Синтез, свойства и биологическая активность енаминоамидов ацилпировиноградных кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Бородин, Антон Юрьевич

• Бородин, Антон Юрьевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Бородин, Антон Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕКАЯ АКТИВНОСТЬ АМИДОВ АЦИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ (обзор литературы)

1.1. Синтез, свойства енаминопроизводных ацилпировиноградных

Кислот

1.1.1. Методы синтеза енаминопроизводных ароилпировиноградных кислот

1.1.2. Взаимодействие пивалоилпировиноградной кислоты с первичными аминами

1.1.3. Строение и свойства енаминопроизводных ацилпировиноградных кислот

1.2. Методы синтеза енаминоамидов ацилпировиноградных кислот

1.2.1. Взаимодействие амидов АПК с аминами

1.2.2. Дециклизация 5-замещенных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов и 3-иминофуранонов под действием первичных аминов

1.3. Биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их ациклических производных

ГЛАВА II. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА ЕНАМИНОАМИДОВ АЦИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ

2.1 Реакции ацилпировиноградных кислот с первичными аминами

2.1.1. Взаимодействие АПК с первичными ароматическими аминами

2.1.2. Взаимодействие АПК с гетериламинами

2.2. Химические свойства енаминокислот

2.2.1. Взаимодействие 2-ариламино-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот с первичными аминами

2.2.2. Внутримолекулярная циклизация енаминокислот

2.3. Синтез енаминоамидов ацилпировиноградных кислот 63 2.3.1 Дециклизация 3-замещенных 2-фуранонов под действием первичных аминов

2.3.1.1. Взаимодействие 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран -2-илацетатов и 3-(2-метил-5-нитрофенил)имино-5-(п-толил)-2,3-дигидро-2-фуранона с ароматическими аминами

2.3.1.2. Взаимодействие 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран

2-илацетатов и 3-(2-метил-5-нитро- фенил)имино-5-(п-толил)-2,3-Дигидро

2-фуранона с гетериламинами

2.3.2. Взаимодействие амидов АПК с 1Ч,М-диэтилэтилендиамином

ГЛАВА III. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЕНАМИНОКИСЛОТ И ИХ АМИДОВ

3.1 Острая токсичность

3.2.Противомикробная активность

3.3 Анальгетическая активность

3.4 Противовоспалительная активность

3.5 Местноанестезирующая активность

3.5.1. Исследование активности соединений при поверхностной анестезии

3.5.2. Исследования активности при проводниковой и инфильтрационной анестезии

3.5.3. Предполагаемый механизм анестезирующего действия солей енаминоамидов АПК

ГЛАВА IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 147 Выводы 156 Список литературы 157 Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность енаминоамидов ацилпировиноградных кислот»

Актуальность темы. Поиск перспективных и малотоксичных соединений, обладающих выраженными фармакологическими свойствами, составляет одну из важнейших задач фармацевтической науки.

Химическая модификация структуры ацилпировиноградных кислот (АПК) путем введения различных фармакофорных групп дает неисчерпаемые возможности для? получения новых высокоэффективных соединений, обладающих направленным специфическим действием.

Среди ациклических производных АПК более подробно исследованы эфиры, а также продукты дециклизации 5-арил-2,3-фурандионов - амиды, гидразиды, которые обладают противомикробной, противовоспалительной, анальгетической, противовирусной и другими видами активности при низкой токсичности.

Наименее изученными производными» АПК являются енаминоамиды ацилпировиноградных кислот. В связи с этим весьма' актуальным представляется дальнейшее исследование их свойств и возможностей применения в органическом синтезе и фармации.

Цель работы. Целью настоящей, работы является разработка и усовершенствование известных методов синтеза новых биологически активных енаминоамидов ацилпировиноградных кислот.

Задачи исследования.

1. Осуществить синтез новых енаминопроизводных на основе взаимодействия ацилпировиноградных кислот с первичными аминами.

2. Циклодегидратацией енаминокислот получить 3-замещенные 2-фураноны.

3. Дециклизацией 3-замещенных 2-фуранонов под действием первичных аминов получить енаминоамиды АПК.

