Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Беляев, Андрей Олегович

• Беляев, Андрей Олегович
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Беляев, Андрей Олегович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АЗОТИСТЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ 4-АРИЛ-4-ОКСО-2-БУТЕНОВЫХ КИСЛОТ (обзор литературы)

1.1. Синтез, строение и биологическая активность 4-замещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот и их 2-аминопроизводных

1.2. Синтез, строение и биологическая активность амидов 4-замещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот и их 2-аминопроизводных

1.3. Взаимодействие 4-замещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот и их аминопроизводных с галогенами

ГЛАВА 2. АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ 4-АРИЛ-4-ОКСО-2-БУТЕНОВЫХ КИСЛОТ: СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА

2.1. Реакции 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с алкил-, циклоалкил-, арил- и гетериламинами. Взаимодействие 2-аминозамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами

2.2. Взаимодействие 4-замещенных-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами

2.3. Галогенирование и внутримолекулярная циклизация 4-замещенных 2-(2',4,-динитрофенил)гидразоно-4-оксобутановых кислот

2.4. Синтез и взаимодействие замещенных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2 бутеновых кислот с галогенами

2.5. Синтез ариламидов 2-ариламинозамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их галогенирование

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

АМИНОПРОИЗВОДНЫХ 4-АРИЛ-4-ОКСО-2-БУТЕНОВЫХ КИСЛОТ

И ПРОДУКТОВ ИХ ГАЛОГЕНИРОВАНИЯ

4.1. Острая токсичность

4.2 Противомикробная активность

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность»

Актуальность проблемы. Одной из важнейших задач фармацевтической и органической химии является поиск новых реакционноспособных синтонов, которые дают возможность получать новые биологически активные вещества и модифицировать структуру природных соединений. 4-Арил-4-оксо-2-бутеновые кислоты и близкие по строению соединения отличаются высокой реакционной способностью, разнообразием химических превращений и являются удобными конструкционными блоками в комбинаторном синтезе соединений, содержащих активированное оксо-1,3-диеновое звено. Наличие нескольких реакционных центров и разнообразие таутомерных форм делает их уникальными объектами для изучения таутомерных превращений, способствует проявлению значительного химического разнообразия в реакциях с нуклеофильными реагентами и позволяет использовать их в синтезе широкого круга соединений, многие из которых обладают биологической активностью или являются потенциально активными веществами.

Среди нециклических азотистых производных оксокислот в последние годы внимание исследователей привлекают аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, являющиеся перспективными субстратами для препаративного органического синтеза. Введение брома или хлора в положение 3 производных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот значительно расширяет их препаративные возможности. Тем не менее, азотистые производные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их 3-галогенпроизводные исследованы недостаточно, и их изучение, а также нахождение закономерностей, связывающих структурные факторы синтезированных соединений с биологической активностью, является актуальным.

Цель работы. Целью настоящего исследования является получение новых биологически активных азотсодержащих карбонильных соединений на основе взаимодействия 4-арил-4-оксо-2-бутеновыех кислот и их производных с аминосоединениями, в том числе синтез 3-галогензамещенных, а также выявление качественной взаимосвязи строения полученных веществ с их биологической активностью.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Синтез 2-аминозамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их амидов на основе реакции 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и ариламидов 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с алкил-, циклоалкил-, арил- и гетериламинами.

2. Изучение взаимодействия 4-замещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их аминопроизводных с галогенами и разработка методов синтеза

3-галогенпроизводных кислот и амидов.

3. Установление особенностей строения амино- и гидразинопроизводных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот.

4. Изучение внутримолекулярной циклизации амино- и гидразинопроизводных

4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот.

5. Исследование бактериостатической и анальгетической активности аминопроизводных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот. Поиск новых эффективных и малотоксичных биологически активных соединений для углубленных фармакологических исследований. Установление качественной взаимосвязи строения синтезированных веществ с их биологической активностью. Поиск новых эффективных и малотоксичных биологически активных соединений для углубленных фармакологических исследований.

Научная новизна.

1. Получены новые 2-аминопризводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их амидов, а также амиды 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их 3-галогенпроизводные. Впервые получены 2-алкил-, 2-циклогексиламино- и 2-морфолинопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот.

2. Впервые обнаружено, что 2-амино- и 2-гидразино- производные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот взаимодействуют с хлором или бромом образуя 3-галогенпроизводные. Разработаны препаративные методы получения 3-галогензамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их 2-амино- и 2-гидразинопроизводных.

3. Предложена новая перспективная модификация метода внутримолекулярной циклизации 4-замещенных 2-(2',4'-динитрофенил)гидразоно-4-оксобутановых кислот, с образованием 3-(2',4-динитрофенил)гидразоны фуран-2,3-дионов.

