Взаимодействие тиосемикарбазидов и тиокарбогидразидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот, строение и биологическая активность продуктов реакций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Данилкина, Наталья Александровна

• Данилкина, Наталья Александровна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Данилкина, Наталья Александровна

1 Введение.

2 Экспериментальная часть.

2.1 Синтез целевых соединений.

2.2 Прогнозирование биологической активности триазолотиазинов.

2.3 Изучение острой токсичности и некоторых видов биологической активности триазолотиазинов (Via, г, ж-к, м, о) и 1,3-тиазина (Ша).

2.3.1 Острая токсичность производных 1,3-тиазинов.

2.3.2 Антигипоксическое действие производных 1,3-тиазинов.

2.3.3 Анальгезирующая активность производных 1,3-тиазинов.

2.3.4 Противовоспалительная активность триазолотиазина (У1з).

2.3.5 Влияние триазолотиазина (У1з) на состояние центральной нервной системы.

2.3.6 Противоопухолевая активность триазолотиазина (У1з).

2.4 Установление подлинности 2-(4-метилфенил)-5-фенил-7//-[1,2,4]триазоло[5,1-6][1,3]тиазин-7-она (У1з).

2.5 Определение посторонних примесей в субстанции 2-(4-метилфенил)

5-фенил-7#-[1,2,4]триазо-ло[5,1-6][1,3]тиазин-7-она (У1з).

2.6 Количественное определение 2-(4-метилфенил)-5-фенил-7#-[1,2,4]триазоло[5,1 -Ь\[\,3]тиазин-7-она (У1з).

2.6.1 Подтверждение выполнения закона Бугера-Ламберта-Бэра для раствора триазолотиазина (У1з) при X 249 нм.

2.6.2 Приготовление стандартного образца триазолотиазина (У1з).

2.6.3 Количественное определение триазолотиазина (У1з).

3 Обсуждение результатов.

3.1 Синтез и строение целевых соединений.

3.1.1 Взаимодействие тиосемикарбазидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот.

3.1.1.1 Реакции тиосемикарбазида с метил(фенил)пропиноатом.

3.1.1.2 Взаимодействие 1-ацилтиосемикарбазидов и 5-замещенных-3-меркапто-1,2,4-триазолов с метил(арил)пропиноатами.

3.1.1.3 Конденсация 5-замещенных-3-метил-4,5-дигидропиразол

1-карботиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот.

3.1.1.4 Взаимодействие 5,6,7-замещенных-5,6-дигидро-1,2,4-триазе-пин-3-тиолов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот.

3.1.1.5 Проблема различия производных пиразолинкарботиоамидов и триазепинтиолов.

3.1.2 Взаимодействие тиокарбогидразидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот.

3.1.2.1 Реакция тиокарбогидразида с диметилацетилендикарбокси-латом.

3.1.2.2 Взаимодействие циклоалкантетразинтионов с диметилацети-лендикарбоксилатом.

3.1.2.3 Взаимодействие 4-амино-3-меркапто-1,2,4-триазолов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот.

3.2 Квантово-химическое изучение реакций тиосемикарбазидов и тиокарбогидразидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислотг.

3.3 Фармакологическая активность некоторых производных 1,3-тиазинов.

3.3.1 Острая токсичность производных 1,3-тиазинов.

3.3.2 Прогнозирование спектра биологической активности триазолотиазинов с помощью программы PASS.

3.3.3 Антигипоксическая активность производных 1,3-тиазинов.

3.3.4 Анальгезирующая активность триазолотиазинов (Via, г, ж-к, м, о) и тиазина (Illa).

3.3.5 Взаимосвязь между строением триазолотиазинов (У1ж-к, м) и силой их анальгезирующего действия.

3.3.6 Противовоспалительная активность 2-(4-метилфенил)-5-фенил

1Н- [ 1,2,4]триазоло [5,1 -6] [ 1,3]тиазин-7-она (У1з).

3.3.7 Влияние 2-(4-метилфенил)-5-фенил-7Я-[1,2,4]триазоло[5,1-^][1,3]тиа-зин-7-она (У1з) на состояние центральной нервной системы.

3.3.8 Противоопухолевая активность 2-(4-метилфенил)-5-фенил-7// 1,2,4]триазоло[5,1 -Ь] [ 1,3]тиазин-7-она (У1з).

