Взаимодействие 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6-диона с N-нуклеофилами, строение и биологическая активность продуктов реакций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Юсковец, Валерий Николаевич

• Юсковец, Валерий Николаевич
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Юсковец, Валерий Николаевич

1 Введение.

2 Обзор литературы.

2.1 Синтез 1.3-тиазинов по реакции типа «3+3» и их биологическая активность.

2.2 Синтез 1.3-тиазинов по реакции типа «4+2» и их биологическая ' активность.'.

2.3 Синтез11.3-тиазинов по реакции типа «5+1» и их биологическая активность.

2.4 Синтез 1.3-тиазинов по реакции типа «6+0» и их биологическая активность.

3 Экспериментальная часть.

3.1 Синтез целевых соединений.

3.2 Фармакологическое изучение 4-гидрокси-5-(2-арил-2,3-дигидро-1Я-1,5-бензодиазепин-4-ил)-2Я-1,3-тиазин-2,6-ионов.

3.2.1 Определение острой токсичности.

3.2.2 Оценка антимикробной и противогрибковой активности.

3.2.3 Определение противосудорожной активности.

3.2.4 Определение анальгезирующей активности.

3.3 Определение противоопухолевой активности 4-гидрокси-5-[Л/-(2-гидроксифенил)этанимидоил]-2//-1,3-тиазин-2,6-диона.

3.4 Методы оценки качества 4-гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Я-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2//-1,3-тиазин-2,6-диона.

3.4.1 Установление подлинности.

3.4.2 Определение чистоты и посторонних примесей.

3.4.3 Количественное определение.

4 Обсуждение результатов.

4.1 Синтез и доказательство строения целевых соединений.

4.1.1 Новый одностадийный метод синтеза 5-ацил-4-гидрокси

2#-1,3-тиазин-2,6-дионов.

4.1.2 Новый региоселективный метод синтеза 1-замещенных-6-алкилурацилов.

4.1.3 Новый региоселективный метод синтеза производных 1-амино-6-метилурацила.

4.1.4 Новый метод синтеза 2-замещенных-5-метил-3-оксо

2,3-Дигидро-1#-пиразол-4-карбоксамидов.

4.1.5 Новый метод синтеза 4-гидрокси-5-(2-замещенных-2,3-дигидро-7/7-1,5-бензодиазепин-4-ил)-2/7-1,3-тиазин-2,6-дионов.

4.1.6 Новый метод синтеза 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидро-пиримидо[ 1,6-а] [ 1,5] бензодиазепин-1,3 -дионов.

4.1.7 Новый синтон.

4.2 Биологическая активность 4-гидрокси-5-(2-арил-2,3-Дигидро-1//-1,5-бензодиазепин-4-ил)-2/7-1,3-тиазин-2,6-дионов.

4.2.1 Острая токсичность.

4.2.2 Антимикробная и противогрибковая активность.

4.2.3 Противосудорожная активность.

4.2.4 Анальгезирующая активность.

4.3 Противоопухолевая активность 4-гидрокси-5-(7У-(2-гидрокси-фенил)-этанимидоил]-2Я-1,3-тиазин-2,6-диона.

5 Методы оценки качества 4-гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Л"-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2Л-1,3-тиазин-2,6-диона.

6 Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6-диона с N-нуклеофилами, строение и биологическая активность продуктов реакций»

Актуальность темы. Среди огромного числа гетероциклических соединений особое место занимают азины, что обусловлено многими причинами практического и теоретического характера. Особого внимания заслуживают замещенные гидрокси(оксо)пиримидины и их производные в связи с участием многих из них в физиологических процессах протекающих в живых организмах. Среди них найдено большое число эффективных лекарственных средств и других практически важных веществ. Тиааналоги пиримидинов -1,3-тиазины, изучены гораздо меньше. Наименее изученной группой остаются 5-ацилпроизводные 1,3-тиазинов. На сегодняшний день в литературе отсутствуют сведения о взаимодействии 5-ацетил-4-гидрокси-2Я-1,3-тиазин-2,6-диона с N-нуклеофилами. Ранее работами кафедры органической химии СПХФА было показано, что производные гидрокси(оксо)-тиазинов, как и гидроксипиримидинов, являются перспективным классом гетероциклов для создания эффективных биологически активных веществ. В частности, было установлено, что 2-арил-4-гидрокси-6Я-1,3-тиазин-6-оны представляют собой новую группу противоопухолевых агентов. Однако, о других производных 1,3-тиазинов почти нет данных, очевидно потому, что до сих пор не существуют достаточно простые и удобные методы синтеза этих перспективных соединений. В связи с этим поиск новых подходов к синтезу 1,3-тиази-нов и изучение их химических свойств, представляется актуальной задачей. Кроме того, 1,3-тиазины могут быть использованы в качестве исходных соединений для получения разнообразных ациклических и гетероциклических систем, синтез которых другими методами невозможен или многостадиен. Таким образом, 5-ацилпроизводные 1,3-тиазинов представляют несомненный интерес как с точки зрения теоретической и синтетической органической химии, так и с точки зрения поиска эффективных лекарственных средств. Поэтому, все вышесказанное определяет необходимость проведения дальнейших исследований в этой области химии гетероциклических соединений.

