Сравнение эффективности селективных [В]-адреноблокаторов у больных острым инфарктом миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Вершинина, Елена Олеговна

• Вершинина, Елена Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вершинина, Елена Олеговна

Список сокращений, использованных в тексте.5

Введение.9

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.14

1.1. Эпидемиология острого инфаркта миокарда.14

1.2. Пути снижения смертности при ОИМ.17

1.3. Механизмы кардиопротективного действия (3-АБ при ОИМ.18

1.4. Крупные международные исследования применения (3-АБ в ранний период ИМ.21

1.5. Применение (3-АБ в постинфарктный период.24

1.6. Действующие рекомендации применения (3-АБ при ОИМ.28

1.7. На какие вопросы нет окончательных ответов.32

1.8. Роль САС при развитии ХСН в постинфарктный период.34

1.9. Применение (3-АБ при сердечной недостаточности. 37

1.10. Нерешённые вопросы применения (3-АБ при ХСН.

1.11. Применение (3-АБ у больных с относительными противопоказаниями.44

1.12. Сравнительная характеристика свойств метопролола и небиволола.50

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.55

2.1. Условия включения пациентов в исследование.55 —

2.2. Дизайн и протокол исследования.56 —

2.3. Клиническая характеристика групп.59 —

2.4. Методы исследования.64 —

2.4.1. Оценка клинического течения ИМ.64

2.4.2. Методы оценки размера ИМ.65

2.4.3. Коронаровентрикулография.66 - 67 i

2.4.4. Определение ТФН.67

2.4.5. Ультразвуковое исследование сердца.68

2.4.6. Суточное мониторирование ЭКГ.73

2.4.7. Суточное мониторирование АД.74

2.4.8. Радиоизотопные методы исследования.75

2.5. Статистические методы обработки полученных данных.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.78

3.1. Влияние метопролола и небиволола на клиническое течение

ОИМ.78

3.1.1. Клинические проявления коронарной недостаточности.

3.1.2. Динамика признаков ОСН.

3.1.3. Наличие признаков ХСН при выписке из стационара.79

3.1.4. Сопутствующая терапия.

3.2. Влияние метопролола и небиволола на гемодинамические параметры больных ОИМ.80

3.2.1. Динамика ЧСС.80

3.2.2. Динамика АД.84

3.3. Влияние метопролола и небиволола в сочетании с ТЛТ на размер ИМ.88

3.3.1. Динамика площади поражения миокарда, определяемая по QRS-индексу.89

3.3.2. Объём поражения миокарда, определённый по активности общей КФК в плазме крови.92

3.4. Влияние метопролола и небиволола на постинфарктное ремоделирование ЛЖ.94

3.4.1. Изменение показателей геометрии ЛЖ при лечении |3-АБ.95

3.4.2. Изменение показателей гемодинамики и сократительной функции

ЛЖ при лечении изучаемыми |3-АБ.99

3.4.3. Изменение показателей диастолической функции ЛЖ.103 - 104 t

3.5. Сравнение показателей инвазивной манометрии и левой вентрикулографии в группах метопролола и небиволола.104

3.6. Влияние изучаемых Р-АБ на результаты перфузионной сцинтиграфии миокарда.105

3.7. Влияние изучаемых Р-АБ на эктопическую активность ЛЖ и вариабельность сердечного ритма у больных ОИМ.106

3.8. Влияние метопролола и небиволола на толерантность к физическим нагрузкам при ОИМ.108

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.110

ВЫВОДЫ.164

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнение эффективности селективных [В]-адреноблокаторов у больных острым инфарктом миокарда»

Хорошо известно, что инфаркт миокарда - это тяжелое, часто встречающееся заболевание, нередко приводящее к гибели либо инвалидизации пациентов. В США острый инфаркт миокарда (ОИМ) переносят ежегодно до 900 тыс. человек [126], из которых умирает до 225 тыс. человек. По данным эпидемиологических исследований (A.Armstrong et al., 1972г; WHO MONICA Project, 1994r) [185, 276] 50% пациентов с острым инфарктом миокарда умирают в течение первого месяца (половина из них - в течение первых 2-х часов) от начала заболевания. В России ежегодно более 700 тыс. человек переносят ОИМ.