4. Изучить взаимодействие амидов АПК с Ы^-диэтиламиноэтиламином и получить на их основе водорастворимые соли.

5. Изучить биологическую активность синтезированных соединений и выявить взаимосвязь структуры с действием

Научная новизна. ч

1. Установлено, что при взаимодействии ароилпировиноградных кислот с азотсодержащими в цикле гетериламинами образуются 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноаты оксадиазолия и пиридиния.

2. Впервые отмечено, что 2-ариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновые кислоты вступают в реакцию с уксусным ангидридом в циклической форме с образованием продуктов ацилирования гидроксильной группы - 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетатов.

3. Выявлено, что дециклизация. - 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетатов под действием первичных аминов приводит к образованию енаминоамидов пивалоилпировиноградной кислоты.

4. Предложен синтез ранее не известных Ы-замещенных амидов 4-арил-2-(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтиламино) -4-оксо-2-бутеновых кислот.

5. Впервые обнаружена местноанестезирующая активность в ряду ]М-замещенных амидов 4-арил-2-(2->Т,К-диэтиламиноэтиламино) -4-оксо-2-бутеновых кислот и 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов -3 метил-пиридиния.

6. На основании данных ИК, ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии выявлены особенности строения полученных соединений.

7. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие противомикробной, местноанестезирующей, противовоспалительной и анальгетической активностью. Выявлены некоторые закономерности между строением и биологической активностью полученных соединений. Новизна исследования подтверждена 1 патентом и 1 решением о выдаче патента РФ на изобретение.

8. Предложен предполагаемый механизм действия соединений обладающих активностью при поверхостношанестезии.

Практическая значимость. Усовершенствованы или предложены новые методы синтеза 2-ариламино-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот, 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофурант2-илацетатов, ТЧзамещенных амидов 2-ариламино-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот, Ы-замещенных амидов 4-арил-2-(2-1Ч,1Ч-диэтиламиноэтиламино) -4-оксо-2-бутеновых кислот. Синтезировано 141; новое:соединение, из них 20 солей. Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский процесс кафедр физиологии и патологии, микробиологии ГОУ ВПО 11ГФА, кафедры природных и биологически активных соединений ГОУ ВПО ПсрГУ, а также лаборатории БАВ ЕНИ ПерГУ.

Публикации. По материалам; диссертации опубликованы 2 статьи в центральной печати, 9 статей и 13 тезисов докладов в сборниках и материалах научных конференций различного уровня, получены 1 патент и 1 решение о выдаче патента РФ на изобретение.

Апробация работы; Материалы диссертационной работы обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава в Пермской государственной фармацевтической академии в 20062010 годах; на международной научной конференции «Инновационный потенциал естественных наук», на Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА Пермь; международной конференции. Техническая химия. «От теории к практике» Пермь 2008; российской научно-практической конференции ПГФА, проводимой в рамках международной выставки «Медицина и здоровье» Пермь 2008; ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» Екатеринбург 2009-2010; научно-практической школе - конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова «Химия поликарбонильных соединений» Пермь 2009; конференции посвященной 175-летию со дня рождения отечественного ученого Д.И. Менделеева «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» Пятигорск 2009. А также на украинской научно-практической конференции, посвященной памяти доктора химических наук, профессора Павла Алексеевича Петюнина — Харьков 2009.

Объём и структура диссертации. Содержание работы изложено на 179 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы. Список литературы включает 152 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 35 таблиц и 16 схем.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Бородин, Антон Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. При взаимодействии АПК с первичными ароматическими аминами образуются енаминокислоты, а с гетериламинами — аммонийные соли АПК.

2. 2-Ариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновые кислоты, существующие в растворах в трех таутомерных формах, вступают во взаимодействие с уксусным ангидридом в циклической форме с образованием продуктов О-ацилирования.

3. Дециклизация 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетатов под действием первичных аминов является удобным методом для синтеза енаминоамидов пивалоилпировиноградной кислоты с различными заместителями в структуре.