4. Выявлены особенности строения 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, их амино- и гидразинопроизводных, а также 3-галогензамещенных кислот и амидов. Выявлены особенности строения 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, их амино- и гидразинопроизводных, а также 3-галогензамещенных кислот и амидов. Установлено, что галогензамещенные 4-замещенные 4-арил-4-оксо-2-бутеновые кислоты и некоторые аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот существуют в неенолизованной р-дикетонной и кетоиминной форме. Установлено, что в отличии от них 3-галогензамещенные 2-амино-4-оксо-2-бутеновые кислоты и их амиды в растворах существуют в кетоенаминной форме. Впервые в спектрах 2-ариламинопроизводных ариламидах 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот обнаружен Е-изомер.

5. Среди испытанных соединений обнаружены малотоксичные вещества, обладающие выраженной противомикробной и анальгетической активностью. Выявлена качественная взаимосвязь между строением и биологической активностью полученных соединений.

Практическая значимость. В ходе исследования разработаны методы получения и синтезировано 101 новое соединение. Выявлено 85 соединений, обладающих бактериостатической активностью по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки, а также 72 соединения, проявляющие анальгетическую активность.

Для углубленных биологических исследований рекомендованы (4-метоксифенил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и (4-этоксикарбонилфенил)амид 2,4-диоксо-3-хлор-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты обладающие противомикробной активностью и (4-метилфенил)амид 2,4-диоксо-3-хлор-4-фенилбутановой кислоты, обладающий выраженной анальгетической активностью.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены и обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской государственной фармацевтической академии в 2001-2003 гг., на молодежных научных школах-конференциях "Актуальные проблемы органической химии (Екатеринбург, 2002 и Новосибирск, 2003), на Всероссийской конференции "Химия в технологии и медицине" (Махачкала, 2002), на III международной конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 2002), на II международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств" (Москва, 2002), на III конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск, 2002), на III Тихоокеанской конференции студентов и молодых ученых с международным участием "Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины" (Владивосток, 2002), на межрегиональной конференции молодых исследователей "Аспирантские чтения - 2002 " (Самара, 2002), на областной конференции студентов и молодых ученых "Химия и экология" (Пермь, 2003).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 статей и 18 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка используемой литературы. Диссертационная работа изложена на 161 страницах машинописного текста. Содержит 21 таблицу, 5 схем и библиографию из 184 наименований.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Беляев, Андрей Олегович

134 Выводы

1. Получены новые 2-аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их амидов, а также амиды 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их 3-галогенпроизводные. Впервые синтезированы 2-ягрет-бутиламино-, 2-циклогексиламино- и 2-морфолинопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот.

2. Обнаружено, что 2-амино- и 2-гидразино- производные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот взаимодействуют с хлором или бромом, образуя 3-галогенпроизводные. Разработаны препаративные методы получения 3-галогензамещенных 4-арил-2,4-оксобутановых кислот и их 2-амино- и 2-гидразинопроизводных.

3. Разработан перспективный метод внутримолекулярной циклизации 2-арилгидразоно-4-оксобутановых кислот, с образованием ранее не доступных 3-гидразонов фуран-2,3-дионов.

4. Синтезировано 101 новое соединение. Среди синтезированных соединений обнаружены малотоксичные вещества, обладающие выраженной противо-микробной и анальгетической активностью. Выявлена качественная взаимосвязь между строением и биологической активностью полученных соединений.

5. Для углубленных биологических исследований рекомендованы (4-метоксифенил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и (4-этоксикарбонилфенил)амид 2,4-диоксо-3-хлор-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты обладающие противомикробной активностью и (4-метилфенил)амид 2,4-диоксо-3-хлор-4-фенилбутановой кислоты, обладающий выраженной анальгетической активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Беляев, Андрей Олегович, 2004 год

1. A.c. 1715805 СССР Способ получения М-(1-адамантил)амидов 4-n-R-фенил-2,4-диоксобутановых кислот Текст. / Т.Н.Янборисов, С.Н.Шуров, Ю.САндрейчиков // Открытия и изобретения.- 1992. - № 8.

2. A.c. 488811 СССР Способ получения анилов ß-кетоальдегидов Текст. / Ю.С.Андрейчиков, Р.Ф.Сараева, Ю.А.Налимова и др. // Открытия и изобретения. 1975. - Бюл. № 39.

3. A.c. 623356 СССР Фениламид ß-бромбензоилпировиноградной кислоты, проявляющий анальгетическую активность Текст. / Ю.С.Андрейчиков, Г.Д.Плахина, Е.Л.Пидэмский и др. // Открытия и изобретения. 1978. -Бюл. № 33.

