Синтез, свойства, биологическая активность N-[4-(ацетилсульфамоил)фенил]амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и их циклических аналогов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Селиверстов Григорий Владимирович

  • Селиверстов Григорий Владимирович
  • кандидат науккандидат наук
  • 2021, ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
  • Специальность ВАК РФ14.04.02
  • Количество страниц 185
Селиверстов Григорий Владимирович. Синтез, свойства, биологическая активность N-[4-(ацетилсульфамоил)фенил]амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и их циклических аналогов: дис. кандидат наук: 14.04.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия. ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2021. 185 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Селиверстов Григорий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СУЛЬФАЦЕТАМИДА НАТРИЯ, АМИДОВ, ЕНАМИНОЭФИРОВ АРОИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ И ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ (обзор литературы)

1.1. Сульфацетамид натрия: синтез, свойства, биологическая активность

1.2. Синтез, свойства, биологическая активность амидов и енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот

1.2.1. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их эфиров с Ы-замещенными аминами

1.2.2. Дециклизация 2,3-фурандионов и их производных под действием ОН- и КН-нуклеофилов

1.3. Химические свойства ^-замещенных амидов и енаминоэфиров 4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот

1.3.1. Гидролиз ^-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот

1.3.2. Взаимодействие ^-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных с галогенами и оксалилхлоридом

1.3.3. Взаимодействие ^-замещенных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с мононуклеофилами

1.3.4. Взаимодействие ^-замещенных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с бинуклеофилами

1.4. Биологическая активность амидов, енаминоэфиров 4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных

1.4.1. Биологическая активность ^-замещенных 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных

1.4.2. Биологическая активность амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот

1.5. Синтез, свойства и биологическая активность замещенных тетрагидропиррол -2,3-дионов

1.5.1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.5.1.1. Взаимодействие эфиров замещенных пировиноградных кислот с основаниями Шиффа

1.5.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном

1.5.1.3. Конденсация эфиров ^-замещенных 3-аминопропановых кислот с диалкилоксалатами

1.5.2. Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.5.2.1. Реакции с мононуклеофилами

1.5.2.2. Реакции с бинуклеофилами

1.5.2.3. Реакции алкилирования и ацилирования

1.5.2.4. Реакции 4-метиленовой группы

1.5.2.5. Реакции окисления и восстановления

1.5.3. Биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА N-[4-(АЦЕТИЛАМИНОСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]АМИДОВ, ЕНАМИНОЭФИРОВ АРОИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ И ИХ ЦИКЛИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ

2.1. Синтез ^[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот

2.1.1. Взаимодействие ^[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с бинуклеофилами

2.1.1.1. Взаимодействие с гидразингидратом и фенилгидразином

2.1.1.2. Взаимодействие с гидроксиламином

2.2. Синтез метиловых эфиров 4-арил-2-[4-(ацетиламиносульфонил)фениламино]-4-оксобут-2-еновых кислот

2.2.1. Взаимодействие метиловых эфиров 4-арил-2-[4-(ацетиламиносульфонил)фениламино]-4-оксобут-2-еновых кислот с нингидрином

2.3. Взаимодействие а-кетоглутаровой кислоты с ароматическим альдегидом и п-аминобензолсульфамидом

2.4. Синтез 5-арил-1-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.4.1. Взаимодействие 5-арил-4-ароил-1-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами

2.4.1.1.Взаимодействие с и-толуидином

2.4.1.2. Взаимодействие с гидразингидратом

2.4.1.2.1. Получение натриевых солей 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил] -3,5 - дигидропирроло [3,4 -с] пиразол-3 -онов

2.4.1.2.2. Получение серебряных солей 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-онов

2.4.1.2.3. Получение кальциевой соли 4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-6-(4-бромфенил)-5-фенил-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-она

2.4.1.3. Взаимодействие с гидроксиламином

2.4.1.4. Взаимодействие с м-аминофенолом

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

4.1. Антибактериальная активность

4.2. Противогрибковая активность

4.3. Анальгетическая активность

4.3.1. Метод «горячая пластина»

4.3.2. Метод «уксусные корчи»

4.4. Противовоспалительная активность

4.5. Гипогликемическая активность

4.6. Острая токсичность

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

152

Приложение 1. Акты внедрения

Приложение 2. Спектры соединений

Приложение 3. Патенты РФ на изобретение

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», 14.04.02 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства, биологическая активность N-[4-(ацетилсульфамоил)фенил]амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и их циклических аналогов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Важнейшей задачей современной фармацевтической науки и практики является поиск высокоэффективных и малотоксичных биологически активных соединений среди продуктов органического синтеза.

Модификация молекул известных лекарственных средств, в особенности, за счет введения «фармакофорных» групп относится к одному из основных направлений поиска новых фармакологически активных соединений.

Первостепенный вклад в этом отношении вносят лекарственные средства, относящиеся к классу сульфаниламидов, которые обладают антибактериальным действием. Одним из таких веществ является сульфацетамид натрия (сульфацил натрия, 4-аминобензолсульфонилацетамид-натрий), широко применяемый для лечения глазных инфекций. На основе его химических превращений могут быть получены новые высокоактивные и малотоксичные соединения, обладающие широким спектром фармакологической активности.

Степень разработанности темы исследования. За последние годы проведено небольшое количество исследований по синтезу, химическим свойствам и биологической активности замещенных амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот, а также пиррол-2,3-дионов, содержащих в своей структуре сульфамидную группу. В данной работе отражены результаты исследований по синтезу, свойствам, а также биологической активности ранее неописанных в литературе амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и производных 3-гидрокси-3-пирролин-2-она, а также их солей с металлами, полученных на основе сульфацила натрия.

Цель работы. Целью данной работы является синтез ранее неизвестных N-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил] амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и их циклических аналогов, изучение их химических свойств, а также исследование связи структуры с фармакологическим действием полученных соединений.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели перед нами были поставлены следующие задачи:

1. Разработать простые препаративные методики синтеза новых N-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил] амидов ароилпировиноградных кислот, метиловых эфиров 4-арил-2-[4-(ацетиламиносульфонил)фениламино]-4-оксобут-2-еновых кислот и 5-арил-1-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2. Изучить взаимодействие ^[4-(ацетиламиносульфонил)фенил] амидов ароилпировиноградных кислот с бинуклеофильными реагентами.

3. Исследовать реакции метиловых эфиров 4-арил-2-[4-(ацетиламиносульфонил)фениламино]-4-оксобут-2-еновых кислот с электрофильными реагентами.

4. Изучить взаимодействие 5-арил-1-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами, получить натриевые, серебряные и кальциевые соли 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил] -3,5 - дигидропирроло [3,4 -с] пиразол-3 -онов.

5. Провести фармакологический скрининг синтезированных соединений на различные виды биологической активности, изучить зависимость «структура -фармакологическое действие», выявить наиболее перспективные соединения для дальнейшего изучения.

Научная новизна. Предложен новый простой способ синтеза N-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот на основе реакции сульфацила натрия с метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот в ледяной уксусной кислоте. Кроме того, N-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот были получены взаимодействием 4-аминобензолсульфонилацетамида с метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот в ледяной уксусной кислоте в присутствии безводного ацетата натрия.

Установлено, что при взаимодействии 4-аминобензолсульфонилацетамида с метиловыми эфирами 4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот в смеси уксусная кислота-

этанол (1:1) образуются метиловые эфиры 4-арил-2-[4-

(ацетиламиносульфонил)фениламино] -4-оксобут-2-еновых кислот.

Осуществлен синтез ранее неописанных в литературе 5-арил-1-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов трехкомпонентной реакцией метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 4-аминобензолсульфонилацетамида.

Изучены химические свойства полученных соединений. Установлено, что при кипячении ^[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]амидов ароилпировиноградных кислот с гидразингидратом, фенилгидразином или гидроксиламином образуются N-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил] -5-арил-1 -фенил( 1 Н)пиразол-3 -карбоксамиды либо N-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-5-арилизоксазол-3-карбоксамиды, соответственно.

Выявлено, что реакция эквимолярных количеств метиловых эфиров 4-арил-2-[4-(ацетиламиносульфонил)фениламино]-4-оксобут-2-еновых кислот с нингидрином приводит к образованию 4-ароил-3-[4-(ацетиламиносульфонил)фениламино]спиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,1',3'-трионов.

Изучены реакции синтезированных 5-арил-1-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с различными моно-, бинуклеофильными реагентами.

Впервые взаимодействием 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-онов с натрия метилатом, серебра нитратом, кальция хлоридом получены их натриевые, серебряные и кальциевые соли, соответственно.

Структура синтезированных соединений доказана методами спектроскопии ЯМР !Н и 13С, ИК- и масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа (РСА), состав подтвержден данными элементного анализа.

Исследованы результаты антибактериальной, противогрибковой, анальгетической, противовоспалительной, гипогликемической активности, острой токсичности. Выявлена некоторая взаимосвязь между структурой и биологической активностью синтезированных соединений. Новизна исследования подтверждена 2 патентами РФ на изобретение.

Теоретическая и практическая значимость. Разработаны или усовершенствованы препаративные методики синтеза ранее неизвестных N-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, 5-арил-^[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-1-фенил(1Я)пиразол-3-карбоксамидов, 5-N-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-5-арилизоксазол-3-карбоксамидов, метиловых эфиров 4-арил-2-[4-(ацетиламиносульфонил)фениламино]-4-оксобут-2-еновых кислот, 4-ароил-3-[4-(ацетиламиносульфонил)фениламино]спиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан] -2,1',3 '-трионов, 1 - [4-(аминосульфонил)фенил] -3-[4-

(аминосульфонил)фениламино]-5-арил-4-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-1-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-1-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3-(4-метилфениламино)-3-пирролин-2-онов, 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-онов и их натриевых, серебряных и кальциевых солей, 1-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4-бензоил-3-гидроксиимино-5-(2-фторфенил)-3-пирролин-2-она, 5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3-(4-бромфенил)-4-(2-

нитрофенил)-4,5-дигидро-6Я-пирроло[3,4-с][1,2]изоксазол-6-она, 2-[4-

(ацетиламиносульфонил)фенил]-6-гидрокси-1-(4-хлорфенил)-9-фенил-1,2-дигидро-3Я-пирроло [3,4-&]хинолин-3 -она.

В процессе работы синтезировано 100 неописанных в литературе соединений, 37 из них изучены на наличие антибактериальной активности, 29 - на противогрибковую активность, 9 - на анальгетическую активность, 2 - на противовоспалительную активность, 4 - на наличие гипогликемической активности, а также у 14 веществ изучена острая токсичность. Среди полученных соединений выявлены наиболее перспективные и предложены для дальнейшего углубленного исследования: серебряная соль 4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-6-(4-бромфенил)-5-фенил-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-она, проявляющая противогрибковую активность, и натриевая соль 4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-6-(4-метоксифенил)-5-(2-нитрофенил)-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3 -она, обладающая анальгетическим действием, которые являются практически нетоксичными.

