Синтез, свойства и биологическая активность 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Федорова, Наталья Леонидовна

• Федорова, Наталья Леонидовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Федорова, Наталья Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ (Обзор литературы).

1.1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.1.1. Взаимодействие замещенных пировиноградных кислот и их эфиров с основаниями Шиффа.

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном.

1.1.3. Конденсация эфиров Ы-замещенных 3-аминопропановых кислот с диалкилоксалатами.

1.1.4. Взаимодействие 2,3-дигидро-2,3-фурандионов с азометинами.

1.2. Строение и физические свойства тетрагидро-пиррол-2,3-дионов.

1.3. Химические свойства замещенных тетрагидро-пиррол-2,3-дионов.

1.3.1. Реакции алкилирования и ацилирования.

1.3.2 Реакции окисления и восстановления.

1.3.3. Реакции термолиза и циклизации.

1.3.4. Реакции с мононуклеофильными реагентами.

1.3.5. Реакции с бинуклеофильными реагентами.

1.3.6. Реакции по 4-метиленовой группе.

1.4. Биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.4.1. Противомикробная активность.

1.4.2. Анальгетическая и противовоспалительная активность.

1.4.3. Противовирусная активность.

1.4.4. Антиагрегационная активность.

1.4.5. Ноотроппая активность.

1.4.6. Острая токсичность.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА 1 -АЛКОКСИАРИЛ-5-АРИЛ-4-АЦИЛ-3-ГИДРОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ.

2.1. Синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

2.1.1. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(2-метоксифенил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

2.1.2. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(3-метоксифенил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

2.1.3. Синтез 5-арил-4-ацил-1 -(4-метоксифенил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

2.1.4. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

2.2. Взаимодействие 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с мононуклеофильными реагентами.

2.2.1. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ацетатом аммония.

2.2.2. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с алифатическими аминами.

2.2.3. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами.

2.3. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с бинуклеофильными реагентами.

2.3.1. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразин гидратом.

2.3.2. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с фенилгидразином.

2.3.3. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с мочевиной.

2.3.4. Взаимодействие 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацетшт-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с тиосемикарбазидом.

2.3.5. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразидом салициловой кислоты.

2.3.6. Взаимодействие 4-бензоил-5-(3-нитрофеншт)-1-(4-этоксифенил)-З-гидрокси-З-пирролин-2-она с о-фенштендиамином.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ.

4.1 Противомикробная активность.

4.2. Анальгетическая активность.

4.3. Жаропонижающая активность.

ВЫВОДЫ.

РЕКОМЕНДАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов»

Актуальность темы

1,4,5-Тризамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы представляют собой пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положениях 1,4,5 заместители различной природы, и являются одним из перспективных классов химических соединений для синтеза биологически активных веществ. Они легко вступают в реакции с нуклеофильными реагентами за счет карбонильной группы как в положении 3 гетероцикла, гак и карбонильной группы боковой цепи в положении 4, что позволяет формировать различные конденсированные гетероциклические системы.

В ряду замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов найдено значительное число биологически активных соединений с самыми различными видами биологической активности: противовоспалительной, анальгетической, ноотроп-ной, противомикробной, противовирусной. С целью расширения круга изучаемых объектов имеет большое теоретическое и прикладное значение осуществление синтеза соединений, содержащих в положении 1 цикла алкокси-арильный заместитель, и оценка его влияния на химические свойства и биологическую активность полученных соединений. Цели и задачи исследования

Целью данного исследования является синтез, изучение химических свойств и биологической активности соединений 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Осуществить синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов;

2. Изучить взаимодействие синтезированных 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами;

3. Проанализировать результаты фармакологических исследований с целью выявления наиболее перспективных веществ для дальнейших исследований. Научная новизна исследования

На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпирови-ноградных кислот со смесыо ароматического альдегида и соответствующего ароматического амина осуществлен синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

Изучено взаимодействие 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. Выявлено, что в реакции с гид-разингидратом образуется конденсированная система пирролопиразола, а с о-фенилендиамином был выделен бензопирролодиазепин.