4. Впервые осуществлен целенаправленный синтез N-замещенных амидов 4-арил-2-(2-1чГ,М-диэтиламиноэтиламино) -4-оксо-2-бутеновых кислот, обладающих местноанестезирующей активностью.

5. Анализ данных фармакологического скрининга 115 синтезированных соединений, выявил противомикробную, анальгетическую, противовоспалительную и местноанестезирующую активность.

6. На основании полученных данных сделано предположение о механизме метноанестезирующего действия полученных соединений.

7. а) 1Ч-(2,6-диметилфенил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий высокую противомикробную активность. б) гидрохлорид 1Ч-(2,6-диметилфенил)амида 2-(2-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, сукцинат Ы-(2,6-диметилфенил)амида 2-(2-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, проявляющие местноанестезирующую активность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Бородин, Антон Юрьевич, 2011 год

1. A.c. 488811 СССР. Способ получения анилов ß-кетоальдегидов Текст. / Ю.С. Андрейчиков, Р.Ф. Сараєва, Ю.А. Налимова и др. // Открытия и изобретения. 1975. - Бюл. № 39.

2. A.c. 750971. Анилид ß-бром-п-толуилпировиноградной кислоты, проявляющий противомикробную активность Текст. / Ю.С. Андрейчиков, Г.Д. Плахина, А.Н. Плаксина // Открытия и изобретения. 1980.-№ 27.-С.87.

3. Беляев, А.О. Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность Текст.: автореф. дисс. . канд. хим. наук. / Беляев Андрей Олегович. — Курск, 2004. 20 с.

4. Беляев, А.О. Анальгетическая активность 4-арил-2-морфолиламино-4-оксо- -2-бутеновых кислот Текст. / А.О.Беляев // Аспирантские чтения-2002: материалы межрег. конф. мол. исследователей. Самара, 2002. -С.26.

5. Российской научн.-практ. конф. ПГФА, проводимой в рамках межд. выставки « Медицина и здоровье». Пермь, 2008. - С. 193-196.

6. Буканова, Е.В. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их амидов с аминосоединениями в синтезе биологически активных веществ Текст.: автореф. дисс:. . канд. фарм. наук. / Буканова Екатерина Викторовна. — Пермь, 2004. 19 с.

7. Буканова, Е.В. Синтез некоторых 2-ариламино-4-оксо-4-(4'-фторфенил)-2-бутеновых кислот Текст. / Е.В. Буканова, А.Ю. Бородин, В.О. Козьминых // Химия и экология: тез. докл. областной конф. студентов и молодых учёных. Пермь, 2003. - С. 25*

8. Буканова, Е.В. Стереонаправленное взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их эфиров с ариламинами Текст. /

9. E.B: Буканова^ A.O. Беляев, E.H. Козьминых, B.O. Козьминых // V Молодёжная науч. шк.-конф. по орган, химии: тез. докл. -Екатеринбург, 2002. С. 104.

10. Взаимодействие 2-аминозамещённых 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами Текст. / Л.О.Беляев, Е.Н.Козьминых,

11. B.О.Козьминых, и др. // Башкирский хим. журн. 2002. - Т. 9, вып.4.1. C. 12-13.

12. Взаимодействие 5-арил-2,3-фурандионов с аммиаком и ароматическими- аминами . ТГекст.! / Андрейчиков, Ю.С., Налимова Ю.А., Тендрякова C.H.V[и др.]'// Журн. орган, химии: 1978. - Т.16. выт1. - С. 160-163;

13. Зыкова, С.С. Реакции некоторых 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с аминами и арилиденаминами в синтезе биологически активных веществ Текст.: автореф. дис. . канд. фарм. наук / Зыкова Светлана Сергеевна. Пермь, 2002. - 22 с.

14. Исследование биологической активности новых лекарственных форм местных анестетиков Текст. / A.F. Воробьева, М.С. Плишкина, C.B. Чащина [и др.]7/ Вестник ПГФА. 2010. - №6. - С. 71 - 72.

15. Исследование структуры 2-фениламино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот методом ЯМР 1н, -Н, 13с Текст. / H.H. Шапетько, С.А. Хатипов, Ю.С.Андрейчиков [и др.] // Журн. общей химии. 1985. - Т.55117., вып.З.-С. 661-667.