Методология и методы диссертационного исследования. В ходе работы применялись основные методы органического синтеза и выделения продуктов реакции. Строение синтезированных соединений подтверждено современными методами установления структуры, состава и чистоты: спектроскопия ЯМР !Н и 13С, ИК- и масс-спектрометрия, элементный анализ, тонкослойная хроматография, РСА. Фармакологическая активность полученных веществ изучена согласно «Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств» (Миронов А.Н.).

Степень достоверности. Достоверность полученных данных подтверждена применением современных приборов для определения структуры синтезированных соединений, а также применением стандартных утвержденных методик для проведения фармакологического скрининга.

Апробация работы. Материалы работы обсуждались на итоговых научных конференциях ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России (Пермь, 2016, 2018 г), на научно -практической конференции с международным участием «Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление инновационного развития фармацевтической науки» (Пермь, 2016), V Всероссийской конференции с международным участием «Енамины в органическом синтезе», посвященной 100-летию со дня рождения профессора В.С. Шкляева (Пермь, 2017), Всероссийской конференции молодых ученых «Химия и технология гетероциклических соединений», посвященной празднованию 100-летия образования Республики Башкортостан (Уфа, 2017), научно-практической конференции с международным участием «Создание конкурентоспособных лекарственных средств -приоритетное направление развития фармацевтической науки» (Пермь, 2017), Межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты фармации: практика, образование и наука» (Уфа, 2018).

Внедрение результатов исследования. Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский и учебный процесс кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, кафедры физиологии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, из которых 3 статьи по специальности 14.04.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия, входящие в международные реферативные базы данных и системы цитирования, 7 статей и тезисов докладов в сборниках и материалах научных конференций различного уровня, получено 2 патента РФ на изобретение.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 -Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, конкретно пункту 1 паспорта специальности -фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Личное участие автора в получении научных результатов. Автор активно участвовал на всех этапах представленной работы: анализе литературы, получении экспериментального материала (проведении синтезов, доказательстве структуры соединений), исследовании биологической активности соединений и анализе их результатов, а также написании и оформлении публикаций. Автором лично синтезированы все представленные в работе соединения.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 185 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, списка литературы, который включает 237 работ отечественных и зарубежных авторов, приложений. Диссертация содержит 108 схем, 48 таблиц и 3 рисунка.

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез новых ^[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]амидов ароилпировиноградных кислот, метиловых эфиров 4-арил-2-[4-(ацетиламиносульфонил)фениламино] -4 -оксобут-2-еновых кислот, 5-арил-1-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2. Взаимодействие полученных соединений с моно-, бинуклеофильными и электрофильными реагентами, а также с натрия метилатом, серебра нитратом, кальция хлоридом.

3. Установление структуры полученных соединений на основании данных спектроскопии ЯМР !Н и 13С, ИК- и масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа.

4. Результаты фармакологических испытаний синтезированных соединений, установление взаимосвязи их строения с активностью.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СУЛЬФАЦЕТАМИДА НАТРИЯ, АМИДОВ, ЕНАМИНОЭФИРОВ АРОИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ И ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ (обзор литературы)

В данной главе представлены литературные данные по методам синтеза, химическим свойствам, биологической активности амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот, а также их циклических аналогов - тетрагидропиррол-2,3-дионов. Также приведен краткий литературный материал по методам получения, химическим свойствам, биологической активности 4-аминобензолсульфонилцетамида натрия (сульфацетамида натрия, сульфацила натрия).

1.1. Сульфацетамид натрия: синтез, свойства, биологическая активность

Сульфацил натрия относится к сульфаниламидам - большой группе химиотерапевтических лекарственных препаратов антибактериального действия, являющихся производными амидов сульфаниловой кислоты [1].

Синтез сульфацила натрия. Исходным реагентом для получения сульфацетамида натрия 1.1 является А^-ацетилсульфаниламид (I), который сначала подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с образованием Аг1,Лг4-диацетил-сульфаниламида (II) с последующими стадиями щелочного гидролиза и вытеснения кислотной формы сульфацетамида (III), которую переводят в натриевую соль 1.1 [2].

О

О

ны сн3

(СН3СО)2О

ны хн3

+2ЫаОН

^МН2

О^ ^О I

-ЫаООССН -

ын

о^ ХО \=О О нзС

II

нС1

Ыа

—N

ЫаОн

нС

•=О

III

ЫаОн

*н2о

- Ыа

нзС

1.1

Физико-химические свойства сульфацетамида натрия. Сульфацил натрия представляет собой белый или желтовато-белый кристаллический порошок, без запаха, легко растворим в воде, мало растворим в 96% этаноле, практически нерастворим хлороформе. Тпл=181-185°С [2].

Кислотная форма сульфацетамида, как и все сульфаниламиды, обладает амфотерными свойствами. Слабые основные свойства проявляются за счет первичной ароматической аминогруппы. Сульфацил образует соли с кислотами, которые неустойчивы и в водной среде гидролизуются.

Схема 2

ын.

+ нС1

Ын+ С1-

R= SO2NHCOCHз

н

н3С

Кислотные свойства проявляются за счет наличия сульфамидной группы и выражены сильнее. За счет кислотных свойств образуются соли со щелочами, внутрикомплексные соединения с ионами тяжелых металлов, многие из которых являются реакциями подлинности на сульфаниламиды.

Схема 3

\ //

/? ЫаОН^

зчгМН_к ^а^ \ //

О

О //

з=М-Р \

О-Ыа

R= COCHз

Сульфацил вступает в реакции, характерные для соединений, содержащих первичную ароматическую аминогруппу (образование азокрасителя, конденсация с альдегидами, электрофильное замещение, окисление и т.д.).

Схема 4

Реакция диазотирования с последующим азосочетанием с у0-нафтолом

/ М+ЕМ^

ЫаЫО НО!*

ОН

О!

-НО!

/

R= SO2NHCOCHз

Схема 5

Реакция конденсации с альдегидами (образование оснований Шиффа)

ын,

N1:

-Н2О

Л

R= SO2NHCOCHз; Rl=H, CHз

2

Н

О

Биологическая активность. Сульфацил натрия широко используется для лечения глазных инфекций, ускоряет заживление гнойных ран глаза. Малотоксичен, не раздражает слизистые оболочки. Используется в форме 10-30% глазных капель и мазей [1].

1.2. Синтез, свойства, биологическая активность амидов и енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот

4-Арил-2,4-диоксобутановые (ароилпировиноградные) кислоты и их производные были впервые получены еще в конце XIX начала XX веков [3-5]. Повышенный интерес к химическим превращениям производных ароилпировиноградных кислот связан с наличием в молекуле нескольких реакционных центров, что позволяет проводить направленное видоизменение молекулы с целью синтеза сложных гетероциклических соединений [6-9].

Известны два основных способа получения амидов и енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и их производных: взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их эфиров с ^-замещенными аминами, дециклизация 2,3-фурандионов и их производных под действием OH- и КН-нуклеофилов.

1.2.1. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их эфиров с N

замещенными аминами

В первой половине XX века впервые был получен незамещенный амид п-метоксибензоилпировиноградной кислоты 1.2 [10]. На первой стадии исходный 3-(4-метоксифенил)-3-оксопропаналь подвергается реакции нуклеофильного замещения с гидроксиламином по альдегидной группе с образованием соответствующего оксима I, который в дальнейшем циклизуется под действием ацетилхлорида с образованием соответствующего изоксазола II. Изоксазол II последовательно дециклизуют сначала цианистым калием, а затем кислотным гидролизом с образованием конечного незамещенного амида 4-метоксибензоилпировиноградной кислоты 1.2.

НЯО„

-Н2О НО.

О О

НО О хы

М^ОН Н -Н2О*

О-N

КОЫ, МеОНвО 3 -Н2О Н?О„

II

АсО! Н АсОН, нО|

НО

О

ОЫ

НОН, НО! -ОН3ЫН2, Н2О

НэО.

ОО

1.2

Известно, что ^(2-пиридил) амиды ароилпировиноградных кислот 1.3 образуются в результате повышенной основности атома азота в гетероциклическом фрагменте 2-аминопиридина и возникновения благоприятных условий для протекания реакции нуклеофильного присоединения. Данную реакцию проводили при различных условиях (температура, время, растворители) и в конечном итоге установили механизм, основанный на первоначальной атаке атомом азота в пиридине а-положения эфира ароилпировиноградной кислоты [11, 12].

Схема 7

О

Аг

-ОН Н2МА\ //

О

V//

Аг

О /О Н

ЫН2

ЬО-ОНэ

ООО

Н

О ЧО

Аг

О

ОН

Аг

м

О—ОН3 -ОН3ОН м МН О О

^ Н

ЫН

\ У

1.3

О

О

I

Н

О

О

2

О

N

В дальнейшем был предложен более простой метод селективного получения амидов ароилпировиноградных кислот 1.4 при взаимодействии метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с сульфацетамидом натрия. Происходит замещение атома водорода гидроксильной группы в а-положении метилового эфира ароилпировиноградной кислоты катионом натрия, в результате чего атака ароматическим амином происходит именно в положении 1 [13].

Схема 8

ын,

О

Аг

ОСнз +

О /О н

нС

С^СООн

СН3 он

О=Б=О

I-

О\ + " Ыа

О

о. .0 " н

0

Б—Ын

1 0

О

1.4

Сн

Аг= 4-С1СбН4, СбН5, 4-ЕСбН4, 3-СН3ОС6Н4, 2,4-С12СбН3. Реакцией метилового эфира 4-оксо-4-фенил-2-бутиновой кислоты с аммиаком был осуществлен синтез амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты 1.5

[14].

Схема 9

о

нон/нС1 -ын4он

о.

■Сн3 ын3

о

О он

сх

чСн3 ын^

о

Сн3Он

О ын

1.5

При взаимодействии метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с 2-амино-1,3,4-тиадиазолами образуются соответствующие амиды 1.6а и метиловые эфиры 2-[2-(1,3,4-тиадиазолил)]-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот 1.6б [15].

2

2

ООНэ

2

ОО

О

Р

О Ц ^Т ООН э

А^*1 + О М^м

МН Э Г >

ч

ООН,

ОО

1.6а 1.6б

R= H, 4-CHзC6H4, 4-CHзOC6H4, 4-C2H5OC6H4, 4-aC6H4, 4-BrC6H4.

R1= Н, NO2, циклопропил.

Метиловый эфир ароилпировиноградной кислоты реагирует с прокаином в этаноле при комнатной температуре в течение 1-2 суток с образованием вместо ожидаемого амида 4-арил-2-[4-(2-(А^-диэтиламино)этоксикарбонил)фениламино]-4-оксо-2-бутеновой кислоты соединения 1.7 - енаминоэфира ароилпировиноградной кислоты [16].

Схема 11

Аг

ООН3 +

О О

О

О

ОН

2Н5

О2Н5

Аг

ОтНс

1.7

ЛГ= 4-СН3ОС6Н4, 4-ВгС6Н4 Синтез анилов ароилпировиноградных кислот 1.8 осуществляется при замещении ароматическими аминами атома кислорода а-карбонильной группы ароилпировиноградных кислот, взятыми в эквимолярном соотношении [8, 17, 18].