4. A.c. 727632 -78 СССР Способ получения амидов ароилпировиноградных кислот Текст. / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А.Налимова, С.П.Тендрякова, Г.Д.Плахина// Открытия и изобретения. 1980. - Бюл. № 14.

5. A.c. 727633 78 СССР Способ получения N-1-карбоксиметиламидов ароилпировиноградных кислот Текст. / Ю.С.Андрейчиков, И.В.Крылова, В.С.Залесов // Открытия и изобретения. - 1980. - Бюл. № 14.

6. A.c. 740747 СССР Способ получения ароилпировиноградных кислот Текст. / Ю.С.Андрейчиков, С.П.Тендрякова, Ю.А.Налимова и др. // Открытия и изобретения. 1980. - Бюл. № 22.

7. A.c. 750971 СССР Анилид ß-бром-п-толуилпировиноградной кислоты, проявляющий противомикробную активность Текст. / Ю.С.Андрейчиков, Г.Д.Плахина, А.Н.Плаксина // Открытия и изобретения. 1980. - Бюл. № 27.

8. A.c. 769992 80 СССР Замещённые амиды ароилпировиноградных кислот, проявляющие противосудорожную активность Текст. / Ю.С.Андрейчиков, В.С.Залесов, С.П.Тендрякова и др. // Открытия и изобретения. - 1981. - Бюл. № 38.

9. Амиды и гидразиды ароилпировиноградных кислот. 4. Синтез и фармакологическая активность некоторых амидов ароил- и пивалоилпировиноградных кислот Текст. / Е.Н.Козьминых, А.В.Милютин, В.О.Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т.30, № 11.-С. 21-25.

10. Андрейчиков, Ю.С. Методы синтеза биологически активных гетероциклических соединений Текст. / Ю.С.Андрейчиков. Пермь: Изд-во Перм. гос. ун-та, 1989. - 23с.

11. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. XVIII. Кинетика взаимодействия бензоилпировиноградной кислоты с анилином Текст. / Ю.С.Андрейчиков, А.П.Козлов, Л.А.Воронова // Журн. орган, химии. 1978. - Т.14, № 12. - С. 2559 - 2564.

12. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. XXXII. Кинетика реакций ариламидов ароилпировиноградных кислот с анилином Текст. / Ю.С.Андрейчиков, А.П.Козлов, Л.Н.Курдина // Журн. орган, химии. 1983. - Т.19, №2. - С. 378-385.

13. Андрейчиков, Ю.С. Эфиры (3-хлорароилпировиноградных кислот и их антибактериальная и фунгицидная активность / Ю.С.Андрейчиков, Г.Д.Плахина, С.Г.Питиримова // Хим.-фарм. журн. 1978. - № 1. - С. 7678.

14. Беляев, А.О. Анальгетическая активность 4-арил-2-морфолиламино-4-оксо- -2-бутеновых кислот Текст. / А.О.Беляев // Межрег. конф. мол. исследователей «Аспирантские чтения -2002». (г. Самара 25 сентября 2002г.) Самара, 2002. - С.26.

15. Беляев, А.О. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот с галогенами Текст. / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, В.О.Козьминых // Башкирский хим. журн. 2002. - Т. 9, № 3. - С. 47-48.

16. Беляев, А.О. Реакции галогенирования ароилпировиноградных кислот и их производных Текст. / А.О.Беляев. Е.Н.Козьминых, В.О.Козьминых // Межвуз. юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высш. образ, на

17. Урале «Актуальные проблемы фарм. науки и образования: итоги и перспективы». Пермь, 2001. - С.32.

18. Беляев, А.О. Синтез 4-арил-4-оксо-2-трет.-бутиламино-2-бутеновых кислот Текст. / А.О.Беляев // Межрег. конф. мол. исследователей «Аспирантские чтения 2002». (г. Самара 25 сентября 2002г.) - Самара, 2002. - С.27.

19. Биологически активные 2-(2,4-динитрофенил)гидразоны ацилпировиноградных кислот: синтез и строение Текст. / Т.М.Широнина, Е.Н.Козьминых, Е.С.Березина, В.О.Козьминых // Школа мол. учёных «Органическая химия в XX веке». М., 2000. - С. 106.

20. Взаимодействие 2-аминозамещённых 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами Текст. / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, В.О.Козьминых, А.Н.Ступицкий // Башкирский хим. журн. 2002. - Т. 9, № 4. - С. 12-13.

21. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с эфирами (З-амино-кротоновой и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновой кислот в синтезе биологически активных 2-гидрокси-2,3-дигидро-3-пиррол онов и замещенных амидов ароилпировиноградных кислот Текст. /

22. Е.Н.Козьминых, Г.А.Шавкунова, Н.М.Игидов и др.; Перм. гос фарм. академия. Пермь, 1995. - 8с. - Деп. в ВИНИТИ 10.01.95, № 20. - В 95.

23. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с 4-амино-3-11-1,2,4-(<Ш)-триазолами и антимикробная активность продуктов реакций Текст. / Т.Н.Янборисов, Н.Н.Касимова, А.В.Милютин и др. // Хим.-фарм. журн. -1995.-Т. 29, №8.-С. 29-31.

24. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с о/7шо-аминофенилдифенилметанолом Текст. / Н.В.Колотова, В.О.Козьминых, Э.В.Долбилкина, Е.Н.Козьминых // Известия Академии Наук. Серия хим. 1998.-№ 11.-С. 2317-2319.

25. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с этилендиамином Текст. / Ю.С.Андрейчиков, Т.Н.Токмакова, JI. А.Воронова и др. // Журн. орган, химии. 1976. - Т.12, №5. - С. 1073 -1076.

26. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их производных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов - с 2,3-диаминопиридином Текст. / О.А.Софьина, Н.М.Игидов, Е.Н.Козьминых и др. // Журн. орган, химии.2001. Т.37, № 7. - С. 1067-1075.

27. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот с галогенами Текст. / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, Н.М.Игидов и др. // V Мол. науч. школа по орган, химии, (г. Екатеринбург; 22 26 апреля 2002) - Екатеринбург, 2002.- С.87.

28. Взаимодействие пентафторбензоилпировиноградной кислоты с аминами Текст. / В.И.Салоутин, И.Т.Базыль, З.Э.Скрябина и др. // Известия Академии наук. Серия хим. 1994. - № 2. - С. 299-302.

29. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении. Текст. / Н.Ф.Измеров, И.В.Сапоцкий, К.К.Сидоров. М.: Медицина, 1977. - 197с.

30. Исследование внутримолекулярной водородной связи в карбалкоксипроизводных Ы15-(3-енаминокетонов Текст. / Л.Н.Курковская,у

31. Н.Н.Шапетько, Ю.С.Андрейчиков, Р.Ф.Сараева // Журн. структурной химии. 1975. - Т.16, № 1. - С. 139-141.

32. Исследование внутримолекулярной водородной связи ряда карбалкоксильных производных |3-дикарбонильных соединений методом ПМР Текст. / Л.Н.Курковская, Н.Н.Шапетько, Ю.С.Андрейчиков, Р.Ф.Сараева // Журн. структурной химии. 1972. - Т.13,№ 6. - С. 10261032.

33. Катаев, С.С. Производные ароилпировиноградных кислот в реакциях с диазосоединениями и их трифенилфосфазинами: Автореф. дис. . канд. хим. наук. Текст. / С.С.Катаев; Пермь. Перм. гос. ун-т. Пермь, 1999. 23 с.

34. Ковыляева, Н.В. Биологическая активность ароилпируватов гетероциклических аминов Текст. / Н.В.Ковыляева, Р.Р.Махмудов,

35. B.В.Залесов // Междунар. науч. конф «Перспективы развития естественных наук в высшей школе» Пермь, 2001 - Т. 1.-С. 214-215.

36. Козлов, А.П. Енамины в органическом синтезе Текст. / А.П.Козлов, Л.А.Перевозчиков, С.А.Перевозчикова // III Уральской конф. Пермь,1999.-С. 21.

37. Козлов, А.П. Закономерности нуклеофильных реакций 2,4-дикетокислот и их производных: Автореф. дис. . д-ра хим. наук. Текст. / А.П.Козлов; Саратов. Саратов, гос. ун-т. Саратов, 1990. - 34с.

38. Козлов, А.П. Исследование механизмов реакций 1,3-дикарбонильных соединений с нуклеофильными реагентами Текст. / А.П.Козлов,

39. Козлов, А.П. Механизмы реакций нуклеофильного замещения и присоединения Текст. / А.П.Козлов, В.В.Рябова, Ю.С.Андрейчиков // Всесоюзное совещ. по пробл. орг. химии. Донецк, 1991. - С. 119.

40. Козлов, А.П. Нуклеофильные реакции карбонильных соединений Текст. / А.П.Козлов, В.В.Рябова // III межвуз. конф. Саратов, 1985. - С. 65.

41. Козлов, А.П. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. VI. Влияние сольватации на кинетику раскрытия цикла 5-АФД под действием анилина Текст. / А.П.Козлов, Д.И.Сычев, Ю.С.Андрейчиков // Журн. орган, химии. 1988. - Т.24, № 2. - С. 416 - 418.

42. Козьминых, В.О. Синтез 3-(2,4-динитрофенил)гидразонов 5-арилфуран-2,3-дионов Текст. / В.О.Козьминых, А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых // Химия гетероцикл. соедин. 2003. - № 8. - С. 1263-1264.