Рандомизированные клинические испытания (GISSI — 1, ISIS — 2, LATE, ASSET) [147, 151, 184, 150] показали, что восстановление коронарной перфузии в течение первых 4 — 6 часов острого инфаркта миокарда способствует ограничению его размеров, улучшению локальной и глобальной сократимости левого - желудочка, снижению частоты осложнений и летальности. Однако следует заметить, что восстановление коронарного кровотока не гарантирует благоприятного исхода заболевания.

Дополнительная летальность связана с реперфузионным повреждением миокарда. Кроме того, в течение года после выписки умирает ещё около 10% больных [212]. Самые частые причины смерти в этот период — это желудочковые тахиаритмии, повторный инфаркт миокарда и прогрессирующая левожелудочковая недостаточность, которая связана с неблагоприятно протекающими процессами ремоделирования левого желудочка [246]. Исследование SAVE показало, что наибольшее изменение геометрии левого желудочка регистрировалось у пациентов, которые в последующем умерли или у которых на протяжении периода наблюдения развилась сердечная недостаточность [267]. Основными средствами воздействия на ремоделирование миокарда считаются ингибиторы АПФ [143,187]. В то же s время, всё больший интерес в плане профилактики и лечения НК, профилактики патологического ремоделирования ЛЖ у больных ИМ вызывают Р-АБ (ВНАТ, MIAMI) [247,207].

Мировая кардиология накопила огромный опыт применения Р-АБ при ОИМ. Первоначально данные препараты применялись для ограничения зоны некроза, но оказались в этом плане гораздо слабее ТЛТ или интравенозного введения нитратов (Руда М. Я., 1981 г). В последующем, однако, в обширных рандомизированных исследованиях ISIS-I (атенолол, 1986г) и MIAMI (метопролол, 1985г) [141, 207] обнаружено снижение летальности от ИМ вследствие применения р-АБ на 12 - 15%, а применение метопролола вместе с ТЛТ в исследовании TIMI-IIb (1991 г) [239] дополнительно уменьшало частоту реинфарктов и ишемии миокарда. Всё это послужило основанием для рекомендаций по раннему применению Р-АБ при ИМ (АСС/АНА, 1996г) [77].

Небиволол это Р-АБ нового поколения, обладающий специфическими фармакологическими свойствами, основными из которых являются: 1) высокоселективный характер воздействия на pi-рецепторы, 2) прямое сосудорасширяющее воздействие посредством стимуляции эндогенной продукции N0. Его воздействие на гемодинамику выражается в урежении сердечного ритма, снижении АД, но, в отличие от традиционных Р-АБ, не сопровождается уменьшением работы левого желудочка. В ряде работ показано, что dl-небиволол вызывает увеличение ФВ ЛЖ, КДО, УО и СВ с одновременным понижением периферического сосудистого сопротивления (De Cree J et al, 1989г) [129, 130]. Эти эффекты говорят о способности небиволола улучшать не только систолическую, но и диастолическую функции левого желудочка (за счет снижения diastolic pressure - volume data). [198, 255, 282, 240, 131, 102].

Очень привлекательными являются данные о хорошей переносимости Н, его влиянии на качество жизни пациентов. Доказано отсутствие снижения проходимости дыхательных путей при лечении Н вследствие его высокой pi-селективности, а также улучшение периферического кровотока за счёт активации пути L-аргинин / NO в эндотелии, что может позволить использовать этот препарат при выраженном системном атеросклерозе с поражением сосудов конечностей, головного мозга. Кроме того, не выявлено отрицательного влияния Н на качество жизни, а самочувствие пациентов, принимающих Н, остаётся на уровне приёма плацебо по количеству побочных эффектов. [273, 274].

Работ, оценивающих влияние Н на клиническое течение инфаркта миокарда, мало, несмотря на явные теоретические предпосылки его положительного влияния на реперфузионный синдром и на проявления острой левожелудочковой недостаточности. С учетом всего вышеизложенного, мы считаем, что изучение лечебных эффектов небиволола при ОИМ является актуальной темой для дальнейшего исследования.

Цель исследования

Сравнить эффективность кардиоселективных блокаторов Р-адрено-рецепторов метопролола и небиволола у больных острым инфарктом миокарда, оценить пользу и безопасность применения небиволола в ранний постинфарктный период.

Задачи исследования

1. Оценить влияние небиволола и метопролола, назначаемых с первых часов острого инфаркта миокарда, на клиническое течение и исходы заболевания в течение первого месяца постинфарктного периода.