р

р

О

Н2Ы

О

Н2О

О2Н5

N

N

О

О

Ar

Ar

он + рын

2 -но

Аг

Он

Он

ОО

О Ы

О /Ы^

1.8

Аг= СбН5, 4-С1СбН4, 4-СН3С6Н4, 3,4-(СН3О)2СбН3, 4-ВгСбН4, 4-Ш2С6Н4, 4-FС6Н4,

СбБ5; R=(CHз)зC, Ш(СН)а.

Исходя из имеющихся данных, авторы установили наиболее вероятный механизм протекания данной реакции в случае ароилпировиноградной кислоты через переходное состояние I. Карбоксильная группа проявляет свойства внутримолекулярного бифункционального катализатора [7, 19-24].

Схема 13

О

Аг

О О

н"

/нп Р—ын О

Аг

О

I

о н

о

Аг

-И, О

В ходе реакции алкиловых эфиров 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с ароматическими аминами в среде бензола при кипячении получен ряд эфиров 2-ариламино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот 1.9 [9, 25-27].

Схема 14

о

о

о

Аг

ор + ^ын.2 -н2О

Аг

Аг

ор ^

ОР

о о

О ы

О

1.9

Аг= С6Н5, 4-CHзС6Н4, 2,4-(CHз)2С6Нз, 4-СН3ОС6Н4, 4-C2H5ОС6Н4, 4-ВгС6Н4, 4-С1С6Н4, 4-РС6Н4, 4-NO2С6Н4, 4-CHзОC6F4; R=CHз, C2H5; ^=Сб№, 2,4-(CHз)2С6Нз, 2,4,6-(CHз)зС6Н2, 4-ВгС6Н4, 4-ОС6Н4, 4-FС6Н4, 3-CFзС6Н4, 4-NO2С6Н4, 2-NCC6H4,

2-(C(C6H5)2OH)C6H4.

При взаимодействии этиловых эфиров 4-алкил(арил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с пирролидином в среде бензола в присутствии уксусной кислоты при кипячении образуются этил 4-оксо-2-(пирролидин-1-ил)-4-фенилбут-2-еноаты 1.10 [28].

Схема 15

о

о

ос2н5 +

о

о

N

н

АсОН -Н9О

ос2н5

1.10

R= CHз, C2H5, (СНз)зС, C5Hll, C6Hlз, С6Н5, 2-фурил.

Аналогично протекает реакция эфиров ароилпировиноградных кислот с некоторыми ариламинами в среде этанола с добавлением уксусной кислоты в качестве катализатора.

В дальнейшем была изучена кинетика реакции эфиров с ариламинами в апротонных растворителях различной полярности в присутствии кислот в качестве катализаторов [9, 25-27]. В отсутствии кислотных катализаторов реакция эфиров с ариламинами практически не осуществляется без нагревания. Причиной этого, по -видимому, является внутримолекулярная водородная связь (ВВС), стабилизирующая субстрат. Карбоновые кислоты, добавляемые в реакционную смесь в качестве катализаторов, образуют ассоциаты с субстратами, вероятно, разрушающие ВВС, способствуя тем самым протеканию реакции.

Ряд эфиров 2-метиленгидразино-4-оксобут-2-еновых кислот 1.11 получен реакцией соответствующих эфиров 4-алкил(арил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых

кислот с гидразонами ацетофенонов и бензофенонов в среде безводного толуола при температуре 20-25°С [29-32].

Схема 16

1.11

Alk= CH3, C2H5; R=C6Hs, 4-CIC6H4, 4-СН3ОС6Н4, 4-С2Н5ОС6Н4, 4-ВгСбН4, 4-CIC6H4, 4-FC6H4; Ri= CH3, C6H5, C12H8; R2= 4-CIC6H4, 4-C2H5OC6H4, 2-ВГС6Н4, 4-

CH3C6H4, C12H8

Описано взаимодействие этиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с семикарбазидом и гидразидом изоникотиновой кислоты в среде безводного толуола при кипячении, приводящее к образованию соответствующих моносемикарбазона 1.12 и 2-изоникотиноилгидразона 1.13 [7,9].

Схема 17

1.12, 1.13

R= С6Н5, 2-фурил; Rl=NH2, 4-пиридил. Ароилпировиноградная кислота и ее метиловый эфир легко реагируют с о-аминофенилдифенилметанолом, образуя 4-арил-2-о-(а-

гидроксидифенилметил)фениламино-4-оксо-2-бутеновые кислоты и их эфиры 1.14 [33].

ри

О

О

Аг

Аг

ОР

ОР

он

ри nh2

Аг

ОР

-Н2О

О HN РИ

О

О

О

О.

РИ

1.14

R= Н, СНз

1.2.2. Дециклизация 2,3-фурандионов и их производных под действием ОН- и NH-нуклеофилов

Дециклизация 5-арил-2,3-дигидрофурандионов под действием А-нуклеофилов является одним из наиболее используемых препаративных методов получения А-замещенных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот 1.15. Впервые этим методом был получен А-фениламид бензоилпировиноградной кислоты [34]. Данная реакция в дальнейшем нашла применение в синтезе разнообразных амидов, содержащих алкильные, арильные, гетероциклические заместители [35-41].

Схема 19

Л

О

О

О

О

МН^-,

О

МН ^

МН

О

О

1.15

R= С6Н5, 4-СН3С6Н4, 4-СН3ОС6Н4, 4-С2Н5С6Н4, 4-ВГС6Н4, 4-С1С6Н4, 4-FC6H4; С6Н5СН2СН2, 2,6-(СН3)2С6Н3, 2,4,6-(СН3)3С6Н2. При кислотном гидролизе 5-арил-2-имино-2,3-дигидрофуран-3-онов в водно-диоксановой смеси в кислой среде происходит раскрытие цикла с образованием амидов ароилпировиноградных кислот 1.16 [7, 42, 43].

R

J

о

о

о

HOH, HCl

R

N—R

R

1.16

R= C6H5, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-CIC6H4, 4-BrC6H4;

R1= 4-метилфенилсульфониметил, 1-адамантил; 1-фенил-1-оксо-этан-2-иминил.

Если иминогруппа в структуре исходного 5-арил-2,3-дигидрофуранона будет расположена в положении 3 гетероцикла, то под действием первичных алифатических спиртов происходит дециклизация с образованием соответствующих алкиловых эфиров 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот (енаминоэфиров

ароилпировиноградных кислот) 1.17 [32, 44-47].

Схема 21

N—R

о

A

AlkOH Ar

„Alk

о

о HN

R

1.17

А1к= СН3, С2Н5, Н-С3Н7; Аг=С6Н5, 4-СН3С6Н4, 4-СН3ОС6Н4, 4-ВгС6Н4, 4-С1С6Н4; R= С6Н5, 4-БС6Н4, 4-С1С6Н4, 4-ВгС6Н4, 4-Ш2С6Н4, С10Н7, (Сб^^К

(С6Н5)(С6Н5СО)С=К. Взаимодействие 5-фенил-4-метил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с ариламинами в среде бензола позволяет получить ^-замещенные амиды 4-арил-3-метил-2,4-диоксобутановых кислот 1.18 [48, 49].

h,c о

ph

//

ch о

о

о

+ r'

NH-R.

Ph

N I

O O R

R

1.18

R= CôHS; Ri= H, CH3.

При взаимодействии 4,5-дифенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с вторичными алифатическими аминами происходит дециклизация с образованием замещенных амидов 2,4-диоксо-3,5-дифенилбутановой кислоты 1.19, которые существуют только в дикетонной форме [50].

Схема 23

if^l

O

Alk. .Alk-,

+ \ ^ 1 NH

о

-HO

о O

N'

I

Alk

1.19

Реакцией 5-арилфуран-2,3-дионов с различными 2-амино-1,3-дизамещенными тиазолами были получены Аг-(1,3-тиазол-2-ил)амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот 1.20 [51].

Схема 24

O

}

O' O R^\g/^NH2

NH xsx r2

O OH

NH r2

O O

R

N

R

R

R

Я= Н, 4-СН3, 4-СН3О, 4-С2Н5О, 4-С1, 4-Вг; Я1= СН3, С2Н5, С6Н5, 4-СН3С6Н4; Я2= Н,

СН3.

5-Арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы реагируют с 2-аминопиридином в мягких условиях в среде диоксана или ацетонитрила с образованием целевых 2-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот 1.21а и незначительного количества ароилпируватов 2-аминопиридина 1.21б. Соли гетериламинов образуются в случае неполного удаления воды из растворителей [52].

Схема 25

О

+ ны

+

О он

О" н3ы

О Он

1.21а

1.21б

Я= Н, 4-СН3, 4-СН3О, 2-С1, 4-Вг. Алкильные эфиры 4-арил-4-оксо-2-тиениламино-2-бутеновых кислот 1.22 могут быть получены реакцией 3-тиенилимино-3^-фуран-2-онов с первичными и вторичными спиртами в присутствии каталитических количеств триэтиламина [46, 49].

Схема 26

о _ ^ .К

'ын- Л ,ын

к,

к

к

V У ХО

к

1.22

Я, Я1= Ме; Я2= СООБ1, СОКН2; Я3= 4-СН3ОС6Н4, 4-СН3С6Н4, 4-С1С6Н4; Я4= Ме,

Б! Рг, ьРг.

О

к

к

к

1.3. Химические свойства ^-замещенных амидов и енаминоэфиров 4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот

1.3.1. Гидролиз ^-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот

При гидролизе ^-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот в среде 50% водного раствора диоксана в присутствии монохлорацетатного буфера образуются исходные 4-арил-4-оксобут-2-еновые кислоты 1.23 и соответствующие амины [51].

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», 14.04.02 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Селиверстов Григорий Владимирович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 826 с.

2. Рубцов, М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты / М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков. - М.: Медицина, 1971. - 328 с.

3. Auwers, K. Untersuchungen über Oxazokörper und Ketohydrazone / K. Auwers // Liebigs Annalen der Chemie. - 1911. - Bd. 381. - S. 265-312.

4. Bello Forero, J.S. The synthetic potential and chemical aspects of the Gewald reaction: application in the preparation of 2-aminothiophenes and related heterocycles / J.S. Bello Forero, J. Jones, Da Silva F.M. // Current Organic Synthesis. - 2013. - № 3. - Р. 347365.

5. Beyer, С. Über die einfuhrung von saureradicalen in ketone / С. Beyer, L. Claisen // Berichte. - 1887. - Bd. 20. - S. 2178-2188.

6. 2-(Гет)арилгидразоно-1,3-дикарбонильные соединения в органическом синтезе / Е.В. Щегольков, Я.В. Бургарт, О.Г. Худина [и др.] // Успехи химии. - 2010. - Т. 79, вып. 1. - С. 33-64.

7. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза / С.Г. Перевалов, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин [и др.] // Успехи химии. - 2001. - Т. 70, вып. 11. - С. 1039-1058.

8. Козьминых, В.О. Ацилпировиноградные кислоты в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений / В.О. Козьминых, Е.Н. Козьминых // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов / Под ред. В.Г. Карцева. - М.: IBS PRESS, 2003. - Т. 1. - С. 255-278.

9. Козьминых, В.О. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных (Обзор) / В.О. Козьминых, Е.Н. Козьминых // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 2. - С. 10-20.