На основании данных ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии, масс-спектрометрии доказана химическая структура полученных соединений. Практическая ценность

Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1 -алкоксиарил-4-(амино(фенил)метилен)-5-арилтетрагидропиррол-2,3-ДИОнов, 1-алкокси-арил-4-(1-аминоэтилиден)-5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов, 1-алкокси-арил-5-арил-4-( 1 -бутиламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-Дионов, 1 -ал кок-сиарил-5-арил-4-ароил-3-бутил(изобутил)амино-3-пирролин-2-онов, 1-алкок-сиарил-5-арил-3-ариламино-4-бензоил-3-пирролин-2-онов, 1-алкокси-арил-5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов, 4-арил-З-метил (фенил)-5-метоксифенил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, 1-алкок-сиарил-3-амино-5-арил-4-бензоилпирролин-2-онов, 1-алкоксиарил-4-(1-ами-ноэтилиден)-5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов, 1 -алкоксиарил-5-арил-4-( 1 -аминоиминокарботиоамидоэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов, 1-алкок-сиарил-5-арил-4-ацетил-3-фениламиноиминотетрагидропиррол-2,3-Дионов, 1 -алкоксиарил-5-арил-4-( 1 -(2-гидроксифенил карбонил гидразино)этилиден) тетрагидропиррол-2,3-дионов, 1 -(З-нитрофенил)-10-фенил-2-(4-этоксифенил)-1,2-дигидробензо[Ь]пирроло[3,4-е][1,4]диазепин-3(9Н)-она.

Среди полученных соединений обнаружены вещества с анальгетичес-кой, жаропонижающей и противомикробной активностью. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России (номер государственной регистрации 01.9.50 007419). Публикации

По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК и 8 тезисов докладов на конференциях различного уровня. Апробация работы

Материалы диссертации доложены на V Международной конференции «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном университете (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной науки и образования» (Уфа, 2010), VI Международной научно-практической конференции «Современные проблемы гуманитарных и естественных паук» (Москва, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Наука. Образование. Медицина» (Самара, 2011), Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы пауки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации», посвященной 75-летию Пермской государственной фармацевтической академии (Пермь, 2011), Молодежной конференции «Международный год химии» (Казань, 2011).

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по синтезу и биологической активности производных тетрагидропиррол-2,3-дионов.

Разработаны методики синтеза и получено 98 новых соединений, установлены структуры полученных соединений по данным ЯМР 'Н, ИК-спектров и масс-спектрометрии.

По результатам проведенных исследований подготовлены и опубликованы тезисы и научные статьи, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Содержание работы изложено на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов. Диссертация содержит 29 таблиц и 1 рисунок. Список литературы включает в себя 106 работ отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Федорова, Наталья Леонидовна

104 ВЫВОДЫ

1. Установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацетил- и ароилпи-ровиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и алкоксиа-риламина приводит к образованию 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

2. Сплавлением 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ацетатом аммония получены 4-(амино(фенил)метилен)- и 4-(1-аминоэтилидеп)-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионы.

3. Изучены реакции 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами. При использовании в качестве исходных соединений 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов в реакциях с аминами образуются 1-алкоксиарил-5-арил-4-(1-ариламиноэтилидеп)тетрагидропиррол-2,3-дионы, а в случае 4-бензоилзамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов атака нуклеофила переносится в положение 3 гетероцикла и образуются соответствующие 3-аминопроизводные З-гидрокси-З-пирролин-2-оны.

4. Формирование гетероциклической системы пирроло[3,4-с]пиразола возможно на основе реакции взаимодействия 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с гидразингидратом.

5. В результате реакции 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с фенилгидразином образуются гидразоны - 1-алкокси-арил-5-арил-4-ацил-3-фениламиноиминотетрагидропиррол-2,3-дионы.

6. Установлено, что 4-бензоил-5-(3-нитрофенил)-1-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-он взаимодействует с избытком о-фениленди-амина с образованием гетероцикла 1-(3-нитрофенил)-10-фенил-2-(4-этоксифенил)-1,2-дигидробензо[Ь]пирроло[3,4-е][1,4]диазепин-3(9Н)-она.