2. Выявить особенности влияния этих препаратов на основные гемодинамические параметры (частоту сердечных сокращений, артериальное давление).

3. Сравнить величину инфаркта миокарда при лечении метопрололом и небивололом.

4. Оценить влияние изучаемых Р-адреноблокаторов на постинфарктное ремоделирование ЛЖ.

5. Сравнить переносимость физической нагрузки у больных, принимавших метопролол и небиволол, в конце первого месяца постинфарктного периода.

Научная новизна Показано, что небиволол может успешно применяться для лечения острого инфаркта миокарда со 2-3-х суток заболевания. Выявлены различия влияния метопролола и небиволола на раннее постинфарктное ремоделирование ЛЖ. Показаны преимущества применения небиволола у больных ОИМ в сочетании с АГ (за счёт лучшей коррекции АД), кардиоцеребральным синдромом и периферическим атеросклерозом (за счёт увеличения сердечного выброса).

Практическая значимость Полученные результаты нашли применение в практическом здравоохранении при использовании небиволола и метопролола для лечения больных острым инфарктом миокарда. Работа позволила расширить показания к назначению небиволола и успешно применять его для лечения пациентов ОИМ на фоне АГ, а также при относительных противопоказаниях к применению (3-АБ (ХОБЛ, сахарный диабет, периферический атеросклероз, ХЦСН). Уточнены сроки оптимального приёма данных препаратов внутрь (особенно при отсутствии возможности быстрого в/в назначения (3-АБ и контроля за этой терапией). Работа выявила направления дальнейших исследований, которые могут выявить механизмы полезного действия этих и других (3-АБ при ОИМ (выявление влияния (3-АБ на долгосрочное ремоделирования ЛЖ, отдалённые исходы заболевания, коллатеральный кровоток и перфузию тканей при ОИМ, купирование острой и прогрессирование хронической недостаточности кровообращения, диастолическую функцию миокарда ЛЖ).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Метопролол и небиволол положительно влияют на клиническое течение ОИМ (уменьшают проявления коронарной недостаточности, недостаточности кровообращения, количество нарушений ритма сердца в ранний постинфарктный период).

2. Небиволол оказывает лучшую коррекцию АД у больных ОИМ на фоне артериальной гипертензии, чем метопролол.

3. Метопролол и небиволол, несмотря на общую групповую принадлежность, неодинаково влияют на процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ.

Апробация работы Результаты исследования были доложены на научно-практической конференции кардиологов г. Томска (Томск, 2002); Первом съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2005), экспертном совете ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2006).

Внедрение полученных результатов

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения неотложной кардиологии ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Вершинина, Елена Олеговна

ВЫВОДЫ

1. Различий влияния метопролола и небиволола на клиническое течение ОИМ, нарушения ритма сердца и вариабельность сердечного ритма в постинфарктный период не выявлено.

2. Действие метопролола на ЧСС развивалось в первые часы приёма препарата, а небиволола - только на вторые сутки. В последующем при ежедневном приёме небиволол в дозе 5 — 7,5 мг/сут (средняя доза 5,4 мг/сут) не уступал метопрололу в дозе 50 - 200 мг/сут (средняя доза 100,8 мг/сут) в своей способности снижать ЧСС.

3. Различий влияния метопролола и небиволола в исследуемых дозах на уровень АД при офисном измерении и средние значения основных показателей СМАД в течение первого месяца постинфарктного периода не выявлено. Однако скорость утреннего подъёма ДАД на 21-е сутки заболевания при приёме вышеуказанных доз небиволола была на 24% ниже, чем при приёме метопролола (р<0,05). Нагрузка систолическим давлением в дневные часы при приёме небиволола была на 7,5% меньше, чем при приёме метопролола (р=0,06).

4. В остром периоде инфаркта миокарда на фоне приёма метопролола, по сравнению с небивололом, формирование зоны некроза происходило более замедленно. Различий в окончательном размере некроза при лечении острого инфаркта миокарда этими препаратами не выявлено.

5. К концу третьей недели после острого инфаркта миокарда на фоне приёма небиволола существенного снижения сократительной функции ЛЖ не происходило. Одновременно улучшалась его насосная функция. В эти же сроки при приёме метопролола достоверно снижалась сократительная функция ЛЖ по сравнению с исходной (увеличивался КСИ на 22,4%). При этом насосная функция ЛЖ в этой группе существенно не изменялась.