10. Robinson, R. Anthoxanthins. Part XII. Transition from a flavylin salt to a flavone, illustrated by a new synthesis of scutellarein tetramethyl ether / R. Robinson, G. Schwarzenbach // J. of the Chem. Soc. - 1930. - P. 822-826.

11. Козлов, А.П. Кинетика реакции эфиров ароилпировиноградных кислот с 2 -аминопиридином / А.П. Козлов, А.Ю. Коновалов, Ю.С. Андрейчиков // Енамины в органическом синтезе: тез. докл. II регион. конф. - Пермь: изд-во ПГУ. - 1991. - С. 47.

12. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-ароилпиразол-3-карбоновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.В. Милютин, И.В. Крылова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1990. - Т. 24, № 7. - С. 33-35.

13. Гейн, В.Л. Синтез Аг-(4-ацетиламиносульфонилфенил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, А.А. Ситникова // Журн. общ. химии. - 2014. - Т. 84, вып. 4. - С. 548-551.

14. Jones, E.R.H. Researches on acetylenic compounds. Part XXIII. The preparation and properties of aß-acetylenic y-keto-esters / E.R.H. Jones, T.Y. Shen, and M.C. Whiting // J. of the Chem. Soc. - 1950. - P. 236-240.

15. Пулина, Н.А. Синтез соединений на основе химических превращений производных а-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность: дис. ... докт. фарм. наук: 15.00.02 / Пулина Наталья Алексеевна. - Пермь, 2009. - 328 с.

16. Некрасов, Д.Д. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот с функциализированными аминами // Башкирский хим. журн. - 2014. - Т. 21, № 4. - С. 83-89.

17. Козьминых, Е.Н. Синтез 4-арил-4-оксо-2-третбутиламино-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых // Башкирский хим. журн. - 2002. - Т. 9, № 4. - С. 14-15.

18. Химия оксалильных производных метилкетонов. XXIX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с тиофенолами и меркаптанами / Ю.С. Андрейчиков, С.П. Тендрякова, Ю.А. Налимова [и др.] // Журн. орган. химии. - 1982. -Т. 18, вып. 1. - С. 193-198.

19. Буканова, Е.В. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их амидов с аминосоединениями в синтезе биологически активных веществ: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Буканова Екатерина Викторовна. - Пермь, 2004. - 19 с.

20. Залесов, В.В. Синтез, строение и химические свойства А-замещенных 2(3)-имино-2,3-дигидрофуран-3(2)-онов (обзор) / В.В. Залесов, А.Е. Рубцов // Химия гетероцикл. соединений. - 2004. - № 2. - С. 163-186.

21. Синтез биологически активных веществ на основе взаимодействия 1,3,4,6-тетракарбонильных и некоторых 1,2,4-трикарбонильных систем с нуклеофильными реагентами: автореф. дис. ... докт. фарм. наук / Игидов Назим Мусабекович. - Пермь, 2003. - 45 с.

22. Исследование механизмов реакций 1,3-дикарбонильных соединений с нуклеофильными реагентами. XI. Влияние характера заместителей в нуклеофиле на кинетику реакции ароилпировиноградных кислот с ариламинами в толуоле / А.П. Козлов, В.В. Рябова, Г.А. Козлова [и др.] // Журн. орган. химии. - 1997. - Т. 33, вып.3. - С. 406-412.

23. Козлов, А.П. Исследование механизмов реакций 1,3-дикарбонильных соединений с нуклеофильными реагентами. III. Кинетика реакции ароилпировиноградных кислот с анилином в толуоле / А.П. Козлов, В.В. Рябова, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган. химии. - 1987. - Т. 23, вып. 8. - С. 1665-1670.

24. Козлов, А.П. Исследование механизмов реакций 1,3-дикарбонильных соединений с нуклеофильными реагентами. I. Особенности механизма и катализа присоединения ароматических аминов к енолизованной карбонильной группе эфиров ароилпировиноградных кислот / А.П. Козлов, Л.И. Варкентин, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган. химии. - 1984. - Т. 20, вып. 10. - С. 2198-2203.

25. Козлов, А.П. Исследование механизмов реакций 1,3-дикарбонильных соединений с нуклеофильными реагентами. II. Кинетика реакции эфиров ароилпировиноградных кислот с анилином в тоуоле в присутствии карбоновых кислот. Влияние структуры субстрата и катализатора на механизм катализа / А.П. Козлов, Л.И. Варкентин, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган. химии. - 1986. - Т. 22, вып. 2. - С. 354359.

26. Козлов, А.П. Исследование механизмов реакций 1,3-дикарбоновых соединений с нуклеофильными реагентами. IX. Влияние характера растворителя на особенности механизма катализируемой уксусной кислотой реакции эфиров

ароилпировиноградных кислот с анилином / А.П. Козлов, Л.И. Варкентин, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган. химии. - 1989. - Т. 25, вып. 9. - С. 1991-1995.

27. A convenient synthesis of Y-oxo-acrylates / S. Manfredini, D. Simoni, V. Zanirato [et al.] // Tetrahedron Letters. - 1988. - Vol. 29, № 32. - P. 3997-4000.

28. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность замещенных 4 -арил-2-метиленгидразоно-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных / В.В. Залесов, О.А. Быстрицкая, А.Е. Рубцов [и др.] // Техническая химия достоинства и перспективы: сб. докл. конф. - Пермь. - 2006. - С. 189-192.

29. Lisowskaya, N.A. New cyclization mode of [N-(diarylmethyleneamino)carbonimidoyl]ketenes: synthesis of 9#-pyrazolo[3,2-6][1,3]benzoxazines / N.A. Lisowskaya, Mateo Alajarin, Pilar Sanchez-Andrada // European Journal Of Organic Chemistry. - 2006. - Vol. 6. - P. 1468-1475.

30. Synthesis and biological activity of substituted 4-aryl-2-methylenehydrazino-4-oxobut-2-enoic acids and their derivatives / N.A. Pulina, V.V. Zalesov, O.A. Bystritskaya [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2009. - Vol. 43, № 8. - P. 444-447.

31. Synthesis, antithrombin and antituberculous activity of 2-hydrazino derivatives of acylpyruvic acid methyl esters / S.Yu. Solodnikov, G.D. Miles, O.P. Krasnykh [et.al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2002. - Vol. 36, № 5. - P. 229-231.

32. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных с о-аминофенилдифенилметанолом в синтезе фармакологически активных соединений / Н.В. Колотова, В.О. Козьминых, Э.В. Долбилкина [и др.] // Хим. -фарм. журн. - 1998. -Т. 32, № 9. - С. 32-35.

33. 5-Арил-2,3-фурандионы / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, Г.Д. Плахина [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. - 1975. - № 11. - С. 1468-1470.

34. Химия оксалильных производных метилкетонов. IX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аммиаком и ароматическими аминами / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, С.П. Тендрякова [и др.] // Журн. органич. химии. -1978. - Т. 14, №1. - С. 160-163.

35. Синтез и поиск биологически активных водорастворимых веществ в ряду производных гетериламидов а-оксокислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, Ф.В. Собин [и др.] // Мед. Вестник Башкортостана. - 2006. - Т. 4, № 1. - С. 200-202.

36. Чернов, И.Н. Синтез, свойства и биологическая активность новых производных ароилпировиноградных кислот: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Чернов Илья Николаевич. - Пермь, 2014. - 22 с.

37. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.В. Милютин, Л.Р. Амирова, И.В. Крылова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 31, № 1. - С. 32-35.

38. Синтез и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / А.В. Милютин, Л.Р. Амирова, Ф.Я. Назметдинов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1997. - Т. 31, № 1. - С. 32-35.

39. Амиды и гидразиды ароилпировиноградных кислот. 4. Синтез и фармакологическая активность некоторых амидов ароил- и пивалоилпировиноградных кислот / Е.Н. Козьминых, А.В. Милютин, В.О. Козьминых [и др.] // Хим. -фарм. журн. -1996. - Т. 30, № 11. - С. 21-25.

40. Бородин, А.Ю. Синтез, свойства и биологическая активность енаминоамидов ацилпировиноградных кислот: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Бородин Антон Юрьевич. - Пермь, 2011. - 23 с.

41. Синтез, свойства и биологическая активность 2-[Аг-(11-адамантил)-4-имино]-4-Rl-5-AЧR-фенил-2,3-дегидро-3-фуранонов и продуктов их гидролиза / Т.Н. Янборисов, С.Н. Шуров, Ю.С. Андрейчиков [и др.] // Хим. -фарм. журн. - 1989. - Т. 23, № 12. - С. 1470-1473.

42. А.с. 1715805 СССР. Способ получения А-(1-адамантил)амидов 4-и-^-фенил-2,4-диоксобутановых кислот / Т.Н. Янборисов, С.Н. Шуров, Ю.С. Андрейчиков // Открытия и изобретения. - 1992. - № 8.

43. Polarographic behavior of 4-aryl-2-(1,2-diphenyl-2-oxoethylidenehydrazino)-4-oxo-2-butenoic acids / G.S. Posyagin, M.A. Vikhareva, O.A. Bystritskaya [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2009. - Vol. 79, № 11. - P. 2367-2372.

44. Rubtsov, A.E. Iminofuran Chemistry: I. Decyclization of N-substituted 5-aryl-3-imino-3#-furan-2-ones by the action of OH- and NH-nucleophiles / A.E. Rubtsov, V.V. Zalesov // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2007. - Vol. 43, № 5. - P. 735-741.

45. Shipilovskikh, S.A. Decyclization of 2-[5-(4-chlorophenyl)-2-oxofuran-3(2#)-ylideneamino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[6]thiophene-3-carboxamide upon treatment with aliphatic alcohols / S.A. Shipilovskikh, A.E. Rubtsov // Russian Chemical Bulletin, International Edition. - 2014. - Vol. 63, № 9. - P. 2205-2207.

46. Влияние характера растворителя и заместителей в нуклеофиле на кинетику не катализируемой и катализируемой уксусной и дифенилфосфиновой кислотами реакции 4-метил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с ариламинами / А.П. Козлов, С.С. Сажнев, Г.А. Козлова [и др.] // Журн. органич. химии. - 2000. - Т. 36, № 3. - С. 436-440.

47. Залесов, В.В. Дециклизация 5-арил-4-метил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов под действием нуклеофильных реагентов / В.В. Залесов, А.П. Козлов // Журн. органич. химии. - 2002. - Т. 38, № 10. - С. 1544-1547.

48. Масливец, А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы XXII 4,5-дифенил-2,3-дигидро-2,3-фурандион: синтез и реакции с аминосоединениями / А.Н. Масливец, О.К. Тарасова, А.С. Андрейчиков // Журн. органич. химии. - 1992. - Т. 28, № 6. - С. 12871295.

49. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 11*. Синтез, биологическая активность ^(1,3-тиазол-2-ил) амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.В. Милютин, Р.Р. Махмудов [и др.] // Хим. -фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 12. - С. 21-24.