7. При изучении биологической активности синтезированных соединений обнаружены вещества со слабым противомикробным действием, высокой анальгетической активностью и жаропонижающим действием, превышающим активность ацетилсалициловой кислоты.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Синтез соединений с анальгетической активностью рекомендуется вести в ряду 5-арил-4-ацил-1 -(4-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2. Синтез соединений с жаропонижающим действием рекомендуется вести в ряду 5-арил-4-ацил-1 -(2-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. осн,

3. Соединение 1г, которое проявило высокую жаропонижающую активность, по силе действия превосходящую ацетилсалициловую кислоту, рекомендуется для углубленных исследований в качестве потенциального лекарственного средства

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Федорова, Наталья Леонидовна, 2012 год

1. Гейн, B.JI. Тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-Дионы : монография / B.JL Гейн. Пермь, 2004. - 130 с.

2. Merchant, J.R. Synthesys and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / J.R. Merchant, R. M. Bhandarkar // J. Indian. Chem. Soc. 1963. - Vol. 40, № 5. - P. 353-358.

3. Becket, А.Н. Some pyrroline derivatives as potential antiflamotory agents / A.H. Becket, C.M. Lee, J.K. Sygden // J. Pharmacy and Pharmacol. 1965. -Vol. 17. - № 8.-P. 498-503.

4. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, НЛО. Порсева и др. // Хим.-фармац. журн. 1998. - Т. 32, № 9. - С. 23-25.

5. Синтез и биологическая активность 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева и др. // Тезисы докладов научной сессии. Перм. гос. мед. акад. -Пермь, 1996.-С. 60.

6. Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Хим.-фармац. журн. 1997. - Т. 31, № 5. - С. 33-36.

7. Синтез и фармакологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Человек и лекарство: материалы IV Рос.нац.конгр.: тез.докл.. М., 1998. - С. 556.

8. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-2-(диэтиламино)этил.-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова, Н.С. Ракшина, М.В. Губанова, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. -2006.-Т. 40, №5.-С. 14-15.

9. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-окси-3-пирролии-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова, Н.С. Шуклина, М.Ю. Васильева, М.В. Губанова // Хим.-фармац. журн. 2005. - Т. 39, № 9. - С. 33-34.

10. Гейн, В.Л. Простой трёхкомпонентный синтез 1-(2-аминоэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, H.H. Касимова, К.Д. Потемкин // Журн. общ. химии. 2002. - Т. 72, вып. 7. - С. 1115-1117.

11. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, С.Н. Шуров // Журн. общ. химии. -2000. Т. 70, вып. 10. - С. 1692-1698.

12. Синтез и противомикробная активность 3-гидрокси- и З-ариламино-5-арил-4-ацил-1-(пиридил)-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн и др. // Хим.-фармац. жури. 2003. - Т. 37, № 11. - С. 20-22.

13. Простой трехкомпонентный синтез 4-ацил-5-фенил-1-(2-гетерил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, H.A. Пулина, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн//Химия гетероцикл. соединений. 1998.-№ 6.-С. 844-845.

14. Силина, Т.А. Синтез и противомикробная активность тетрагидропир-рол- и тетрагидрофуран-2,3-дионов / Т.А. Силина, Э.В. Воронина, Э.Н. Безматерных // Сб. науч. тр. Перм. ин-та Моск. ин-та коммерции. Пермь, 1998.-С. 54.

15. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-4-гетероил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, B.C. Платонов, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т. 38, № 6. - С. 31-32.

16. Платонов, B.C. Синтез 5-арил-3-гидрокси-4-гетероил-3-пирролип-2-онов и взаимодействие с гидразингидратом / B.C. Платонов, B.J1. Гейн // Вузы и регион, материалы межвуз. науч.-практ. конф., проф.-преп. состава : тез. докл.. Пермь, 2003. - С. 60.

17. Гейн, B.J1. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, A.B. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. органич. химии. 1992. - Т. 62, вып. 7. - С. 1675-1677.

18. Гейн, В.Л. Взаимодействие а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, A.B. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. органич. химии. 1992. - Т. 62, вып. 12. - С. 2774-2779.

19. Синтез и биологическая активность 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов и 1,5-диарил-4-карбоксиметил-тетрагидропиррол-2,3-онов / В.Л. Гейн, A.B. Попов, В.Э. Колла и др. // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27, № 5. - С. 42-45.

