Синтез, свойства и биологическая активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло(1,5-а) пиримидин-5-карбоксилатов и их производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Панова, Ольга Сергеевна

• Панова, Ольга Сергеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Панова, Ольга Сергеевна

Введение.

Глава 1. Синтез, свойства и химические реакции 5-аминотетразола обзор литературы).

1.1. Синтез 5-аминотетразола.

1.2. Свойства 5-аминотетразола.

1.2.1. Таутомерия 5-аминотетразола.

1.2.2. Кислотность.

1.2.3. Основность.

1.3. Химические свойства 5-аминотетразола.

1.3.1. Реакции алкилирования.

1.3.2. Реакции ацилирования.

1.3.3. Реакции диазотирования и нитрования.

1.4. Биологическая активность 5-аминотетразола и его производных.

Глава 2. Синтез, строение и свойства алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидро-тетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов.

2.1. Синтез и строение алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-а] пиримидин-5 -карбоксил атов.

2.1.1. Синтез и строение метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло [1,5 -я]пиримидин- 5 -карбокси латов.

2.1.2. Синтез и строение метил 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло [1,5-й]пиримидин-5-карбоксилатов.

2.1.3. Синтез и строение этил 7-арил-6-(4-хлорбензоил)-4,7-дигидро-тетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов.

2.1.4. Синтез и строение 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоновых кислот.

2.2. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-<я] пиримидин-5-карбоксилатов с мононуклеофильными реагентами.

2.2.1. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло [1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с аммиаком.

2.2.2. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло [1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с алифатическими аминами.

2.2.3. Взаимодействие метил 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло [1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с алифатическими аминами.

2.2.4. Синтез натриевых солей метил 7-арил-6-ароил-4,7-дигидро-тетразоло [ 1,5-я]пиримидин-5-карбоновых кислот.

2.3. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов с бинуклеофильными реагентами.

2.3.1. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло [1,5-<я]пиримидин-5-карбоксилатов с гидразингидратом.

2.3.2. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло [1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с фенилгидразином.

2.3.3. Взаимодействие метил 7-фенил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло [1,5-а]пиримидин-5-карбоксилата с гидроксиламином.

2.4. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов с тозилгидразидом.

2.5. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов с тиосемикарбазидом.

2.6. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов с фенилизоцианатом.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Глава 4. Биологическая часть.

4.1. Противомикробная активность.

4.2. Противогрибковая активность.

4.3. Анальгетическая активность.

4.4. Противовоспалительная активность.

4.5. Жаропонижающая активность.

4.4,Острая токсичность.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло(1,5-а) пиримидин-5-карбоксилатов и их производных»

Актуальность работы. Одной из первостепенных задач фармацевтической химии является синтез биологически активных соединений с малой токсичностью. В этом смысле интерес представляют конденсированные гетероциклические системы, включающие в качестве структурного фрагмента тетразольный цикл, поскольку эти соединения практически не затрагиваются в результате метаболических процессов в организме, что позволяет создавать эффективные и безопасные препараты, способные достигать нужный рецептор, не претерпевая нежелательных побочных превращений.

Согласно литературным данным к настоящему времени, среди замещенных тетразолов найдены вещества, проявляющие антиаллергическую, антиастматическую, антимикробную, противовирусную, противотуберкулезную, противогрибковую и антигипертензивную активности. Принимая во внимание значительный практический интерес к указанным гетероциклическим соединениям, следует отметить, что их химические свойства, в особенности способность к формированию конденсированных гетероциклических систем, изучены недостаточно. В литературе имеются сведения о синтезе тетразолопиримидинов на основе реакции эфиров ацетоуксусных кислот, однако, данные по химическим свойствам алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов отсутствуют.

Продолжая синтез конденсированных гетероциклических систем производных тетразола с целью поиска среди них биологически активных соединений, представляло интерес изучить реакции циклизации тетразолопиримидинов, ввести амидную группу и оценить каким образом данные структурные отличия повлияют на химические свойства и биологическую активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов и их производных.

Цель работы. Целью данного исследования является синтез нового класса биологически активных и малотоксичных соединений ряда алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов и их производных, установление строения, изучение их химических свойств, выявление путей практического использования синтезированных соединений и возможной зависимости между строением и биологическим действием.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Осуществить синтез новых конденсированных гетероциклических систем реакцией эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью 5-аминотетразола и ароматического альдегида.