6. Исследуемые препараты неодинаково влияли на процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ. Метопролол сдерживал дилатацию и сферификацию ЛЖ в течение первой недели заболевания. Небиволол же, напротив, усиливал раннее расширение и сферификацию ЛЖ, что способствовало более быстрому и лучшему восстановлению его функционального состояния в ранний постинфарктный период.

7. Существенных различий по величине физической нагрузки при проведении велоэргометрической пробы и реакции на неё сердечно-сосудистой системы у больных ОИМ, леченных метопрололом и небивололом, не выявлено. Мышечное истощение, как критерий прекращения нагрузки, реже встречался при лечении небивололом, что свидетельствует о лучшем кровоснабжении мышц при приёме этого (3-адреноблокатора.

Практические рекомендации

1. В первые сутки ОИМ более оправдано применение метопролола, который уже через 30 мин начинает снижать ЧСС, чем небиволола, чьё влияние на сердечный ритм реализуется только через сутки после первого приёма препарата внутрь. Приём метопролола следует рекомендовать в первые часы ИМ (даже на догоспитальном этапе) в дозе 25 - 50 мг внутрь (лучше разжевать) с последующей суточной дозой 100 — 200 мг/сут (при невозможности обеспечить мониторинг гемодинамики, необходимый при внутривенном введении Р-адреноблокаторов).

2. У больных инфарктом миокарда использование небиволола возможно со 2-3-го дня заболевания. Небиволол имеет преимущество при использовании у больных с АГ в связи с лучшей коррекцией АД, а также у пациентов со сниженным периферическим кровотоком (атеросклероз сосудов конечностей, головного мозга) в связи с увеличением на фоне его приёма сердечного выброса.

3. Небиволол имеет преимущество применения у потенциально трудоспособных пациентов, так как не усиливает мышечную слабость и не снижает кровоснабжение головного мозга в связи с увеличением на фоне его приёма сердечного выброса. ч \

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вершинина, Елена Олеговна, 2006 год

1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца // Сердечная недостаточность. 2002.- тЗ.- №4 (14). -С. 190-195.

2. Антонченко И.В. Электрофизиологические подходы к лечению фибрилляции предсердий // Дис. . д-ра мед. наук. Томск. 2001. С. 56 - 57.

3. Аронов Д.М. Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — интерполяция на Россию // Сердце 2002 - т.1.— №3 — С.109-113.

4. Арутюнов Т.П. (3-блокаторы и сердечная недостаточность // Журнал Сердечная Недостаточность. 2002. — т.З. - №1. - С. 27-28.

5. Беленков Ю.Н., Овчинников А.Г. Должны ли мы лечить диастолическую сердечную недостаточность так же, как и систолическую? // Журнал Сердечная Недостаточность. 2004 - т.5 - № 4. - С. 116-121.

6. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход // Журнал Сердечная Недостаточность. 2002. - т.З. - №4. - С. 161-163.

7. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России — опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? // Журнал сердечная недостаточность. 2003. - т.4. — № 1. — С. 9-12.

8. Белоусов Ю.Б., Грацианский А.Н. Клиническая фармакология метопролола (корвитол). Москва, 1997. - с.64.

9. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая эффективность нового (3-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования) // Кардиология. — 2000. №9. — С. 27-33.

10. Бета-Адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии. Материалы XII научно-практической конференции Московской ассоциации кардиологов от 30 сентября 1997г. // Кардиология. 1998. - №2. - С. 84 - 95.

11. Браунвальд Е. Расширение показаний для назначения (3-блокаторов при сердечной недостаточности // New England J of Med. 2001. - Vol 344 . - № 22. -C. 1711-1712.

12. Браунвальд E., Росс Д., Зонненблик E.X. Механизмы сокращения в норме и при недостаточности. Пер. с англ. -М., "Медицина", 1974, 174с.

13. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М. Практика, 1999.- 459с.

14. Голицин С.П. Лечение желудочковых аритмий с позиции первичной и вторичной профилактики внезапной смерти // Журнал Сердечная Недостаточность. 2001. - т 2. - №5. - С. 201 - 208.

15. Громнацкий Н.И., Дюсьмикеева Н.Б. Влияние небиволола на ремоделирование сердца и сосудов и состояние гемодинамики у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 2002. - №10. - С. 27-30.

