Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4оксо-2-бутеновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Собин, Фёдор Владимирович

• Собин, Фёдор Владимирович
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Собин, Фёдор Владимирович

Введение

Глава 1. Синтез, строение, химические свойства и биологическая активность Ы-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот литературный обзор)

1.1. Методы синтеза К-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2- 11 бутеновых кислот

1.1.1. Синтез на основе 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов

1.1.2. Получение М-гетериламидов на основе эфиров 4-арил-2-гидрок~ 15 си-4-оксо-2-бутеновых кислот

1.2. Спектральные характеристики М-гетериламидов 4-арил-2-гидро- 16 кси-4-оксо-2-бутеновых кислот

1.3. Химические свойства М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4- 19 оксо-2-бутеновых кислот

1.3.1. Взаимодействие 1чГ-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2- 20 бутеновых кислот с гидразином

1.3.2. Реакция М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутено- 21 вых кислот с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты Взаимодействие 1М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2бутеновых кислот с гидразонами кетонов

1.3.4. Взаимодействие К-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2- 24 бутеновых кислот с гидроксиламином

1.3.5. Реакция 1Ч-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутено- 24 вых кислот с о-фенилендиамином

1.3.6. Взаимодействие М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2бутеновых кислот с основаниями Шиффа

1.3.7. Реакции М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутено- 26 вых кислот с диазосоединениями

1.3.8. Бромирование 1М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2- 32 бутеновых кислот

1.3.9. Реакции комплексообразования К-гетериламидов 4-арил-2- 32 гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с дихлоридами металлов

1.4. Биологическая активность Ы-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси- 34 4-оксо-2-бутеновых кислот и продуктов их химических превращений

ГЛАВА 2. Обсуждение экспериментальных результатов

2.1. Постановка задачи

2.2. Синтез и строение №-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2- 44 бу-теновых кислот

2.3. Синтез и строение К-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо- 49 2-бутеновых кислот

2.4. Взаимодействие 1Ч-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2- 53 бутеновых кислот с фенилгидразином и гидразидом изоникотиновой кислоты

2.5. Реакции Ы-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутено- 59 вых кислот с гидразонами кетонов

2.6. Синтез и строение И-гетериламидов 4-арил-2-оксимо-4-оксо-2- 70 бутеновых и 5-арилизоксазол-З-карбоновых кислот

2.7. Получение металлокомплексных соединений Мп (II), Со(П), 76 №(П) на основе 1Ч-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот

2.8. Синтез и строение №гетериламидов 4-арил-3-бром-2,4-диоксо- 88 бутановых кислот

2.9. Получение 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетерилам- 92 мония

ГЛАВА 3. Экспериментальная химическая часть

ГЛАВА 4. Изучение полученных данных по биологической активности

1М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и их производных

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4оксо-2-бутеновых кислот»

Актуальность темы. Одной из фундаментальных задач фармацевтической науки является создание и усовершенствование лекарственных препаратов, позволяющих преодолеть такие проблемы, как полипрагмазия, неэффективность монотерапии при различных заболеваниях, антибиотикорезистентность микроорганизмов, обнаружение дополнительных побочных эффектов медицинских препаратов и др. Существенный вклад в её решение вносит целенаправленный синтез новых органических веществ и проведение биологического скрининга в ряду полученных соединений.

Интерес к химии К-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (АрПК) связан с наличием в структуре нескольких реакционных центров 1,3-дикетонного и гетероциклического фрагментов, что позволяет проводить целенаправленный синтез молекул с введением фармакофорных групп. Биологический скрининг производных АрПК за последнее десятилетие позволил обнаружить перспективные соединения с противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим, антимикробным действием при низкой токсичности и определить основные направления ¡их химической модификации. Известные методы синтеза нуждаются в доработке и требуют их дальнейшего исследования для расширения структурных возможностей целевых продуктов. Важное теоретическое и практическое значение имеют реакции 1Ч-гетерил амидов АрПК, с ароматическими аминами, замещенными гидразинами, гидразидами карбоновых кислот, гидразонами кетонов, гидроксиламином и галогенами, которые ранее не изучены или же проведены на единичных примерах. Для. повышения биологической доступности препаратов большое значение представляет также синтез водорастворимых соединений. Принимая во внимание, повышенный интерес исследователей к модификации биологически активных веществ путем комплексообразования с различными металлами, введение в молекулу исходных К-гетериламидов

АрПК новых эссенциальных металлов может привести к потенцированию их фармакологического действия и выходу на новые виды активности.

Таким образом, изучение синтеза, химических свойств, биологической активности и зависимости «структура-активность» в ряду Ы-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и их производных является актуальным.

Цель работы. Целью данного исследования является синтез новых биологически активных 14-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и их производных, полученных на основе реакций с нуклеофильными реагентами, бромом, дихлоридами марганца, кобальта, никеля.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Осуществить целенаправленный синтез 1чГ-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, содержащих в своем составе потенциально биологически активный гетероциклический фрагмент с двумя гетероатомами.

2. Изучить взаимодействие >1-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с моно- и бинуклеофильными реагентами (ароматическими аминами, гидроксиламином, фенилгидразином, гидразидом изоникотиновой кислоты, гидразонами 2,3-диоксоиндола, 1-метил-2,3-диоксоиндола и монобензила).

3. Получить водорастворимые соединения на основе реакции 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гетероциклическими аминами.