16. Катаев, С.С. Производные ароилпировиноградных кислот в реакциях с диазосоединениями и их трифенилфосфазинами Текст.: автореф. дисс. . канд. хим. наук. / Катаев Сергей Сергеевич. — Пермь, 1999. 23 с.

17. Клиническая фармакология местных анестетиков Текст. /

18. A.МЮвечкин, С.А.Осипов' // Регионарная анестезия и- лечение боли. Тематический сборник. Москва-Тверь, 2004. — С.23-34.

19. B.В.Залесов // Перспективы развития естественных наук в высшей школе: материалы Труды междунар. науч. конф., Т.1, Изд-во Пермского гос. Ун-та, Пермь, 2001. - С.214.

20. Козлов, А.П. Енамины в органическом синтезе Текст. / А.П.Козлов, JI.A. Перевозчиков, С.А. Перевозчикова // Материалы III Уральской конф. Пермь, 1999. - С. 21.

21. Козлов, А.П. Закономерности нуклеофильных реакций 2,4дикетокислот и их производных Текст. : автореф. дис. . д-ра хим. наук. / Козлов Анатолий Павлович. Саратов, 1990. - 34с.

22. Козлов, А.П. Механизмы реакций нуклеофильного замещения и присоединения Текст. / А.П.Козлов, В.В.Рябова, Ю.С.Андрейчиков // Материалы всесоюзного совещ. по пробл. орг. химии. — Донецк, 1991. -С. 119.

23. Козлов, А.П. Нуклеофильные реакции карбонильных соединений / А.П.Козлов, В.В.Рябова // материалы III межвуз. конф. — Саратов, 1985. С. 65.

24. Козьминых, E.H. Синтез 4-арил-2-треди-бутиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот Текст. / E.H. Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых // Башкирский хим. журн. 2002. - Т.9, № 4. - С. 14-15.

25. Лекарственная терапия воспалительного процесса. Экспериментальная И'клиническая-фармакология противовоспалительных препаратов Текст. / А.Я. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П Арзамасцев[и др.] // -М «Медицина»,-1988 240с,

26. Машковский, М.Д. Лекарственные средства Текст. / М.Д. Машковский. — М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С.Б. Дивов. 2002. - Т.1. - С. 291-299.

27. Местноанестезирующая активность енаминоамидов ароилпировиноградных кислот Текст. / М.С. Шишкина, А.Г.

28. Воробьева, И.Н. Чернов и др. // Вестник ПГФА. 2010. - №6. - С. 119 - 120.

29. Механизм действия местных анестетиков / Электронный ресурс. — Режим доступа: http://www.critical.ru/RegionarSchool/content/view/ lessons/121/0010.html. Загл. с экрана.

30. Мокин, П.А. Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов а-оксокислот и продуктов их химических превращений Текст.: автореф. дисс. . канд. фарм. наук. / Мокин Павел Александрович. Пермь, 2007. - 22 е.

31. Падейская, E.H. /Инфекции и антимикробная терапия,/ 2001, т.З, №5, с.150-155

32. Панцуркин, В.И. Анилокаин. Поиск, свойства. Начальный опыт применения лекарственных форм в медицинской практике Текст./ В.И. Панцуркин. Пермь, 2006 г. - 173с.

33. Патент 6262055. HIV integrase inhibitors Текст. / S.D. Young, j. S. Wai, M: W. Embrey et al // [Электронный ресурс]. — США, 2001. Режим доступа: http://patft.uspto.gov/netahtml/PTO/srchnum.htm. - Загл. с экрана.

34. Патент 6306891. HIV integrase inhibitors Текст. / Н. G. Selnick, М. Egbertson, D. J. Hazuda, et ah// [Электронный ресурс]. США, 200Г. — Режим доступа: http://patft.uspto.gov/netahtml/PTO/srchnum.htm. - Загл. с экрана.

35. Патент 6333323. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases Текст. /A.Sergio, L. Tomei, U. Koch, et al // [Электронный ресурс].-США, 2001. — Режим доступа: http ://patft.uspto. gov/netahtml/РТО/ srchnum.htm. Загл. с экрана.