43. Козьминых, E.H. Синтез 4-арил-2-трет-бутиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот Текст. / Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, В.О.Козьминых // Башкирский хим. журн. 2002. - Т.9, № 4. - С. 14-15.

44. Конденсированные имидазо-1,2,4-азины. 15. О взаимодействии 1,2-диаминобензимидола с 5-фенил-2Д-дигидрофуран-2,3-дионом Текст. / В.П.Кругленко, В.П.Гнидец, Н.А.Клюев, М.В.Повстяной // Химия гетероцикл. соедин. 1987. - № 4. - С. 533-535.

45. Методические указания по изучению противомикробной активности фармакологических веществ Текст. М.: ГЭОТАР Медицина, 2001. - 15 с.

46. Мокрушина, Г.А. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор) Текст. / Г.А.Мокрушина, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин // Хим.-фарм. журн. 1995. - Т.29, № 9. - С. 519.

47. Ненасыщенные карбонилсодержащие соединения. XIII. Присоединение дифункциональных нуклеофилов к а-ацетиленовым кетонам Текст. / Л.И.Верещагин, Л.Д.Гаврилов, Р.Л.Болыпедворская и др. // Журн. орган, химии. 1974. - Т.10, № 10. - С. 2059-2064.

48. Новые данные о строении ацилпировиноградных кислот и некоторых их цепных и кольчатых производных Текст. / Е.Н.Козьминых, Н.М.Игидов, Н.В.Колотова и др. // Химия для медицины и ветеринарии: Науч. тр. -Саратов, 1998. С. 90-93.

49. Падейская, E.H. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике Текст. / Е.Н.Падейская, В.П.Яковлев М.: ЛОГАТА, 1998. - 352 с.

50. Парфенов, О.В. Синтез альфа-кетокислот Текст. / О.В.Парфенов, С.А.Артемьев, В.Х.Хамаев // Регион, совещ. республик Средней Азии и Казахстана по хим. реактивам. Ташкент, 1990. - Т.1. - С. 292.

51. Пивалоилпировиноградная кислота новый реагент для ацилирования аминов Текст. / В.О.Козьминых, Н.М.Игидов, Е.С.Березина и др. // Известия Акад. Наук. Серия хим. - 2000. - № 9. - С. 1564-1568.

52. Подвинцев, И.Б. Синтез 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигидрофуран-2,3-диона и его реакции с нуклеофильными агентами Текст. / И.Б.Подвинцев, С.Н.Шуров, Ю.С.Андрейчиков; Пермский гос. ун-т.

53. Пермь, 1997. 14с. - Деп. в ВИНИТИ 24.09.97, № 2906-В97.

54. Подвинцев, И.Б. Синтез и химические свойства замещенных 5-(р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и продуктов их галогенирования: Автореф. дис. . канд. хим. наук. Текст. / И.Б.Подвинцев; Пермь. Перм. гос. ун-т — Пермь, 1997. 16 с.

55. Поиск биологически активных соединений в ряду ß-ацетиламино- и ß-арилсульфониламиноэтиламидов ароилпировиноградных кислот Текст. /

56. A.В.Милютин, Р.Р.Махмудов, Ю.С.Андрейчиков и др. // Хим.-фарм. журн. 1996.-Т.30,№6.-С. 20-22.

57. Поиск противосудорожных и анальгетических средств среди амидов ацилпировиноградных кислот Текст. / А.В.Милютин, Н.М.Игидов, Н.Н.Касимова и др. // Актуальные проблемы фармацевтической химии: Науч. тр. НИИФ М., 1996. - Том XXXV. - С. 11-16.

58. Потенциально биологически активные а-нафтиламиды ароилпировиноградных кислот Текст. / Р.Р.Махмудов, В.А.Сафин, А.В.Милютин и др. // Междунар. науч. конф. «Перспективы развития естественных наук на Западном Урале». Пермь, 1996 - Т. 1. - С. 43.

59. Противомикробная активность 2-аминозамещённых 4-арил-3-галоген-4-оксо-2-бутеновых кислот Текст. / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых,

60. B.О.Козьминых и др. // Межвуз. науч.-практ. конф. «Вузы и регион. Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы». Пермь, 2002. - С. 13.

61. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с о-аминотиофенолом Текст. / О.А.Софьина, В.О.Козьминых, Н.М.Игидов и др. // Шк. мол. учен. «Органическая химия в XX веке». - М., 2000. - С. 110.

62. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных с орто-аминофенилдифенилметанолом в синтезе фармакологически активных соединений Текст. / Н.В.Колотова, В.О.Козьминых, Э.В.Долбилкина и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т.32, № 9. - С. 32-35

63. Рубцов, А.Е. Синтез 4-(5-арил-2-оксо-2,3-дигидро-3-фуранилиден)амино-2,3-диметил-5-оксо-1-фенилпиразолинов Текст. / А.Е.Рубцов, В.В.Залесов // Химия гетероцикл. соедин. 2001. - № 8. - С. 1130-1131.