2. Изучить взаимодействие синтезированных соединений с различными азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами.

3. Провести анализ результатов исследований биологической активности алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов и соединений, полученных в результате их химических превращений, дать рекомендации по целенаправленному синтезу биологически активных соединений. Научная новизна работы. Осуществлен синтез алкил 7-арил-6-ацил

4,7-дигидротетразоло[ 1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов. Впервые обнаружено, что при взаимодействии полученных соединений с алифатическими аминами и аммиаком структура образующихся соединений зависит от характера ацильного заместителя в положении 6. При наличии в положении 6 ацетильной группы, реакция протекает с образованием 6-алкил-7-метилен-8-арил-7-метилен-8-арил-6,7-дигидро-4#-пирроло[3,4-^тетразоло[1,5-я] пиримидин-5(8//)-онов и 7-метилен-8-арил-6,7-дигидро-4//-пирроло[3,4-с/] тетразоло[1,5-«]пиримидин-5(8Я)-онов. В случае наличия ароильного заместителя в положении 6 гетероцикла образуются №алкил-б-ароил-7-арил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксамиды.

Получены натриевые соли 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоновых кислот.

Установлено, что при взаимодействии полученных соединений с гидразингидратом независимо от природы заместителя в 6 ацильном фрагменте образуются конденсированные системы 8-метил-9-фенил- и 8,9-диарил-4,9-дигидротетразоло[Г,5':1,2]пиримидино[4,5-й(]пиразин-5(6/;/)-онов.

Выявлено, что в реакциях с фенилгидразином при наличии в 6 положении ацетильной группы образуются 8-метил-6-фенил-9-арилтетразоло[1',5': 1,2]пиримидино[4,5-й?]пиридазин-5(6Я)-оны.

Обнаружено, что реакция с гидроксиламином протекает с образованием оксима, который в дальнейшем циклизуется в 8-метил-9-фенил-4Я-[1,2]оксазино[5,4-й(]тетразоло[1,5-а]пиримидин-5(9//)-он.

Впервые изучено взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[1,5-<я]пиримидин-5-карбоксилатов с тозилгидразидом и тиосемикарбазидом.

Взаимодействием с фенилизоцианатом получена новая конденсированная система 6-арои л-5 -арил- 8 - ф ени ли ми д азо [1,5 -с]тетразоло [1,5-а]пиримидин-7,9(5/7,8Я)диона.

Осуществлен синтез 134 соединений. На основании ИК, ЯМР 'Н, ЯМР 13С, масс-спектров и данных рентгеноструктурного анализа установлена их структура. Проведен анализ результатов исследований биологической активности вновь синтезированных соединений в сравнении с препаратами эталонами, и установлены закономерности взаимосвязи «структура-биологическое действие». Обнаружены вещества, обладающие противовоспалительной активностью в сочетании с жаропонижающим действием, анальгетической активностью.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее алкил 6-ацил-7-арил-4,7-дигидротетразоло [ 1,5 -а] пиримидин-5-карбоксилатов, 7-метилен-8-арил-6,7-дигидро-47/-пирроло [3,4-^тетразоло[1,5-я]пиримидин-5(8//)-онов, 6-алкил-7-метилен-8-арил-6,7дигидро-4#-пирроло[3,4-о?]тетразоло[ 1,5-а]пиримидин-5 (8//)-онов, N-алкил-6-ароил-7-фенил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксамидов, 8-арил-9-фенил-4,9-дигидротетразоло[Г,5':1,2]пиримидино[4,5-й(]пиразин-5-онов, 8-метил-6-фенил-9-арилтетразоло[Г,5': 1,2]пиримидино[4,5-й?] пиридазин-5(6#)-онов, гидразонов метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-5-карбоксилатов, 6-ароил-5-арил-8-фенилимидазо[1,5-с]тетразоло[155-й]пиримидин-7,9(5Я,8Я)дионов, которые могут быть использованы в научно-исследовательской работе кафедры физической и коллоидной, органической и фармацевтической химии при синтезе новых биологически активных соединений.