36. Патент 6333323. Indole derivatives with antiviral activity Текст. / Т. Fujishta, Т. Yoshinaga // [Электронный ресурс]. — США, 2001. — Режим доступа: http://patft.uspto.gov/netahtml/PTO/srchnum.htm. Загл. с экрана.

37. Патент 6380249. HIV integrase inhibitors Текст. / S.D. Young, М. Egbertson, 1. S. Payne et al // [Электронный ресурс]. США, 2002. -Режим доступа: http://patft.uspto.gov/netahtml/PTO/srchnum.htm. - Загл. с экрана.

38. Патент 6506787. Indole derivatives having an antiviral activity Текст. / Т. Fujishta, Т. Yoshinaga II [Электронный ресурс]. — США, 2003. — Режим доступа: http://patft.uspto.gov/netahtml/PTO/srchnum.htm. Загл. с экрана.

39. Патент 6548546. HIV integrase inhibitors Текст. / М. A.Walker, Т. D. Johnson, О. К. Kim, et al // [Электронный ресурс]. США, 2003. -Режим доступа: http://patft.uspto. gov/netahtm 1/PTO/srchnum.htm. - Загл. с экрана.

40. Патент 6602907 (2003) США. Treatment of breast cancer Текст. / H. Miles, S. Yu. Solodnikov, O. P. Krasnykh, et al // [Электронный ресурс]. -США, 2003. Режим доступа: http://patft.iispto.gov/netahtml/PTO/ srchnum.htm. - Загл. с экрана.

41. Пивалоилпировиноградная кислота новый реагент для ацилирования аминов Текст. / В.О.Козьминых, Н.М.Игидов, Е.С.Березина [и др.] // Известия Академии наук. Серия хим. - 2000. - № 9. - С. 1564-1568.

42. Поиск биологически активных веществ в ряду производных ацилпировиноградных кислот Текст. / А.Е. Рубцов, Н.М. Игидов, А.Ю. Бородин [и др.] // Фармация. 2010. - №3. - С. 41 - 42.

43. A.Г. Воробьева, М.С. Шишкина и др. // Вестник ПГФА. 2010. - №6. -С. 65-67.

44. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т41', №4, С.497-502 (1978)

45. Рубцов, А.Е. Синтез и биологическая активность производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот Текст. / AIE. Рубцов, P.P. Махмудов, В.В. Залесов // Тезисы докладов молодежной научной школы по органической химии, УрО РАН. Екатеринбург, 2000.- С. 201.

46. Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения N-замещенных 3-имино-5-арил-ЗН-фуран-2-онов Текст. / А.Е. Рубцов, Н.В. Ковыляева,

47. B.В. Залесов // Тезисы докладов молодежной, научной школы по органической химии, УрО РАН. Екатеринбург, 2002.- С. 374.

48. Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения N-замещенных 3-имино-З-Н-фуран-2-онов Текст.: дис. . канд. хим. наук: /Рубцов Александр Евгеньевич. Пермь, 2007.- С. 36.

49. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Текст.: метод, указ./ Под общей редакцией члена корреспондента РАМН проф. Р.У. Хабриева. М., 2005.-С. 695-710

50. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Текст.: метод, указ./ Под общей редакцией члена корреспондента РАМН проф. Р.У. Хабриева. М., 2005.-С. 364-393

51. Сараева, Р.Ф. Взаимодействие эфиров а,у-дикетокислот с аминосоединениями Текст.: автореф. дисс. . канд. хим. наук. / Сараева Римма Федоровна. — Пермь, Перм. гос. ун-т, 1973. 24 с.

52. Синтез 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов из производных 2,3-фурандионов. Текст. / O.A. Софьина, E.H.

53. Козьминых, Т.М. Широнина и др. //Химия гетероцикл. соедин. 1999. № U.C. 1466-1475.

54. Синтез 3-ариламино-5-трет-бутил-5-гидроксифуран-2(5Н)-онов Текст. / В.О. Козьминых, Е.В. Буканова, А.О. Беляев, [и др.] // Химия гетероциклических соединений. -2003. № 9. - С. 1427-1428.