64. Рубцов, А.Е. Синтез биологически активных производных 4-арил-2,4диоксобутановых кислот Текст. / А.Е.Рубцов, Р.Р.Махмудов,

65. B.В.Залесов // Мол. науч. школа по орган, химии. Екатеринбург, 2000.1. C. 201.

66. Савелова, В.А. Механизм действия органических катализаторов. Бифункциональный и внутримолекулярный катализ Текст. / В.А.Савелова, Н.М.Олейник. Киев: Наукова думка, 1990. - 294 с.

67. Салоутин, В.И. Фторсодержащие 2,4-диоксокислоты в синтезе гетероциклических соединений Текст. / В.И.Салоутин, Я.В.Бургарт, О.Н.Чупахин // Успехи химии. 1999. - Т.68, №3. - С. 227 - 239.

68. Сараева, Р.Ф. Взаимодействие эфиров а,у-дикетокислот с аминосоединениями. Автореф. дисс. . канд. хим. наук. Текст. / Р.Ф.Сараева; Пермь. Перм. гос. ун-т, 1973. 34 с.

69. Синтез биологически активных производных 4-аминоантипирина Текст. / А.Е.Рубцов, Р.Р.Махмудов, Н.В.Ковыляева, В.В.Залесов // Междунар. науч. конф «Перспективы развития естественных наук в высшей школе» Пермь, 2001 - Т.1. - С. 171 - 175.

70. Синтез биологически активных цепных и кольчатых производных пивалоилпирувамидов и гидразидов Текст. / Н.М.Игидов, О.А.Софьина, Т.М.Широнина и др. // Международ, науч. конф «Органический синтез и комбинаторная химия». М., 1999. - С. 106.

71. Синтез 3-(2,4-динитрофенил)гидразонов 2,3-дигидрофуран-2,3-дионов Текст. / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, Е.В.Буканова, В.О.Козьминых. // Обл. конф. студ. и мол. учён. «Химия и экология». Пермь, 2003. - С. 21.

72. Синтез и анальгетическая активность амидов 2-аминозамещённых 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот Текст. / А.О.Беляев, А.В.Захматов,

73. Е.Н.Козьминых и др. // Всеросс. науч.-практ. конф. «Химия в технологии и медицине». Махачкала, 2002. - С. 96-98.

74. Синтез и биологическая активность 3-галогензамещённых 2,4-диоксобутановых и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот Текст. / Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, В.О.Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. -2003. Т.37, №2. - С. 21-24.

75. Синтез и биологическая активность 4-арил-4-оксо-2-/ирет-бутиламино-2-бутеновых кислот Текст. / А.О.Беляев, Р.Р.Махмудов, В.В.Новикова и др. // Всеросс. науч.-практ. конф. «Химия в технологии и медицине». -Махачкала, 2002. С.94-96.

76. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-З-карбоновых кислот Текст. / Ю.С.Андрейчиков, А.В.Милютин, И.В.Крылова и др. // Хим.-фарм.журн. 1990. - Т.24, № 7. - С. 33-35.

77. Синтез и биологическая активность замещённых пиридиламидов ароилпировиноградных кислот Текст. / А.В.Милютин, Л.Р.Амирова, ФЛ.Назметдинов и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т.30, №5. - С. 47-49.

78. Синтез и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот Текст. / А.В.Милютин, Л.Р.Амирова, Ф.Я.Назметдинов и др. // Хим.-фарм. журн. 1997.-Т.31,№1.-С. 32-35.

79. Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофенилгидразоно)-4-оксобутановых кислот и их 3-бромпризводных Текст. / В.О.Козьминых, А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т.38, № 7. - С. 22-25

80. Синтез и свойства ариламидов ароилпировиноградных кислот Текст. / Ю.С.Андрейчиков, С.П.Тендрякова, Ю.А.Налимова и др. // Журн. орган.химии. 1977. - T. 13, № 3. - С. 529-531.

81. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 4-аминоантипирина / А.Е.Рубцов, Р.Р.Махмудов, Н.В.Ковыляева и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т.36, № 11. - С. 31-35.

82. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-apmi-2-N-морфолино-4-оксо-2-бутеновых кислот. Текст. / В.О.Козьминых, А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т.38, №> 8. - С. 25-26

83. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность N-замещённых 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, В.О.Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т.36, № 11.-С. 28-30.

84. Синтез, свойства и биологическая активность 2-N-(l '-Адамантил)-4-имино.-4-К1-5-и-К-фенил-2,3-дегидро-3-фуранонов и продуктов их гидролиза / Т.Н.Янборисов, С.Н.Шуров, Ю.С.Андрейчиков и др. // Хим.-фарм. журн. 1989. - Т.23, № 12. - С. 1470-1473.