3.4 Разработка методик качественного и количественного определения триазолотиазина (У1з).

4 Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие тиосемикарбазидов и тиокарбогидразидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот, строение и биологическая активность продуктов реакций»

Среди огромного числа гетероциклических соединений особое место занимают азолы и азины. Это связано с их широким распространением в природе, применением в медицинской практике и использованием в органическом синтезе. Известно, что замещенные гидрокси(оксо)пиримидины, диазолы и их производные участвуют во многих процессах, протекающих в живых организмах. Среди них найдено большое число эффективных лекарственных средств и других практически важных веществ. Тиааналоги этих соединений, в частности, 1,3-тиазины и тиазолы, изучены гораздо меньше, несмотря на то, что обладают не меньшим потенциалом для создания новых лекарственных средств. Работами кафедры органической химии СПХФА показано, что производные гидро-кси(оксо)тиазинов, -пиримидинов и -диазолов являются перспективными представителями гетероциклов для создания эффективных биологически активных веществ. В частности, установлено, что 2-арил-4-гидрокси-6//-1,3-тиазин-6~оны проявляют выраженный противоопухолевый эффект. В связи с этим, изучение химических реакций для разработки методов синтеза новых производных 1,3-тиазинов и тиазолов становится особенно важным. К ним, в частности, относится конденсация производных ацетиленкарбоновых кислот с тиоамидами. О взаимодействии эфиров ацетиленкарбоновых кислот с такими тиоамидами, как циклические и ациклические тиосемикарбазиды и тиокарбогидразиды, почти нет сведений. Поэтому, исследование этой малоизученной реакции представляется актуальным.

Цель работы заключалась в разработке методов синтеза новых биологически активных производных 1,3-тиазинов и 1,3-тиазолов в результате исследования взаимодействия циклических и ациклических тиосемикарбазидов и тиокарбо-гидразидов с эфирами ацетиленмоно- и дикарбоновых кислот.

Задачи исследования. ,

1. Разработка методов синтеза новых биологически активных производных тиазолов, тиазинов, триазолов, тетразинов и триазепинов.

2. Изучение реакций тиосемикарбазидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот как способов синтеза новых моно- и бициклических 1,3-тиазинов и тиазолов.

3. Поиск подходов к синтезу новых моно- и бициклических 1,3-тиазинов и тиазолов среди реакций тиокарбогидразида и его циклических производных с эфирами ацетиленкарбоновых кислот.

4. Установление строения полученных соединений и поиск современных методов спектроскопии ЯМР для выбора между возможными продуктами-изомерами исследуемых реакций.

5. Изучение острой токсичности, некоторых видов биологического действия и их связи со строением исследуемых веществ.

6. Разработка методик качественного и количественного определения полученных биологически активных соединений.

Научная новизна.

Настоящая работа является первым систематическим исследованием реакций циклических и ациклических тиосемикарбазидов и тиокарбогидразидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот. Впервые показано, что

-взаимодействие эфиров ацетиленкарбоновых кислот с производными тиосе— микарбазида и тиокарбогидразида - удобный метод синтеза новых производных тиазолов, 1,3-тиазинов, 1,2,4,5-тетразинов, 1,2,4-триазепинов и биологически активных триазолотиазинов;

- реакции тиосемикарбазида с метил(фенил)пропиноатом и тиокарбогидразида с диметилацетилендикарбоксилатом независимо от мольного соотношения реагентов приводят к продуктам взаимодействия одной молекулы тиоамида с двумя молекулами эфира ацетиленкарбоновой кислоты - 2-гидразоно-6-фенил-1,3-тиазин-4-ону и 3-амино-2-гидразоно-5-метоксикарбонилметилентиазол-4-ону, соответственно;

- взаимодействие 1-ацилтиосемикарбазидов с метил(фенил)пропиноатом -новый метод синтеза 2-замещенных-5-фенил-7//-[1,2,4]триазоло[5,1-&][1,3]-тиазин-7-онов;

-реакции димети л ацетил ендикарбоксилата с 3-меркапто-5,6-дигидро-1,2,4-триазепинами и 4,5-дигидропиразол-1-карботиоамидами являются удобными методами синтеза производных новой гетероциклической системы 2-илиден-7,8-дигидротиазоло[3,2-£][1,2,4]триазепин-3-она и метил[4-оксо-2-(4,5-дигидро-1 //-пиразол-1 -ил)тиазол-(4//)-илиден]ацетатов, соответственно;