55. Синтез 4-(5-арил-2-оксо-2,3-дигидро-3-фуранилиден)амино-2,3-диметил-5-оксо-1-фенилпиразолинов Текст. / А.Е. Рубцов, В.В. Залесов // Химия гетероциклических соединений. 2001. - № 8. - С. 1130-1131.

56. Синтез и биологическая активность 3-галогензамещённых 2,4-диоксобутановых и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот Текст. / Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, В.О.Козьминых [и др.] // Химико-фармацевтический« журнал. 2003. - Т.37, вып.2. - С. 21-24.

57. Синтез и биологическая5 активность ß-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот Текст. / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, A.B. Милютин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 1992. - Т. 26, вып.7-8. - С. 28-31.

58. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-З-карбоновых кислот Текст. / Ю.С. Андрейчиков, A.B. Милютин, И.В. Крылова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 1990.- Т. 24, вып.7. - С. 33-35.

59. Синтез и биологическая активность замещённых пиридиламидов ароилпировиноградных кислот Текст. / A.B. Милютин, JI.P. Амирова, Ф.Я. Назметдинов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал.- 1996. -Т. 30, вып.5. С. 47-49.

60. Синтез и биологическая активность некоторых арилиденгидразидов ароилпировиноградных кислот Текст. / В.О.

61. Козьминых, H.B. Сафонова, A.B. Милютин и др. // Химико-фармацевтический журнал.- 1994. Т. 28, вып.З. — С. 43-45.

62. Синтез и биологическая активность соединений полученных дециклизацией и рециклизацией производных фуран-2-онов Текст. / А.Е. Рубцов, Н.В. Ковыляева, В.В. Залесов // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. М., 2001.-Т.2. - С. 257.

63. Синтез и внутримолекулярная циклизация N-замещенных 2ьамино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот. Текст.;/ А.Е. Рубцов, В.В. Залесов. // Журнал органической химии. 2003. - Т. 39, вып. 6. - С. 918923.

64. Синтез и свойства ариламидов ароилпировиноградных кислот Текст. / Ю.С. Андрейчиков, С.П. Тендрякова, Ю.А. Налимова, [и др.]// Журн. орган: химии. 1977. - Т.13, вып.З. - С. 529-531.

65. Синтез и фармакологическая активность некоторых амидов ароил- и пивалоилпировиноградных кислот Текст. / Н.М. Игидов, A.B. Милютин, Е.С. Березина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -1996. Т. 30, вып.11. — С. 21-25

66. Синтез и фармакологическая активность солей ароилпировиноградных кислот с гетериламинами Текст. / С.С Катаев, Н.В. Кутковая, P.P. Махмудов, [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т.38, вып.З. - С. 16-18.

67. Синтез местных анестетиков на основе ацилпировиноградных í кислот Текст. / И.Н. Чернов, Н.М. Игидов, C.B. Чащина [и др.] //

68. Вестник ПГФА. 2010. - №6. - С. 129 - 131.i

69. Синтез, биологически активных соединений в ряду замещенных пиридиламидов ароилпировиноградных кислот Текст. / A.B. Милютин, JI.P. Амирова, Ф.Я. Назметдинов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 1996. - Т. 30, вып.5. - С. 47-49

70. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 4-аминоантипирина Текст. / А.Е. Рубцов, P.P. Махмудов, Н.В. Ковыляева, [и др.] //Химико-фармацевтический журн. 2002. - Т. 36, вып.11.-С. 31-36.

71. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-арил-2-.М-морфолино-4-оксо-2-бутеновых кислот. Текст] / В.О.Козьминых, А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т.38, вып.8. - С. 25-26.

72. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность N-замещённых 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / E.H. Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. -2002. Т.36, вып. 11. - С. 28-30.

73. Синтез, свойства енаминоамидов пивалоилпировиноградной кислоты Текст. / Д. Б. Куваркина, Т.В. Бородина, А.Ю. Бородин // Вестник ПГФА. 2008. - №4. - С. 141- 145.

