Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Вычегжанина, Виктория Николаевна

• Вычегжанина, Виктория Николаевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Вычегжанина, Виктория Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Синтез, химические свойства, биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов (Обзор литературы)

1.1. Методы получения тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.1.1. Взаимодействие эфиров 2,4-диоксобутановых кислот и их натриевых солей с основаниями Шиффа

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой, диэтоксалилацетоном

1.1.3. Конденсация эфиров Ы-замещенных 3-аминопропановых кислот с диалкилоксалатом

1.1.4. Кислотный гидролиз и сигматропные перегруппировки 3-замещенных З-пирролин-2-онов

1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов

1.1.6. Другие методы получения тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.1.7. Синтез спиросоединений

1.2. Строение и физические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.3. Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.3.1. Реакции с мононуклеофилами

1.3.2. Реакции с бинуклеофилами

1.3.3. Реакции алкилирования и ацилирования

1.3.4. Реакции с участием 4-метиленовой группы цикла

1.3.5. Реакции восстановления и окисления

1.3.6. Реакции термолиза и циклизации

1.4. Биологическая активность производных тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.4.1. Противомикробная активность

1.4.2. Противовирусная активность

1.4.3. Противовоспалительная активность

1.4.4. Анальгетическая активность

1.4.5. Ноотропная активность

1.4.6. Жаропонижающая активность

1.4.7. Другие виды активности

1.4.8. Острая токсичность

Глава 2. Синтез, строение и свойства 5-арил-4-ацил(2-гетероил)- ,

3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных

2.1. Синтез 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-

2-оно в

2.2. Синтез 4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-5-арил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3 -пирролин-2-онов

2.3. Синтез 5-арил-3-гидрокси-4-(2,2-диметоксиацетил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-3 -пирролин-2-онов

2.4. Синтез производных спиро[индол-3,2'-фуран]- и спиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'(1//)-ДИонов

2.5. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -(2,2-диметоксиэтил)-

3-пирролин-2-онов с алифатическими аминами, ацетатом аммония

2.6. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -(2,2-диметоксиэтил)-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами

2.7. Взаимодействие 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1 -(2,2-диметоксиэтил)-З-пирролин-2-онов с гидроксиламином

2.8. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-1 -(2,2-диметоксиэтил)-З-пирролин-2-онов с гидразин-гидратом

2.9. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-1 -(2,2-диметоксиэтил)-З-пирролин-2-онов с гидразидом салициловой кислоты

2.10. Взаимодействие 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-1 -(2,2-диметоксиэтил)-

3-пирролин-2-онов с этилендиамином

Глава 3. Экспериментальная химическая часть

Глава 4. Биологическая активность полученных соединений

4.1. Противомикробная активность

4.2. Анальгетическая активность

4.3. Жаропонижающая активность

4.4. Острая токсичность

Выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Поиск новых биологически активных веществ и создание на их основе высокоэффективных и малотоксичных отечественных лекарственных препаратов является важной задачей фармацевтической науки и практики. Пиррол-2,3-Дионы и их производные, содержащие в положениях 1,4,5 заместители различной природы, представляют собой один из перспективных классов химических соединений для синтеза биологически активных веществ, т.к. среди них обнаружены соединения с низкой токсичностью, обладающие анальгетической, жаропонижающей, противовоспалительной, противомикробной и другими видами активности.

В исследованиях, проведенных ранее в Пермской государственной фармацевтической академии, установлено, что химическая природа заместителя в положении 1 гетероцикла оказывает существенное влияние на биологическую активность пиррол-2,3-дионов. При этом 1 -диалкоксиалкил-замещенные пиррол-2,3-дионы ещё не были изучены. В продолжение поиска биологически активных соединений представляло интерес впервые ввести в положение 1 пиррольного цикла 2,2-диметоксиэтильный остаток и оценить влияние данного заместителя на химические свойства и биологическую активность полученных соединений.

Цель работы. Синтез соединений ряда 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов, изучение их химических свойств, анализ результатов изучения биологической активности, а также выявление зависимости между строением синтезированных соединений и их биологическим действием.

Задачи исследования:

1) осуществить синтез 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-

1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов;

2) изучить взаимодействие синтезированных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами;

3) провести анализ результатов изучения биологической активности 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных с целью выявления зависимости «структура - активность» в данном ряду соединений;

4) на основании полученных данных о биологической активности отобрать наиболее перспективные вещества для дальнейших фармакологических исследований.

Научная новизна исследования. На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацил(гетероил)пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина осуществлен синтез ранее неизвестных 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1 -(2,2-диметоксиэтил)-З-пирролин-2-онов. Исследованы химические свойства синтезированных соединений при их взаимодействии с моно- и бинуклеофильными реагентами. Установлена структура полученных 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных с помощью спектральных методов анализа.

