Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их амидов с аминосоединениями в синтезе биологически активных веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Буканова, Екатерина Викторовна

• Буканова, Екатерина Викторовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Буканова, Екатерина Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

АЗОТИСТЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЦИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ (АПК) (обзор литературы)

1.1. Реакции 4-алкил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с некоторыми нуклеофильными реагентами

1.2. Взаимодействие аминопроизводных 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты с некоторыми нуклеофильными реагентами

1.3. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных с первичными аминами

1.4. Биологическая активность азотистых карбонильных соединений на основе АПК и их производных

1.5. Биологическая активность амидов и гидразидов уксусной и дизамещенных гликолевых кислот

ГЛАВА 2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АПК И ИХ АМИДОВ С АМИНОСОЕДИНЕНИЯМИ В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

2.1. Синтез 2-аминозамещенных 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот

2.2. Синтез амидов 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты

2.3. Взаимодействие амидов 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты (пивалоилпирувамидов) с первичными арил- и гетериламинами 63 (

2.4. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот с первичными арил- и гетериламинами. Синтез 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот

2.5. Реакции ароилпировиноградных кислот с гидразидами карбоновых кислот

ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АЗОТИСТЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АПК

3.1. Острая токсичность

3.2. Противомикробная активность

3.3. Противовоспалительная активность

3.4. Анальгетическая активность

3.5. Гипертензивная активность

3.6. Противосудорожная активность

3.7. Биологическая активность азотистых производных

АПК и замещенных уксусных кислот

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их амидов с аминосоединениями в синтезе биологически активных веществ»

Актуальность проблемы. Одним из направлений поиска биологически активных веществ является тонкий органический синтез. Среди синтетических лекарственных средств важное место занимают производные АПК. Они являются перспективными субстратами для конструирования разнообразных как нециклических, так и гетероциклических систем. Это дает возможность получать новые биологически активные вещества и модифицировать структуру природных соединений. Известны также препараты, в структуру которых входят производные пиридина, антипирина, тиазола. Среди них обнаружены соединения, обладающие противомикробной, противоопухолевой, противовирусной, противовоспалительной, анальгетической, противосудорожной и другими видами биологической активности при низкой токсичности. Вместе с тем, наличие нескольких сближенных карбонильных групп позволяет осуществлять реакции перечисленных поликарбонильных систем с нуклеофильными реагентами, приводящие к новым биологически активным веществам. Такими соединениями, имеющими в своем строении три карбонильных звена, являются доступные реакционно-способные производные а,у-диоксокислоты - ацилпировиноградные кислоты (АПК) и их иминопроизводные.

АПК и их нециклические производные имеют в своей структуре три сближенных оксогруппы, образующих Р-дикетонный фрагмент и звено а-оксокислот, что позволяет осуществлять разнообразные химические превращения.

АПК существуют в растворах, по крайней мере, в трех таутомерных формах - дикетонной, кетоенольной и кольчатой 3-оксофурановой. Содержат в своей структуре три электрофильных центра, что подтверждается высокой реакционной способностью.

АПК получили широкое использование в препаративном органическом синтезе только в последние три десятилетия. Их изучение, а также исследование биологической активности продуктов нуклеофильных реакций является актуальным.

Цель работы. Целью настоящего исследования является разработка методов синтеза производных АПК, а также изучение биологической активности и выявление взаимосвязи строения полученных веществ с их биологическим действием.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо было решить ряд задач:

1. Изучение взаимодействия АПК и их производных с аминосоединениями -арил- и гетериламинами, гидразидами карбоновых кислот.

2. Установление строения и изучение свойств продуктов реакций АПК и их ■ производных с аминосоединениями.

3. Установление качественной взаимосвязи строения полученных производных АПК с их биологической активностью.

4. Разработка классификации антиконвульсантов - новых органических азотистых производных карбонильных соединений.

Научная новизна.

1. Впервые установлено, что реакция сплавления пивалоилпировиноградной кислоты с арил- и гетериламинами протекает региоселективно и приводит к образованию 2-аминопроизводных 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот.

2. Изучена кольчато-цепная таутомерия 2-аминопроизводных 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот.

3. Впервые удалось вовлечь во взаимодействие 2-гидрокси-4-(4'-нитрофенил)-4-оксо-2-бутеновую кислоту в термохимическую реакцию с арил- и гетериламинами, в результате чего были выделены 2-амино-4-(4'-нитрофенил)-4-оксо-2-бутеновые кислоты.