Среди полученных соединений выявлены вещества с выраженным анальгетическим действием, противовоспалительной и жаропонижающей активностью.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005), всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), VI всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007), всероссийской конференции «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (Санкт-Петербург, 2007), международной конференции «Техническая химия: от теории к практике» (Пермь, 2008), конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008), научно-практической конференции «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008), 69-ой ежегодной конференции студенческого научного общества Кубанского государственного медицинского университета» (2008), региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов», краевой дистанционной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Молодежная наука Прикамья - 2008» (Пермь, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 статьи в центральной печати, 3 статьи в сборниках, 12 тезисов-докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, биологической части, выводов, списка литературы из 122 наименований, 39 таблиц, приложения.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Панова, Ольга Сергеевна

выводы

1. Установлено, что при взаимодействии метиловых, этиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с ароматическим альдегидом и 5-аминотетразолом образуются метил, этил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилаты.

2. Показано, что в трехкомпонентной реакции ароилпировиноградных кислот с ароматическим альдегидом и 5-аминотетразолом образуются 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоновые кислоты.

3. Впервые изучено взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с аммиаком и алифатическими аминами, приводящее к образованию 7-метилен-8-арил-6,7-дигидро-4#-пирроло[3,4-<^тетразоло[1,5-а]пиримидин-5(8#)-онов и 6-алкил-7-метилен-8-арил-6,7-дигидро-4Я-пирроло[3,4-й?]тетразоло[1,5-а]пиримидин-5(8//)-онов, строение которых установлено на основании данных РСА.

4. Обнаружено, что взаимодействие метил 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с алифатическими аминами протекает с образованием 1Ч-алкил-6-ароил-7-арил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксамидов.

5. Показано, что при сплавлении метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-5-карбоксилатов с гидразин-гидратом образуются 8-метил-9-фенил- и 8,9-диарил-4,9-дигидротетразоло[Г,5':1,2]пиримидино[4,5-с(]пиразин-5(6Л)-оны. На основании данных ИК, ЯМР *Н и ЯМР 13С-спектроскопии установлено, что полученные соединения в кристаллическом состоянии и растворе существуют исключительно в лактамной форме.

6. При сплавлении метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[1,5-я] пиримидин-5-карбоксилатов с фенилгидразином были получены

8-метил-6-фенил-9-арил-4,9-дигидротетразоло[1',5':1,2]пиримидино [4,5 -йГ|пири дазин-5 (6Я)-оны.

7. Взаимодействие метил 7-фенил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло [1,5-я]пиримидин-5-карбоксилата с гидроксиламином протекает с образованием оксима, который в дальнейшем циклизуется в 8-метил-9-фенил-477-[1,2]оксазино[5,4-<^тетразоло[1,5-а]пиримидин-5(9Я)-он.

8. Показано, что реакция метил 7-фенил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[1,5-д]пиримидин-5-карбоксилата с тозил-гидразидом, тиосемикарбазидом протекает с образованием соответствующих гидразонов.

9. Впервые изучено взаимодействие метил 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-5-карбоксилатов с фенил-изоцианатом, приводящее к образованию 6-ароил-5-арил-8-фенилимидазо[1,5-с]тетразоло[1,5-а]пиримидин-7,9(5//,8//)дионов.

10. В результате исследований противомикробной, противогрибковой, анальгетической, противовоспалительной, жаропонижающей активностей 95-ти соединений обнаружены малотоксичные вещества, обладающие анальгетической, жаропонижающей и противовоспалительной видами активности, установлена зависимость между биологической активностью соединений и их структурой.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поиск соединений с противовоспалительной активностью в сочетании с жаропонижающим действием рекомендуется вести в ряду метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5 -карбоксилатов.

2. Синтез соединений с анальгетической активностью рекомендуется вести в ряду 8-метил-6-фенил-9-арил-4,9-дигидротетразоло[Г,5':1,2] пиримидино[4,5-б/]пиридазин-5(6//)-онов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Панова, Ольга Сергеевна, 2009 год

1. Аминоазолы в трехкомпонентном синтезе 7-замещенных 5-метил-6-этоксикарбонил-4,7-дигидроазоло1,5-а.пиримидинов / О.В. Федорова, М.С. Жидовинова, Г.Л. Русинов [и др.] // Изв. Акад. наук. Сер. химическая. 2003. - № 8. - С. 1677.

2. Амино-иминная таутомерия 5-аминотетразола в среде органических растворителей / Бармин М.И., Громова С.А., Касатикова Е.Л. и др. // Журн. органич. химии. 1992. - Т. 28, вып. 8.-С. 1767- 1768.

3. Ацилирование 5-аминотетразола в среде NjN-диметилацетамида / М.И. Бармин М.И, А.И. Шемякин, И.Б. Караулова и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1985. - Вып. 12. - С. 1690 - 1691.