16. Демко А.П. Оценка эффективности курсовой терапии небивололом и лизи-ноприлом у больных, перенесших инфаркт миокарда, ассоциированный с артериальной гипертензией:Автореферат дис.канд.мед.наук Томск, 2003- с.30.

17. Драпкина О.М., Задорожная О.О., Ивашкин В.Т., и др. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда // Клиническая медицина. — 2000. — №3. —С. 19-23.

18. Жаринов О.И., Антоненко Л.Н. Нарушение расслабления миокарда: патогенез и клиническое значение // Кардиология. 1995. - №4. — С. 57-60.

19. Затейщиков Д.А. Метопролол. Применение в кардиологии // Кардиология. -1997. №5. - С.92 - 96.

20. Зуйков Ю.А., Явелов И.С., Аверков О.В., Ваулин Н.А., Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия: влияние (З-блокаторов атенолола и метопролола на вариабельность ритма сердца // Кардиология. — 1998. №2. — С. 9-15.

21. Зяблов Ю.И., Округин С.А., Орлова С.Д. Многолетние тенденции в заболеваемости, смертности и летальности от острых коронарных катостроф: пособие для врачей. Томск, «STT», 2000. с.240.

22. Карпова Т.Р. Клинико-эхокардиографическая характеристика параметров геометрии и функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда. Дисс. .канд. мед. наук. Томск, 2000. - 194с.

23. Кобалава Ж.Д. (3-блокаторы у больных сахарным диабетом от отрицания до признания // Журнал Сердечная Недостаточность.-2003.-т.4.-№1— С. 54-55.

24. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Москва, 1999.-234с.

25. Крылов A.JI. Влияние интракоронарного введения верапамила на коронарные артерии, функцию левого желудочка у больных гипертонической болезнью, ГКМП и ИБС. Дисс. .канд. мед. наук. Томск, 1989. - с. 167.

26. Кэмпбелл Рональд В.Ф. Международное руководство по инфаркту миокарда. 1997. - 87с.

27. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А. Применение Р-адреноблокаторов в лечение артериальной гипертонии у больных старших возрастных групп на фоне ишемической болезни сердца // Кардиология. 2004. - №4. - С. 106 - 112.

28. Лазебник Л.Б., Кузнецов О.О., Конев Ю.В. Применение небиволола у пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - т.2. - №5. - С. 63 - 69.

29. Лазебник Л.Б., Кузнецов О.О. Метопролол как средство лечения ишемической болезни сердца на фоне артериальной гипертонии и сердечной недостаточности // Клиническая геронтология. 1997. - №4. - С. 24 - 27.

30. Леонова М. В. Клиническая фармакология и клиническая эффективность небиволола при артериальной гипертонии // Российский кардиологический журнал. 2000. - №1. - С.48 - 53.

31. Леонова М.В, Левичев Ф.А., Палатова Л.Ю, Сидорская Н.В. Клиническая эффективность и переносимость небиволола у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 2000. - №5. — С. 24 - 29.

32. Лишманов Ю.Б, Чернов В.И. Сцинтиграфия миокарда в ядерной кардиологии. Томск, Изд-во Том. Ун-та, 1997. 276 с.

33. Лопатин Ю.М. Как правильно выбрать самый лучший Р-блокатор среди лучших? // Журнал сердечная недостаточность. 2003. - т.4. - №1. - С. 29 - 30.

34. Лопатин Ю.М. Симпатико-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе, возможности коррекции // Журнал Сердечная Недостаточность. 2003. - т.4. - №2, С. 105 - 106.

35. Маколкин В.И. Небиволол представитель нового поколения Р~ адреноблокаторов // Кардиология. - 2000. - №1. - С. 69 — 72.

36. Максимов И.В. Диагностика, профилактика и лечение реперфузионного синдрома при остром инфаркте миокарда: Автореф. .дис. д-ра. мед. наук. — Томск, 2000. 48 с.

37. Мареев В.Ю. Разгрузочная терапия у больных, перенёсших инфаркт миокарда // Consilium Medicum. 2000. - №2. - С. 11.

38. Марков В.А., Максимов И.В. // А.с. № 99105880 (Россия) "Способ диагностики открытия коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда" // Решение о выдаче от 21.03.02.

39. Марков В.А. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда на догоспитальном этапе: Дисс. .д-ра мед. наук. Томск, 1990. - 281с.

40. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. Москва, Медпрактика, 1996. — 784 с.