50. Синтез и фармакологическая активность солей ароилпировиноградных кислот с гетериламинами / С.С. Катаев, Н.В. Кутковая, Р.Р. Махмудов [и др.] // Хим. -фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 3. - С. 16-18.

51. Шипиловских, С.А. Синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3^-фуран-2-онов: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Шипиловских Сергей Александрович. - М., 2016. - 19 с.

52. Ненасыщенные карбонилсодержащие соединения. XIII. Присоединение дифункционалных нуклеофилов к а-ацетиленовым кетонам / Л.И. Верещагин, Л.Д. Большедворская, Е.И. Титова [и др.] // Журн. орган. хим. - 1974. - Т. 10, вып. 10. - С. 261.

53. Беляев, А.О. Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Беляев Андрей Олегович. - Пермь, 2004. - 164 с.

54. Беляев, А.О. Взаимодействие 2-аминозамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами / А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Башкирский хим. журн. - 2002. - Т. 9, № 4. - С. 12-13.

55. Беляев, А.О. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот с галогенами / А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Башкирский хим. журн. - 2002. - Т. 9, № 3. - С. 47-48.

56. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. V. Синтез 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, их взаимодействие с водой и спиртами / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова [и др.] // Журн. орган. химии. - 1987. - Т. 23, вып. 7. - С. 1534-1543.

57. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XII. Термолиз 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидропиррол-2,3-дионов / А.Н. Масливец, О.П. Красных, Л.И. Смирнова [и др.]// Журн. орган. химии. - 1989. - Т. 25, вып. 5. - С. 1045-1053.

58. Lisowskaya, N.A. Stabilization of (A-methyleneamino)imidoylketenes: synthesis of dipyrazolo[1,2-a;1',2'-d][1,2,4,5]tetrazines / N.A. Lisowskaya, A.N. Maslivets, Z.G. Aliev // Tetrahedron. - Vol. 60, № 25. - 2004. - P. 5319-5323.

59. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. Кинетика реакций ариламидов ароилпировиноградных кислот с анилином / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов, Л.Н. Курдина // Журн. органич. химии. - 1983. - Т. 19, № 2. - С. 378-385.

60. Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения А-замещенных 3-имино-3Я-фуран-2-онов: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Рубцов Александр Евгеньевич. -Пермь, 2007. - 150 с.

61. Чернов, И.Н. Синтез, свойства и биологическая активность новых производных ароилпировиноградных кислот: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Чернов Илья Николаевич. - Пермь, 2014. - 157 с.

62. Синтез и биологическая активность аммонийных солей ацилпировиноградных кислот / А.Ю. Бородин, М.С. Носова, Н.М. Игидов [и др.] // Материалы украинской науч.-практ. конф., посвященной памяти доктора химических наук, профессора Павла Алексеевича Петюнина. - Харьков, 2009. - С. 39.

63. Синтез, биологическая активность 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов 5-фенилоксадиазолиламмония / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, Т.Ф. Одегова [и др.] // Соврем. состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: материалы Российской науч.-практ. конф. ПГФА, проводимой в рамках междунар. выставки «Медицина и здоровье». - Пермь, 2008. - С. 193-196.

64. Сукцинат Ы-(2,4,6-триметилфенил)амида 2-(Ы,А-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-метилфенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местноанестезируюшую и противомикробную активность / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, С.В. Чащина [и др.] // Патент 2009138210/04(054078) РФ. МПК С07С 237/20, А61Р23/02, А61К 31/167. Заявлено 15.10.2009.

65. Собин, Ф.В. Синтез, свойства, биологическая активность соединений на основе химических превращений Ы-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Собин Федор Владимирович. - Пермь, 2011. - 19 с.

66. Милютин, А.В. Синтез, свойства и биологическая активность амидов и Ы-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот: дисс. ... докт. фарм. наук: 15.00.02 / Милютин Александр Владимирович. - Пермь, 1998. - 220 с.

67. Андрейчиков, Ю.А. Расщепление цикла 2,5-диокси-2,5-дигидро-2-пирролона гидразином с образованием ариламида пиразолкарбоновой кислоты / Ю.А. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова // Журн. органич. химии. - 1987. - Т. 23, вып. 10. - С. 2254-2255.

68. Махмудов, Р.Р. Синтез и биологическая активность, производных 4-замещенных 2,4-диоксобутановых кислот и гетероциклических соединений,

полученных на их основе: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Махмудов Рамиз Рагибович. - Пермь, 1998. - 20 с.

69. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 7*. Взаимодействие амидов ароилпировиноградных кислот с гидразином и фенилгидразином / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, Н.В. Колотова [и др.] // Известия академии наук. Серия химическая. - 1999. - № 7. - С. 1396-1398.

70. Pulina, N.A. Synthesis and search of biologically active compounds in the group of heterylamide derivatives of 4-aryl-2,4-dioxobutenoic acids / N.A. Pulina, F.V. Sobin // V International Conference chemistry of nitrogen containing Heterocycles, CNCH, Kharkov, Ukraine, 2009. - Book of Abstracts. Vol. 1. - Р. 64.

71. Пименова, Е.В. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с алифатическими и ароматическими диазосоединениями: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Пименова Елена Валентиновна. - Пермь, 1994. - 17 с.

72. Пулина, Н.А. А-Гетериламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот в синтезе биологически активных субстанций / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, П.А. Мокин // Техническая химия: от теории к практике: сб. статей II Междунар. науч. конф. -Пермь, 2010. - С. 389-392.

73. Синтез и антимикробная активность производных 4-арил-3-фенилгидразоно-2,4-диоксобутановых кислот / Е.В. Пименова, Р.А. Хаматгалеев, Э.В. Воронина [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1999. - Т. 33, № 8. - С. 22-23.

74. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, № 3-4. - C. 2090-2120.

75. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.Н. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41, №4. - С. 497-502.

76. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

77. Саноцкий, И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ / И.В. Саноцкий. - М.: Токсикометрия, 1970. - 16 с.

78. Сидоров, К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ. - М.: Медицина, 1973. - вып. 13. - С. 47-51.

79. Юрасова, А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации химической продукции // А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев / Токсикологический вестник. - 2011. - № 1. - С. 2-10.

80. Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофенилгидразоно)-4-оксобутановых кислот и их 3-бромпроизводных / В.О. Козьминых, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 7. - С. 22-26.

81. Synthesis and biological activity of substituted 4-aryl-2-methylenehydrazino-4-oxobut-2-enoic acids and their derivatives / N.A. Pulina, V.V. Zalesov, O.A. Bystritskaya [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2009. - Vol. 43, № 8. - P. 444-447.

82. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я.А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев [и др.]. - М.: Медицина, 1988. - 240 с.

83. Пат. 2389724 РФ. 4-(4-Метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-Я2,Я7-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью / С.А. Шипиловских, А.Е. Рубцов, Р.Р. Махмудов [и др.] (РФ). - № 2008151813/04; заявл. 25.12.2008; опубл. 20.05.2010, Бюл. №14.

84. Пат. 2348613 РФ. 2-(1,2-Дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, О.А. Быстрицкая [и др.] (РФ). - №2006144008; заявл. 11.12.2006; опубл. 10.03.2009, Бюл. №7.

85. Гацура, В.В. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 39 с.

86. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2014. - 1216 с.

87. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

88. Vogel, H. Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays / H. Vogel // Springer Science. - 2007. - 2068 p.

89. Пат. 2401837 РФ. А^(2-Тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью / Н.А. Пулина, В.В. Юшков, Ф.В. Собин, Т.Ф. Одегова, М.И. Вахрин, К.В. Яценко, Е.Н. Федоренко (РФ). - № 2008119884/04; заявл.19.05.2008; опубл. 20.10.2010, Бюл. №29.

90. Пат. 2537381 РФ. А-(5-Бромпиридил)амиды 4-арил-4-оксо-2-(оксо-1,2-дифенилэтилиденгидразино)бут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью / О.А. Комарова, Р.Р. Махмудов, Н.Н. Трапезникова, А.Е. Рубцов (РФ). -№ 2013125800/04; заявл. 04.06.2013; опубл. 10.01.2015.

91. Пат. 2503671 РФ. (2)-2-[(3-Карбамоил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[&]тиен-2-ил)амино]-4-(4-К-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью / С.А. Шипиловских, А.Е. Рубцов, Р.Р. Махмудов (РФ). - № 2012132788/04; заявл. 31.07.2012; опубл. 10.01.2014.

92. Синтез и анальгетическая активность замещенных 4-(гет)арил-4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновых кислот / С.А. Шипиловских, Р.Р. Махмудов, Д.Ю. Лупач [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 7. - С. 26-30.

93. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 4 -аминоантипирина / А.Е. Рубцов, Р.Р. Махмудов, Н.В. Ковыляева [и др.] // Хим. -фарм. журн. - 2002. - Т. 36, № 11. - С. 31-35.

94. Пат. 2405767 РФ. 2-{4-[2-(Аг,Аг-Диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-^-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность / Д.Д. Некрасов, Е.Г. Унижук, Р.Р. Махмудов (РФ). - № 2009121776/04; заявл. 08.06.2009; опубл. 10.12.2010, Бюл. № 34.

95. Поиск местных анестетиков в ряду производных ацилпировиноградных кислот / А.Ю. Бородин, И.Н. Чернов, Т.В. Бородина, [и др.] // Фармация и общественное здоровье: материалы ежег. обл. конф. - Екатеринбург, 2010. - С. 196197.

96. Поиск соединений с местноанестезирующей активностью в ряду енаминоамидов ацилпировиноградных кислот / А.Ю. Бородин, Е.С. Абдуллина, М.С. Носова [и др.] // Вестник ПГФА. - 2009. - №5. - С. 71-72.

97. Synthesis, antithrombin and antituberculous activity of 2-hydrazino derivatives of acylpyruvic acid methyl esters / S.Yu. Solodnikov, G.D. Miles, O.P. Krasnykh [et.al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2002. - Vol. 36, № 5. - P. 229-231.

98. Поиск новых противотуберкулезных средств / А.А. Ботева, О.П. Красных, Б. Ван [и др.] // Фармация. - 2008. - № 7. - С. 49-52.

99. Фисенко, В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологически активных веществ / В.П. Фисенко. - М. : Ремедиум, 2000. - 264-273 с.

100. Поиск биологически активных веществ в ряду производных ацилпировиноградных кислот / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, С.С. Дубровина [и др.] // Фармация. - 2010. - № 3. - С. 41-42.

101. Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофенилгидразоно)-4-оксобутановых кислот и их 3-бромпроизводных / В.О. Козьминых, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 7. - С. 22-26.

102. Synthesis, antimicrobial and analgesic activity of N-substituted 2-amino-4-aryl-4-oxo-2-butenoic acids / E.N. Kozminykh, A.O. Belyaev, V.O. Kozminykh [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2002. - Vol. 36, № 11. - P. 604-607.

103. Synthesis, antimicrobial and analgesic activity of 4-aryl-2-N-morpholino-4-oxo-2-butenoic acids / V.O. Kozminykh, A.O. Belyaev, E.N. Kozminykh [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - Vol. 38, № 8. - P. 431-433.

104. Синтез и противомикробная активность метил 3-ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов / А.А. Ботева, О.П. Красных, М.Ю. Томилов [и др.] // Башкирский хим. журн. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 32-36.