4. Разработаны методы синтеза 2-арил- и гетериламинопроизводных 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот, 2- арил- и гетериламино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, а также 2-ацилгидразино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот.

5. На основании данных ИК, ЯМР ^Н и 13С спектроскопии, а также масс-спектрометрии установлена структура полученных азотистых производных карбонильных соединений и выявлены особенности их строения.

6. Среди испытанных соединений обнаружены вещества, обладающие противомикробной, анальгетической, противовоспалительной, противосудорожной и гипертензивной активностью. Установлена качественная взаимосвязь между строением некоторых аминопроизводных АПК и биологическим действием.

7. Разработана классификация основных групп антиконвульсантов, содержащих различные фармакофоры, среди новых азотистых производных карбонильных соединений.

Практическая значимость. В ходе исследования разработаны и методы получения более 60 соединений. Выявлено 51 соединение, обладающее бактериостатической активностью по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки. Среди полученных азотистых производных АПК обнаружены вещества, проявляющие гипертензивную, анальгетическую, противовоспалительную активностью. Установлено, что тиазолиламид 5,5-диметил-4-оксо-2-(2'-пиридиламино)-2-гексеновой кислоты обладает анальгетической активностью. 4-Метил-2-пиридиламид 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты и 2-пиридиламид 5,5-диметил-4-оксо-2-(2'пиридиламино)-2-гексеновой кислоты обладают гипертензивной активностью и рекомендованы для дальнейшего углубленного исследования.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены и обсуждались на молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), на V молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2002), на 68-ой Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины», посвященной году спорта и здорового образа жизни (Уфа, 2003), на 4-й международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2003).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи и 17 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка используемой литературы. Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста. Содержит 23 таблицы, 1 рисунок, 9 схем и библиографию из 141 наименования.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Буканова, Екатерина Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что реакция сплавления пивалоилпировиноградной кислоты с арил- и гетериламинами протекает региоселективно и приводит к образованию 2-аминопроизводных 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот.

2. Изучена кольчато-цепная таутомерия 2-аминопроизводных 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот.

3. Впервые удалось вовлечь во взаимодействие 2-гидрокси-4-(4'-нитрофенил)-4-оксо-2-бутеновую кислоту в реакции путем сплавления с арил- и гетериламинами, в результате чего были выделены 2-амино-4-(4'-нитрофенил)-4-оксо-2-бутеновые кислоты.

4. Разработаны способы синтеза 2-аминопроизводных 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот, 2-ариламино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, 2-ацилгидразино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот.

5. Синтезировано 62 соединения, не описанные ранее в литературе. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие противомикробной, гипертензивной, анальгетической, противовоспалительной, противосудорожной активностью.

6. Разработана новая классификация основных групп антиконвульсантов органической природы.

7. 4-Метил-2-пиридиламид 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты и 2-пиридиламид 5,5-диметил-4-оксо-2-(2'-пиридиламино)-2-гексеновой кислоты обладают гипертензивной активностью и рекомендованы для дальнейшего углубленного исследования.

124

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Буканова, Екатерина Викторовна, 2004 год

1. А.с. 1051059. Способ получения 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов / Ю.С. Андрейчиков, JI.O. Коныиина // Открытия и изобретения. -1983.- № 40. -С. 56.

2. А.с. 488811. Способ получения анилов Р-кетоальдегидов / Ю.С. Андрейчиков, Р.Ф. Сараева, Ю.А. Налимова и др.; Перм. гос. фармацевт.ин-т. 2019049/23-4; Заявлено 24.04.74; Опубл. 25.10.75; Приор. 25.10.75 (СССР).- 1 с.

3. А.с. 785303. Способ получения 1\-бензоил-.Ч-фенилгидразидов ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, Ю.В. Ионов, Б.Б. Александров // Открытия и изобретения. 1980. - № 45. - С. 21.

4. А.с. 769992. Замещённые амиды ароилпировиноградных кислот, проявляющие противосудорожную активность / Ю.С. Андрейчиков, B.C. Залесов, С.П. Тендрякова и др. // РЖ Химия.- 1982. -№ 22. -Реф. 22 О 58 П.

5. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. 4. Синтез и фармакологическая активность некоторых амидов ароил- и пивалоилпировиноградных кислот / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, А.В. Милютин и др. // Хим.-фармац. журн. 1996. - Т. 30, № 11. - С. 21-25.

6. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот.4.* Синтез и фармакологическая активность некоторых амидов ароил- и пивалоилпировиноградных кислот / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, А.В. Милютин и др. // Хим.-фармац. журн. 1996. - Т. 30, №11. - С. 21-25.

7. Андрейчиков, Ю.С. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с о-аминотиофенолом / Ю.С. Андрейчиков, С.П. Тендрякова, Ю.А. Налимова//Химия гетероцикл. соедин. 1977. - № 6. - С. 755-757.

8. Андрейчиков, Ю.С. Кинетика взаимодействия бензоилпировиноградных кислот с анилином / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов, JI.A. Воронова // Журн. орган, химии. 1978. - Т. 14, вып. 12. - С. 2559-2564.

9. Андрейчиков, Ю.С. Методы синтеза и химические свойства замещённых 2,3-дигидро-2,3-фурандионов / Ю.С. Андрейчиков, С.Н. Шуров // Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов. Пермь, 1994. - С. 5-54.

10. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. XXX. Кинетика реакции ариламидов ароилпировиноградных кислот с анилином / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов, JI.H. Курдина // Журн. орган, химии. 1983. - Т. 19, № 2. - С. 378-385.

11. Бакибаев, А.А. Синтетические противоэпилептические препараты: обзор и перспективы / А.А. Бакибаев // Бюллетень Томского научного центра АМН СССР. -Томск, 1991. Вып. 3. - С. 61-79.

12. Беляев, А.О. Анальгетическая активность 4-арил-2-морфолил-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.О. Беляев // Аспирантские чтения-2002. Сб. докл. межрег. конф. Самара, 2002. - С. 27-28.

13. Беляев, А.О. Синтез 4-арил-4-оксо-2-трет.-бутиламино-2-бутеновых кислот /А.О. Беляев // Аспирантские чтения-2002. Сб. докл. межрег. конф. Самара, 2002. - С. 28-29.

14. Беляев, А.О. Синтез и биологическая активность 4-арил-4-оксо-2-трет-бутиламино-2-бутеновых кислот / А.О.Беляев, P.P. Махмудов, В.В. Новикова // Химия в технологии и медицине. Материалы всероссийской науч. практ. конф. - Махачкала, 2002. - С. 94-96.

15. Бердинский, И.С. Ансамбли азотсодержащих гетероциклов на основе диацилгидразинов / И.С. Берлинский, О.П. Тарасова, А.Н. Масливец // Тез. докл. IV Всесоюз. конф. по химии азотсодерж. гетероцикл. соедин. -Новосибирск, 1987. С. 188.

16. Бородин, А.Ю. Синтез некоторых 2-амино-4-(4'-нитрофенил)-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.Ю. Бородин, Е.В. Буканова // Здоровье иобразование в XXI веке: Материалы 62-й межд. науч. студ. конф. им. Н. И. Пирогова. Томск, 2003. - С. 187-188.

17. Буканова, Е.В. Синтез некоторых 2-ариламино-4-оксо-4-(4'-фторфенил)-2-бутеновых кислот / Е.В. Буканова, А.Ю. Бородин, В.О. Козьминых // Химия и экология: Тез. докл. областной конф. студентов и молодых учёных. Пермь, 2003. - С. 25.

18. Васильева, JI. JI. Большой практикум по физиологии человека и животных / JL JI. Васильева, И. А. Ветюкова. М.: 1961. - С. 164-166.

19. Взаимодействие 2,2,9,9-тетраметил-3,5,6,8-тетраоксодекана с арилиденаминами в синтезе новых биологически активных соединений / С.А. Скрыльник, С.С. Ширинкина, Н.М. Игидов и др. // Материалы 56 итог. науч. студ. конф. Хабаровск, 2000. - С. 98.

20. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с орто-аминофенилдифенилметанолом / Н.В. Колотова, В.О. Козьминых, Э.В. Долбилкина, Е.Н. Козьминых // Известия Акад. наук. Сер. хим. -1998.-№ 11.-С. 2317-2319.