- 2-(4,5-дигидро-1//-пиразол-1-ил)-4//-1,3-тиазин-4-оны могут быть получены взаимодействием метилпропиноатов с 4,5-дигидропиразол-1-карботиоамидами или с 3-меркапто-5,5,7-триметил-5,6-дигидро-1,2,4-триазепином в результате перегруппировки его триазепинового цикла в пиразолиновый; метил[6'-оксо-2,//-спиро(циклоалкан-1,3'-[1,3]тиазоло[3,2-^][1,2,4,5]тетра-зин)-7'(67/)-илиден]ацетаты могут быть получены взаимодействием спироцик-лоалкан-1,2,4,5-тетразин-3-тионов с диметилацетилендикарбоксилатом;

- выбор между возможными продуктами-изомерами внутримолекулярной циклизации метил-3-сульфанилакрилатов - 1,3-тиазинами, различающимися числом связей от «аминных» и «иминных» атомов азота до ближайшего к ним атома водорода, можно осуществить с помощью спектроскопии ЯМР и 'II, — используя величины химических сдвигов этих атомов азота и констант скалярных взаимодействий 13.У(Н-Ы);

- нуклеофильное присоединение группы 1ЧН2 тиосемикарбазида и тиокарбо-гидразида, как и группы БН их производных, к тройной связи метилпропиноатов с образованием метил-3-гидразонопропаноатов и метил-3-сульфанил-акрилатов, соответственно, подчиняется орбитальному контролю, а внутримолекулярное ацилирование последних - зарядовому;

- наименее токсичный в ряду триазолотиазинов 2-(4-толил)-5-фенил-7//-[1,2,4]триазоло[5,1-6][1,3]тиазин-7-он обладает выраженной анальгезирующей и противовоспалительной активностью, а также оказывает умеренный противоопухолевый эффект.

Практическая значимость.

В практику органической химии введены удобные методы синтеза новых производных 1,3-тиазина, тиазолидина, триазепина, тетразина и биологически активных триазолотиазинов. Предложен однозначный и информативный способ установление строения продуктов реакций тиосемикарбазидов с метилпропи-ноатами методом спектроскопии ЯМР 151Ч, который можно использовать для установления строения новых азот содержащих гетероциклических соединений. Показано, что 2-(4-метилфенил)-5-фенил-7Я-[1,2,4]триазоло[5,1-Ь][1,3]тиазин-7-он проявляет противоопухолевое действие в отношении штамма клеток ас-цитной опухоли Эрлиха, что позволит проводить целенаправленный поиск новых эффективных противоопухолевых средств в ряду производных 7//-[1,2,4]-триазоло[5,1-£][1,3]тиазин-7-онов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Исследование взаимодействие эфиров ацетиленкарбоновых кислот с незамещенными тиосемикарбазидом, тиокарбогидразидом и их производными (1 -ацилтиосемикарбазидами, 5-замещенными-1,2,4-триазол-З-тиолами, 4,5-ди-гидропиразол-1 -карботиоамидами, 5,5,7-триметил-5,6-дигидро-1,2,4-триазепин-3-тиолами, циклоалкан-1,2,4,5-тетразин-З-тионами, тУ-амино-! ,2,4-триазол-З-тиолами) является актуальным для разработки удобных методов синтеза новых производных тиазолов, 1,3-тиазинов, 1,2,4,5-тетразинов, 1,2,4-триазепинов и биологически активных триазолотиазинов.

2. Комбинирование современных методов спектроскопия ЯМР 'Н, 13С, -удобный способ для выбора между возможными продуктами-изомерами исследуемых реакций.

3. Полуэмпирический метод РМ 3 квантово-химических расчетов электронной структуры исследуемых молекул - удобный способ для понимания и объяснения реакционной способности исходных соединений и направлений протекания изучаемых реакций.

4. 2-(4-Толил)-5-фенил-7#-[ 1,2,4]триазоло[5,1 -b][ 1,3]тиазин-7-он, выбранный из ряда 2-арилтриазолотиазинов при исследовании взаимосвязи силы их аналь-гезирующего действия и токсичности от электронных свойств и липофильности заместителей в пара-положении бензольного кольца у атома С , как наименее токсичное и наиболее активное вещество, обладает выраженной анальгезирую-щей и противовоспалительной активностью, а также оказывает умеренный противоопухолевый эффект.