20. Гейн, Л.Ф. Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : автореф. дис. . д-ра фарм. наук / Гейн Людмила Федоровна. Пермь, 2009. - 51 с.

21. Sano, Y. A novel erythrinan and homoerythrinan synthesis by Tetra-n-butilammonium fluoride induced oxy-vinyl 1,3-schift / Y. Sano, I. Toda, Y. Tsu-da, T.A. Oshima // Heterocycles. 1984. - Vol. 22, № 1. - P. 49-52.

22. Андрейчиков, Ю.С. Рециклизация 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с образованием 4-бензоил-3-окси-1-п-толил-5-фенил-2,5-дигидро-2-пирролона / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, О.И. Иваненко // Журн. органич. химии. 1986.-Т. 22, вып. 8.-С. 1790-1791.

23. Андрейчиков, Ю.С. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Ю.С.Андрейчиков, B.JI. Гейн, В.В. Залесов. Пермь : Изд-во Перм. ун-та, 1994.-С. 210.

24. Barrett, G.C. Studies Related to Cephalosporin С. 3-Hydroxy and 3-Amino-furan-2(5H)-ones / G.C. Barrett, V.V. Kane, G. Lowe // J. Chem. Soc. -1964,-№2.-P. 783-787.

25. Green, D.M. a-Tetronic acids and the 3,6-Dihydro-2H-l ,3-thiazine ring / D.M. Green, A.G. Long, P.G. May, A.F. Turner // J. Chem. Soc. 1964. - Vol. 2, №19.-P. 766-783.

26. Domschke, G. 3-Pyrrolin-2-one und 5H-Furan-2-one aus Ami-nofumarsaureestern und Carbonyl Verbindungen // Z. Chem. 1980. - Bd. 20, Heft l.-S. 16-17.

27. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко // Журн. органич. химии. 1986. - Т. 22, вып. 10. - С. 2208-2213.

28. Reaktionen mit cyclischen Oxalylverbindungen. XXI/ Cyclisierung von N-Acyl-3-hydroxyacrylsaureamiden mit Oxalylchlorid / G. Kollenz, G. Kriwetz, W. Ott, E. Ziegler // Ann. 1977. - S. 1964-1968.

29. Merchant, J.R. Synthesys and reactions of 2,3-pyrrolidindione derivates / J.R. Merchant, R.I. Shah, R.M. Bhandarkar // Rec. Trav. Chem. 1962. - Vol. 81,№2.-P. 131-143.

30. Southwick, P.L. The Nitro Enol Ether 4-Nitro-l-cyclohexyl-3-ethoxy-2-oxo-3-pyrroline. Synthesis and Use as a Reagent for Amino Group Protection / P.L. Southwick, R.F. Dufresne, J.J. Lindseu // J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39, №23.-P. 3351-3354.

31. Soutwick, P.L. A new synthesis of D, L-vasicine and methoxyanalog / P.L. Soul wick, J.R. Casanova // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 5. - P. 1168-1173.

32. Eistert, B. Umsetzungen von Polymethylen-l-phenylpyrrolin-2,3-dionen mit Diazoalkanen / B. Eistert, Muller, T.J. Arackal // Ann. 1976. - Bd. 8. - S. 1031-1039.

33. Joannic, M. Acides diaril-l,5-oxo-2-pyrrolidyl-4 carboxyliques / M. Joan-nic, D. Humbert, M. Pesson // C.r. Acad. Sc. Paris. 1972. - Vol. 275, №11. - p. 45-48.

34. Berder, D.R. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of ß-lactame / D.R. Berder, L.F. Bjeldanes, D.R. Knapp // J. Org. Chem. 1975. -Vol. 40, №. 9.-P. 1264-1269.

35. Wasserman, H.H. Preparation of l,5-diphenyl-2,3-diketopyrrolidine, the structure of the Schiff and Giglicompound / H.H. Wasserman, R.C. Koch // Chem. Ind. 1957. - Vol. 70, № 14. - P. 428-429.

36. Wasserman, H.H. Studies of l,5-diphenyl-2,3-pyrrolinedione and Related compounds / H.H. Wasserman, R.C. Koch // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № l.-P. 35-39.