Цель и задачи исследования. Цель исследования состояла в разработке новых методов синтеза гидрокси(оксо)-1,3-тиазинов и пиримидинов, изучении их строения, физических и химических свойств, некоторых видов биологической активности, методов установления качества наиболее активных, из синтезированных БАВ. Задачи работы состояли в том чтобы:

1. Разработать неизвестные ранее методы синтеза потенциально биологически активных гидрокси(оксо)-1,3-тиазинов и пиримидинов.

2. Исследовать взаимодействие 5-ацетил-4-гидроксн-2//-1,3-тиазип-2,6-диона с некоторыми N-нуклеофилами.

3. Доказать строение синтезированных соединений.

4. Изучить противосудорожную, анальгезирующую, антимикробную, противогрибковую и противоопухолевую активность некоторых из полученных соединений.

5. Разработать методы установления качества наиболее активных, из синтезированных БАВ.

Научная новизна. Впервые показано, что трехкомпонентная конденсация малоновой кислоты с роданидом калия и ангидридами карбоновых кислот является удобным способом построения тиазинового цикла. Открыта новая реакция трансформации тиазинового цикла 5-ацил-4-гидрокси-2//-1,3-тиазин-2,6-дионов в пиримидиновый под действием первичных аминов, сопровождающаяся экструзией серокиси углерода и приводящая к 1-замешен-ным-6-алкилурацилам, в том числе, и к ациклическим аналогам нуклеозидов.

Впервые установлено, что: а. Взаимодействие 5-ацетил-4-гидрокси-2Я-1,3-тиазин-2,6-диона с гидразинами или гидразидами кислот в диметилформамиде приводит к труднодоступным производным 1-амино-6-метилурацила;

6. Продуктами реакций 5-ацетил-4-гидрокси-2//-1,3-тиазин-2,6-диона с монозамещенными гидразинами в пропан-1-оле являются 5-метил-З-оксо-2-замещенные-2,3-дигидро-1//-пиразол-4-карбоксамиды; в. 5-Ацетил-4-гидрокси-2//-153-тиазин-2,6-дион реагирует с 1,2-фени-лендиамином и карбонильными соединениями, образуя 4-гидрокси-5-(2-замещенные-2,3-Дигидро-1//-1,5-бензодиазеиин-4-ил)-2//-1,3-тиазин-2,6-дионы; г. При нагревании легкодоступных 5-(1-ацетил-2-замещенных-2,3-дигидро-1//-1,5-бензодиазепин-4-ил)-4-гидрокси-2//-1,3-тиазин-2,6-дионов в диметилформамнде с хорошими выходами образуются 7-ацетил-6-замещен-ные-6,7-дигидропиримидо[ 1,6-а] [ 1,5]-бензодиазепин-1,3-дионы — производные не описанной ранее конденсированной гетероциклической системы. д. 4-Гидрокси-5-[К-(2-гидроксифенил)этанимидоил]-2//-1,3-тиазин-2,6-дион обладает выраженной противоопухолевой активностью.

Практическая значимость. Разработаны новые удобные методы препаративного синтеза производных гидрокси(оксо)-1,3-тиазинов, пиримиди-нов, пиразолов, 1,5-бензодиазепинов, и пиримидо[1,6-а][1,5]бензодиазепи-нов из легкодоступных предшественников, а именно: 5-ацил-4-гидрокси-2//-1,3-тиазин-2,6-дионов, 1-замешенных-6-алкилурацилов, производных 1-ами-но-6-метилурацила, 5-метил-3-оксо-2-замещенных-2,3-дигидро-1//-пиразол-4-карбоксамидов, 4-гидрокси-5-(2-замещенных-2,3-дигидро-1//-1,5-бензодиа-зепин-4-ил)-2//-1,3-тиазин-2,6-дионов, 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидро-пиримидо[1,6-а][1,5] бензодиазепин-1,3-дионов.

Таким образом, решена проблема доступности соединений этих классов для дальнейших исследований в области поиска новых биологически активных веществ, средств защиты растений, разработки новых материалов для электронной промышленности и других областях практической деятельности. Среди синтезированных соединений выявлены вещества с выраженным противоопухолевым действием, противосудорожной и анальгезирующей активностью. Целесообразно провести дальнейшие исследования противоопухолевой активности в ряду 4-гидрокси-5-[]Ч-(замещенных)этанимидоил]-2//-1,3-тиазин-2,6-дионов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Новый метод синтеза 5-ацил-4-гидрокси-2//-1,3-тиазин-2,6-дионов.