21. Залесов, B.C. О противосудорожных свойствах некоторых производных бензиловой и дифенилуксусной кислот / B.C. Залесов // Фармакология и токсикология. 1963. - Т. 26, № 4. - С.418-431.

22. Залесов, B.C. О противосудорожных свойствах некоторых производных бензиловой и дифенилуксусной кислот /B.C. Залесов // Фармакология и токсикология. 1964. - Т. 27, № 3. - С.282-287.

23. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Сообщение 18*. Гипертензивное действие 3(6)-метил-2-пириди л амидов некоторых дикарбоновых кислот / А.В. Долженко, Б.Я. Сыропятов, В.О. Козьминых и др.//Хим.-фармац. журн. 2003. - Т. 37, №8. - С.12-13.

24. Зыкова, С.С. Реакции некоторых 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с аминами и арилиденаминами в синтезе биологически активных веществ: Автореф. дис. . канд. фармац. наук. / С.С.Зыкова. Пермь, 2002. - 22 с.

25. Игидов, Н.М. Синтез биологически активных веществ на основе взаимодействия 1,3,4,6 тетракарбонильных систем и некоторых 1,2,4 — трикарбонильных систем с нуклеофильными реагентами: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук / Н.М.Игидов. - Пермь, 2003. - 45 с.

26. Игидов, Н.М. Синтез биологически активных цепных и кольчатыхпроизводных пивалоилпирувамидов и гидразидов / Н.М. Игидов, О.А. Софьина, Т.М. Широнина // Орган, синтез и комбинат, химия: Тез. докл. междунар. науч. конф. М., 1999. - № П-78. - С. 106.

27. Игидов, Н.М. Синтез, особенности строения и противомикробная активность 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, О.А. Софьина // Химия гетероцикл. соедин.-1999. -№ 11.-С. 1466-1475.

28. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении. / Н.Ф. Измеров, И.В. Сапоцкий, К.К. Сидоров -М.: Медицина, 1977. С. 196-197.

29. Исследование ВМВС в карбалкоксильных производных енаминокетонов, обогащенных N15 / JI.H. Курковская, Н.Н. Шапетько, Ю.С. Андрейчиков, Р.Ф. Сараева // Журн. структур, химии. 1975. - Т. 16, № 1.-С. 139-141.

30. Исследование ' структуры 2-фениламино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот методом ЯМР 1Н, 2Н, 13С / Н.Н. Шапетько, С.А. Хатипов, Ю.С. Андрейчиков и др. // Журн. общ. химии. 1985. - Т. 55, № 3. - С. 661-667.

31. Касаткина, Ю.С. Новый метод синтеза амидов 3,4-дигидрокси-7,7-диметил-6-оксо-2,4-октадиеновых кислот / Ю.С. Касаткина, Н.М. Игидов, В.О. Козьминых // V Мол. науч. школа-конф. по орган. Химии: Тез. докл. -Екатеринбург, 2002. С. 199.

32. Касаткина, Ю.С. 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения: синтез, строение и биологическая активность: Автореф. дис. . к-та фармац. наук / Ю.С. Касаткина. Пермь, 2002. - 20 с.

33. Катаев, С.С. Производные ароилпировиноградных кислот в реакциях с диазосоединениями и их трифенилфосфазинами: Автореф. дис . канд.хим.наук / С.С. Катаев. Пермь, 1999. - 23 с.

34. Козлов, А.П. Закономерности нуклеофильных реакций 2,4-дикетокислот и их производных: Автореф. дис. . доктора химических наук / А.П.Козлов. Саратов: изд. Пермского ун-та, 1996. - 34 с.

35. Козлов, А.П. Кинетика реакций ароилпировиноградных кислот с анилином в толуоле / А.П. Козлов, В.В. Рябова // Нуклеофильные реакции карбонильных соединений.-Саратов, 1985. С. 65. - РЖ Химия. - 1986. - № 8.-Реф. 8 Б4070.

36. Козьминых, В.О. Синтез 5-арил-1-ароиламино-2-гидрокси-2-метокси-карбонилметил-2,3-дигидропиррол-3-онов / В.О. Козьминых, Е.Н. Козьминых, Ю.С. Андрейчиков // Химия гетероцикл. соедин. 1990. - № 2. - С. 278-279.