37. Chigira, Y. Reactions of N-(L-acetoxycinnamoil)-N-derivates of D,L-its transformations into pyrrolidindione and oxazolidinone / Y. Chigira, H. Masaki, M. Ohta // Bull. Chev. Soc. Japan. 1969. - Vol. 42, № 1. - p. 228-232.

38. Soutwick, P.L. Synthesis of a chloro derivative of D,L-vasicine / P.L. Soutwick, S.E. Cremer // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, № 6. - P. 753-755.

39. Soutwick, P.L. 4-Benzylidene-2,3-dioxopyrrolidines and 4-benzyl-2,3-dioxopyrrolidines. Synthesis and experiments on reduction and alkylation / P.L. Soutwick, E.F. Barnas // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 1. - P. 98-106.

40. Гейн, B.JI. Термическая циклизация этиловых эфиров 4-(3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролин-2-он-4-ил)-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / B.JI. Гейн, Л.О.Коньшииа, Ю.С. Андрейчиков // Журн. органич. химии. -1991.-Т. 61, вып. 6.-С. 1032-1033.

41. Vaughan, W.R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones. Observations on synthetic metods and the effect of 4-substituents on chemical properties / W.R. Vaughan, I.S. Covey // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 9. - P. 2197-2201.

42. Merchant, J.R. Synthesys and reactions of 2,3-pynrolidindione derivates / J.R. Merchant, V. Srinivasan // Rec. Trav. Chem. 1962. - Vol. 81, № 2. - P. 144-155.

43. Гейн, В.Jl. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и свойства 1,5-диарил-4-бром-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов / В.Л. Гейн, О.И. Иваненко, А.Н. Масливец // Журн. оргапич. химии. 1990. - Т. 26, вып. 12. - С. 2628-2634.

44. Гейн, В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло2,3-Ь.хиноксалинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Химия гетероцикл. соединений,- 1999,-№ 12.-С. 1692-1693.

45. Гейн, В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Взаимодействие 1,5-диарил-2-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов с 2-аминопириди-ном / В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина // Химия гетероцикл. соединений. 1992.-№ 1.-С. 32-36.

46. Безматерных, Э.Н. Синтез 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1Н-2,5-дигидропиррол-2-онов и их циклизация в пирролохинолины / Э.Н. Безматерных, В.Л. Гейн // Материалы молод, науч. школы по органич. химии : Тез. докл.. Екатеринбург, 1999. - С. 57.

47. Внутримолекулярная циклизация 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1Н-З-пирролин-2-онов в пирроло3,4-Ь.хинолины / В.Л. Гейн, Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, И.В. Крылова // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - № 10.-С. 1543-1545.

48. Гейн, В.Л. Синтез и свойства 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Петербургские встречи : симпозиум по органич. химии. СПб. - 1995. - С. 188189.

49. Gerzon, К. 2,3-Dioxopyrrolidine, 3-thiosemicarbazones and thioamides / К. Gerzon, E. Krumkalns // Pat. USA. C.A. 1967. 463266.

50. Sadler, P.W. Hydrogen bonding is some thiosemicarbazones and thioamides/P. W. Sadler//J. Chem. Soc. 1961. - № 3. - P. 957-960.

51. Soutwick, P.L. Ring contraction of a 3-hydroxy-l-pyrazoline derivative to a cyclopropanol derivative / P.L. Soutwick, N. Latif, J.E. Klijanovicz, J.G. O'Connor//Tetrahedron Lett. 1970. - № 21. - P. 1767-1770.

52. Madhav, R. 2-Amino-4-aryl-6-(w-carboxylkyl)-5H-pyrrolo3,4-b.pyrimidin-7[6H]-ones / R. Madhav, C.A. Snyder, P.L. Southwick // J. Hetero-cycl. Chem. 1980.-Vol. 17, №6.-P. 1231-1235.

53. Катаева, A.B. Синтез, свойства и биологическая активность 1-замещенных 5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов : дис. . канд. фарм. наук. Пермь, 2000. - 150 с.