4. Бармин, М.И. Алкилтрование 5-аминотетразола дигалогензамещенными соединениями в Ы,ТМ-диметилформамиде / М.И. Бармин, С.А. Громова, В.В. Мельников // Журн. приклад, химии. 2001. - Т. 74, вып. 7. - С. 1125 - 1132.

5. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Хим.-фармац. журн. 2003. - № 3. -С. 32-34.

6. Брицун, В.Н. Закономерности взаимодействя N-арил-З-оксобутантиоамидов с 2-аминоазолами (азинами) / В.Н. Брицун,

7. A.Н. Борисевич, М.О. Лозинский // Журн. органич. химии. 2007. - Т. 43, вып. 10. - С. 1552 - 1555.

8. Взаимодействие 2-арил-4-арилиден-4//-оксазол-5-онов с 3-амино-1,2,4-триазолом, 5-аминотетразолом и 2-аминобензимидазолом /

9. B.А. Чебанов, С.М. Десенко. С.А. Кузьменко и др. // Изв. Акад. наук. Сер. химическая. 2004. - № 12. - С. 2730.

10. Взаимодействие 1-арил-1,3,4,4-тетрахлор-2-аза-1,3-бутадиенов с аминоазолами / Б.А. Демидчук, B.C. Броварец, А.Н. Чернега и др. // Журн. общ. химии. 2007. - Т. 77, вып. 3. - С. 510 - 517.

11. Гапоник, П.Н. Взаимодействие 5-аминотетразолов с ненасыщенными алифатическими соединениями / П.Н. Гапоник, В.П. Каравай, Н.И. Чернавина // Вести Белорус, ун-та. 1983. - № 2.-С. 23-25.

12. Гетероциклические нитросоединения / Л.И. Багал, М.С. Певзнер, А.Н. Фролов, Н.И. Шелудякова // Химия гетероцикл. соединений. 1970. - № 2. - С.259 - 264.

13. Зубарев, В.Ю. Методы синтеза моно- и полиядерных NH-тетразолов /В.Ю. Зубарев, В.А. Островский // Химия гетероцикл. соединений. 2000. - №. 7. - С. 867 - 884.

14. Изучение взаимодействия (1-адамантил)бромметилкетона с азолами / А.А. Данилин, П.П. Пурыгин, Н.В. Макарова и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - № 6. - С. 760 - 762.

15. Ираилов, М.А. Ред. журн. Изв. Акад. наук Тадж.ССР. Душанбе, 1984.- 4с. - Деп. в ВИНИТИ 11.04.84, № 2229.

16. Исследование амино-иминной таутомерии 5-аминотетразола ИК и ПМР спектроскопией / М.И. Бармин, А.И. Шемякин, И.Б. Караулова и др.. Черкассы, 1985. - Деп. в ОНИИТЭХИМ 22.03.85, № 64-хп-85.

17. Кинетика реакции триэтиаммониевых солей 5-арилтетразолов с метилвинилкетоном / B.C. Поплавский, И.Е. Титова, В.А. Островский и др. // Журн. органич. химии. 1989. - Т. 25, вып. 10. - С. 2182 -2186.

18. Колдобский, Г.И. Кислотно-основные свойства пятичленных азотсодержащих гетероциклов / Г.И. Колдобский, В.А. Островский // Химия гетероцикл. соединений. — 1988. № 5. - С. 579 - 592.

19. Колдобский, Г.И. Таутомерия и кислотно-основные свойства тетразолов / Г.И. Колдобский, В.А. Островский, Б.В. Гидаспов // Химия гетероцикл. соединений. 1980. - № 7. - С. 867 - 879.

20. Колдобский, Г.И. Тетразолы / Г.И. Колдобский, В.А. Островский // Успехи химии. 1994. - Т.63, вып. 10. - С. 847 - 865.

21. Колдобский, Г.И. Успехи химии тетразолов / Г.И. Колдобский,

22. B.А. Островский, B.C. Поплавский // Химия гетероцикл. соединений. 1981. -№ 10.-С. 1299-1326.

23. Маянц, А.Г. N-нитрование 5-аминотетразола тетранитрометаном, гексанитроэтаном и тетранитратом пентаэритрита / А.Г. Маянц, К.Г. Пырсеева, С.С. Гордейчук // Журн. органич. химии. 1988. -Т. 24, вып. 4. - С. 884.

24. Маянц, А.Г. N-нитрование 3-амино-1,2,4-триазола и его производных тетранитрометаном и тетранитратом пентаэритрита / А.Г. Маянц, К.Г. Пырсеева, С.С. Гордейчук // Журн. органич. химии. 1987. - Т. 23, вып. 12. - С. 2236.