4. Исследовать взаимодействие ТЧ-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых.кислот с бромом.

5. Получить металл окомплексные соединения на основе реакции 1Ч-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с дихлоридами марганца, кобальта, никеля.

6. , На основании полученных результатов фармакологического скрининга синтезированных соединений выявить вещества, обладающие высокой противомикробной, противовоспалительной, анальгетической, гипогликемической и антикоагулянтной активностью, а также изучить взаимосвязь их строения с биологическим действием.

Научная новизна. Получены ранее неизвестные И-гетериламиды АрПК, содержащие в структуре фрагменты 5-хлорбензоксазола, бензотиазола и тиазолина, а также И-гетериламиды 4-арил-3-бром-2,4-диоксобутановых кислот. Впервые изучено взаимодействие М-гетерил амидов АрПК и ароматических аминов с , , образованием. И-гетер ил амидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых,, .кислот, находящихся в растворе в енаминокетонной форме с преобладанием г-изомера. Осуществлен синтез 14-гетериламидов 4-арил-2-фенилгидразино- и 4-арил-2-(4-пиридил-карбонилгидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот, существующих в растворе в двух или трех таутомерных формах. Выявлено, что направление реакции не меняется при взаимодействии Ы-гетериламидов АрПК с гидразонами 2,3-диоксоиндола, 1-метил-2,3-диоксоиндола и монобензила, в результате чего выделены соответствующие 2-метиленгидразинопроизводные. Установлено, что в реакции Ы-гетериламидов , АрПК с гидроксиламином могут быть образованы два типа продуктов, в зависимости от условий проведения эксперимента. Изучена реакция комплексообразования Ы-гетериламидов АрПК с дихлоридами марганца, кобальта, никеля и установлена бидентатная О-О координация исходных амидов. Новизна исследования подтверждена 3 патентами РФ на изобретение.- - .

Практическая значимость. .В ходе исследования разработаны или усовершенствованы удобные препаративные методы синтеза Ы-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот, 14-гетериламидов 4-арил-2-оксимо-4-оксо-2-бутеновых и 5-арилизоксазол-З-карбоновых кислот, К-гетериламидов 4-арил-2-фенилгидразино- и 4-арил-2

4-пиридилкарбонилгидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот, 1чГгетериламидов 4-арил-2-(1-К-2-оксо-3-индолинилиденгидразино)- и 4-арил-2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот, № гетерил амидов 4-арил-3-бром-2,4-диоксобутановых кислот, 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония, бис[3-арил-1-(1<Ггетерил)карбоксамидо-1,3 -пропандионато] марганца, кобальта, никеля, которые просты по выполнению и могут быть использованы при синтезе новых биологически активных соединений.

В процессе работы синтезировано 120 неописанных в литературе соединений. Установлены некоторые закономерности биологической активности от химического строения, которые могут быть использованы в дальнейшем поиске биологически активных веществ в ряду производных Ы-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.

Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский и учебный процесс кафедр фармацевтической химии очного факультета ГОУ ВПО ПГФА Росздрава и кафедры природных и биологически активных соединений ГОУ ВПО ПГУ.

Публикации. Материалы диссертационной работы отражены в 22 работах, из них: 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 7 статей в сборниках и материалах научных конференций различного уровня, 8 тезисов докладов научных конференций, получены 3 патента РФ на изобретение.

Апробация работы. Результаты работы доложены на итоговых научных конференциях ГОУ ВПО ПГФА Росздрава (Пермь, 2006, 2008, 2010); на региональных научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2008), «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008); на национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); на конференциях международного уровня: «Загрязнение окружающей среды, адаптация, иммунитет» (Нижний Новгород, 2008), «Молодь та медицина майбутнього» (Винница, 2008), «Здоровье семьи(- XXI век» (Хургада, 2009), «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009), «International i)i i

Conference chemistry of nitrogen containing Heterocycles» (Харьков, 2009), «Техническая химия: от теории к практике» (Пермь, 2010).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (№ государственной регистрации 01.9.50 007419).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа общим объемом 163 страницы машинописного текста состоит из введения, литературного обзора по синтезу, строению, свойствам и биологической активности N-гетери л амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (глава 1), обсуждения собственных исследований (глава 2), экспериментальной химической части (глава 3), изучения результатов биологической активности N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и их производных (глава 4), выводов, литературы, приложения. Список литературы включает 178 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 38 таблиц и 8 рисунков. На защиту выносятся:

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Собин, Фёдор Владимирович

Заключение

Анализ данных фармакологического скрининга позволил установить некоторые закономерности биологической активности от химического строения соединений, которые могут быть использованы в дальнейшем целенаправленном синтезе биологически активных производных АрПК. Были определены перспективные ряды соединений с противомикробным, противовоспалительным, анальгетическим, гипогликемическим, антикоагу-лянтным действием, что позволило рекомендовать наиболее активные вещества, превосходящие препараты сравнения, для дальнейшего углубленного изучения: 1Ч-(2-бензотиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бу-теновой кислоты, обладающий противомикробной и противовоспалительной активностью, 1Ч-тиазолиламид 2-(2-оксо-3-индолинилиденгидразино)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, проявляющий анальгетическую и противо-микробную активность, а также бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)] карбоксамидо-1,3 -пропандионато } марганец, оказывающий противовоспалительное и анальгетическое действие.