2. Новый метод синтеза 1-замещенных-6-алкилурацилов, в том числе производных 1-амино-6-метилурацила.

3. Новый метод синтеза 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидропиримидо[1,6-а]

1,5]бензодиазепин-1,3-дионов.

4. Противосудорожная и анальгезирующая активность 4-гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-Дигпдро-\Н-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2#-1,3-тиазин-2,6-диона.

5. Противоопухолевая активность 4-гидрокси-5-[1Ч-(2-гидроксифенил)-этан-имидоил]-2Я-1,3-тиазин-2,6-диона.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на международных и всероссийских конференциях и симпозиумах: 4-ом Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорга-нических соединений «Петербургские встречи» (2002 г.); Молодежной конференции по органической химии «Современные тенденции органической химии» (2004 г.), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыдтейна до современности» (2006 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 статей в журналах входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук» и тезисы 6-и докладов на конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературных данных, экспериментальной части, обсуждения результатов и выводов, содержит 43 таблицы и 68 рисунков. Библиография включает 126 ссылок.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Юсковец, Валерий Николаевич

6 выводы

1. Трехкомпонентная конденсация малоновой кислоты с роданидом калия и ангидридами алифатических карбоновых кислот — новый удобный метод синтеза 5-ацил-4-гидрокси-2//-1,3-тиазин-2,6-дионов.

2. Трансформация тиазинового цикла 5-аци л -4-гидрокси-2//-1,3-тиа-зин-2,6-дионов в пиримидиновый под действием первичных аминов в кипящем диметилформамиде, сопровождающаяся экструзией серокиси углерода — новый, практически значимый, общий региоселективный метод синтеза 1 -замещенных-6-алкилурацилов.

3. Взаимодействие 5-ацетил-4-гидрокси-2//-1,3-тиазин-2,6-диона с гид-разидами кислот и замещенными гидразинами в кипящем диметилформамиде — новый общий регио-селективный метод синтеза производных 1-амино-б-метилурацила.

4. Взаимодействие 5-ацетил-4-гидрокси-2/7-1,3-тиазин-2,6-диона с мо-нозамещенными гидразинами в пропаноле - новый общий региоселективный метод синтеза 2-замещенных-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-17/-пиразол

4-карбоксамидов.

5. Трехкомпонентная конденсация 5-ацетил-4-гидрокси-2АГ-1,3-тиазин-2,6-диона с о-фенилендиамином и карбонильными соединениями - новый препаративный метод синтеза 4-гидрокси-5-(2-замещенных-2,3-дигидро-1//-1,5-бензодиазепин-4-ил)-2Н-1,3-тиазин-2,6-дионов.

6. 7-Ацетил-б-замещенные-6,7-дигидропиримидо[1,6-а][1,5]бензодиа-зепин-1,3-дионы - производные не известной ранее конденсированной гетероциклической системы - пиримидо[1,6-а][1,5]бензодиазепина - могут быть получены с хорошими выходами при нагревании в ДМФА легкодоступных

5-(1-ацетил-2-замещенных-2,3-дигидро-1//-1,5-бензодиазепин-4-ил)-4-гидро-кси-2Я-1,3-тиазин-2,6-дионов.

7. Впервые показано, что 4-гидрокси-5-[1Ч-(2-гидроксифенил)-этан-имидоил]-2//-1,3-тиазин-2,6-дион (Ик) обладает выраженной противоопухолевой активностью - на 60 % ингибирует рост карциномы Эрлиха.

8. 4-Гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-\Н-\,5-бензодиазепин-4-ил]-2Я-1,3-тиазин-2,6-дион (У1и) обладает противосудорожной активностью, сравнимой с активностью ГАМК-миметика - вальпроата натрия.

9. 4-Гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3 -дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2//-1,3-тиазин-2,6-дион (У1и) обладает умеренной болеутоляющей активностью, сравнимой с активностью метамизола натрия.

Автор выражает благодарность Стрелковой JT. Ф. за регистрацию ИК спектров, Осетровой JT. Н. за регистрацию спектров ЯМР и Мишареву А. Д. за регистрацию масс-спектров.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Юсковец, Валерий Николаевич, 2008 год

1. Барачевский, В. А. Прикладные направления органической фотохимии / В. А. Барачевский // Химия Высоких Энергий. 2003. - Т. 37. — № 1. — С. 8-19.

2. Беленький, Л. И. Новый подход к синтезу дитиенилэтандионов и дитиенилацетиленов / Л. И. Беленький, В. 3. Ширивян, Г. П. Громова,

3. A. В. Колотаев, Ю. А. Стреленко, С. Н. Тандура, А. Н. Шумский, М. М. Краюшкин // Химия Гетероциклических Соединений. 2003. -Т. 39. -№ 12.-С. 1785-1793.