41. Митьков В.В., Сандриков В.А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. V-tom. М.: Видар, 1998. - 360 с.

42. Небилет (небиволол): клиническая фармакология и международный опыт применения. Под редакцией проф. Мазура Н.А. Кафедра кардиологии Российской медицинской академии последипломного образования. Москва, 2001, с.54.

43. Небилет. Эффективность и безопасность при монотерапии лиц лётного состава с гипертонической болезнью I стадии, допущенных к лётной работе. Методические рекомендации. Москва, 2002. с.94.

44. Новикова Н.А. Распространённость и прогностическое значение сердечной недостаточности у больных, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда // Журнал сердечная недостаточность. 2002. - т.З. - №2. — С. 71 - 74.

45. Новиков В.И. с соавт. Оценка диастолической функции сердца и её роль в развитии сердечной недостаточности // Кардиология. 2001. - №2. — С. 78 - 85.

46. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Методические аспекты применения допплер-эхокардиографии в диагностике диастолической дисфункции левого желудочка // Сердечная недостаточность. — 2000. — №1. — С. 66 70.

47. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в здоровье населения России // Сердце. 2003. — т.2. - №2. - С. 58 - 62.

48. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Патогенез и современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности // Журнал сердечная недостаточность. 2002. - №2. - С. 87 - 92.

49. Ольбинская Л.И, Хапаев Б.А, Вартанова О.А. Базальная и стимулированная активность гуанилатциклазы у больных с мягкой и умеренной артериальнойгипертензией: влияние долгосрочной терапии БАБ небивололом // Кардиология. 2000. - №8. - С. 8 - 13.

50. Орлов JI.JL, Шилов A.M., Ройтберг Г.Е. Сократительная функция и ишемия миокарда. М.: Наука, 1987. - 247с.

51. Подзолков В.И., Исайкина О.Ю., Самойленко В.В. Маколкин В.И. Клиническая эффективность (3-адреноблокатора метопролола у больных гипертонической болезнью // Российский кардиологический журнал. — 2000. — №4.-С. 41-44.

52. Подзолков В.И, Павлов В.И, Булатов В.А. Р-адреноблокаторы и периферический кровоток // Кардиология. 2004. - №4. - С. 38 - 42.

53. Пшеницин А.И., Чигинёва В.В., Золозова Е.А., Мазур Н.А. Клинико-гемодинамическая и противоишемическая эффективность небиволола у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертонии. 2000.

54. Репин А.Н. Профилактика и лечение реперфузионного повреждения при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда с помощью антиоксидантаэмоксипина. Дисс. .канд. мед. наук. Томск, 1992. - 107 с.

55. Рябов В.В. Оценка влияния кардиоселективного бета-адреноблокатора талинолола на реперфузионный синдром и клиническое течение инфаркта миокарда. Дисс. .канд. мед. наук. Томск, 2000. - 130 с.

56. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца. М.: СТАРКО, 1998.- 172с.

57. Савельева И.В., Бакалов С.А., Голицин С.П. Стратификация больных с желудочковыми аритмиями по группам риска внезапной смерти // Кардиология. 1997.- №8. -С. 82-96.

58. Семке Г.В. Артериальная гипертония и поражение органов — мишеней: Дисс. . .д-ра мед. Наук, 2002. Томск. - с. 279.

59. Сидоренко Б А, Преображенский Д.В. Клиническое применение Р-адреноблокаторов, Москва, ЛИА «Пресид», 1994. 86 с.

60. Сидоренко Б.А. Роль Р-блокаторов в лечении артериальной гиепертонии // Журнал Сердечная Недостаточность. 2002. - т.З. - №1. - С. 42.

61. Сумин А.Н., Гайфулин Р.А., Галимзянов Д.М. Внутрижелудочковые потоки наполнения в оценке диастолической функции левого желудочка у пожилых людей // Кардиология. 2003. -№10. - С. 22 - 31.

62. Сумин А.Н., Галимзянов Д.М., Кобякова О.В. Динамика показателей диастолической функции левого желудочка при остром инфаркте миокарда у больных старших возрастных групп // Кардиология. 2003. - №3. - С. 22 - 28.

63. Сыркин A. JT. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1991. - 304 с.

64. Терещенко С.Н. (3-блокаторы у больных с относительными противопоказаниями к их применению // Журнал Сердечная Недостаточность. 2003.-т.4.- №1.-С. 55-56.