Впервые установлено, что при взаимодействии эфиров ароилпировиноградных кислот с изатином и Ы,1ч[,К,КР-тетраметилгуанидином образуются аддукты 3'-ароил-4,-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1/^)-дионов с тетраметилгуанидином, при обработке которых разбавленной хлороводородной кислотой были получены 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5''(1Я)-дионы.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-1 -(2,2-диметоксиэтил)-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их производных. Среди полученных соединений проведен анализ результатов изучения биологической активности (противомикробной, анальгетической, жаропонижающей) и острой

5 I

"Ч

токсичности. Выделены ряды, перспективные для поиска соединений, обладающих жаропонижающим и анальгетическим действием. Выявлены наиболее активные соединения для дальнейшего изучения, проявившие одновременно выраженную анальгетическую и жаропонижающую активности и обладающие низкой токсичностью: 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-ди-метоксиэтил)-5-(4-этоксифенил)-3-пирролин-2-он (Иг), 4-бензоил-З-гидрокси-1 -(2,2-диметоксиэтил)-5-(2-хлорфенил)-3-пирролин-2-он (Пи), 3-гидрокси-5-(4-гидроксифенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он (Пр), 3-гидрокси-5-(2,4-дихлорфенил)-1 -(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метокси-бензоил)-3-пирролин-2-он (IIx). Получен 1 патент 2429229 РФ на изобретение.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на Молодежной научно-практической школе-конференции «Химия поликарбонильных соединений», посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова (Пермь, 2009); Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009); третьей ежегодной конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010); V Международной конференции «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном университете (Санкт-Петербург, 2009); IV Международной конференции "Multi-Component Reactions and Related Chemistry" (Екатеринбург, 2009); V и VI Международной научно-практической конференции «Современные проблемы гуманитарных и естественных наук» (Москва, 2010, 2011); 66-й Региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2011); Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012» (Саратов, 2012).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных

}

I

исследований ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (номер государственной регистрации 01.9.50 007426).

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам синтеза пиррол-2,3-Дионов, их свойствам и биологической активности. Разработаны методики синтеза и получены 124 соединения, структура которых установлена на основании данных ИК- и ЯМР 'Н спектроскопии, масс-спектрометрии. Проведен анализ результатов изучения биологической активности. По результатам проведенных исследований подготовлены и опубликованы научные статьи и тезисы.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, 10 тезисов докладов на конференциях различного уровня, получен 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 129 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 29 таблиц, 17 схем, 1 рисунок.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02. -фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Вычегжанина, Виктория Николаевна

выводы

1. Реакция замещенных эфиров пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина приводит к образованию ранее неописанных 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов.

2. Впервые установлено, что при взаимодействии эфиров ароилпировиноградных кислот с изатином и М,К,К'ДчР-тетраметилгуанидином образуются аддукты 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1//)-дионов с тетраметилгуанидином, при обработке которых разбавленной хлороводородной кислотой были получены 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1#)-дионы. При замене М,М,ГчР,Ы'-тетраметилгуанидина на

2.2-диметоксиэтиламин образуются 3'-ароил-1'-(2,2-диметоксиэтил)-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'(Г//)-дионы.

3. Изучены реакции 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)

3-пирролин-2-онов с аминами, гидроксиламином, гидразидом салициловой кислоты. При использовании в качестве исходных соединений

4-ароилзамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов образуются, соответственно, 3-ариламино-, 3-гидроксиимино- и 3-(2-гидроксифенил-карбонилгидразин)-5-арил-4-ароил-1-(2,2-диметоксиэтил)-2,5-дигидропиррол-2-оны. В случае 4-ацетилзамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов при проведении реакции с ароматическими аминами и гидразидом салициловой кислоты были получены 4-(1-ариламиноэтилиден)- и 4-(2-гидроксифенил-карбонилгидразиноэтилиден)-5-арил-1-(2,2-диметоксиэтил)тетрагидропиррол

2.3-дионы.

4. Выявлено, что при взаимодействии 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с гидразин-гидратом в зависимости от температурного режима реакции образуются 3-гидразоны 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов или гетероциклическая система пирроло[3,4-с]пиразола.

5. Среди 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-З-пирролин-2-онов и их производных проведен анализ результатов изучения биологической активности (противомикробной, анальгетической, жаропонижающей), острой токсичности, и выделены ряды, перспективные для поиска соединений, обладающих жаропонижающим и анальгетическим действием.

6. Выявлены наиболее активные соединения для дальнейшего изучения, проявившие одновременно выраженную анальгетическую и жаропонижающую активности и обладающие низкой токсичностью: 4-бензоил

3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-5-(4-этоксифенил)-3-пирролин-2-он (Иг),

4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)- 5-(2-хлорфенил)-3-пирролин-2-он (Ни), 3-гидрокси-5-(4-гидроксифенил)-1 -(2,2-димето-ксиэтил)-4-(4-метокси-бензоил)-3-пирролин-2-он (Ир), 3-гидрокси-5-(2,4-дихлорфенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он (Их).

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Вычегжанина, Виктория Николаевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Beckett, А.Н. Some pyroline derivatives as potential antiflamotory agents / A.H. Beckett, M.C. Lee, J.K. Sugden // J. Pharmacol, and Pharmacic. - 1965. -Vol. 17, №8.-P. 498-503.

2. Merchant, J.R. Synthesis and reactions of 2,3-pyrrolidindiones / J.R. Merchant, R.I. Shah, R.M. Bhandarkan // Rec. Trav. Chem. - 1962. - Vol. 81, №2.-P. 131-143.

3. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Ю.С. Андрейчиков,

B.JI. Гейн, О.И. Иваненко // Журн. органич. химии. - 1986. - Т. 22, вып. 10. -

C. 2208-2213.

4. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 1,4-дизамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов на основе взаимодействия диэтилоксалилацетона с азометинами / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, JI.O. Коныпина // Журн. органич. химии. - 1989. - Т. 25, вып. 12. -С. 2494-2500.

5. А.с. 1115429. С 07 D 207/44 А61 К 31/40. 4-(п-Бромбензол)-3-дифенилметокси-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина; Перм. гос. фармацевт, ин-т. - № 3612943; заявл. 22.05.84; приор. 01.07.83 (СССР). [Не подлежит публ.].

6. А.с. 1193986. С 07 D 207/38 А61 К 31/40. 1,5-дифенил-З-гидразино-

4-п-толилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина; Перм. гос. фармацевт, ин-т. - № 3667007; заявл. 22.07.85; приор. 28.08.83 (СССР). [Не подлежит публ.].

7. А.с. 1210372. С 07 D 207/26 А61 К 31/40. 1-фенил-З-фениламино-

5-(п-хлорфенил)-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко,

A.Н. Масливец, A.C. Закс, М.И. Коршеникова; Перм. гос. фармацевт, ин-т. -№ 3736844; заявл. 08.10.85; приор. 04.05.84 (СССР). [Не подлежит публ.].

8. A.c. 1267753. С 07 D 207/36 А61 К 31/40. 1,5-Диарилтетрагидро-2,3-пирролдионы как промежуточные продукты для синтеза 4-бром-З-окси-1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролонов, обладающих противостафилококковой активностью и способ их получения / Ю.С. Андрейчиков, B.JL Гейн, О.И. Иваненко; Перм. гос. фармацевт, ин-т. - № 3753514; заявл. 01.07.84; приор. 14.06.84 (СССР). [Не подлежит публ.].

9. A.c. 1267754. С 07 D 207/38 А61 К 31/40. 4-бром-3-окси-1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролоны, проявляющие противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, О.И. Иваненко, B.J1. Гейн; Перм. гос. фармацевт, ин-т. -№ 3753515; заявл. 01.07.86; приор. 14.06.84 (СССР). [Не подлежит публ.].

10. A.c. 1573813. С 07 D 207/38 А61 К 31/40. 5-(п-Бромфенил)-1-фенил-4-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовирусную активность / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, Е.В. Шумиловских; Перм. гос. фармацевт, ин-т. - № 4495712; заявл. 22.09.90; приор. 17.08.88 (СССР). [Не подлежит публ.].

11. A.c. 1118026. С 07 D 207/38 А61 К 31/40. 1,5-дифенил-3 -оксиэтиламино-4-метилсу льфонил-2,5 -диги дропиррол-2-он, обладающий антиагрегационной активностью против тромбоцитов / Ю.С. Андрейчиков,

B.JI. Гейн, И.Н, Аникина; Перм. гос. фармацевт, ин-т. - № 3606630; заявл. 08.06.84; приор. 31.03.83 (СССР). [Не подлежит публ.].

12. Merchant, J.R. Synthesis and reactions of 2,3-pyrrolidindione derivates / J.R. Merchant, V. Srinivasan // Ree. Trav. Chem. - 1962. - Vol. 81, № 2. - P. 144-155.

13. Гейн, B.JI. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н. Ю. Порсева // Хим.-фармац. журн. - 1998. - Т.32, № 9. - С. 23-25.

14. Гейн, B.JI. Синтез и биологическая активность 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / B.JI. Гейн. Л.Ф. Гейн,

H.Ю. Порсева [и др.] // Тезисы докладов научной сессии. Перм. гос. мед. акад,-Пермь, 1996.-С. 60.

15. Платонов, B.C. Синтез, свойства и биологическая активность

I,5-диарил- и 5-арил-1#-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: автореф. дис. ...канд. фармацевт, наук: 15.00.02. - Пермь, 2004. - 18 с.

16. Катаева, A.B. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она / A.B. Катаева, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн // Журн. общ. химии. - 1999. - Т.69, вып. 4. - С. 697.

17. Гейн, В.Л. Тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионы /

B.Л. Гейн; Перм. гос. фарм. акад. - Пермь, 2004. - 130 С.

18. Гейн, В.Л. Синтез 1-алкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, A.B. Катаева // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»: тез.докладов. -Пермь, 1998. - С.76-77.

19. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1(Ы,Ы-диметиламино)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, H.H. Касимова, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. - 2001. - Т.35, №3. -

C. 31-34.

20. Касимова, H.H. Синтез и биологическая активность 1-(3-амино-пропил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / H.H. Касимова, Я.В. Балахнина, М.А. Панина [и др.] // Сборник работ 68-й итоговой научной сессии: [тез. докл.]. Курск, гос. мед. ун-т. Курск, 2002. - С. 227.

21. Шуклина, Н.С. Синтез и биологическая активность замещенных 1-аминоалкил и 1-диалкиламиноалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2,3-дионов / Н.С. Шуклина, М.Ю. Васильева, Э.В. Воронина [и др.] // Человек и лекарство. X Рос. нац. конгр.: [тез. докл.]. - М.: 2003. С. 596.