4. Беленький, М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М. Л. Беленький. Л. : Медицина, 1963. - 151 с.

5. Брицун, В. Н. 2-К-5-Аг(Не1)-5,6-дигидро-7Н-1,2,4.-триазоло[5,1-Ь] [1,3]-тиазин-7-оны / В. Н. Брицун, М. О. Лозинский // Химия Гетероциклических Соединений. 2004. - Т. 40. - № 8. - С. 1256-1260.

6. Глотова, Т. Е. Реакциии а-ацетиленовых кетонов с N-3-амидинотио-мочевинами. Синтез и свойства новых производных 1,3-тиазина / Т. Е. Глотова, Н. И. Процук, Л. В. Каницкая, Г. В. Долгушин,

7. B. А. Лопырев // Химия гетероциклических соединений. 2004. -№ 12.-С. 1848-1852.

8. Государственная фармакопея Союза Советских Социалистических

9. Республик. Выпуск 1. Общие методы анализа. 11-е изд-е. — М. : Медицина, 1987.-335 с.

10. Государственная фармакопея Союза Советских Социалистических Республик. Выпуск 2. Общие методы анализа. 11-е изд-е. - М. : Медицина, 1990.-385 с.

11. Гунар, В. И. О структурной направленности реакции дикетена с моно-замещенными мочевинами / В. И. Гунар, С. И. Завьялов // Доклады Академии Наук СССР, серия химическая. — 1964. № 6. — С. 1358-1361.

12. Захаров, Н. А. Кальция гидроксиапатит для медицинских целей / Н. А. Захаров, И. А. Полунина, К. Е. Полунин, Н. М. Ракитина, Е. И. Кочеткова, Н. П. Соколова, В. Т. Калинников // Неорганические материалы. 2004. - № 6. - С. 735-743.

13. Ларионов, Л. Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей / Л. Ф. Ларионов. -М. : Медгиз, 1962. -465 с.

14. Миронова, Г. А. Оксо- и тиоксопроизводные 1,3-тиазинов / Г. А. Миронова, В. Н. Куклин, Е. Н. Кирилова, Б. А. Ивин // Химия Гетероциклических Соединений. 1986. - Т. 22. - № 1. - С. 3-16.

15. Мищенко, К. П. Краткий справочник физикохимических величин / К. П. Мищенко, А. А. Равдель. Л. : Химия, 1972. - С. 12.

16. Стуков, А. Н. Индекс роста опухоли как интегральный критерийэффективности проивоопухолевой терапии в эксперименте / А. Н. Стуков, М. И. Иванова, А. К. Никитин, Г. М. Сорокин, С. А. Коньков // Вопросы онкологии. 2001. - С. 612.

17. Чумакова, JI. Ю. Синтез и превращения 2-(1чГ-замещенных-тиоуреидо)-3-этоксикарбонилтиофенов / J1. Ю. Чумакова, А. М. Демченко, А. М. Красовский, Т. В. Долишняк, М. О. Лозинский // Химия гетероциклических соединений. 2003. -№ 8. - С. 1152-1163

18. Шмыгарев, В. И. Изучение продуктов иодоциклизации 4-аллил-5-фенил-1,2,4-триазол-3-тиона / В. И. Шмыгарев, Д. Г. Ким // Химия гетероциклических соединений. — 2004. — № 8. С. 1241.

19. Шмыгарев, В. И. Неожиданное направление иодоциклизации 3-аллил-тио-5-фенил-4Н-1,2,4-триазола / В. И. Шмыгарев, Д. Г. Ким // Химия гетероциклических соединений. — 2004. — № 9. — С. 1391-1395.

20. Юсковец, В. Н. Исследование азолов и азинов CXXII. Новый региосе-лективный метод синтеза 1-замещенных 6-алкилурацилов /

21. B. Н. Юсковец, А. В. Москвин, JI. Е. Михайлов, Б. А. Ивин // Журнал общей химии.-2005.-Т. 95.-№ 1.-С. 146-158.

22. Юсковец, В. Н. Исследование азолов и азинов CXXV. Новый метод синтеза 1-амино-6-метилурацилов / В. Н. Юсковец, Б. А. Ивин, Е. Н. Кириллова // Журнал общей химии. — 2007. Т. 97. — № 12.1. C. 2007-2017.

23. Юсковец, В. Н. Новый метод синтеза 5-ацил-1,3-тиазинов /

24. B. Н. Юсковец, А. В. Москвин, Б. А. Ивин // Журнал общей химии. -2004. Т. 94.- № 2. - С. 346-348.

25. Юсковец, В. Н. Исследование азолов и азинов CXXVI. Первый пример новой гетероциклической системы пиримидо1,6-а. [1,5]бензодиазепи-на / В. Н. Юсковец, Б. А. Ивин // Журнал общей химии. 2007. - Т. 97. -№ 12.-С. 2018-2030.