25. Моисеев, И.К. а-Галогенкетоны в реакциях С-, N-, О- и S-алкилирования / И.К. Моисеев, Н.В. Макарова, М.Н. Земцова // Журн. органич. химии. 2003. - Т. 39, вып. 12. - С. 1759.

26. Мызников, JI.B. Лекарственные препараты в ряду тетразолов / Л.В. Мызников, А. Грабалек, Г.И. Колдобский // Химия гетероцикл. соединений. -2007. Вып. 1. - С. 3 - 13.

27. N-нитрование 1 (2)-замещенных 5-аминотетразолов тетранитрометаном / А.Г. Маянц, B.C. Клименко, В.В. Ерина и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1991. - № 8. - С. 1067 -1071.

28. Новые производные азолов в качестве фунгицидов / М.И. Бармин,

29. C.А. Громова, О.В. Лебединцева и др. // Журн. приклад, химии. -1995. Т. 68, вып. 8. - С. 1333 - 1338.

30. Новый подход к синтезу азаурацилов и изоазацитозинов / Т.С. Шестакова, C.JI. Деев, Е.Н. Уломский и др. // Изв. Акад. наук. Сер. химическая. 2006. - № 11. - С. 1993 - 2001.

31. Новый подход к синтезу «ламотриджина» и других производных 3,5-диамино-1,2,4-триазинов / Е.Н. Уломский, Т.С. Шестакова, C.JI. Деев и др. // Изв. Акад. наук. Сер. химическая. 2005. - № З.-С. 713.

32. Общая органическая химия : В 12 т. Т. 8 / под ред. Н.К. Кочеткова. -М, 1985.-442 с.

33. Орлов, В.Д. Синтез а таутомерия 5,7-диарил-4,7(6,7)-дигидротетразоло1,5-а.пиримидинов / В.Д. Орлов, С.М. Десенко, Н.С. Пивненко // Химия гетероцикл. соединений. 1988. — № 11.— С. 1489-1493.

34. Особенности реакции трифенил-р-карбоксивинилфосфоний хлорида с азолами / Р.Дж. Хачикян, Н.В. Товмасян, Г.В. Асратян и др. // Журн. общ. химии. 2007. - Т. 77, вып. 4. - С. 607 - 609.

35. Остапкович, A.M. 1,2,4-триазолы и тетразолы в реакции аминометилирования / A.M. Остапкович, В.П. Шевцов // Химия гетероцикл. соединений. 1982. - № 4. - С. 549 - 551.

36. Островский, В.А. Исследование пятичленных азотсодержащих гетероциклов методами квантовой химии / В.А. Островский, Г.Б. Ерусалимский, М.В. Щербинин // Журн. органич. химии. — 1993. -Т. 29.-С. 1297- 1302.

37. Островский В.А. Слабые органические основания / В.А. Островский, Г.И. Колдобский. JL : изд-во Ленингр. гос. ун-та, 1990.-145 с.

38. Островский, В.А. Перспективные направления химии и химической технологии / В.А. Островский, B.C. Поплавский, Г.И. Колдобский / Под ред. А.С. Дудырева. Л., 1991.- 178 с.

39. Островский, В.А. Энергоемкие тетразолы / В.А. Островский, Г.И. Колдобский // Рос. хим. журн. 1997. - Т. 41, вып. 2. - С. 84-98.

40. Падейская, Е.Н. // Антибиотики и химиотерапия. 2003. — № 48, вып. 9. - С. 28.

41. Пат. 4419357 США, МКИ А 61 К 34/41, НКИ 424/251. Peet N.M., Sunder S.; The Dow Chemical Co. № 340577 ; заявл. 18.01.82 ; опубл. 6.12.83.

42. Пат. 443286 США, МКИ С 07 Д 257/02 А 61 К 31/41, НКИ 424/269. Tetrazoles bonded to certain polycyclic aromatic systems / EricKson E.H.; Riker Lab. № 361130 ; заявл. 23.03.82 ; опубл. 21.02.84.

43. Полиядерные разветвленные тетразольные системы / В.Ю. Зубарев, Р.Е. Трифонов, В.В. Поборчий и др. // Химия гетероцикл. соединений. — 2006. № 4. - С. 525 - 541.