22. Гейн, В.Л. Синтез и противовоспалительная, анальгетическая активность 1 -(2-аминоэти л)- 5 -арил-4-ацил- 3 -гидрокси-3 -пиррол ин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2005. -Т. 39, №9. - С. 33-37.

23. Гейн, B.J1. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-

3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Н.Н. Касимова, А.Л. Моисеев [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2007. - Т.41, №9. -С. 22-25.

24. Гейн, В. Л. Синтез и биологическая активность 5-арил-

4-ацил-3-гидрокси-1-[2-(диэтиламино)этил]-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн,

B.В. Юшков, Н.Н. Касимова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2006. - Т.40, №5. -

C. 14-16.

25. Synthesis of 2,3-Dioxo-5-(substituted)aiylpyrroles and Their 2-Oxo-

5-aryl-3-hydrazone Pyrrolidine Derivatives / M. F. Mohammat, Z. Shaameri, A. S. Hamzah // Molecules. - 2009. - Vol. 14(1). - P. 250-256.

26. Approach to the Library of 3-Hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-ones through a Three-Component Condensation / Sergey V. Ryabukhin, Dmitriy M. Panov, Andrey S. Plaskon, and O. Grygorenko // ACS Combinatorial Science. -2012.-Vol. 14.-P. 631-635.

27. Гейн, В.Л. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана и фармакологическая активность полученных соединений / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Н.Н. Касимова и др. // Хим.-фармац. журн. - 2007. - Т.41, №7. - С. 25-29.

28. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил(гетероил)-3-гидрокси-1-(3-этоксипропил)-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, А.А. Бобылева, Е.Б. Левандовская и др. // Хим.-фармац. журн. - 2012. - Т.46, №1. - С. 26-28.

29. Synthesis of 5-aryl-2-oxopyrrole derivatives as synthons for highly substituted pyrroles / Bert Metten, Maarten Kostermans, Gitte Van Baelen, Mario Smet, Wim Dehaen // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 62, № 21. - P. 6018-6028.

30. Бобылева, A.A. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил(гетероил)-3-гидрокси-1-(3-метоксипропил)-3-пирролин-2-онов / A.A. Бобылева [и др.] // Современная медицина и фармацевтика: анализ и

перспективы развития: материалы 2 Междунар. науч.-практ. конф.: - М., 2012. -С. 104-106.

31. Гейн, B.JL Синтез и противомикробная активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / B.J1. Гейн, В.А. Михалев [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2007. - Т. 41, № 4. _ с. 30-32.

32. Шевченко, И.А. Синтез и антиамнестическое действие

1-замещенных 4-ацил- и 4-метилсульфонил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-

2-онов / И.А. Шевченко, B.JI. Гейн [и др.] // «Актуальные проблемы фармацевтической науки»: [тез. докл.]. - Пермь, 2000. - С. 98.

33. Гейн, Л.Ф. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-(сй-карбоксиалкил)-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами / Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн, И.А. Кылосова [и др.] // Журн. орган, химии. - 2010. - Т. 46, вып. 2. - С. 258-260.

34. Катаева, A.B. Синтез 4-ацил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-5-арил-

3-пирролин-2-онов и их реакции с гидразином / A.B. Катаева, Н.И. Диярова, Л.И. Варкентин [и др.] // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. под редакцией Кривенько А.П. - Саратов, 2004. - С. 127-129.

35. Дозморова, Н.В. Синтез, свойства 1-гетерилалкил-5-арил-

4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их противомикробная активность / Н.В. Дозморова, В.Л. Гейн, H.H. Касимова, Э.В. Воронина, М.И. Вахрин // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: Материалы Российской научно-практической конференции ПГФА (14-я международная выставка «Медицина и здоровье»). - Пермь, 2008. -С. 237-240.

36. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-

3-гидрокси-1-морфолиноалкил-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2007. - Т.41, №5. - С. 25-31.

37. Гейн, В.Л. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-

4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами /

B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных [и др.] // Журн. орган, химии. - 2000. -Т. 70, вып. 10. - С. 1737-1742.

38. Гейн, B.JI. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, A.B. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган, химии. -1992.-Т. 62, вып. 7.-С. 1675-1677.

39. Гейн, B.JI. Взаимодействие а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / B.JI. Гейн, A.B. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган, химии. - 1992. - Т. 62, вып. 12. - С. 2774-2779.

40. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов / В.Л. Гейн, A.B. Попов [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1993. - Т. 27, №5. - С. 42-45.

41. Gein, V.L. Synthese und biologische Aktivität von 1,5-Diaryl-3-alkylamino-4-carboxymethyl-2,5-dihydropyrrol-2-onen und 1,5-Diaryl-4-carboxy-methyltetrahydropyrrol-2,3-dion / V.L. Gein, A.V. Popov, W.E. Kolla, N.A. Popova // Pharmazie. - 1993. - Bd. 48, H. 2. - S. 107-109.

42. Baldwin, G.E. Lactam analogues of penicillanic and carbopenicillanic acidis / C.E. Baldwin, M.F. Chan, С. Callacher // Tetrahedron. - 1984. - Vol. 10, №21.-P. 4513-4523.