65. Ускова О.В., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Ремоделирование левого желудочка у больных с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью // Журнал Сердечная Недостаточность. 2004. - т.5. - №3. - С. 136-139.

66. Усманов Р.И., Нуритдинова Н.Б., Зуева Е.Б. Дисфункция эндотелия и Ремоделирование левого желудочка при сердечной недостаточности и их коррекция небивололом // Российский кардиологический журнал. 2002. - №2. -С. 47- 49.

67. Факторы риска ИБС и роль гиперсимпатикотонии в их формировании у больных сахарным диабетом 2-го типа. Пособие для врачей под редакцией Дедова И.И. М., 2002. - 23 с.

68. Флоря В.Г., Мареев В.Ю., Самко А.Н., Орлова Я.А., Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка у пациентов с первичным поражением миокарда // Кардиология. 1997. - №2. - С. 10-15.

69. Чазова И.Е. Лечение АГ как профилактика сердечно-сосудистых осложнений // Журнал Сердечная Недостаточность. — 2002. №1. — С. 14-16.

70. Шалаев С.В. Бета-адреноблокаторы в лечении острых коронарных синдромов (или нужно ли доказывать доказанное?) // Consilium Medicum. — 2001. №10. - С. 469 - 472.

71. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. — М.: Медицина, 1993.-347с.

72. Acute myocardial infarction: pre-hospital and in-hospital management; The Task Force on the Myocardial Infarction of the Europian Sosiety of Cardiology // Eur Heart J. 1996.-№ 17.-P. 43-63.

73. Andersson B, Stromblad S.O, Lomsky M, Waangstein F. Heart rate dependency of cardiac performance in heart failure patients treated with metoprolol // Eur Heart J. -1999.-Vol. 20.-P. 575.

74. Anversa P., Zang X., Olivetti G., Capasso J.M. Ischemic myocardial injury and ventricular remodelling // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol.27. — P. 145-157.

75. Australlia / New Zealand heart failure research collaborative group. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 375-380.

76. Beere P.A., Glasgow S, Zarins C.K. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis // Science. 1984. - Vol. 226. - P. 180-182.

77. Bella J.N., Palmieri V., Roman M.J., et al. Mitral ratio of peak early to late diastolic filling velocity as a predictor of mortality in middle-aged and elderly adults: the Strong Heart Study // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1928-1933.

78. Bennett M.R. Apoptosis in the cardiovascular system // Heart. 2002. - Vol. 87. -P. 480-487.

79. Bernauer W. Increase of adenosine release by adenosine antagonists in hearts with coronary occlusion and reperfusion // Pharmacology. — 1996. — № 53(5). — P. 311-319.

80. Beta-blocker Heart Attack Trial Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction: I. mortality results // JAMA. 1982.-Vol. 247.-P. 1707-1714.

81. Bigger J.T., Fleiss J.L., Rolnitzky L.M. et al. Time course of recovery of heart period variability after myocardial infarction // J Am Coll Cardiol. — 1991. — Vol. 18. -P. 1643-1649.

82. Bigger J.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death // Am J Cardiol. 1984. - Vol. 54. - №14. - P. 3D - 8D.

83. Blankestijn P.J. et al. Nebivolol. An acute and long-term study in essential hypertension // Drug Invest. 1991. - №3 - Suppll. - P. 152 - 154.

84. Boersma E., Maas A.C.P., Deckers J.W., Simoons M.L. Early thomblytic treatment in acute myocardial infarction. Reappraisal of the golden hour // Lancet. -1996. Vol. 348. - P. 771-775.

85. Boissel J-P., Leizerowicz A., Picolet H., Peyrieux J.C. Secondary prevention after high-risk acute myocardial infarction with low-dose acebutolol // Am J Cardiol. -1990. Vol.66. - №3. - P. 251-260.

86. Boissel J.P., Nemoz C., Leizorovicz A., Gillet J. Drug prescription in the postinfarction period; results of the EPPIII (Study of Postinfarct Prescription). A French cooperative study // Arch Mai Coeur Vaiss.- 1995. Vol. 88. - №9. - P. 1261-1266.

87. Boutitie F., Boissel J.P., Connolly S.J. et al. Amiodarone interaction with beta-blokers. Analisis of merged EMIAT and CAMIAT databases // Circulation. 1999. -Vol. 99.-P. 2268-2275.