26. Ahmed, S. New synthesis of some 1,3-oxazin derivatives / S. Ahmed, R. Lofthouse, G. Shaw // Chemical Communications. 2004. - № 23. -P. 959-964.

27. Ben, A. Application of microwave heating techniques for dry organic reactions / A. Ben, B. Labiad, D. Villemin // Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. 1989. - P. 386-387.

28. Bhat, S. Synthesis and antiviral activity of acyclic nucleoside analogues of 6-methyluracil and 4-alkylamino-6-methyl-2(lH)-pyrimidines / S. Bhat // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. 1993. - Vol. 58. -P. 683-690.

29. Biginelli, P. Ueber Aldehyduramide des Acetessigathers / P. Biginelli // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1891. - Bd. 24. — S. 1317.

30. Brooks, D. W. C-Acylierung unter praktisch neutralen Bedingungen / D.W. Brooks, L. D. Lu, S. Masamune // Angewandte Chemie. 1979. -Bd. 91.-S. 76-77.

31. Crow, D.W. Isothiazole chemistry VI. Reactions of carbanions with N-ethyl-3-isothiazolone / D.W. Crow, I. Gosney // Australian Journal of Chemistry. 1969. - Vol. 22. - P. 765.

32. Dandia, A. Microwave assisted green chemical synthesis of novel spiroindole-pyrido thiazines.: a system reluctant to be formed under thermal conditions / A. Dandia, К. Arya, M. Sati, S. Gautam // Tetrahedron. -2004. Vol. 60. - P. 5253-5258.

33. Dandia, A. Solvent-free one-pot synthesis and crystal structure of a spiro-indole-thiazine. / A. Dandia, R. Singh, C. Me'rienne, G. Morgant, A. Loupy//Sulfur Letters.-2003.-Vol. 26.-P. 201-207.

34. Dong, C. Highly Regioselective Synthesis of Tetrahydro-2H-l,3-thiazin-2-ones via Rhodium-Catalyzed Carbonylation of N-Alkylisothiazolidines /

35. C. Dong, H. Alper // Organic Letters. 2004. - Vol. 6. - № 20. -P. 3489-3492.

36. Essam, Kh. A. Synthesis of some new pyrido4', 3':4,5.thieno[2,3-d]pyrimi-dines and related fused heterocycles / Kh. A. Essam // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2003. - Vol. 178. - P. 1-16.

37. Evans, D. A. Enantioselective aldol condensations via boron enolates. A steric model for asymmetric induction / D. A. Evans, T. R. Taber // Tetrahedron Letters. 1980. -Vol. 21. - № 49. - P. 4675-4678.

38. Evans, D. A. Stereoselective Aldol Condensations via Boron Enolates /

39. D. A. Evans, J. V. Nelson, E. Vogel, T. R. Taber // Journal of the American Chemical Society. 1981. - Vol. 103. - P. 3099-3111.

40. Findeisen, K. Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), E4: Koh-lensaure derivate / K. Findeisen, J. Goerdeler. — Stuttgart : Georg Thieme Verlag, 1983.-S. 725-914.

41. Gewald, K. Heterocyclen aus CH-aciden Nitrilen, VII. 2-Amino-thiophene aus a-Oxo-mercaptanen und methylenaktiven Nitrilen / K. Gewald // Chemische Berichte. 1965. -Bd. 98. - S. 3571-3577.

42. Giron, D. Characterisation of salts of drug substances / D. Giron // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 2003. - Vol. 73. - P. 441-457.

43. Gonda, J. 2-Isothiocyanatobenzyl bromide an intermediate for the synthesis of 2-arylamino-4H-benzod.[l,3]thiazines / J. Gonda, P. Kristian // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. - 1986. - Vol. 51. -P. 2810-2813.

44. Gonda, J. Some nucleophilic reactions of 2-isothiocyanatobenzyl bromide. A new simple synthesis of 2-substituted-4H-benzod.[l,3]thiazines / J. Gonda, P. Kristian // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. 1986. - Vol. 51. - P. 2802-2809.

45. Gondova, T. Molar heat capacities of some derivatives of uracil and theophylline / T. Gondova, J. Gonda, P. Kralik // Thermochimica Acta. -1993.-Vol. 225.-P. 37-41.

46. Gondova, T. Thermal behaviour of l,3-dimethyl-4-alkylamino-5-nitrosoura-cils / T. Gondova, P. Kralik, R. Domansky // Journal of Thermal Analysisand Calorimetry. 1987. -Vol. 31. -P. 173-175.,

47. Gondova, T. Thermoanalitical study of cyclization reaction of some thioureas / T. Gondova, D. Kosakova // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 2004. - Vol. 76. - P. 133-138.