105. Synthesis and antimicrobial activity of methyl esters of 2-(het)arylamino-4-oxo-Z-2-butenoic acids, their structural analogs, and conversion products / A.A. Boteva, O.P. Krasnykh, S.S. Dubrovina [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - Vol. 42, № 8. -2008. - P. 452-455.

106. Synthesis and biological activity of substituted 4-aryl-2-methylenehydrazino-4-oxobut-2-enoic acids and their derivatives / N.A. Pulina, V.V. Zalesov, O.A. Bystritskaya [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2009. - Vol. 43, № 8. - P. 444-447.

107. 1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения. 2. Синтез биологически активных 2 -гидрокси-2,3-дигидро-3-пирролонов и замещенных амидов ароилпировиноградных кислот / Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов, Г.А. Шавкунова [и др.] // Хим. -фарм.журн. -1996 - Т. 30, № 7. - С. 31-35.

108. Беляев, А.О. Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Беляев Андрей Олегович. - Курск, 2004. - 161 с.

109. Пат. 2429225 РФ. А-Замещенные амиды 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющие противомикробную активность / Н.А. Мельникова, Т.Ф. Одегова, А.Ю. Бородин [и др.] - №2009138209. Зарегистр. 20.09.2011.

110. А.с. 750971 СССР. Анилид у^-бром-и-толуилпировиноградной кислоты, проявляющий противомикробную активность / Ю.С. Андрейчиков, Г.Д. Плахина, А.Н. Плаксина // Открытия и изобретения. - 1980. - Бюл. № 27.

111. Пат. 239662 РФ. 2-(Бензотиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и противовоспалительной активностью / Н.А. Пулина, В.В. Юшков, Ф.В. Собин [и др.] - № 2008119880/04; заявл. 19.05.2008; опубл. 10.08.2010, Бюл. №22.

112. Синтез и анальгетическая активность гетариламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.С. Собин, В.Ю. Кожухарь [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2014. - Т. 48, № 1. - С. 14-17.

113. Мокин, П.А. Синтез, свойства, биологическая активность А-гетериламидов а-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Мокин Павел Александрович. - Пермь, 2007. - 145 с.

114. А.с. 769992-80 СССР. Замещенные амиды ароилпировиноградных кислот, проявляющие противосудорожную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.С. Залесов, С.П. Тендрякова [и др.] // Открытия и изобретения. - 1981. - Бюл. № 38.

115. Направленный синтез и поиск фармацевтических субстанций гипогликемического действия в ряду производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-

бутеновых кислот / Н.А. Пулина, А.И. Краснова, Ф.В. Собин [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - № 5. - С. 86-90.

116. Местноанестезирующая активность гидрохлоридов енаминоамидов ароилпировиноградных кислот / А.Ю. Бородин, С.В. Чащина, Е.С. Абдуллина [и др.] // Фармация и общественное здоровье: материалы ежегодной конф. - Екатеринбург, 2009. - С. 43-44.

117. Синтез и свойства N-замещенных амидов 4-арил-2-(в,в-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.Ю. Бородин, Е.С. Абдуллина, Н.М. Игидов [и др.] // Химия поликарбонильных соединений: материалы научн.-практ. школы- конф., посвящ. 75-летию со дня рожд. Ю.С. Андрейчикова. - Пермь, 2009. - С. 7-9.

118. Schiff, R. / R. Shiff, C. Bertini // Ber. - 1897. - Bd. 30. - S. 601-604.

119. Марьясов, М.А. Тетрагидропиррол-2,3-дионы: монография / М.А. Марьясов, В.Л. Гейн. - Пермь: ПГФА, 2013. - 155 с.

120. Гейн, В.Л. Тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионы: монография / В.Л. Гейн. - Пермь: ПГФА, 2004. - 130 с.

121. Чебанов, В.А. Многокомпонентные реакции гетероциклизации с управляемой селективностью / В.А. Чебанов, С.М. Десенко // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - № 4. - С. 607-625.

122. Estevez, V. Multicomponent reactions for the synthesis of pyrroles / V. Estevez, M. Villacampa, J.C. Menendez // Chem. Soc. Rev. - 2010. - Vol. 39. - P. 4402-4421.

123. Высоцкий, В.И. Домино-реакции в органическом синтезе / В.И. Высоцкий // СОЖ. - 2000. - Т. 6, № 4. - С. 45-50.

124. Approach to the library of 3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-ones through a three-component condensation / S.V. Ryabukhin, D.M. Panov, A.S. Plaskon [et al.] // ACS Comb. Sci. - 2012. - № 14. - P. 631-635.

125. Shan, R.J. Studies in the reactions of ketoacids / R.J. Shan, J.R. Merchant // Current science. - 1958. - Vol. 27, № 11. - P. 441-442.

126. Misani, F. Further experiments in the quinoline group / F. Misani, M.T. Bogert // Journ. Org. Chem. - 1945. - Vol. 10. - P. 458-463.

127. Minchilli, M. Derivatives of 8-chlorquinolin // Atti link. - 1948. - Vol. 6. - P. 511526.

128. Гейн, Л.Ф. Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: автореф. дис. ... д-ра фарм. наук / Л.Ф. Гейн. - Пермь, 2009. - 51 с.

129. Merchant, J.R. Synthesis and reactions of some 2,3-pyrrolidinediones / J.R. Merchant, R.J Shan, R.M. Bhandarkar // Rec. Trav. Chim. - 1962. - Vol. 81, № 2. - P. 131143.

130. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. Синтез 4-ароил-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с аминами и гидразингидратом / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина // Журн. органич. химии. - 1986. - Т. 22, вып. 8. - С. 1749-1756.

131. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 4-арилсульфонил-1-арил-5-фенилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с аминосоединениями и гидразином / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина // Журн. органич. химии. - 1988. - Т. 24, вып. 4. - С. 875-881.

132. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 1,4-дизамещенных 5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов на основе взаимодействия диэтоксалилацетона с азометинами / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Л.О. Коньшина [и др.] // Журн. органич. химии. - 1989. - Т. 25, вып. 12. - С. 2494-2500.

133. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и 1,3-сигматропная перегруппировка 1,5-диарил-3-фенилметокси-4-этоксикарбонил-2,5-дигидропиррол-2-онов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских // Химия гетероцикл. соединений. - 1990. - № 6. - С. 753-757.

134. Merchant, J.R. Synthesis and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / J.R. Merchant, R. M. Bhandarkar // Journ Indian. Chem. Soc. -1963. - Vol. 40, № 5. - P. 353-358.

135. Катаева, А.В. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему 3-гидрокси-3-пирролин-2-она / А.В. Катаева, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн [и др.] // Журн. общ. химии. - 1999. - Т. 69, вып. 4. - С. 697-698.

136. Merchant, J.R. Synthesis and reactions of 2,3-pyrrolidinedione derivates / J.R. Merchant, V. Srinivasan // Rec. Trav. Chim. - 1962. - Vol. 81, № 2. - P. 144-155.

137. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / B^. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1998. - Т. 32, №9. - С. 23-25.

138. Гейн, B. Л. Новый способ связывания и идентификации аминокислот в биологических жидкостях / B. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Н. Ю. Порсева // Тез. докл. науч. сессии ПГМА - Пермь, 1996. - С. 60.

139. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1Я-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / B. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Э. Н. Безматерных [и др.] // Журн. общ. химии. - 2000. - Т. 70, вып. 10. - С. 1737-1742.

140. Merchant, J. R. Synthesis and reactions of some 2,3-pyrrolidinediones / J. R. Merchant, R.J. Shan, R. M. Bhandarkar // Rec. Trav. Chim. - 1962. - Vol. 81, № 2. - P. 131143.

141. Simon, L.J. Action de l'ether oxalacetique sur l'aldehyde benzylique en presence des amines primaire / L.-J. Simon, A. Conduche // Comptes Rendus de l'Acad. Des Sci. -1904. - T. 139. - P. 211-212.

142. Гейн, В.Л. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминофенола / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // 80 лет фармац. образованию и науке на Урале: итоги и перспективы: материалы юбил. межвуз. науч.-практ. конф. проф.-преподават. состава, посвящ. 275-летию г. Перми и 80-летию фармац. образования на Урале. - Пермь, 1998. - С. 75-76.

143. Kabirifard, H. Reaction of benzoylpyruvate with a mixture of aromatic aldehydes and ^-phenylenediamine / H. Kabirifard, G. Rezai // Iran JOC. - 2012. - Vol. 4, № 3. - P. 885-890.

144. Синтез и биологическая активность 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Н.Л. Федорова, Е.Б. Левандовская [и др.] // Хим.-фарм.журн. - 2011. - Т. 45, № 6. - С. 38-41.

145. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-пиперазин-1-илэтил)-2,5-дигидропиррол-2-онов и их производных / В.Л. Гейн, Б.Я. Сыропятов, Н.Н. Касимова // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 9. - С. 87-91.

146. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко [и др.] // Журн. органич. химии. - 1986. - Т. 22, вып. 10. - С. 2208-2213.

147. Гейн, В.Л. Взаимодействие а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, А.В. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. общ. химии. - 1992. - Т. 62, вып. 12. - С. 2774-2779.

148. Гейн, В.Л. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции 2-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, А.В. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. общ. химии. - 1992. - Т. 62, вып. 7. - С. 1675-1677.

149. Synthases und biologische Aktivität von l,5-Diaryl-3-alkylamino-4-carboxymethyl-2,5-dihydropyrrol-2-onen und l,5-Diaryl-4-carboxymethyl-tetrahydropyrrol-2,3-dionen / V.L. Gein, A.V. Popov, W.E. Kolla und N.A. Popova // Pharmazie. - 1993. -Bd. 48, H. 2. - S. 107-109.

150. Синтез и биологическая активность 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов и 1,5-диарил-4-карбоксиметил-тетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, А.В. Попов, В.Е. Колла [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1993. - № 5. - С. 42-45.

151. Bender, D.R. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of ^-lactams /

D.R. Bender, L.F. Bjeldanes, D.R. Knapp [et al.] // J. Org. Chem. - 1975. - Vol. 40, №9. - P. 1264-1269.

152. A study of some 2,3-dioxopyrrolidines and derived pyrrolidines / P.L. Southwick,

E.P. Previc, L. Casanova [et al.] // Journ. Org. Chem. - 1956. - Vol. 21, № 9. - P. 10871095.

153. Madhav, R. 2-Amino-4-aryl-6-(Ar-carboxyalkyl)-5H-pyrrolo[3,4-&]-pyrimidine-7(6H)-ones / R. Madhav, C.A. Snyder, P.L. Southwick // Journ. Heterocycl. Chem. - 1980. -Vol. 17, №6. - P. 1231-1235.

154. Becket, A.H. Some pyrroline derivatives as potencial antiinflammatory agents / A. H. Becket, C.M. Lee, J.K. Syghen // Journ. Pharmacy and Pharmacol. - 1965. - Vol. 17, № 8. - P. 498-503.