43. Sano, Y. A novel erythrinan and homoerythrinan synthesis by tetra-n-butilammonium fluoride induced oxy-vinyl 1,3-schift / Y. Sano, I. Toda, Y. Tsuda, T.A. Oshima // Heterocycles. - 1984. - Vol. 22, №1. - P. 49-52.

44. Southwick, P.L. Stady of Some 2,3-Dioxypyrrolidnes and derived Bipyrrolidines / P.L. Soutwick, E.D. Previc, J.R. Casanova // J. Org. Chem. - 1956. -Vol. 21, №9.-P. 1087-1095.

45. Madhav, R. 2-Amino-4-aryl-6-(w-carboxalkyl)-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrimidin-7[6#]-ones / R. Madhav, C.A. Snyder, P.L. Southwick // J. Heter. Chem. -1980.-Vol. 17, №6.-P. 1231-1235.

46. Soutwick, P.L. The condensation of Oxolic esters with Esters of Alanine and N-Substituted Aminipropionic Acids / P.L. Soutwick, R.T. Grouch // J. Org. Chem. - 1958. - Vol. 75, №14. - P. 3413-3417.

47. Синтез, свойства и антибактериальная активность 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2005. - Т. 39, №8. - С. 19-23.

48. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и 1,3-сигматропная перегруппировка 1,5-диарил-3-дифенилметокси-4-этокси-карбонил-2,5-дигидропиррол-2-онов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских // Химия гетероцикл. соединений. - 1990. - №6. -С. 753-757.

49. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и 1,5-сигматропная перегруппировка 4-ацил-З-дифенилметокси-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-онов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина // Химия гетероцикл. соединений. - 1987. - №5. - С. 625-628.

50. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов и их взаимодействие с водой и спиртами / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова [и др.] // Журн. органич. химии. - 1987. - Т. 23, вып. 7. -С. 1534-1543.

51. Масливец, А.Н. / Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XV. Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидропирролдионов с первичными ариламинами / А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова, Ю.С. Андрейчиков // Журн. органич. химии. - 1989. - Т. 25, вып. 8. -С. 1748-1753.

52. Barrett, G.C. Studies related to cephalosporin с. 3-Hydroxy and 3-aminofiiran-2(5H)-ones / G.C. Barrett, V.V. Kane, G.G. Lowe // J. Chem. Soc. 1964. - Vol. 2, №15. - P. 783-787.

53. Chigira, Y. Reactions of N-(L-acetoxycinnamoil)-N-derivates of D,L-its transformations into pyrrolidindione and oxazolidinone / Y. Chigira, H. Masaki, M. Ohta // Bull. Chem. Soc. Japan. - 1969. - Vol.42, №1. - P. 228-232.

54. Taylor, W.C. The reactions of aromatic Schiff Bases with dimethylacethylen dicarboxylate. Reaction in the Presence of water / W.C. Taylor, Z.A. Vadas //Austr. J. Chem. - 1982. - Vol. 35, № 4. - P. 1227-1230.

55. Kurihara, T. Reaction of 2-aminobenzamine analog and

2-aminothiophenol with etyl 3-etoxymetylene-2,4-dioxoderivate / T. Kurihara // J. Heter. Chem. - 1980. - Vol. 17, №5. -P. 945-951.

56. Андрейчиков, Ю.С. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, В.В. Залесов / Пермь: Изд-во Перм. ун-та. 1994.

- 210 С.

57. Гейн, B.JI. Синтез 4-ацетил-2,Г,3'-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олата метиламмония / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.Д. Кузнецова, З.Г. Алиев // Химия гетероцикл. соединений. - 2005. - № 2, - С.288-290.

58. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 4-ацил-

3-гидроксиспиро-[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,Г,3'-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.А. Шептуха, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. - 2005. - Т. 39, №10.-С. 30-31.

59. Sano, Т Crystal structure of the photocycloadduct of 1-(4-bromphenyl)-2-phenyl-3-ethoxycarbonylpyrroline-4,5-dione with sterene / T. Sano // Heterocycles.

- 1976. - Vol. 4, №7. - P. 1229-1232.

60. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина // Журн. органич. химии. - 1986. - Т. 22, вып. 8. - С. 1749-1756.

61. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез

4-арилсульфонил-1-арил-5-фенилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их взаимодействия с аминосоединениями / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина // Журн. органич. химии. - 1988. - Т. 25, вып. 24. - С. 875-881.

62. A.c. 1373708. С 07 D 491/052 A61 К 31/40. Способ получения 5,6-диарил-2-карбокси-4,7-диоксо-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиранов / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, Э.Н. Коныиин; Перм. гос. фармацевт, ин-т. - № 4102783; заявл. 15.10.87; приор. 04.08.86 (СССР). - Опубл. 15.02.1988. -Бюл. №6.

63. Merchant, J.R. Heterocyclic compounds. Part V. Hydrolysis of some 2,3-pyrrolidinediones / J.R. Merchant, V. Srinivasan, R.M. Bhandarkan // Indian J. Chem. - 1963. - Vol. 1, №4. - P. 165-167.