Апробация работы.

Результаты работы были представлены на 4-ом Международном симпозиуме «Петербургские встречи» (ISPM-IV) (Санкт-Петербург, 2002); школах - конференциях по органической химии: «Органический синтез в новом столетии» (Санкт- Петербург, 2002), «Современные тенденции органической химии» (Санкт- Петербург, 2004), «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности» (Санкт- Петербург, 2006), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»: (Москва, 2002) и International Symposium and Summer School "Nuclear Magnetic Resonance in Condensed Matter"(St. Petersburg, 2005 и Petersburg, 2007).

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы 8 докладов.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, состоит из введения, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и приложений, содержит 44 таблицы, 60 рисунков. Библиография включает 88 ссылок.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Данилкина, Наталья Александровна

4 Выводы

1. Взаимодействие эфиров ацетиленкарбоновых кислот с производными тио-семикарбазида и тиокарбогидразида - удобный метод синтеза новых производных тиазолов, 1,3-тиазинов, 1,2,4,5-тетразинов, 1,2,4-триазепинов и биологически активных триазолотиазинов.

2. Реакции тиосемикарбазида с метил(фенил)пропиноатом и тиокарбогидразида с диметилацетилендикарбоксилатом независимо от мольного соотношения реагентов приводят к продуктам взаимодействия одной молекулы тиоамида с двумя молекулами эфира ацетиленкарбоновой кислоты — 2-гидразоно-6-фенил-1,3-тиазин-4-ону и 3-амино-2-гидразоно-5-метоксикарбонилметилентиазол-4-ону, соответственно.

3. Взаимодействие 1-ацилтиосемикарбазидов с метил(фенил)пропиноатом -новый метод синтеза 2-замещенных-5-фенил-7//-[1,2,4]триазоло[5,1-&][1,3]-тиазин-7-онов.

4. Реакции диметилацетилендикарбоксилата с 3-меркапто-5,6-дигидро-1,2,4-триазепинами и 4,5-дигидропиразол-1-карботиоамидами являются удобными методами синтеза производных новой гетероциклической системы 2-илиден-7,8-дигидротиазоло[3,2-6][1,2,4]триазепин-3-она и метил[4-оксо-2-(4,5-дигидро-1//-пиразол-1 -ил)тиазол-(4//)-илиден]ацетатов, соответственно.

5. 2-(4,5-Дигидро-1//-пиразол-1-ил)-4//-1,3-тиазин-4-оны могут быть получены взаимодействием метилпропиноатов с 4,5-дигидропиразол-1-карбо-тиоамидами или с 3-меркапто-5,5,7-триметил-5,6-дигидро-1,2,4-триазепином в результате перегруппировки его триазепинового цикла в пиразолиновый;

6. Выбор между возможными продуктами-изомерами внутримолекулярной циклизации метил-3-сульфанилакрилатов - 1,3-тиазинами, различающимися числом связей от «аминных» и «иминных» атомов азота до ближайшего к ним атома водорода, можно осуществить с помощью спектроскопии ЯМР 15М и 'Н, используя величины химических сдвигов этих атомов азота и констант скалярных взаимодействий '"^(Н-Ы).

7. Нуклеофильное присоединение группы ЫН2 тиосемикарбазида и тиокарбо-гидразида, как и группы ЭН их производных, к тройной связи метилпропиноа-тов с образованием метил-3-гидразонопропаноатов и метил-3-сульфанил-акрилатов, соответственно, подчиняется орбитальному контролю, а внутримолекулярное ацилирование последних - зарядовому.

8. Наименее токсичный в ряду триазолотиазинов 2-(4-толил)-5-фенил-7#-[1,2,4]триазоло[5,1-6][1,3]тиазин-7-он обладает выраженной анальгезирую-щей и противовоспалительной активностью, а также оказывает умеренный противоопухолевый эффект.