54. Швехгеймер, М.-Г.А. Реакция Пфитцингера (обзор) // Химия гетеро-цикл. соединений. 2004. - № 3. - С. 323-365.

55. Soutwick, P.L. A study of some 2,3-dioxypyrrolidnes and dérivât bipyrrol-idines / P.L. Soutwick, E.D. Previc, J.R. Casanova // J. Org. Chem. 1956. - Vol. 21, №9.-P. 1087-1095.

56. Методы определения токсичности химических веществ / под ред. И.В. Саноцкого. М. : Медицина, 1970. - С. 343.

57. Сидоров, К.К. О классификации токсичных ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров. Вып. 13 : Фармакология новых про-мышл. хим. веществ. 1973. - С. 47-51.

58. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, С.Г. Питиримова, Э.В. Воронина и др. //Хим.-фармац. журн. 1997. -№ 11 - С. 35-36.

59. Синтез и противомикробная активность 1-(4-гидроксифенил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, М.Н. Армишева, H.A. Рассудихина и др. // Хим.-фармац. журн. 2011. - Т. 45, № 3. - С. 33—3'5.

60. Касимова, H.H. Синтез потенциально биологически активных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-морфолинометил-3-пирролин-2-онов / H.H. Касимова,

61. В.Л. Гейн // Рациональное использование лекарств : материалы Рос. науч.-практ. конф. : тез. докл.. Пермь, 2004. - С. 49.

62. Гейн В.Л. Синтез и биологическая активность 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидропирроло3,4-Ь.пирролов / В.Л. Гейн, A.B. Попов, В.Э. Колла // Хим.-фармац. журн. 1995. - № 9. - С. 3536.

63. Связь структура анальгетическая активность среди синтезированных производных пирролидона / Е.Б. Левандовская, В.Н. Вычегжанина, В.Л. Гейн и др. // Фармация. - 2011. - № 3. - С. 40-42.

64. Поиск веществ, обладающих анальгетическим действием, среди 5-арил-4-ароил-3-ариламино-1 -(2,2-диметоксиэтил)-3-пиррол-2-опов / Е.Б. Левандовская, В.Н. Вычегжанина, В.Л. Гейн и др. // Вестн. гос. мед. ун-та. 2011. - № 4. - С. 25-27.

65. Противовоспалительная активность соединений из ряда 4-гетерил-З-пирролин-2-онов / М.В. Губанова, B.C. Платонов, А.И. Михалев и др. // Рациональное использование лекарств : материалы Рос. науч.-практ. конф.: [тез. докл.]. Пермь, 2004. - С. 30.

66. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-арил-и 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / B.J1. Гейн, Е.В. Шумиловских, Ю.С. Андрейчиков и др. // Хим.-фармац. журн. 1991. - Т. 25, № 12. - С. 37-40.

67. Гейн, B.JT. Синтез 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,Здионов, обладающих анальгетической и ноотропной активностью / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Человек и лекарство : материалы II Рос. нац. конгр. Тез. докл..-М., 1995.-С. 14.

68. Кылосова И.А. Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов : дисс. . канд. фарм. наук. Пермь, 2007. - 143 с.

69. Гордон, А. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография / А. Гордон, Р. Форд ; пер. с англ. Е.Л. Розенберга, С.И. Коп-пель. М. : Мир, 1976. - 541 с.

70. Беллами, Л. Дж. Инфракрасные спектры сложных молекул / Л. Беллами Дж. ; пер. с англ. под ред. Ю. А. Пентина. М. : Изд-во Иностранной литературы, 1963. - 592 с.

71. Казицына, Л.А. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии / Л.А. Казицына, Н.Б. Куплетская. М. : МГУ, 1979. -237 с.

72. Преч, Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч. ; пер. с англ. М. : Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 438 с.

73. Сильверстейн, Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений // Р. Сильверстейн, Ф. Вебстер, Д. Кимл ; под ред. Н. Сергеева ; пер. с англ. Н. Сергеева, Б. Тарасевича. М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. -560 с.

74. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса для химиков / Ю.М. Воловенко и др.. М. : МБФНП ОСЭРБ), 2011. - 704 с.

75. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев и др. ; под ред. Р.У. Хаб-риева М. : Медицина, 2005. - С. 515-531.