37. Козьминых, Е.Н. Изучение строения продуктов взаимодействия амидов ароилпировиноградных кислот с гидразинами / Козьминых Е.Н., Игидов Н.М., Широнина Т.М. // 80 лет фармац. образованию и науке на Урале: Итоги и перспективы. Пермь, 1998. - С. 55-56.

38. Козьминых, Е.Н. Синтез 4-арил-4-оксо-2-трея2-бутиламино-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых // Башкирский хим. журн. 2002. - Т. 9, № 4. - С. 14-15.

39. Козьминых, Е.Н. Синтез, строение, нуклеофильные превращения и биологическая активность пятичленных 2,3-дигидро-2-метилен-3-оксогетероциклов и близких по структуре соединений: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук / Е.Н. Козьминых. Пермь, 1999. - 44 с.

40. Колла, В.Э. Фармакология и химия производных гидразина. / В.Э. Колла, И.С. Бердинский. Йошкар - Ола: Марийское книжное изд-во, 1976. - 103 с.

41. Лаврецкая, Э.Ф. Фармакологическая регуляция психических процессов / Э.Ф. Лаврецкая. М.: Наука, 1985. - 280 с.

42. Масливец, А.Н. Амиды 2,4-диоксобутановых кислот: синтез на основе пятичленных 2,3-диоксогетероциклов, кето-енольная и кольчато-цепная изомерия / А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова, И.В. Машевская // Химия дикарбонил. соедин. 1991. - № 3. - С. 129.

43. Машевская, М.С. Противосудорожные свойства (обзор) / М.С. Машевская, П.А.Петюнин // Хим.-фармац. журн. 1979. - Т. 13, №11. -С.29-42.

44. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие. В 2 т. Т.1./ М.Д. Машковский. 14 изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2000. - С. 47.

45. Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ.-М., 1982. 17 с.

46. Методические указания по изучению противомикробной активности фармакологических веществ М., 2001. - 15 с.

47. Неугодова, В.П. Токсикологическая оценка вольтарена / В.П. Неугодова, Г.В. Цариченко, С.Е. Рындина // Фармакология и токсикология. 1986. - Т. 49, №1.-С. 123.

48. Перевалов, С.Г. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для огранического синтеза / Перевалов С.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. // Успехи химии. 2001. - Т. 70, вып. 11.-С. 1039-1058.

49. Пивалоилпировиноградная кислота новый реагент для ацилирования аминов / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Е.С. Березина и др. // Извест. Акад. наук. Сер. хим. - 2000. - № 9. - С. 1564-1568.

50. Поиск противосудорожных соединений в ряду амидов карбоновых кислот / B.C. Залесов, A.J1. Фридман, Н.А. Колобов и др. // Хим.-фармац. журн. 1976. - Т. 10, №5. - С.26-28.

51. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных с ортоаминофенилдифенилметанолом в синтезе фармакологически активных соединений / Н.В. Колотова, В.О. Козьминых, Э.В. Долбилкина и др. // Хим.-фармац. журн. 1998. - Т. 32, № 9. - С. 32-35.

52. Розанцев, Г.Г. Новый принцип поиска соединений с противосудорожными свойствами / Г.Г. Розанцев, В.А. Фроловский, Ю.Н. Студнев // Хим. фармац. журн. 1998. - Т. 32, № 7. - С. 3-9.

53. Рубцов, А.Е. Синтез 4-(5-арил-2-оксо-2,3-дигидро-3-фуранилиден)амино-2,3-диметил-5-оксо-1-фенилпиразолинов / А.Е. Рубцов, В.В. Залесов // Химия гетероцикл. соедин. -2001. № 8. - С. 1130-1131.

54. Рубцов, А.Е. Синтез биологически активных производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / А.Е. Рубцов, P.P. Махмудов, В.В. Залесов // Молодёжная научная школа по органической химии: Тез. пленарных и стендовых докладов. Екатеринбург, 2000. - С. 201.

55. Сараева, Р.Ф. Взаимодействие эфиров а,у-дикетокислот с аминосоединениями: Автореф. дис. . к-та химических наук. / Р.Ф. Сараева. -Пермь, 1973.- 18 с.

56. Синтез 3-ариламино-5-т/?ет-бутил-5-гидроксифуран-2(577)-онов / В.О. Козьминых, Е.В. Буканова, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых // Химия гетероцикл. соедин. 2003. - № 9. - С. 1427-1428.