Автор выражает благодарность Стрелковой Л.Ф. за регистрацию ИК спектров, Селиванову С.И. и Подкорытову И.С. за регистрацию спектров ЯМР, Ми-шареву А.Д. за регистрацию масс-спектров и Старовой Г.Л. за расшифровку данных рентгено-структурного анализа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Данилкина, Наталья Александровна, 2008 год

1. Беленький, M. J1. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / M. JI. Беленький. JI. : Медицина, 1963. - 151 с.

2. Вершилов, C.B. Синтез 3-перфторзамещенных 1.2.4-триазолил-5-аминов и 5-тиолов / С. В. Вершилов, JI. М. Попова, В. Е. Мунгалов, Н. А. Рябинин // Журнал прикладной химии. 1994. -№ 7. — С. 1124-1126.

3. Государственная фармакопея союза советских социалистических республик. Выпуск 1. Общие методы анализа. 11-е изд-е. - М. : Медицина, 1987. -335 с. —

4. Гюнтер, X. Введение в курс спектроскопии ЯМР / X. Гюнтер. М. : Мир, 1984.-С. 202.

5. Данилкина, Н. А. Синтез перфторалкил1,2,4.триазоло[1,3]тиазинов / Н. А. Данилкина, С. В. Вершилов, М. Б. Ганина, Л. Е. Михайлов, Б. А. Ивин // Журнал общей химии. 2004. - № 3. - С. 520-522.

6. Данилкина, Н. А. Взаимодействие тиосемикарбазида с ме-тил(фенил)пропиноатом синтез производных 1,3-тиазинов / Н. А. Данилкина, JI. Е. Михайлов, М. Б. Ганина, Б. А. Ивин // Журнал общей химии. - 2004. - № 1. -С. 161-162.

7. Данилкина, Н. А. Конденсация тиоамидов с производными ацетиленкар-боновых кислот (обзор) / Н. А. Данилкина, Л. Е. Михайлов, Б. А. Ивин // Журнал органической химии. 2006. - № 6. — С. 807-839.

8. Данилкина, Н. А. Исследование азолов и азинов. СХХУ11. 5-Фенил-7//-1,2,4.триазоло[5,1-Ь][1,3]тиазин-7-оны: синтез и строение. / Н. А. Данилкина, Л. Е. Михайлов, С. И. Селиванов, Б. А. Ивин // Журнал органической химии. -2007.-№9.-С. 1351-1360.

9. Кижнер, Н. Разложение пиразолиновых оснований, как метод получения производных циклопропана / Н. Кижнер // Журнал русского физико-химического общества. 1912. - № 1. - С. 165.

10. Колос, Н. Н. Конденсированные системы на основе 4-амино-З-меркапто-1,2,4-триазола / Н. Н. Колос, В. Д. Орлов, Е. К. Слободина, Е. Ю. Юрьева, С. П. Коршунов, Ван Туэ Зыонг // Химия гетероциклических соединений. 1992. -№ 2. - С. 267-272.

11. Корпачев, В.В. Фундаментальные основы гомеопатической фармакотерапии / В. В. Корпачев. К. : Четверта хвиля, 2005. - 296 с.

12. Кост, А. Н. Реакции производных гидразина. XXXVI. Гидрирование 1-ацилпиразолинов и получение пиразолидинов / А. Н. Кост, Г. А. Голубева // Журнал общей химии. 1963. -№ 1-2. - С. 248-252.

13. Ларионов, Л. Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей / Л. Ф. Ларионов. М. : Медгиз, 1962. - 465с.

14. Максютина, Н. П. Методы анализа лекарств / Н. П. Максютина. Киев : Здоровье, 1984. - С. 25-113.

15. Насонов, Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине) / Е. Л. Насонов. М. : Анко, 2000. - 143 с.

16. Нахманович, А. С. Синтез 6-фенилметилгексагидро-1,2,4,5-тетразин-3-тионов / А. С. Нахманович, Т. Е. Глотова // Химия гетероциклических соединений. 1992. № 7. - С. 1003.

17. Поройков, В. В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного / В. В. Поройков // Химия в России. 1999. - № 2. -С. 8-12.

18. Синтезы органических препаратов. Сборник 1 / пер. с англ. М. : Иностранная литература, 1949. - С. 76.

19. Синтезы органических препаратов. Сборник 12 / пер. с англ. М. : Мир, 1964.-С. 145.

20. Синтезы органических препаратов. Сборник 2 / пер. с англ. М. : Иностранная литература, 1949. - С. 520.