48. Gondova, T. Thermoanalytical study of cyclocondensation of some derivatives of nitrosouracil / T. Gondova, J. Gonda, P. Kralik, R. Domansky // Thermochimica Acta. 1997. - Vol. 297. - P. 63-69.

49. Hamer, F. M. Thiazinocyanines. Part II. Cyanines containing the dihydro-1,3-thiazine nucleus / F. M. Hamer, R. J. Rathbone // Journal of the Chemical Society. 1943. - P. 243-247.

50. Hameurlaine, A. Formation of new heterocycles by intramolecular cyclization reactions of alkynethiolates with nitrogen nucleophiles / A. Hameurlaine, M. A. Abramov, W. Dehaen // Tetrahedron Letters. 2002. -Vol. 43. — № 6. - P. 1015-1017.

51. Hamilakis, S. Nucleophilic Ring Enlargement of 2-Substituted-3-isothia-zolones to l,3-Thiazin-4-ones / S. Hamilakis, A. Tsolomitis // Synthetic Communications. 2003. - Vol. 33. - № 24. - P. 4339-4345.

52. Hermecz, I. Chemistry of pyridol,2-c.[l,3]oxazines, pyrido[l,2-c][l,3]thia-zines, pyrido[l,2-c]pyrimidines, and their benzologs / I. Hermecz // Advances in Heterocyclic Chemistry. 1998. - Vol. 70. - P. 1-88.

53. Hermecz, I. Chemistry of pyrido2,l-b.[l,3]oxazines, pyrido[2,l-b][l,3] thiazines, and their benzologs, part IV / I. Hermecz // Advances in Heterocyclic Chemistry. 1999. - Vol. 72. - P. 225-281.

54. Hermecz, I. Recent Development in the Chemistry of Pyrido-Oxazines, Pyrido-Thiazines, Pyrido-Diazines and Their Benzologs: Part 1/1. Hermecz

55. Advances in Heterocyclic Chemistry. 2003. - Vol. 84. - P. 219-353.

56. Hermecz, I. Recent Development in the Chemistry of Pyrido-oxazines, Pyrido-thiazines, Pyrido-diazines and Their Benzologs. Part 2/1. Hermecz // Advances in Heterocyclic Chemistry. 2003. - Vol. 85. - P. 173-285.

57. Hirayama, M. Synthesis of the steroidal lactone moiety of withanolides / M. Hirayama, K. Gamoh, N. Ikekawa // Chemistry Letters. 1982. -P. 491-494.

58. Huang, S. A Novel Three-Component One-Pot Reaction Involving Alkynes, Urea or Thiourea, and Aldehydes / S. Huang, Y. Pan, Y. Zhu, A. Wu // Organic Letters. -2005. Vol. 7. -№ 17. - P. 3797-3799.

59. Huang, Z. T. Synthesis of Heterocyclic Ketene N,S-Acetals and Their Reactions with Esters of a,(3-Unsaturated Acids / Z. T. Huang, X. Shi // Synthesis. 1990. - P. 162.

60. Imaizumi, M. Novel uracil derivatives: newly synthesized centraly acting agents / M. Imaizumi, F. Kano, S. Sakata // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1992. -№ 7. - P. 1880.

61. Ishihara, H. Eine einfache Synthese von (3-Selenolactamen / H. Ishihara, M. Yoshimi, S. Kato // Angewandte Chemie. 1990. - Bd. 102. - S. 572.

62. Jacobsen, N. W. N-Aminopyrimidines. The synthesis and reactions of 1-aminobarbituric acids / N. W. Jacobsen, B. L. McCarthy // Australian Journal of Chemistry. -1979. -№ 32. P. 153.

63. Jacobsen, N. W. N-Aminopyrimidines: The isomerization of 1-amino-barbituric acids to 2-(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl) aliphatic acids / N. W. Jacobsen, B. L. McCarthy, S. Smith // Australian Journal of Chemistry. 1979. -№ 32. - P. 161-165.

64. Jagodzinski, T. S. Synthesis and biological activity of certain novel derivatives of lH-pyrrolol,2-c.[l,3]thiazine / T. S. Jagodzinski, A. Wesolowska, E. Jagodzinska, S. Rump // Acta poloniae pharmaceutica. 2003. - Vol. 60. -№ l.-P. 67-73.

65. Kato, T. Studies of ketene and its derivatives. CII. Reaction of diketene with cyanamide derivatives / T. Kato, T. Chiba, T. Shimuzu, H. Takahashi // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1981. - V. 29. - P. 862-866.

66. Klotzer, W., N-Aminoderivate des Uracils / W. Klotzer, M. Herberz // Monatshefte fur Chemie. 1965. -Bd. 96. - S. 1731-1738.