85. Синтез, свойства и биологическая активность пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / И.А.Трапезникова, С.Ю.Медведева, Л.Р.Амирова и др. // Юбил. конф. РАМН «Актуальные вопросы медицины». М., 1994. - Ч. II. - С. 146.

86. Трифенилфосфазины в реакциях с а-оксокислотами и их производными Текст. / Е.А.Глебова, Н.А.Пулина, С.С.Катаев, В.В.Залесов // Мол. науч. школа по орган, химии. Екатеринбург, 2000. - С. 199.

87. Химия оксалильных производных метилкетонов. IX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аммиаком и ароматическими аминами Текст. / Ю.С.Андрейчиков, Ю.А.Налимова, С.П.Тендрякова и

88. Др. // Журн. орган, химии. 1978. - Т.14, № 1. - С. 160-163.

89. Химия оксалильных производных метилкетонов. XII. Передача влияния заместителей Я-хелатным циклом в (3-дикарбонильных соединениях Текст. / Ю.С.Андрейчиков, Р.Ф.Сараева, Ю.А.Налимова и др.// Журн. орган, химии. 1978. - Т. 14, № 2. - С. 371-373.

90. Шуров, С.Н. Методы синтеза и химические свойства замещенных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов / С.Н.Шуров, Ю.С.Андрейчиков Текст. // Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов: Науч. тр. Пермь, 1994. -С. 10-16.

91. Шуров, С.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. ХЫУ. Синтез и нуклеофильные реакции 5-(р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона Текст. / С.Н.Шуров, И.Б.Подвинцев, Л.С.Косвинцева // Журн. орган, химии. 1997. - Т.ЗЗ, № 8. - С. 1192-1200.

92. Янборисов, Т.Н. Синтез и фармакологическая активность гетероилпировиноградных кислот и их производных / Т.Н.Янборисов, И.А.Жикина, Ю.С.Андрейчиков // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т.32. № 9. -С. 26-28.

93. Acetonoxalsäure Text. / Beilstein Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Zweites Ergängunswerk. Die Literatur von 1920-1929 umfassend. Berlin: Verlag von Julius Springer, 1942. Bd. III-IV. - S. 465468.

94. Antimicrobial activity of arylamides of 4-aryl-2,4-dioxo-3-chlorobutanoic acids Text. / A.O.Belyaev, E.N.Kozminykh, T.F.Odegova, et al. // Intern. J. «Ecology and Life (Science, Education, Culture)». Issue 7. Novgorod the Great, 2002.-P. 12-13.

95. Battesti, P. Aminoderivatives pyruvic acid Text. / P.Battesti, M.Selim // Bull. Soc. Chim. Fr. 1974. - № 9. - P. 2214 - 2220.

96. Benzoylbrenztraubensäure Text. / Beilstein Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Zweites Ergängunswerk. Die Literatur von 19201929 umfassend. Berlin-Göttingen-Heildberg: Springer-Verlag, 1949. Bd. 10.-S. 567-571.

97. Brome, E. Ueber die Einwirkung des Oxaläthers auf Acetophenon Text. / E.Bröme, L.Claisen //Berichte. 1888. - № 3. - S. 1131 - 1135.

98. Burch, H.A. Acylpyruvates as potential antifungal agents Text. / H.A.Burch,

99. J.E.Gray//J. Med. Chem. 1972. - Vol.15, № 4. - P. 429-431.

100. Clark, B.P. 2,4,6-Trioxohexanoic acids and esters thereof as intermediates Техт. / B.P.Clark, W.J.Ross, A.Todd. Заявка на патент 2123813, Великобритания. Заявл. 3.04.80, № 8312569; опубл. 8.02.84. РЖ Химия. - 1984.-№23 180 12П

101. Chemie der ß-Dicarbonylverbindungen. / H.Henecka / Berlin Göttingen -Heidelberg, 1950. - S. 110.

102. Colouring matters of Australian plants. XXIII. A new synthesis of arylphenalenones and naphthoxanthenones Text. / R.G.Cooke, B.K.Merrett, G.J.O'Loughlin, G.A.Pietersz//Austral. J. Chem. 1980. - Vol.33. № 10. - P. 2317-2324.

103. Isocyclische oxy-carbonsäuren. Text. / Beilstein Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Die Literatur bis 1 Januar 1910 umfassend. Berlin: Verlag von Julius Springer, 1927. Bd.10. - S. 814-815.

104. Guthrie, J.P. New technical synthesis of ethyl (R)-2-hydroxy-4-phenylbutyrate of high enantiomeric purity Text. / J.P.Guthrie // J. Am. Chem. Soc. 1972. - №94(24). - 7020 - 7024.