21. Синтезы органических препаратов. Сборник 4 / пер. с англ. М. : Иностранная литература, 1953.-С. 186.

22. Стуков, А. Н. Индекс роста опухоли как интегральный критерий эффективности проивоопухолевой терапии в эксперименте / А. Н. Стуков, М. И. Иванова, А. К. Никитин, Г. М. Сорокин, С. А. Коньков // Вопросы онкологии. -2001.-С. 612.

23. Титце, JT. Препаративная органическая химия / Л. Титце, JI. Айхер., пер. с нем. М. : Мир, 1999. - С. 206.

24. Abid, М. Synthesis and antiamoebic activities of 1 -/V-substituted cyclised pyrazoline analogues of thiosemicarbazones / M. Abid, A. Azam // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2005. - № 6. - P. 2213-2220.

25. Abid, M. Synthesis, characterization and antiamoebic activity of 1-(thiazolo4,5-b.quinoxaline-2-yl)-3-phenyl-2-pyrazoline derivatives / M. Abid, A. Azam // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2006. - № 10. - P. 28122816.

26. Acevedo, O. L. A novel approach towards the synthesis of the 3,4,5-trihydro-l,3-diazepin-5-ol ring structure / O. L. Acevedo, S. H. Krawczyk, L. B. Townsend // Tetrahedron Letters. 1983. - P. 4789-4792.

27. Acevedo, O. L. Synthesis of the new ring system, pyrazolo3,4-d.[l,3]diazepines / O. L. Acevedo, S. H. Krawczyk, L. B. Townsend // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1985. - P. 349-352.

28. Baker, D. C. A total synthesis of pentostatin, the potent inhibitor of adenosine deaminase / D. C. Baker, S. R. Putt // Journal of American Chemical Society. 1979. -P. 6127-6128.

29. Balci, M. Basic 'H- and ,3C-NMR Spectroscopy / M. Balci. Elsevier, 2005. -P. 325.

30. Bayer, H. Die Reaktion von Thiocarbohydrazid und Thiosemicarbazid mit aliphatischen Carbonsäuren und ihren Derivaten / H. Bayer, C.-F. Kröger // Justus Liebig's Annalen der Chemie. 1960. - H. 1-3. - S. 135-145.

31. Becker E. D. High Resolution NMR Theory and Chemical Applications / E. D. Becker. 3-d ed. - Academic Press, 2000. - P. 122.

32. Berger, S. NMR-Spectroskopie von Nichtmetallen : in 4 Bd.; Bd. 1 / S. Berger, S. Braun, H.-O. Kalinowski. Georg Thieme Verlag-Stuttgart-NY : 1993. - S. 3.

33. Budakoti, A. Synthesis and antiamoebic activity of new 1 -TV-substituted thio-carbamoyl-3,5-diphenyl-2-pyrazoline derivatives and their Pd(II) complexes / A. Budakoti, M. Abid, A. Azam // European Journal of Medicinal Chemistry. 2006. - № 1.-P. 63-70.

34. Cadby, P. A. Acetylenic Acids. I. The Reactions of Arylpropiolic Acids with Carbodiimides / P. A. Cadby, M. T. Hearn, A. D. Ward // Austalian Journal of Chemistry. 1973.-P. 557-570. ~

35. Chen, B. C. I5N-NMR Spectra of Azoles with Two Heteroatoms / B. C. Chen, W. von Philipsborn, K. Nagarajan, H. S. Fisher, B. I. Yachtman // Helvetica Chimica Acta. 1983. - № 5. p. 1537-1555.

36. Claramunt, R. M. Substituent effects on the 15N parameters of Azoles / R. M. Claramunt, D. Sanz, C. Lopez, J. A. Jimenez // Magnetic Resonance in Chemistry. -1997.-P. 35-75.

37. Gogoi P. C. Bridgehead Nitrigen Heterocycles. Part -II. Synthesis of Some Fused Heterocyclic Systems From 4-Amino-3-(2,4-dichlorophenyl-5-mercapto-1,2,4-s-triazoles / P. C. Gogoi, J. C. S. Kataky // Heterocycles. 1990. - P. 2147-2152.