88. Bowden C.R., Marchione C.S. Effects of nebivolol? Atenolol and propranolol on in vivo cardiovascular and metabolic responses to isoproterenol in dogs // J Pharmacol Exp Ther. 1989. - Vol. 2. - №2. - P. 599-605.

89. Bowman A.J., Chen C.P.L.H., Ford G.A. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol // Br J Clin Pharmacol. 1994. - № 38. - P. 199 - 204.

90. Braunwald E., Chidsey C.A. The adrenergic nervous system in the control of the normal and failing heart // Proc R Soc Med. 1965. - № 58. - P. 1063 - 1066.

91. Bristow MR. B-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure // Circulation. 2000. -№ 101.-p. 558-569.

92. Bristow M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T., et al. for the MOCHA Investigators. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure // Circulation. 1996. — Vol. 94.-P. 2807-2816.

93. Brophy J.M., Joseph L., Rouleau J.L. P-blockers in congestive heart failure: a Bayesian meta-analysis // Ann Intern Med. 2001. - № 134. - P. 550 - 560.

94. Brune S. et al. Haemodynamic effects of Nebivolol in patients with coronary artery disease // Drug Invest. 1991. - Vol.3. - Suppl. 1. - P. 64 - 68.

95. Caramelli B, dos Santos R, Abensur H et al. Beta-blocker infusion did not improve left ventricular diastolic function in myocardial infarction: a Doppler echo-car-diogrphy and cardiac catheterization study//Clin Cardiol.-1993.-Vol.16-P.809-814.

96. Casolo G.C., Stroder P., Signorini C. et al. Heart rate variability during the acute phase of myocardial infarction // Circulation. 1992.- Vol. 85.- P.2073-079.

97. Chan T.Y., Woo K.S., Nicholls M.G. The application of nebivolol in essential hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled study // Int J Cardiol. -1992.-Vol. 35.-P. 387-395.

98. Chen J., Radford M.J., Wang Y. et al. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma // J Am Coll Cardiol 2001- Vol.37.- P.1950-1956.

99. Cherchi A. et al. Antianginal and antiischemic activity of Nebivolol in stable angina of effort // Drug Invest. 1991. - №3. - Suppll. - P. 86 - 98.

100. Cheymol G., Woestenborghs R., Snoeck E., Ianucci R. et al. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of normal and obese subjects // Eur J Clin Pharmacol. 1997. - Vol.51. - № 6. - P. 493-498.

101. Chidsey C.A., Braunwaid E., Morrow A.G., Mason D.T. Myocardial norepinephrine concentration in man: effects of reserpine and of congestive heart failure // N Engl J Med. 1963. - № 269. - P. 653 - 658.

102. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure // JAMA. 2003. - Vol. 289. - P. 2560-2572.

103. CIBIS investigators and committees. A randomized trial of beta- blockade in heart failure. The cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS) // Circulation. — 1994.-Vol. 90.-P. 1765-1773.

104. Cleophas Ton J. Experimental evidence of selective antagonistic action of Nebivolol on (31-adrenergic receptors // J Clin Med. 1998. - №2. - P. 1-8.

105. Cobman P.S., Metherall J.A., Cao Q. Comparison of rest-redistribution thallium-201 uptake with resting sestamibi uptake in coronary artery disease // J Nucl Med. 1992. - Vol. 33. - №5. - P 905.

106. Cockcroft J.R., Chowenczyk P.H., Brett S.E. et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculate: evidence for L-arginine/ NO-dependent mechanism // J Pharmacol Exp Therapeutics. 1995. -Vol. 274. - P. 1067-1071.

107. Cody R.J. ACE inhibitors: myocardial infarction and congestive heart failure // Am Fam Physician. 1995. -Vol. 1.-№ 52(6).-P. 1801-1806.

108. Cohn J.N. Structural basis for heart failure. Ventricular remodeling and itspharmacological inhibition // Circulation. -1995. -Vol.91. №10. - P. 2504-2507.

109. Collins R., MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risks of stroke and of coronary heart disease // Br Med Bull. 1994. - ol.50. -P.272-298.

110. Col N.F., McLaughlin T.J., Soumerai S.B., Hosmer D.W.Jr., Yarzebski J.,

111. Gurwitz J.H., Gore J.M., Goldberg RJ. The impact of clinical trials on the use ofs