64. Гейн, B.JI. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 1,5-диарил-2,3-диоксотетрагидропиррол-4-карбоновых кислот и их взаимодействие с дифенилдиазометаном / B.JI. Гейн, Э.В. Воронина, Ю.С. Андрейчиков // Журн. органич. химии. - 1992. - Т. 28, вып. 9. - С. 1917-1920.

65. Гейн, B.JI. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 1,5-диарил-4-третбутоксикарбонил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов и их взаимодействие с ариламинами и о-фенилендиамином / B.JI. Гейн, Э.В. Воронина, Ю.С. Андрейчиков // Журн. органич. химии. - 1991. - Т. 27, вып. 9.-С. 1951-1958.

66. Гейн, B.JI. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Взаимодействие 1,5-диарил-2-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов с 2-аминопириди-ном / B.JI. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина // Химия гетероцикл. соединений. - 1992. - №1. - С. 32-36.

67. Гейн, B.JI. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-1-метил- и 4-алкоксикарбонил-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов с этаноламином и 1Ч,1\т-диал кил этанол аминами / B.JI. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина // Журн. общ. химии. - 1994. - Т.64, вып. 7. - С. 1203-1209.

68. Гейн, B.JI. Трехкомпонентная реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами и 1,2-диамино-пропаном. Химические свойства полученных соединений / B.JI. Гейн, H.H. Касимова, З.Г. Алиев [и др.] // Журн. органич. химии. - 2010. - Т. 46, вып. 6.-С. 879-887.

69. Гейн, В.Л. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-1-метил- и 4-алкокси-карбонил-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов с этаноламином и К,М-диалкилэтаноламинами / В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина // Журн. общ. химии. - 1994. - Т.64, вып. 7. - С. 1203-1209.

70. Михалев, В.А. Синтез, свойства и биологическая активность 1 -алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: автореф. дис. .. .канд. фармацевт, наук: 15.00.02. - Пермь, 2007. - 23 с.

71. Кылосова, И.А. Синтез и противомикробная активность 1,4,5-тризамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных / И.А. Шевченко, Э.В. Воронина, В.Л. Гейн // Тезисы 67 межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых. - Курск, 2002. - С. 163-164.

72. Гейн, В.Л. Взаимодействие замещенных 4-ацилпирролин-2-онов с первичными аминами и противомикробная активность полученных соединений / В.Л. Гейн, В.А. Михалев, Э.В. Воронина [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2009. - Т.43, №7. - С. 19-21.

73. Безматерных, Э.Н. Синтез и свойства 4-ацил-3-гидрокси-1Н-З-пирролин-2-онов: автореферат дисс. ...канд. хим. наук: 02.00.03. - Пермь, 2000.-17 с.

74. Михалев, В.А. Синтез 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их взаимодействие с нуклеофильными реагентами / В.А. Михалев, В.Л. Гейн, М.И. Вахрин // VIII молодежная научная школа-конференция по органической химии: [Тез. докл.]. - Казань, 2005. - С. 223.

75. Бобылева, А.А. Синтез, свойства и биологическая активность 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: автореф. дис. ...канд. фармацевт, наук: 14.04.02. - Пермь, 2012. - 23 с.

76. Wasserman, Н.Н. Praparation of l,5-diphenyl-2,3-diketopyrrolidine, the structure of the Schiff and gigli compound / H.H. Wasserman, R.C. Koch // Chem. Ind. - 1957. - Vol. 70. - № 14. - P. 428-429.

77. Bender, D.R. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of (3-lactame / D.R. Bender, L.F. Bjeldanes, D.R. Knapp // J. Org. Chem. 1975. - Vol. 40, N. 9.-P. 1264-1269.

78. Gerzon, K. 2,3-Dioxopyrrolidine 3-thiosemicarbazones / K. Gerzon, R. Krumkalns // Pat. USA. C.A. 1967. 463266.

79. Гейн, В.JI. Синтез и свойства 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Петербургские встречи: симпозиум по органич. химии. - СПб, 1995. -С. 188-189.

80. Гейн, В.Л. Синтез и антибактериальная активность 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2005. - Т.39. - №8. - С. 19-22.

81. Synthesis and bioactivity of some 2-oxo-5-aryl-3-hydrazone and 2-oxo-5-aryl-4-hydrazone pyrrolidine derivatives / Mohd Fazli Mohammat, Nigar Najim, Nurul Shulehaf Mansor, Sharil Sarman, Zurina Shaameri, Mazatulikhma Mat Zain and Ahmad Sazali Hamzah // Arkivoc. - 2011. - Part (ix). - P. 429-438.

82. Безматерных, Э.Н. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-Н-3~пирролин-2-онов с ароматическими аминами и этилендиамином / Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, К.Д. Потемкин [и др.] // «Енамины в органическом синтезе»: III уральская конференция: тез. докладов. - Пермь, 1999.-С. 9.

83. Силина, Т. А. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-(2-гетерил)~ З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с этилендиамином и о-фенилендиамином / Т.А. Силина, Я.В. Никонова, Л.Ф. Гейн [и др.] // Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых - С.-Петербург, 1999. - С. 176.

84. Гейн, В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-Ь]хиноксалинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Химия гетероцикл. соединений. - 1999. -№12. - С. 1692-1693.