155. Southwick, P.L. The condensation of oxalic esters with esters of alanine and N-substituted aminopropionicacides / P.L. Southwick., R.T. Crouch // Journ. Amer. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 75, №14. - P. 3413-3417.

156. Southwick, P.L. A new synthesis of DL-vasicine and metoxyanalog / P.L. Southwick, J. Casanova // Journ. Amer. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80, №5. - P. 1168-1173.

157. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко [и др.] // Журн. органич. химии. - 1986. - Т. 22, вып. 10. - С. 2208-2213.

158. Sano, Т. Crystal Structure of the Photocycloaddition of 1-(4'-Bromophenyl)-2-phenyl-3-ethoxycarbonyl-A2-pyrroline-4,5-dione with Styrene / T. Sano, Y. Tsuda, Y. Horiguchi // Heterocycles. - 1976. - Vol. 4, № 7. - P. 1233-1235.

159. Sano, Т. Photochemical Cycloaddition of 2-Phenyl-3-ethoxycarbonyl-A2-pyrroline-4,5-dione with Olefins / T. Sano, Y. Tsuda // Heterocycles. - 1976. - Vol. 4, № 7. - P. 12291232.

160. Синтез и фармакологическая активность 5 -арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1997. - Т. 31, № 5. - С. 33-36.

161. Merchant, J.R. Heterocyclic compounds: Part V. Hydrolysis of some 2,3-pyrrolidinediones / J.R. Merchant, V. Srinivasan, R.M. Bhandarkar // Indian J. Chem. -1963. - Vol. 1, № 4. - P. 165-167.

162. Гейн, Л.Ф. Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4 -дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: автореф. дис. ... д-ра фарм. наук: 15.00.02 / Гейн Людмила Федоровна. - Пермь, 2009. - 51 с.

163. Бобылева, А.А. Синтез, свойства и биологическая активность 1 -(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Бобылева Александра Александровна. - Пермь, 2012. - 177 с.

164. Дозморова, Н.В. Синтез, свойства и биологическая активность 1 -гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Дозморова Наталья Викторовна. - Пермь, 2009. - 17 с.

165. Кылосова, И. А. Синтез, свойства и биологическая активность 5 -арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Кылосова Инна Александровна. - Пермь, 2007. - 19 с.

166. Михалев, В. А. Синтез, свойства и биологическая активность 1 -алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-пирролин-2-онов: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Михалев Виктор Александрович. - Пермь, 2007. - 164 с.

167. Семиколенных, М.А. Синтез, свойства и биологическая активность 1 -аминоалкил- и 1 -диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3 -гидрокси-3-пирролин-2-онов: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Семиколенных Марина Александровна. -Пермь, 2007. - 22 с.

168. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-(4-гидроксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-

2-онов с ариламинами / М.Н. Армишева, Н.А. Корниенко, В.Л. Гейн [и др.] // Журн. общ. химии. - 2011. - Т. 81, вып. 9. - С. 1556-1558.

169. Безматерных, Э.Н. Синтез и свойства 4-ацил-3-гидрокси-1Я-3-пирролин-2-онов: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Безматерных Эльвира Николаевна. -Пермь, 2000. - 19 с.

170. Чиркова, М.В. Синтез, свойства и биологическая активность 5-замещенных 1-арилпирролидин-2,3-дионов и их производных: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Чиркова Мария Владимировна. - Пермь, 2004. - 155 с.

171. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и свойства 1,5-диарил-4-бром-

3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов / В.Л. Гейн, О.И. Иваненко, А.Н. Масливец [и др.] // Журн. органич. химии. - 1990. - Т. 26, вып. 12. - С. 2628-2634.

172. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-1-метил- и 4-алкоксикарбонил-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов с этаноламином и диалкиламиноэтанолами / В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина [и др.] // Журн. органич. химии. - 1994. - Т. 64, вып. 7. - С. 1203-1209.

173. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-(4-гидроксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с бутиламином, гидроксиламином и семикарбазидом / В.Л. Гейн, М.Н. Армишева, Н.А. Корниенко [и др.] // Журн. общ. химии. - 2014. - Т. 84, вып. 11. - С. 1912-1914.

174. Sadler, P.W. Hydrogen bonding in some thiosemicarbazones and thioamides / P.W. Sadler // J. Chem. Soc. - Part I. - 1961. - P. 957-960.

175. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of ^-lactams / D.R. Bender, L.F. Bjeldanes, D.R. Knapp [et al.] // J. Org. Chem. - 1975. - Vol. 40, №9. - P. 1264-1269.

176. Pat. 463266 CA. USA. 2,3-Dioxopyrrolidine, 3-thiosemicarbazones and thioamides / K. Gerzon, E. Krumkalns. - 1967.

177. Wasserman, H.H. Preparation of 1,5-diphenyl-2,3-diketopyrrolidine: the structure of Schiff and Giglicompounds / H.H. Wasserman, R.C. Koch // Chem. Ind. - 1957. - №14. -P. 428-429.

178. Король, А.Н. Взаимодействие 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами / А.Н. Король, В.Л. Гейн // Вестник ПГФА. - 2012. - №9. - С. 93- 94.

179. Ring contraction of а 3-hydroxy-1-pyrazoline derivative to a cyclopropanol derivative / P.L. Southwick, N. Latif, J.E. Klijanovicz [et al.] // Tetrahedron Lett. - 1970. -Vol. 11, Iss. 21. - P. 1767-1770.

180. Southwick, P.L. Compounds in the pyrrolo[3,4-c/]pyrimidine series. Synthesis based on 2,3-dioxopyrrolidines / P.L. Southwick, G.H. Hofmann // Journ. Org. Chem. -1963. - Vol. 28, № 5. - P. 1332-1336.

181. Гейн, В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-&]хиноксалин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Химия гетероцикл. соединений. - 1999. -№ 12. - С. 1692-1693.

182. Vaughan, W.R. 1,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones. Enamines and the pseudopyrrolidinediones / W.R. Vaughan, R.C. Tripp // Journ. Amer. Chem. Soc. - 1960. -Vol. 82, № 16. - P. 4370-4376.

183. Воронина, Э.В. Синтез и химические свойства 1,5-диарил-3-гидрокси-4-трет.-бутоксикарбонил-2,5-дигидро-2-пирролонов : дис. ... канд. хим. наук / Э. В. Воронина. - Пермь, 1993. - 150 с.

184. Гейн, В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 1,5-диарил-4-трет.-бутоксикарбонил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов и их взаимодействие с ариламинами и о-фенилендиамином / В.Л. Гейн, Э.В. Воронина, Ю.С. Андрейчиков // Журн. органич. химии. - 1991. - Т. 27, вып. 9. - С. 1951-1958.

185. Shedarsky, Т. Intermediates in the rearrangement of o-aryloxymes to benzofuranes / T. Shedarsky, A. Elgavi // Israel Journ. Chem. - 1968. - Vol. 6. - P. 895-900.

186. Joannic, M. Acides diaryl-1,5-dioxo-2-pyrrolidil-4-carboxyliques / M. Joannic, D. Humbert, М. Pesson // C. r. Acad. Sc. Paris. - 1972. - Vol. 275. - P. 45-48.

187. Lactam analogues of penicillanic and carbapenicillanic acids / G.E. Baldwin, M.F. Chan, C. Callacher [et al.] // Tetrahedron. - 1984. - Vol. 40, Iss. 21. - P. 4513-4523.

188. Vaughan, W.R. 1,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones / W.R. Vaughan, I.S. Covey // J. Amer. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80, № 9. - P. 2197-2201.

189. Simon, L. - J. // C. r. Acad. Sc. Paris. - 1902. - Vol. 134. - P. 1063-1072.

190. Southwick, P.L. Ends of 4-bromo- and 4-methyl-2,3-dioxopyrrolidines / P.L. Southwick, J.A. Vida // Journ. Org. Chem. - 1962. - Vol. 27, № 9. - P. 3075-3079.

191. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-1-метил- и 4-алкоксикарбонил-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов с этаноламином и диалкиламиноэтанолами / B^. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина [и др.] // Журн. органич. химии. - 1994. - Т. 64, вып. 7. - С. 1203-1209.

192. Southwick, P.L. 4-Benzylidene-2,3-dioxopyrrolidines and 4-benzyl-2,3-dioxopyrrolidines. Synthesis and experiments on reduction and alkylation / P.L. Southwick, E.F. Barnas // Journ. Org. Chem. - 1962. - Vol. 27, № 1. - P. 98-106.

193. Синтез, взаимодействие с ариламинами и антибактериальная активность 4 -арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова [и др.] // Хим.- фармац. журн. - 2003. - Т. 37, № 2. - С. 25-28.

194. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of ^-lactams / D.R. Bender, L.F. Bjeldanes, D.R. Knapp [et al.] // J. Org. Chem. - 1975. - Vol. 40, №9. - P. 1264-1269.

195. Wasserman, Н.Н. Studies of 1,5-difenyl-3-pyrrolidines and related compounds / H.H. Wasserman, R.C. Koch // J. Org. Chem. - 1962. - Vol. 27, № 1. - P. 35-39.

196. Southwick, P.L. A new synthesis of DL-vasicine and metoxyanalog / P.L. Southwick, J. Casanova // J. Amer. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80, № 5. - P. 1168-1173.

197. Southwick, P.L. Ends of 4-bromo- and 4-methyl-2,3-dioxopyrrolidines / P.L. Southwick, J.A. Vida // J. Org. Chem. - 1962. - Vol. 27, № 9. - P. 3075-3079.

198. Katritzky A.R., Rees C.W., Scriven E.F. // Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Oxford: Pergamon Press. - 1996. - Vol. 2. - P. 1.

199. Faukner, D.J. New lamellarin alkaloids from an unidentified ascidian from the Arabian Sea / D.J. Faukner, Y. Venkateswarlu, M.R. Rao // Tetrahedron. - 1997. - Vol. 53, Iss. 10. - P. 3457.

200. Lamellarin alpha 20-sulfate, an inhibitor of HIV-1 virus in cell culture / R.M. Reddy, M.R. Rao, D. Rhodes [et al.] // J. Med. Chem. - 1999. - Vol. 42. - P. 1901.

201. Patterson, J.M. Resent synthetic methods for pyrroles and pyrrolenines (2H- or 3H-pyrroles) / J.M. Patterson // Synthesis. - 1976. - Iss. 05. - P. 281-304.

202. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-4-карбоновых кислот и их производных / В.Л. Гейн, Э.В. Воронина, Т.Е. Рюмина [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1996. - № 2. - С. 25-26.

203. Положительное решение по заявке №4 951422/04 1-и-толил-5-фенил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролкарбоновая кислота, проявляющая противостафилококковую и анальгетическую активность / В.Л. Гейн, Э.В. Воронина, Ю.С. Андрейчиков.

204. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, С.Г. Питиримова, Э.В. Воронина [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1997. - № 11. - С. 35-36.

205. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-[2-(диэтиламино)этил]-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Н.Н. Касимова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2006. - Т. 40, № 5. - С. 14-16.

206. А.с. 1267753 (СССР). 1,5-Диарилтетрагидро-2,3-пирролдионы как промежуточные продукты для синтеза 4-бром-3-окси-1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролонов, обладающих противостафилококковой активностью, и способ их получения / Ю.С. Андрейчиков, О.И. Иваненко, В. Л. Гейн [и др.] - ДСП.