38. Gokhan N. 1-TV-Substituted Thiocarbamoyl-3-phenyl-5-thienyl-2-pyrazolines: Synthesis and Evaluation as MAO Inhibitors / N. Gokhan, A. Yesilada, G Ucar, K. Erol, A. A. Bilgin //Archiv der Pharmazie. 2003. - № 8. - P. 362-371.

39. Hawkins, L. D. Inhibitors of adenosine deaminase. Synthesis of coformycin and 3'-deoxycoformycin / L. D. Hawkins, J. C. Hanvey, F. L. Boyd, D. C. Baker, H. D. H. Showalter // Nucleosides Nucleotides. 1983. - P. 479-494.

40. Heindel, N. D. 4-Amino-3-mercapto-l,2,4-triazoles and Propargyl Aldehydes: A New Route to 3-i?-8-Aryl-l,2,4-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazepines / N. D. Heindel, J. R. Reid // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1980. - R 1087-1088.

41. Heindel, N. D. 7//-l,2,4.riazolo[5,l-6][l,3]thiazin-7-ones by Deamination Cyclization o S-Acrylates of 4-Amino-3(3f/)-l,2,4-triazolethiones / N. D. Heindel, J. R. Reid // Journal of Organic Chemistry. 1980. - P. 2479-2482.

42. Iiendrickson, J. B. A New General Heterocycle Synthesis; Use of Acetylenedi-carboxylic Esters / J. B. Hendrickson, R. Rees, J. F.Templeton // Journal of American Chemical Society. 1964.-№ 1.-P. 107-111.

43. Heravi M. M. Synthesis of Some Trisubstituted Thiazolisin-4-ones / M. M. Heravi, N. Nami, B. Neumuller, H. A. Oskooie, R. Hekmatshoar // Journal of Chemical Research. 2006. - № 11. - P. 722-724.

44. Hunter, N. R. Ene-type adducts from the reaction of 4-phenyl-l,2,4-triazoline-3,5-dione with /?-alkyl s-cis enones / N. R. Hunter, B. P. Krawchuk, J. D. Shiloff// Canadian Journal of Chemistry. 1982. - № 7. - P. 835-839.

45. Kim, H. S. Reaction of 6-Chloro-2-l-methyl-2-(N-methylthiocarbamoyl).-hydrazinoquinoxaline 4-Oxyde with Dimethyl Acethylenedicarboxylate / H. S. Kim, Y. Okamoto // Journal of Hetecocyclic Chemistry. 1992. P. 1001-1004.

46. Kornis, G Reaction of P-Keto Esters with 2-Amino-l,3,4-thiadiazoles. A Reinvestigation / G. Kornis, P. M. Marks, C. G Chidester // Journal of Organic Chemistry.- 1980. № 24. P. 4860-4863.

47. Koysal, Y. Two TV-substituted 3,5-diphenyl-2-pyrazoline-l-thiocarboxamides / Y. Koysal, S.Isik , G. Sahin E. Palaska //Acta Crystallographica Section C. 2003. -№ 9. - P. o542-o544.

48. Kurzer, F. The Chemistry of Carbohydrazide and Thiocarbohydrazide / F. Kurzer, M. Wilkinson // Chemical Reviews. 1696. - P. 111-149.

49. Lagunin, A. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances / A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov, V. Poroikov // Bioinformatics.- 2000. № 8. - P. 747-748.

50. Lambert, J. B. Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy An Introduction tu Principles, Applications and Experimental Methods / J. B. Lambert, E. P. Mazzola. -Pearson Prentica Hall, 2003. P. 75.

51. Lown, J. W. Acetylenic esters. II. Further addition reactions with sulfur- and nitrogen-containing compounds / J. W. Lown, J. C. N. Ma // Canadian Journal of Chemistry. 1967. - P. 953-967.

52. Märkl, G. Synthese von a,ß-Acetylencarbonsäuren durch innermolekulare Wit-tig-Reaction / G. Märkl // Chemische Berichte. 1961. - H. 11. - S. 3005-3010.

53. Martin, G. J. I5N-NMR Spectroscopy / G. J. Martin, M. L. Martin, J.-P. -Gouesnard; Berlin; Heidelberg; N.Y. : Springer-Verlag, 1981. -P. 3.

54. Misra, P. K. Heterocyclic Fungicides and Insecticides / P. K. Misra, S. C. Misra, R. M. Mohapatra, A. S. Mittra // Journal of Indian Chemical Society. 1979. № 4. - P. 404-407.