105. Irowitzsch, W. Synthesis of 4-hydroxy-2-naphthoic acids Техт. / W. Irowitzsch, H.Sahm // Заявка на патент 2705881, ФРГ. Опубл. 12.0.78. -РЖ Химия. 1979. - № 18, 180 92П.

106. Kollenz G. Reactions with cyclic oxalyl compounds. 33. On the reaction of 2,2,6,6-tetramethyl-3,5-heptanedione ("dipivaloylmethane") with oxalyl chloride Text. / G.Kollenz, C.O.Kappe, H.A.Nabey // Heterocycles. 1991. -Vol.32, № 4. - P. 669-673.

107. Küster, W. Über Derivate der Acetylbrenztraubensäure und des Äthoxalyl-essigsäure-N-methyl-anilids. [Text] / W.Küster, E.Erfle // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1926. - Bd.59, - S. 1015-1017.

108. Lacan, M. Ferrocene compounds. I. Acetylferrocene and diethyl oxalate condensation products and their derivatives Техт. / M.Lacan, V.Rapic // Croat. Chem. Acta. 1970. - Vol.42, № 3. - P. 411-416.

109. Lacan M. Ferrocene compounds. II. lJ'-Diacetylferrocene and diethyl oxalate condensation products and their derivatives Техт. / M.Lacan, R.Sarac-Arneri // Croat Chem. Acta. 1971. - Vol,43. № 4. - P. 507-513.

110. Litchfield, J.T. Biological activity of organic compounds Техт. / J.T.Litchfield, F.J.Wilcoxon // Pharmakol. Exper. Ther. 1949. - № 6 - S. 96-99.

111. Meister, A. Enzymic hydrolysis of 2,4-diketo acids Техт. / A.Meister,, J.P.Greenstein // Journal Biol. Chem. 1948. - Vol.175. - P. 573-588.

112. Mumm, О. Einige Derivate des Triketopyrrolidins und ihre Verwandlung in Trimethylparamid Техт. / О. Mumm, C.Bergell // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1912. -Bd.45.-S. 3149-3155.

113. Mumm, O. Über 2.3-Dioxo-pyrroline, dem Isatin verwandte einkernige Stoffe Техт. / O.Mumm, H.Hornhardt // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1937. Bd.70, № 9. - S. 1930-1947.

114. Pat. 35049 Ireland, МКИ С 07Д 249/08, А61 КЗ 1/41. 1,2,4-Triazole derivatives Техт. / A.B.Bofors (Ирландия). Заявлено 5.04.71; Опубл. 29.10.75.

115. Pat. 515914 141 Switzerland, МКИ С 07d 55/06. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Acylamino-l,2,4-triazolen Техт. / M.Matter, K.Michel (Швейцария). Заявлено 24.09.69. Опубл. 14.01.72.

116. Perfluorinated acyl(aroyl)pyruvates as building blocks for the synthesis ofheterocycles Text. / V.I.Saloutin, Y.V.Burgart, C.O.Kappe, O.N.Chupakhin // Heterocycles. 2000. - Vol. 52. - P. 1411-1434.

117. Proton-nuclear magnetic resonance analyses of the substrate specificity of a ß-ketolase from Pseudomonas putida, acetopyruvate hydrolase Техт. / D.Pokorny, L.Brecker, M.Pogorevc et al. // J. Bacteriol. 1999. - Vol.181, № 16.-P. 5051-5059.

118. Pyruvate-extended amino acid derivatives as highly potent inhibitors of carboxyl-terminal peptide amidation Техт. / C.E.Mounier, J.Shi, S.R.Sirimanne et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272, № 8. - 5016-5023.

119. Randall, Z.O. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue / Z.O.Randall, J.J.Selitto // Arch, internat, pharmacodyn. et therap. -1957.-Vol. 11, №4. -P. 409-419.

120. Saloutin, V.l. Novel fluorinated chromones Техт. / V.I.Saloutin, Z.E.Skryabina, I.T.Bazyl' et al. // J. Fluor. Chem. 1994. - 69(1), - P. 119 -126.

121. Salvatori, S. Synthesis of 4-hydroxy-2-naphthoic acids Техт. / S.Salvatori // Gazz. chim. ital. -1981 21(2), - P. 286 - 291.

122. Stiles, M. 6-Phenyl-2,4,6-trioxohexanoic acid Техт. / M.Stiles, J.P.Selegue // J. Org. Chem. 1991. - Vol.56, № 12. - P. 4067-4070.

123. Synthesis of 2,4-diketo acids and their aqueous solution structures Техт. / L.Brecker, M.Pogorevc, H. Griengl, et al.// New J. Chem. 1999. - Vol.23, № 4.-P. 437-446.