207. Марьясов, М.А. Синтез, изучение свойств и биологической активности 5-арил-1-гетарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Максим Андреевич Марьясов. - Пермь, 2013. - 113 с.

208. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-арил- и 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Ю.С. Андрейчиков [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1991. - № 12. - С. 37-40.

209. А.с. 1573813 (СССР). 5-(и-Бромфенил)-1-фенил-4-этоксикарбонил-тетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовирусную активность / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, Е. В. Шумиловских [и др.] - ДСП.

210. Синтез и биологическая активность 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-6]пирролов / В.Л. Гейн, А.В. Попов, В.Е. Колла [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1995. - № 9. - С. 35-36.

211. А.с. 1197418 (СССР). 6-Оксо-3-и-толил-4,5-дифенил-4-пирроло[3,4-с]пиразол, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина [и др.] - ДСП.

212. А.с. 1210373 (СССР). 1-Фенил-3-фениламино-5-(и-хлорфенил)-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко [и др.] - ДСП.

213. А.с. 1210372 (СССР). 1,5-Дифенил-3-гидразино-4-(и-толил-сульфонил)-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина [и др.] - ДСП.

214. А.с. 1193986 (СССР). 1,5-Дифенил-3-гидразино-4-(и-толил-сульфонил)-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина [и др.] - ДСП.

215. А.с. 1115429 (СССР). 4-(и-Бромбензол)-3-дифенилметокси-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина [и др.] - ДСП.

216. Король, А.Н. Синтез, свойства и биологическая активность 1 -гидроксиалкил-4-ацил-5-арил(2-гетероил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Андрей Николаевич Король. - Пермь, 2015. - 182 с.

217. Патент 2067575 (РФ). 4-Ацетил-5-(и-йодфенил)-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Л.Г. Марданова [и др.] - заявка № 94028194, 27.07.1994, опубликовано 10.10.1996.

218. Синтез и анальгетическая активность 1-индолилэтил-3-пирролин-2-онов / Н.В. Дозморова, В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова [и др.] // Вестник Российского Университета Дружбы народов. - 2009. - №4. - С. 391-394.

219. Поиск соединений, обладающих гипогликемической активностью среди 1-алкоксиалкил(алкоксиарил)замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их аминопроизводных / Е.Б. Левандовская, Н.Л. Федорова, А.А. Бобылева [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 6. - С. 935-938.

220. Взаимодействие ^-(4-ацетиламиносульфонилфенил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гидразингидратом и фенилгидразином / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, Г.В. Селиверстов, П.А. Слепухин // Журн. общей химии. -

2016. - Т. 86, вып. 2. - С. 272-276.

221. Синтез и ростостимулирующая активность метил 4-арил-2-([4-(А-К-сульфамоил)фенил]амино}-4-оксобут-2-еноатов / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, И.В. Ковтоногова, Г.В. Селиверстов, А.А. Русских, В.Д. Белоногова, А.Г. Анисимова, Т.А. Ягонцева // Бутлеровские сообщения. - 2016. - Т. 48, № 12. - С. 26-31.

222. Синтез, анальгетическая и антибактериальная активность 5-арил-4-ароил-1-(4-ацетиламиносульфонилфенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, Г.В. Селиверстов, Р.Р. Махмудов, В.В. Новикова // Хим. -фарм. журн. -

2017. - Т. 51, №3. - С. 25-28.

223. Синтез и биологическая активность 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил] -3,5 - дигидропирроло [3,4 -с] пиразол-3 -онов и их натриевых солей / О.В. Бобровская, В.Л. Гейн, Г.В. Селиверстов, С.В. Чащина, М.В. Дмитриев // Журн. общей химии. - 2017. - Т. 87, вып. 12. - С. 1957-1964.

224. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33 (release 27-03-2014 CrysAlis171 .NET).

225. G.M. Sheldrick, Acta Crystallogr., Sect. A, 2008, 64, 112.

226. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2008. Vol. 64. P. 112. DOI: 10.1107/S0108767307043930.

227. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (C) 2015. Vol. 71. P. 3. DOI: 10.1107/S2053229614024218.

228. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J, Howard J.A.K., Puschmann H. // J. Appl. Cryst. 2009. Vol. 42. P. 339. DOI: org/10.1107/S0021889808042726.

229. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики».

230. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. - М.: Гриф и К, 2012, Ч. 1. - 944 с.

231. Падейская, Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции / Е.Н. Падейская // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - Т. 3, № 5. - С. 150155.

232. Minimum inhibitory concentrations of amphotericin B, azoles and caspofungin against Candida species are reduced by farnesol / R.A. Cordeiro, C.E.C. Teixeira, R.S.N. Brilhante [et al.] // Medical Mycology. - 2013. - Vol. 51, Iss. 1. - Р. 53-59.

233. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Хим.-фарм. журн. - 2003. - Т. 37, № 3. - С. 32-34.

234. Колла, В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов. - М.: Медицина, 1998. - 14 с.

235. U.S. National Library of Medicine [электронный ресурс] - режим доступа: https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/name/nimesulide.

236. U.S. National Library of Medicine [электронный ресурс] - режим доступа: https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/name/dioxydine.

237. U.S. National Library of Medicine [электронный ресурс] - режим доступа: https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/name/fluconazole.

Акты внедрения

«Утверждаю»

Ректор федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермская

. - вдсуда

рййНЙ^р/

.■ ' -г- .

Федерации

:нная фармацевтическая академия»

7

»охранения Российской

А.Ю. Турышев

2020 г.

о внедрении результатов кандидатской диссертации Селиверстова Григория Владимировича на тему: «Синтез, свойства, биологическая активность Аг-[4-(ацстилсульфамонл)фенил]амидов, енаминоэфиров

ароилпировиноградных кислот и их циклических аналогов» по специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия в учебный процесс и научную работу кафедры общей и органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской федерации.

Комиссия в составе сотрудников кафедры общей и органической химии: профессора, д.ф.н. Игидова Н.М., профессора, д.ф.н. Михайловского А.Г. подтверждает использование материалов диссертационного исследования Селиверстова Г.В. в лекционном и практическом курсе учебной дисциплины «Органическая химия», а также в научно-исследовательской работе студентов, аспирантов, соискателей кафедры общей и органической химии в области синтеза новых биологически активных производных ацилпировиноградных кислот.

Члены комиссии:

Профессор кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, д.ф.н.

Н.М. Игидов

Профессор кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, д.ф.н.

А.Г. Михайловский

«Утверждаю»

Ректор федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермская

высшего

АКТ ВНЕДРЕНИЯ результатов научно-исследовательской работы

J

Наименование разработки: натриевая соль 4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-6-(4-метоксифенил)-5-(2-нитрофенил)-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-она, обладающая анальгетической активностью.

Место разработки: ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра общей и органической химии.

Авторы разработки: аспирант кафедры общей и органической химии Селиверстов Г.В., доцент кафедры фармацевтической химии ФОО, к.ф.н. Бобровская О.В., профессор кафедры общей и органической химии, д.х.н. Гейн В.Л.

Место внедрения: ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия»

Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра физиологии.

Форма и эффективность внедрения: для углубленного исследования в качестве

анальгетического средства рекомендуется натриевая соль 4-[4-

(ацетиламиносульфонил)фенил]-6-(4-метоксифенил)-5-(2-нитрофенил)-3,5-

дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-она, анапьгетическая активность по методике «уксусные

корчи» составляет 90,2%.

Заведующий кафедрой физиологии

ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, к.м.н. И.П. Рудакова

Рщ^сьо' и - Я-

Спектры соединений

Соединение 36

о

0=3=0

СНз

о

ICZcllnsky Insiitule of Organic Oiemistty, Moscow: Brukci DKX300 SKMM II MH? {IH1 "SI-ТбК SW- 1000(1 ОI -4006 P\V-12.0 AO-1 RfMXWNS-l SR-7.S7 TE-WK 1» Iihk- 2" 14 Opr Strelenfco Yu.A : Prep Г.-Я551; Sol'v: DMSO-dft;

NMR/24267389 штптт-ш

Соединение 83

/12 I

no 1

W

14

■ I ' 1 13

12

11

10

n

и

.-p-r-t-,

9

ft« 14

J

Tr

5

/116 0

101 0

1 I ' ' ' 4

_^ V_

Water DMSO-d5

' ' ' ' ' I 1 '

jjl

46 4

"Г

2

i

4

18 0

ppm

IOJ

NMR/24267389

CoegHHeHHe 83

Cl-V

Mass spectrum NMR/24267389: formula C25H19C1N404S, mol. mass 506.97 Max intensity: 999 for mass 43

Discrimination level for relative intensity: 5.0%,

whithin the interval of (molecular mass+-50): 0.5% (marked with -->)

One symbol '*' on graphic = 5% of maximum relative intensity

Mass intens. Rel .lnt(%) Mass

42 265 26. 53 42 ■it it

43 999 100. 00 43

44 269 26. 93 44 •it«'»

51 52 5. 21 51

63 63 6. 31 63 *

64 84 8. 41 64 it

75 60 6. 01 75 it

76 98 9. 81 76 itit

77 400 40. 04 77 it it

90 90 9. 01 90 it

101 62 6. 21 101 it

104 402 40. 24 104 it it

113 76 7. 61 113 it

114 61 6 11 114 is

128 131 13 11 128 it it

136 458 45 85 136 ■kit

138 148 14 81 138 it it

139 68 6 81 139 "it

162 80 8 01 162 it

163 169 16 92 163 it it

171 64 6 41 171

201 83 8 31 201 it

202 634 63 46 202 it it

203 139 13 91 203 it it

229 69 6 91 229 it

231 338 33 83 231 it it

232 56 5 61 232 it

237 59 5 91 237 it

259 97 9 71 259 it it

265 457 45 75 265

266 75 7 51 266 it

267 126 12 61 267 it it

271 53 5 31 271 it

293 220 22 02 293 it it

294 84 8 41 294 if

295 62 6 21 295 it

383 702 70 27 383 itit

384 295 29 53 384 it it

385 262 26 23 385 itit

386 77 7 71 386

401 380 38 04 401

402 88 8 81 402 if

403 110 11 01 403 •if-if

464 31 3 10 —> 464

471 13 1 30 —> 471

505 21 2 10 --> 505

506 148 14 81 mol .mass 506 it it

507 19 1 90 —> 507

508 23 2 30 --> 508

* Graphic

j. J. J. j. J. J. j- j- ->- J- J-

Rel.Int(%)

26.53 100.00 26.93 5.21 6.31 8.41 6.01 9.81 40.04 9.01 6.21 40.24 7.61 6.11 13.11 45.85 14.81 6.81 8.01 16.92 6.41 8.31 63.46 13.91 6.91 33.83 5.61 5.91 9.71 45.75 7.51 12.61 5.31 22.02 8.41 6.21 70.27 29.53 26.23 7.71 38.04 8.81 11.01 3.10 1.30 2.10 14.81 1.90 2.30

O

O=S=O

O

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.