67. L'abbe', G. Potassium benzene-l,3,5-triyl-tris(ethynethiolate): a new core reagent for dendrimer synthesis / G. L'abbe', W. Dehaen, B. Haelterman // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1994. — P. 2203-2204.

68. Landreau, C. Cationic 1,3-Diazadienes in Annulation Reactions. Synthesis of Pyrimidine, Thiadiazinedioxide and Triazine Derivatives / C. Landreau, D. Deniaud, F. Reliquet, J. C. Meslin // Journal of Heterocyclic Chemistry. -2001.-Vol. 38.-P. 93-98.

69. Lin, X. F. Methyl 2-amino-4-methyl-6-phenyl-6/f-l,3-thiazine-5-carbo-xylate / X. F. Lin // Acta Crystallographica. 2005. - Vol. E61. -P. 2207-2208.

70. Mukaiyama, T. Versatile relative and absolute stereocontrol in stannous tri-flate mediated aldol-type reactions of 3-(2-benzyloxyacetyl)thiazolidine-2-thione / T. Mukaiyama, N. Iwasawa // Chemistry Letters. 1984. -P. 753-756.

71. Murai, T. Selenothioic Acid S-Esters: Synthesis, Characterization, and Trend for Stability / T. Murai, T. Kakami, A. Hayashi, T. -Komuro, H. Takada, M. Fujii, K. Kanda, S. Kato // Journal of the American Chemical Society. 1997. - Vol. 119. - P. 8592.

72. Mustafa, A. Reactions with 4,5-Disubstituted 2-Mercaptoimidazoles and their derivatives / A. Mustafa, M. I. Ali, A. S. Amin, A. G. Hammam // Journal fur Praktische Chemie. 1972. - Bd. 314. - S. 785-792.

73. Ortiz, A. A novel nucleophilic attack to N-enoyl oxazolidinethiones/ A. Ortiz, L. Quintero, G. Mendoza, S. Berne's // Tetrahedron Letters.2003. Vol. 44. - № 27. - P. 5053-5055.

74. Ortiz, A. Asymmetric synthesis of 3-methylthio alcohols by intramolecular Michael addition reactions / A. Ortiz, H. Herna'ndez, G. Mendoza, L. Quintero, S. Berne's // Tetrahedron Letters. 2005. - Vol. 46. - № 13. — P. 2243-2246.

75. Ozbey, S. Methyl 2-methyl-7-oxo-l,2,4-triazolo3,2-b.-l,3-thiazine-5-carboxylate / S. Ozbey, B. Tozkoparan // Acta Crystallographica- 2002. -Vol. E58.-P. 1193-1194.

76. Perez, E. R. An efficient microwave-assisted method to obtain 5-nitrofurfural without solvents on mineral solid supports / E. R. Perez, A. L. Marrero, R. Perez, M. A. Autie // Tetrahedron Letters. 1995. -Vol. 36.-№ 11.-P. 1779-1782.

77. Pfeiffer, W. D. 6-Ring Systems with Two Different Heteroatoms, 1,3-Thiazines and 1,3-Thiazinium Salts. Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry, Hetarenes IV E9a. / W. D. Pfeiffer. Stuttgart : Georg Thieme Verlag, 1997.-P. 416-427.

78. Quiniou, H. 1,3-Thiazines / H. Quiniou, O. Guilloton // Advances in Heterocyclic Chemistry. 1990. - Vol. 50. - P. 85-156.

79. Raap, R. The reaction of 1,2,3-thiadiazoles with base. I. A new route to 1-alkynylthioethers / R. Raap, R. G. Micetich // Canadian Journal of Chemistry. 1968. - Vol. 46. - P. 1057-1063.

80. Ryabukhin, Yu. I. Chemistry of l,3-thiazine-4-ones and their derivatives / Yu. I. Ryabukhin, О. B. Korzhavina, K. F. Suzdalev // Advances in Heterocyclic Chemistry. 1996. - Vol. 66. - P. 131-191.

81. Saghier, A. A. A novel synthesis of spiro 1,3-dithiine and spiro 1,3-thiazinederivatives under phase transfer catalysis (PCT) conditions / A. A. Saghier // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2004. -Vol. 179. -№ 7. - P. 1237-1250.

82. Sainsbury, M. 1,3-Thiazines and benzothiazines and their reduced forms / M.Sainsbury // Rood's Chemistry of Carbon Compounds. 1998. -P 533-574.

83. Seebacher, W. New 1,3-Thiazoles and 1,3-Thiazines from 1-Thiocarba-moylpyrazoles / W. Seebacher, F. Belaj, R. Saf, R. Brun, R. Weis // Monatshefte fur Chemie. 2003. - Bd. 134. - № 12. - S. 1623-1628.