57. Синтез 4-замещённых 1-метил-5-арил- и 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / B.JI. Гейн, Е.В. Шумиловских, Ю.С. Андрейчиков и др. // Хим. фармац. журн. - 1991. - Т. 25, № 12.-С. 37-40.

58. Синтез и антибактериальная активность 1-замещённых 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, С.Г. Питиримова, Э.В. Воронина и др. // Хим.- фармац. журн. 1997. - Т. 31, № 11. - С. 35-36.

59. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-З-карбоновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.В. Милютин, И.В. Крылова и др. // Хим.-фармац. журн. -1990. Т. 24, № 7. - С. 33-35.

60. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1 -(N,N-диметиламиноэтил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов./ B.JI. Гейн, Н.Н. Касимова, Э.В. Воронина, Л.Ф. Гейн // Хим.-фармац. журн. 2001.- Т.35, №3.-С. 31-34.

61. Синтез и свойства ариламидов ароилпировиноградных кислот / Ю.С.

62. Андрейчиков, С.П. Тендрякова, Ю.А. Налимова и др. // Журн. орган, химии. 1977. - Т. 13, № 3. - С. 529-531.

63. Синтез и фармакологическая активность 1-замещённых 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева и др. // Хим.- фармац. журн. 1998. - Т. 32, № 9. - С. 23-25.

64. Синтез и фармакологическая активность 3-гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, С.С. Зыкова и др. // Хим. фармац. журн. - 2002. - Т. 36, № 4. - С. 23-26.

65. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева и др. // Хим.- фармац. журн. 1997. - Т. 31, № 5. - С. 33-36.

66. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых и др. // Хим.-фармац. журн. 2002. - Т. 36, № 11. -С. 28-30.

67. Стереонаправленное взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их эфиров с ариламинами / Е.В. Буканова, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // V Молодёжная науч. шк.-конф. по орган, химии: тез. докл. Екатеринбург, 2002. - С. 104.

68. Структурная химическая классификация противосудорожных средств / Е.В. Буканова, В.О. Козьминых, В.Э. Колла, С.А. Шеленкова // Науки о человеке: Сб. статей. Томск, 16-17 мая 2002 г. Томск, 2002. - С. 206.

69. Шеленкова, С.А. Поиск эффективных противосудорожных препаратов среди гидразидов дифенилуксусной и диарилгликолевой кислот / С.А. Шеленкова, В.О.Козьминых, В.Э. Колла // Тез. докл. 28-29 сентября.-Пенза, 1992.-С.113-115.

70. Шеленкова, С.А. Противосудорожная активность гидразидов диарилгликолевых кислот / С.А. Шеленкова, В.Э. Колла, В.О. Козьминых // Нейрофармакология на рубеже двух тысячилетий. Санкт Петербург, 1992.-Ч. 2.-С. 248.

71. Широнина, Т.М. Биологически активные 2-(2,4-динитрофенил)гидразоны ацилпировиноградных кислот: синтез и строение / Т.М. Широнина, Е.Н.Козьминых, Е.С. Березина // Орган, химия в XX веке: Тез. докл. участ. шк. -М., 2000.-С. 106.

72. Широнина, Т.М. Взаимодействие амидов пивалоилпировиноградной кислоты с гидразидами карбоновых кислот / Т.М. Широнина, Е.С. Березина, Е.Н. Козьминых // Актуал. пробл. фармац. науки и образования: Итоги и перспективы. Пермь, 2001. - С. 71-72.

73. Широнина, Т.М. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6,-тетракарбонильных систем с 0,N- и NjN-бинуклеофилами: Автореф. дис. . к-та фармац. наук / Т.М.Широнина. Пермь, 2002. - 18 с.

74. Широнина, Т.М. Синтез, строение и биологическая активность продуктов взаимодействия пивалоилпировиноградных кислот с гидразонами кетонов / Т.М. Широнина, В.О. Козьминых, Н.М. Игидов // Актуал. пробл. орган, химии. Новосибирск, 2001. - С. 327-328.

75. Яковлев, И.Б. Поиск противосудорожных средств в рядах амидов и гидразидов тризамещенных уксусных кислот: Автореф. дис . канд. мед. наук / И.Б.Яковлев. Пермь, 1994. - 20 с.

76. Beilstein Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Erstes Ergangungswerk. Die Literatur von 1910-1919 umfassend. Berlin, 1932. Bd. X. S. 396.