74. Синтез, свойства и биологическая активность ß-ароилпирувоилгидразидов N-метил и N-фенилантраниловых кислот Текст. / A.B. Милютин, Н.В. Сафонова, В.П. Чесноков [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 1996. - Т.ЗО, вып.5. - С.26-28.

75. Синтез, свойства и биологическая активность пиридил-3-амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот Текст. / A.B. Милютин,

76. JI.P. Амирова, И.В. Крылова и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1997. - Т. 31, вып.1. — С. 32-35

77. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных Текст. / В.О. Козьминых, E.H. Козьминых // Химико-фармацевтический журнал. -2004. Т.38, вып.2. - С. 10-20.

78. Сравнительная антимикробная активность некоторых соединений хиноксалина, 1,4-бензоксазина и их азааналогов Текст./ И.В Машевская, И.А Толмачева, Э.В Воронина, [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - Т.36, вып.2. - С.ЗЗ.

79. Такли, Д. Фармакология местных анестетиков / Д. Такли, Девон и Эксетер // Журнал "Update in1 Anaesthesia" Выпуск 1 Электронный ресурс. Великобритания, 1996. - Режим доступа:// http://www.libopen.ru/dir/45-1 -0-73. - Загл. с экрана.

80. Токмакова, Т.Н. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с 1,2- иЛ,3-бинуклеофилами Текст.: дис. . канд. хим. наук : / Токмакова Т.Н. Пермь, 1985. - С. 36.

81. Тримекаин, фармакология и клинические применениеТекст. / Н.Т Прянишникова, H.A. Шаров //Л «Медицина» 1967- 239 с.

82. Уайлдсмит, Д. Фармакология и токсичность местных анестетиков/ Д. Уайлдсмит // Электронный ресурс. — Великобритания.

83. Режим доступа: http://paraplegia.narod.ru/meds/resource/anest/local.htm.- Загл. с экрана.

84. Фторсодержащие 2,4-диоксокислоты в синтезе гетероциклических соединений Текст. / В.И. Салоутин, Я.В. Бургарт, О.Н. Чупахин // Успехи-химии. 1999. - Т.68, вып.З. - С. 227 - 239.

85. Химия оксалильных производных метилкетонов XXIX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с тиофенолами и меркаптанами Текст. / Ю.С. Андрейчиков, С.П. Тендрякова, Ю.А. Налимова [и др.] // Журн. орган, химии.- 1982.-Т.18, вып.1.- С.193-198.

86. Химия оксалильных производных метилкетонов. Кинетика взаимодействия бензоилпировиноградной кислоты с анилином Текст. / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов, Л.А. Воронова // Журн. орган, химии. 1978. - Т. 14, вып. 12. - С. 2559 - 2564.

87. Химия оксалильных производных метилкетонов. Кинетика реакций ариламидов ароилпировиноградных кислот с анилином Текст. / Ю.С.

88. Андрейчиков, А.П. Козлов, Л.Н. Курдина // Журн. орган, химии. 1983. -Т.19, вып.2.-С. 378-385.

89. Химия оксалильных производных метилкетонов. Общий кислотный катализ реакции-? ариламидов ароилпировиноградных кислот с анилином Текст. / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов, Л.Н. Курдина // Журн. орган, химии. 1983. - Т. 19. вып. 2. - С. 386-391.

90. Чащина, С.В. Фармакологическая? эффективность мазей с новым местным^ анестетиком анилокаином Текст.: автореф. дисс. . канд. биол. наук / Чащина Светлана Викторовна. Пермь, 1992. - 23 с.

91. Чернов; И.Н. Поиск местных анестетиков в ряду производных ацилпировиноградных кислот Текст. / И.Н. Чернов, Т.В. Бородина, Н.М: Игидов [и др.] // Фармация и; общественное здоровье: материалы ежегодной конференции. Екатеринбург, 2010. - С. 196-197.