85. Joannic, M. Acides diaril-l,5-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxyliques / M. Joannic, D.Humbert, M. Pesson // C.r. Acad. Sc. Paris. 1972. - Vol. 275, №11. -P. 45-48.

86. Vaughan, W.R. l,5-diaryl-2,3-pyrrolidindiones. Observations on synthetic metods and the effect of 4-substituents on chemical properties / W.R. Vaughan, I.S. Covey // J. Amer. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80. - №9. -P. 2197-2201.

87. Катаева, A.B. Реакции алкилирования и ацилирования 1,5-диарил-З-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2онов / А.В. Катаева, И.А. Шевченко, Л.Ф. Гейн [и др.] // Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых -С.-Петербург, 1999.-С. 150.

88. Soutwick, P.L. 4-Benzylidine-2,3-dioxopyrrolidines and 4-Benzyl-2,3-dioxopyrrolidines. Synthesis and experiments on reduction and akkylation / P.L. Soutwick, E.F. Barnas // J. Org. Chem. - 1962. - Vol. 27, №1. - P. 98-106.

89. Чиркова, M.B. Синтез и свойства 4-бром-5-метил-5-этоксикарбонил-1-арил-3-гидроксипирролин-2-она / M.B. Чиркова, Л.Ф. Гейн, М.И. Вахрин [и др.] // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высшего образ, на Урале. - Пермь, 2001. - С. 64.

90. Гейн, В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и свойства 1,5-диарил-4-бром-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов / В.Л. Гейн, О.И. Иваненко, А.Н. Масливец // Журн. органич. химии. - 1990. - Т. 26, вып. 12.-С. 2628-2634.

91. Гейн, В.Л. Синтез, взаимодействие с ариламинами и антибактериальная активность 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова [и др.] // Хим-фармац. жур. - 2003. - Т.37. - №2. - С.25-28.

92. Soutwick, P.L. A new synthesis of D,L-Vasicine and methoxyanalog / P.L. Soutwick, J.R. Casanova // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80, №5. - P. 11681173.

93. Soutwick, P.L. Synthesis of a chloro derivative of D,L-vasicine / P.L. Soutwick, S.E. Cremer // J. Org. Chem. - 1950. - Vol. 24, №6. - P. 753-755.

94. Гейн, B.JI. Внутримолекулярная циклизация З-ариламино-5-арил-4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов в пирроло[3,4-Ь]хинолины / В.Л. Гейн, Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, И.В. Крылова // Химия гетероцикл. соединений. -2004.-№ 10.-С. 1543-1545.

95. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей -М.: Новая волна. - 2005. - с. 159, 160, 168-169, 561-562.

96. Силина, Т.А. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ароил-1-(2-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2003. - Т. 37, №11. - С. 20-23.

97. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, B.C. Платонов, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. - 2004. - Т.41, №5. - С. 25-31.

98. Патент РФ № 2259369. 5-Арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-

3-пирролин-2-оны, проявляющие противомикробную активность / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, B.C. Платонов, Э.В. Воронина. - 27.08.2005, Бюл. №28.

99. Шевченко, И.А. Синтез и противомикробная активность 1,4,5-тризамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных / И.А. Шевченко, Э.В. Воронина, В.Л. Гейн // Тезисы 67 межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых. - Курск, 2002. - С. 163-164.

100. Гейн, В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 24. Синтез

4-замещенных 1-метил-5-арил- и 1,5-диарнлтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие /В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Ю.С. Андрейчиков // Хим.-фармац. журн. - 1991. - Т.25, №12. - С. 37-40.

101. А.с. 1690346. С 07 D 207/44 А61 К 31/40. 5-Нитрофенил-1-м-толил-2,5-дигидро-2-пирролон, проявляющий противовирусную активность в

отношении вируса гриппа А / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, О.И. Иваненко; Перм. гос. фармацевт, ин-т. - № 4794028; заявл. 08.07.91; приор. 22.02.90 (СССР). [Не подлежит публ.].

102. Губанова, М.В. Противовоспалительная активность соединений из ряда 4-гетероил-3-пирролин-2-онов / М.В. Губанова, B.C. Платонов, B.JI. Гейн [и др.] // Рациональное использование лекарств.: материалы Рос. науч.-практ. конф.: [тез. докл.]. - Пермь, 2004. - С 30.

103. Гейн, B.J1. / Синтез и биологическая активность 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидродропирроло[3,4-Ь]пирролов //

B.Л. Гейн, A.B. Попов, В.Э. Колла // Хим.-фармац. журн. - 1995. - Т.29, №9. -

C. 35-36.

104. Губанова, М.В. Биологическая активность 1-диалкиламиноалкил-4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / М.В. Губанова, Н.С. Шуклина, В.В. Юшков [и др.] // Рациональное использование лекарств.: материалы Рос. науч.-практ. конф.: [тез. докл.]. - Пермь, 2004. - С 31-32.

105. Бобылева, A.A. Синтез и анальгетическая активность 5-арил-

4-ацил(гетероил)-3-гидрокси-1-(3-этоксипропил)-3-пирролин-2-онов / A.A. Бобылева [и др.] // Материалы 66-й Региональной конференции по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 2011. - С. 497-498.