84. Seebacher, W. One-pot syntheses of 2-pyrazoline derivatives / W. Seebacher, G. Michl, F. Belaj, R. Brun, R. Saf, R. Weis // Tetrahedron. -2003.-Vol. 59.-№ 16.-P. 2811.

85. Shafei, A. K. Synthesis of Some New Spiro(pyran-4,2'-benzoxazole) Derivatives / A. K. Shafei, A. M. Saghier, E. A. Ahmed // Synthesis. 1994. -P. 152-154.

86. Strohmeier, G. A. Combinatorial Synthesis of Functionalized 1,3-Thiazine Libraries Using a Combined Polymer-Supported Reagent. Catch-and

87. Release Strategy / G. A. Strohmeier, С. O. Kappe // Angewandte Chemie International Edition. 2004. - Vol. 43. -№ 5. - P. 621-624.

88. Strohmeier, G. A. Selective Polymer-Assisted Product Sequestration for the Generation of Combinatorial Libraries of 1,3-Thiazines / G. A. Strohmeier, C. Reidlinger, С. O. Kappe // QSAR & Combinatorial Science. 2005. -Vol. 24.-№3.-P. 364-377.

89. Syassi, B. Addition dipolaire-1,3 des arylnitriloxydes avec quelques dipolarophiles olefiniques sur alumine en milieu sec et sous microondes / B. Syassi, K. Bougrin, M. Soufiaoui // Tetrahedron Letters. 1997. -Vol. 38.-№51.-P. 8855.

90. Tanikaga, R. Reactivities of Diastereoisomeric Carb-anions in Dianions Generated from P-Hydroxysulfoxides / R. Tanikaga, K. Hamamura, A. Kaji // Chemistry Letters. 1988. - P. 977-980.

91. Tozkoparan, B. Synthesis of some l,2,4-triazolo3,2-b.-l,3-thiazine-7-ones with potential analgesic and antiinflammatory activities / B. Tozkoparan, G. Aktayb, E. Yeiladac // II Farmaco. 2002. - Vol. 57. - № 2. -P. 145-152

92. Tsolomitis, A. Formation of 5-aroyl-3-(2H)isothiazolones from the reaction of 3-aroyl-propionamides with thionyl chloride / A. Tsolomitis, C. Sandris // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1980. - Vol. 17. - P. 1645.

93. Tsolomitis, A. Some observations concerning the lactonization of 3-aroylpropionic acids / A. Tsolomitis, C. Sandris // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1983. -Vol. 20. - P. 1545.

94. Varma, R. S. Microwave assisted deacetylation on alumina: a simple depro-tec-tion method / R. S. Varma, M. Varma, A. K. Chatterjee // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1993. - P. 999-1000.

95. Vicentini, С. B. A new procedure for the synthesis of pyrazolol,5-c. [l,3,5]thiadiazine-4-thiones / С. B. Vicentini, A. C. Veronese, M. Guarneri, M. Manfrini, P. Giori, S. Guccione // Journal of Heterocyclic Chemistry. -1994. Vol. 31. - P. 1474-1480.

96. Vicentini, С. B. An efficient procedure for the synthesis of pyrazolo3,4-d. [l,3]thiazin-4-ones / С. B. Vicentini, A. C. Veronese, S. Guccione, M. Guarneri, M. Manfrini, P. Giori // Heterocycles. 1993. - Vol. 36. -P. 2291-2301.

97. Yadav, L. Mercaptoacetic acid expeditions synthesis of polyfunctionalised 1,3-thiasines / L. Yadav, S. Yadav, V. Rai // Tetrahedron. 2005. - Vol. 61. -№42.-P. 10013-10017.

98. Yadav, L. Microwave activated sol vent-free cascade reactions yielding highly functionalised 1,3-thiazines / L. Yadav, A. Singh // Tetrahedron Letters. 2003. - Vol. 44. - № 30. - P. 5637-5640.

99. Yadav, L. Solvent-free one-pot reactions for annulating a pyrimidine ring on thiazoles under microwave irradiation / L. Yadav, S. Dubey, S. Yadav // Tetrahedron.-2003.-Vol. 59.-№29.-P. 5411-5415.

100. Yuskovets, V. N. A new synthesis of 1,3-thiazines and their transformation into 1-substituted-6-alkyluracils by extrusion of carbonyl sulfide / V. N. Yuskovets, B. A. Ivin // Tetrahedron Letters. 2003. - Vol. 44. -№28.-P. 5279-5280.

101. Ziegler, E. Synthesen von Heterocyclen, 54. Mitt.: Uber Umzetzungs-produkte aus Xanthogenamid und Malonsaurederivaten / E. Ziegler, E. Steiner // Monatshefte fur Chemie. 1964. - Bd. 95. - № 2.- S. 495-500.