92. Ширинкина, С.С. Синтез амидов пивалоилпировиноградной кислоты и их взаимодействие с ароматическими аминами Текст. / С.С.Шйринкина, Н.М.Игидов, Е.С.Березина; [и др.] // Студенческая наука Прикамья проблемы регионального развития: материалы LVIII

93. LIX межвуз. конф. аспирантов и студентов. Пермь, 2001. - С. 9-10.

94. Benzoylbrenztraubensäure / Beilstein Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Zweites Ergängunswerk. Die Literatur von 19201929 umfassend. Berlin-Göttingen-Heildberg: Springer-Verlag, 1949. Bd. 10.-S. 567-571.

95. Bröme, E. Über die Einwirkung des Oxaläthers auf Acetophenon / E.Bröme, L.Claisen // Berichte. 1888. - № 3. - S. 1131 - 1135.

96. Bülbring E, Waida J Biocade comparison of local anesthetics. J. Pharmacol.Exp. Ther., 1945, v85., p. 78-84

97. Condensazione fra o-fenilendiamine ad a,Y-dichetoesteri: nuoviderivate della chinocsalina Текст. / S. Fatutta, A. Stener // Gazz. chim. ital.- 1958.- Bd. 88, № l.-S. 89-100.

98. Derivate der Acetylbrenztraubensäure und des Äthoxalyl-essigsäure-N-methyl-anilids. [Текст] / W.Küster, E.Erfle // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1926.-Bd.59.-S. 1015-1022.

99. Derivate des Triketopyrrolidins und ihre Verwandlung in Trimethylparamid Текст. / О. Mumm, С. Bergell // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1912. - Bd.45. - S. 3046-3051.

100. Eddy N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper. Gher. 1953.,385-393

101. Isocyclische oxy-carbonsäuren. / Beilstein Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Die Literatur bis 1 Januar 1910 umfassend. Berlin: Verlag von Julius Springer, 1927. Bd. 10. - S. 814-815.

102. Truant A.P. Studies on the pharmacology of meprylcaine (oracaine) a local anesthetic -Arch. Jnt. Pharmacology, 1958, v 115, p 483- 4971. АКТ ВНЕДРЕНИЯ

103. Результатов научных исследований

104. Разработчик: соискатель кафедры органической химии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава А.Ю. Бородин.

105. Где осуществлено внедрение: Кафедра органической химии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава

106. Форма и эффективность внедрения: Данная методика используется аспирантами кафедры органической химии для получения новых биологически активных веществ, а также в учебном процессе при выполнении студентами дипломных работ.

107. Зав. кафедрой органической химии,профессор1. В.И. Панцуркинщ

108. УТВЕРЖДАЮ» Ректор ГОУ ВПО ПГФАш&ЗДі- Му1. Ш&ЗШо-,•'А1. Одегова Т.Ф.ая 2011г.1. АКТ ВНБДШЩІЯ£?^1. С*'1. ДЛ^

109. Разработчик: аспирант кафедры органической химии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава А.Ю. Бородин.

110. Где осуществлено внедрение: кафедра физиологии и патологии ГОУ ВПО . ПГФА Росздрава.

111. Зав. каф. физиологии и патологии, проф., доктор мед. наук доцент каф. физиологии и патологии, кандидат биол. наук.1. Сыропятов Б.Я.1. Чащина С.В.П1. АКТо внедрении результатов научно-исследовательской работы

112. Учреждение, где происходит внедрение: ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава»

113. Наименование предложения: рекомендации по целенаправленному синтезу М-замещенных амидов 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновых кислот.

114. Автор внедрения: аспирант кафедры органической химии ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» Бородин Антон Юрьевич. Руководитель Игидов Назим Мусабекович.

115. Эффективность и целесообразность: Соединения обладают выраженной противомикробной активностью и низкой токсичностью.

116. Замечания учреждения, где проводится внедрение: замечаний нет.

117. Автор внедрения: аспирант Руководитель: д.ф.н., проф. Зав. кафедрой микробиологии д.ф.н., проф.1. Одегова Т.Ф.1. Директор1. АКТнаучного института ^¡^дарственногоjj Наумов В А. 1 2011 г.

118. Зав. научно-исследовательской лаборатории биологически активных веществ ЕНИ ПГУк.фарм. н., доцент 4 " ^ Махмудов P.P.г