77. Bialer, M. Clinical pharmacology of valpromide / M. Bialer // Clin. Pharmacokinet. 1991. - Vol. 2. - P. 114-112.

78. Bukanova, E.V. Unusual reaction of pyvaloylpyruvic acid with aromatic amines / E.V. Bukanova, N.M. Igidov, V.O. Kozminykh // Ecology and Life (Science, Education, Culture). International Journal. Issue 7. Ed. Dr. N.N.

79. Semchuk. Novgorod the Great: Yaroslav-the-Wise Novgorod State Univ. Publ. 2002. - P. 24.

80. Claisen, L. Ueber die Einwirkung des Oxalathers auf Aceton / L. Claisen, N. Stylos//Ber. Deunch. Chem. Ges. 1888. - Bd. 21. - №3. - S. 1141-1143.

81. Claisen, L. Ueber die Einwirkung des Phenylhydrazines auf Oxymethylenaceton und auf Acetonoxalsaure / L. Claisen, P. Roosen // Liebigs. Ann. Chem. 1894. -Bd. 278., № 3. - S. 295-298.

82. Couturier, F. Kondensation des Pinakolins mit Estern / F. Couturier // C. r. Acad. sci. 1910. - Vol. 150. - N 4. - P. 928-930.

83. Delgado, J.N. Anticonvulsants / J.N. Delgado // Am. J. Pharm. Educ. -1990. Vol. 54.-P. 186-189.

84. Haj-Iehia, Abd. Structure pharmacokinetic relationships in a series of short fatty acid amides that possess anticonvulsant activity / Abd. Haj-Iehia and M. Bialer // J. Pharm.Sc. - 1990. - Vol. 8. - P. 719-723.

85. Haj-Iehia, Abd. Structure pharmacokinetic relationships in a series of valpromide derivatives with antiepileptic activity / Abd. Haj-Iehia and M. Bialer // Pharm. Res. -1991. - Vol. 8. - P. 749-753.

86. Ichiba, A. Chemistry of vitamin Вб / A. Ichiba, Sakae-Emoto, M. Nagai // J. Sci. Research Inst. 1948. Vol. 43. P. 23-29. Chem. Abstr.-1949.-Vol. 43. - P. 4673b-4674c.

87. Keglevic, D. A synthesis of some a, y, 8, ^-tetraketones. Polyoxo compounds. IV / D.Keglevic, M. Malnar, T. Tomljenovic // Arhiv za kemiju. 1954.- № 3.- P. 67-69.

88. Knorr, L. Uber isomere Diacetbernsteinsaure / L. Knorr // Ann. 1894. -Bd. 293. - S. 116-117.

89. Kolla, V.E. Structure anticonvulsant activity relationships in the series of trisubstituted acetic acid derivatives / V.E. Kolla, V.O. Kozminykh, S.A. Shelenkova // Pharm. Weekbl. Sc. Edn. Suppl. F.-1992. -Vol. 5.-P. 55.

90. Litchfield, J.T., Wilcoxon F.J. // Pharmakol. Exper. Ther. 1949. - S. 96-99.

91. Meister, A. Enzymic hydrolysis of 2, 4-diketo acids / A. Meister, J.P. Greenstein // J. Biol. Chem. 1948. - Vol. 175. - P. 573-588

92. Milligan, J.A. Experiences with diphoxazide, a new anticonvulsant drug / J.A. Milligan, D.O. Doherty // Med. Ann., Dist. Columbia. 1961. - Vol. 30. -P. 513-515.

93. Mumm, O. Einige Derivate des Triketopyrrolidins und ihre Verwandlung in Trimethylparamid / O. Mumm, C. Bergell // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1912. Bd. 45.- S. 3149-3155.

94. Unlist. drugs. 1991. Vol. 7. - P. 131.

95. W. Kiister,. Uber die Bildung von Pyrrol-Derivaten aus Amiden von P-Diketonsaure-estern / W. Kiister, P. Schlack // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1924. - Bd. 57. - S. 409-413.

96. Widman, O. Versuche, oxalyl-di-acetophenon und einige and ere oxalylverbindungen in Hexaketone uberzufuhren / O. Widman, E. Virgin // Ber. Deunch. Chem. Ges. 1909. - Bd. 22. - S. 2794-2806.