55. Nagase, H. Studies on Fungicides. XXII. Reaction of Dimethyl Acetylenedi-carboxylate with Dithiocarbamates, Thiocarbamates, Thiosemicarbazides and Thio-semicarbazones / H. Nagase // Chemical Pharmaceutical Bulletin. 1973. - № 2. - P. 279-286.

56. Nakamura, H. Structure of coformycin, an unusual nucleoside of microbial origin / H. Nakamura, G. Koyama, Y. Iitaka et al. // Journal of American Chemical Society. 1974. - P. 4327-4328.

57. Nasr, M. N. Ä. Novel 3, 3a, 4, 5, 6, 7-Hexahydroindazole and Ärylthiazolyl-pyrazoline derivatives as Antiinflammatory Agents / M. N. A. Nasr, S. A. Said // Archiv der Pharmazie. 2003. - № 12. - P. 551-556.

58. Neidlein, R. Synthesen von Seibenerringsystemen aus substituierten Isothiocy-anaten und Hydrazinen / R. Neidlein, W.-D. Ober // Monatshefte für Chemie. 1976. -H. 5. — S. 1251-1258.

59. Ohno, M. Synthesis of coformycin / M. Ohno, N. Yagisawa, S. Shibahara, S. Kondo, K. Maeda, H. Umezawa // Journal of American Chemical Society. 1974. - P. 4326.

60. Pandey, V. K. Synthesis and biological activity of some new benzophenothiaz-ines / V. K. Pandey, H. S. Negi, M. N. Joshi, S. K. Bajpai // Indian Journal of Chemistry (section B). 2003. - № 1. - P. 206-210.

61. Pandey, V. K. Synthesis of thiadiazolo-s-triazines for their antiviral activity based on QSAR studies / V. K. Pandey, Z. Tusi, M. Tandon, M. N. Joshi, S. K. Bajpai // Indian Journal of Chemistry (section B). 2003. - № 10. - P. 2583-2588.

62. Pandey, V. K. Thiadiazolyl quinazolones as potential antiviral and antihypertensive agents / V. K. Pandey, S. Tusi, Z. Tusi, R. Raghubir, M. Dixit, M. N. Joshi, S. K. Bajpai // Indian Journal of Chemistry (section B). 2004. - № 1. - P. 180-183.

63. Peet, N. P. Monocyclic and condensed Triazepines and Tetrazepines / N. P. Peet // Chemistry of Heterocyclic Compounds. Vol. 43. Wiley, 1984. - P. 719-842.

64. Purcell, W. P. Strategy of Drug Desine. A guide to biological activity / W. P. Purcell, G. E. Bass, I. M. Clayton. N.Y. : Wiley - Intevscience, 1973.-194 p.

65. Rajendran, G. Structual Assignment of Monothiocarbonohydrazones by 'H NMR Spectroscopy / G. Rajendran, S. R. Jain // Organic Magnetic Resonance. -1984. — № l.-P. 6-10.

66. Reayi, A. Inhibitors of Adenosine Deaminase: Continued Studies of Structure-Activity Relationships in Analogues of Coformycin / A. Reayi, R. S. Hosmane // Nucleoside Nucleotids and Nucleinic Acids. 2004. - № 1-2. - P. 263-271.

67. Reid, J. R. Improved Syntheses of 5-Substituted-4-amino-3-mercapto-(4//)-1,2,4-triazoles / J. R. Reid, N. Heindel // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1976. -P. 925-926.

68. Rezessay, B. Synthesis and structure elucidation of new thiazolotriazepines // B. Rezessay, Z. Zubovics, J. Kovacs, G. Toth // Tetrahedron. 1999. - P. 5909-5922.

69. Russo F. Synthesis of thiadiazolopyrimidines / F. Russo, A. Santagati, M. San-tagati // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1985. - P. 297-299.

70. Seebacher, W. Synthesis of new triazepinethiones / W. Seebacher, G Michl, R. Weis // Tetrahedron Letters. 2002. - № 42. - P. 7481-7483.

71. Van Truong, T.V. Chirospecific synthesis of the tetrahydroimidazodiazepinol aglycon of pentostatin and its analogues / T. V. Van Truong, H. Rapoport // Journal of Organic Chemistry. 1993. - P. 6090-6096.