106. Кылосова, И.А. Синтез, свойства и биологическая активность

5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов: автореф. дис. ...канд. фармацевт, наук: 15.00.02 - Пермь, 2012. - 20 с.

107. Патент № 2067575 РФ. 4-Ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксифенил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Л.Г. Марданова, Н.Ю. Порсева // опубликовано 10.10. 1996, Бюл. №24.

108. Чиркова, М.В. Синтез, свойства и биологическая активность 5-замещенных 1-арил-пирролидин-2,3-дионов и их производных: автореф. дис. .. .канд. фармацевт, наук: 15.00.02. - Пермь, 2004. - 22 с.

109. Гейн, В.JI. Синтез и фармологическая активность 5-арил-4-ацетил-

1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н. Ю. Порсева // Хим.-фармац. журн. - 1997. - Т.31, № 5. - С. 33-36.

110. Панина, М.А. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и дибутиламинопропиламина и биологическая активность полученных соединений / М.А. Панина, H.H. Касимова, М.В. Губанова [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник науч. трудов. - Пятигорск, 2005. - С. 402-404.

111. Левандовская, Е.Б. Жаропонижающая активность 1-алкоксиарил-замещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их аминопроизводных / Е.Б. Левандовская, Н.Л. Федорова, В.Л. Гейн, Б.Я. Сыропятов, М.Ю. Ковалева // Вопросы биол., мед. и фармац. химии. - 2011. - № 8. - С. 12-15.

112. Касимова, H.H. Синтез и влияние на свертывающую систему крови 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -(2-пиперазиноэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных / H.H. Касимова, Н.В. Дозморозова, Н.Г. Исмайлова, Б.Я. Сыропятов, В.Л. Гейн // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Материалы 60-й регион, конф. Пятигорск, фармацевт, акад.: [тез. докл.]. - Пятигорск, 2005. - С. 351-352.

113. Патент РФ № 2320661. 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3,4-с]пиразола дигидрохло-рид, проявляющий гипотензивную и антикоагулянтную активности / В.Л. Гейн, Б.Я. Сыропятов, H.H. Касимова, Н.В. Дозморова, А.О. Егорова, Н.Г. Исмайлова. - 27.03.2008 Бюл. №9.

114. Панина, М.А. 1-Аминоалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-

2-оны, проявляющие диуретическую активность / М.А. Панина, H.H. Касимова,

B.Л. Гейн, Л.В. Стрелкова, В.В. Юшков // Университетская наука: взгляд в будущее. Сборник труд, юбилейной науч. конф. КГМУ и сессии Центр.-Чернозем, науч. центра РАМН, поев. 70-летию КГМУ. Том II. - Курск, 2005. -

C. 258-259.

115. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2011. -№6.-С. 30-33.

116. Synthesis of 4-acyl-5-aryl-1 -(2,2-dimethoxyethyl)-3-hydroxy-3-pyrrolin-

2-ones / V.N. Vichegjanina, E.B. Levandovskaya, V.L. Gein // IV International Conference "Multi-Component Reactions and Related Chemistrie". - Ekaterinburg,

2009. - C. 48.

117. Получение 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-

3-пирролин-2-онов / В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн // Сборник научных трудов всероссийской школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012». -Саратов, 2012.-С. 56-57.

118. Синтез 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'( 1 7/)-дионов / В.Л. Гейн, Е.Б. Левандовская, В.Н. Вычегжанина // Химия гетероцикл. соединений. -

2010.-№8.-С. 1154-1156.

119. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами / В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн, М.И. Вахрин // Сборник тезисов докладов Всероссийская конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д.Зелинского. - М., 2009. -С. 138.

120. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -(2,2-диметоксиэтил)-З-пирролин-2-онов с гидразингидратом / В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн, М.И. Вахрин // Современные проблемы гуманитарных и естественных наук: материалы пятой международной науч.-практ. конф. -М., 2010.-С. 20.

121. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Р.У. Хабриев (ред.) - М., 2005. - С. 515531.

122. Патент РФ № 2429229. 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он, проявляющий анальгети-ческое и жаропонижающее действия / Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн, Б .Я. Сыропятов, В.Н. Вычегжанина [и др.]. - 20.09.2011.

123. Связь структура - анальгетическое активность среди синтезированных производных пирролидона / Е.Б. Левандовская, В.Н. Вычегжанина, В.Л. Гейн [и др.] // Фармация. - 2011. - № 3. - С. 14

124. Поиск веществ, обладающих анальгетическим действием, среди 5-арил-4-ароил-3-ариламино-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пиррол-2-онов // Е.Б. Левандовская, В.Н. Вычегжанина, В.Л. Гейн [и др.] // Вестник ВолгГМУ. -2011.-№4.-С. 25-27.

125. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497-502.

126. Прозоровский, В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ / В.Б. Прозоровский. - СПб.: Наука. - 1992. - С. 42.

127. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов. - М.: Медицина. - 1998. -263 С.

128. Сидоров, К.К. О классификации токсичных ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров. Вып. 13: Фармакология новых промышл. хим. веществ. - М.: Медицина, 1973. - С. 47-51.

129. ГОСТ. 12.1.007-76. Система стандартов безопасного труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. - М.: Изд-во стандартов. - 1976. - 6 с.