44. Получение 7-алкил(арил)-6-алкоксикарбонил-5-фторалкил-1,2,4-три(тетр)азоло 1,5-а.пиримидинов / М.В. Прядеина, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин [и др.] // Журн. органич. химии. 2004. - Т. 40, вып. 6.-С. 938.

45. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. -1978. Т. 41. - № 4. - С. 497 - 502.

46. Протонизация тетразола / М.М. Соколова, В.А. Островский, Г.И. Колдобский и др. // Журн. органич. химии. 1974. - Т. 10, вып. 5. -С. 1085- 1088.

47. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. члена-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. М., 2005. - 832 с.

48. Синтез азосоединений, содержащих триазольный и тетразольный остаток / И.Л. Шегал, К.В. Становкина, Н.Г. Коваленко, Л.М.

49. Шегал // Химия гетероцикл. соединий. 1974. - № 3. - С. 422 -424.

50. Синтез 2-замещенных 5-трифторметил-1,3,4-оксадиазолов / д.и. Верещагин, О.Н. Верхозина, Ф.А. Покатилов и др. // Журн. органич. химии. 2007. - Т. 43, вып. 10. - С. 1577 - 1578.

51. Синтез и свойства перхлората тетраамминбис(1-метил-5аминотетразол->Т3, М4)кобальта (III) / А.Ю. Жилин, М.А. Илюшин, И.В. Целинский и др. // Журн. приклад, химии. — 2002. -Т. 75,вып. 11.-С. 1885 1888.

52. Синтез новых функционально замещенных l-R-тетразолов и их 5-аминопроизводных / С.В. Войтехович, А.Н. Воробьев, П.Н. Гапоник и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2005. - № 8. — С. 1174- 1179.

53. Синтез 1Ч-(тетразол-5-ил)амидинов из 5-аминотетразола и нитрилов с использованием органоборанов / В.А. Дорохов, А.Р. Амамчян, B.C. Богданов и др. // Изв. Акад. наук. Сер. химическая. 1987. - № 11. - С. 2622.

54. Синтез 5-арил-6ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидро-тетразоло1,5-7а.пиримидинов / В Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова [и др.] // Журн. органич. химии. 2003. - Т 39, вып. 5. - С. 797.

55. Синтез энергоемкого соединения перхлората тетрааммин-цис-бис(5-нитро-2Н-тетразолато-.Ч2)кобальта (III) / А.Ю. Жилин, М.А. Илюшин, И.В. Целинский и др.] // Журн. приклад, химии. - 2001. -Т. 74, вып. 1.-С. 96-99.

56. Сков, Х.Р. Синтез 2-(3-оксиацетонил)малонового альдегида и его производных. Взаимодействие их с 5-аминотетразолом / Х.Р. Сков, O.JL Елисеев, М.М. Вартанян // Химия гетероцикл. соединений. -1997.-№6.-С. 807-810.

57. Смирнов, А.В. Синтез взрывчатых веществ для безопасных средств инициирования в ряду амминатных комплексов кобальта(Ш) / А.В. Смирнов, М.А. Илюшин, И.В. Целинский // Журн. приклад, химии. 2004. - Т. 77, вып. 5. - С. 798 - 800.

58. Структура и ароматичность азолов / В.А. Островсий, Г.Б. Ерусалимский, М.В. Щербинин // Журн. органич. химии. 1995. — Т. 31, вып 12.-С. 1422.

59. Тетразолы Сообщ. 9. Кислотно-основные свойства 5-замещенных тетразолов / В.А. Островский, Г.И. Колдобский, Н.П. Широкова [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1981. - № 4. - С. 559 — 562.

60. Тетразолы Сообщ. 5. Электронная структура тетразола и его производных / В.А. Островский, Н.С. Панина, Г.И. Колдобский [и др.] // Журн. органич. химии. 1979. - Т. 15, вып. 4. - С. 844 - 847.

61. Тетразолы Сообщ. 36. Синтез, строение и свойства 5-нитротетразола / Г.И. Колдобский, Д.С. Солдатенко, Е.С. Герасимова [и др.] // Журн. органич. химии. 1997. - Т. 33, вып. 12.-С. 1854- 1866.

62. Тетразолы Сообщ. 4. Кинетика реакции алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола диметилсульфитом в ацетонитриле / И.Ю. Широбоков, В.А. Островский, Г.И. Колдобский // Журн. органич. химии. 1979. - Т. 15, вып. 4. - С. 839 - 844.

63. Трифонов, Р.Е. Протолитические равновесия тетразолов / Р.Е. Трифонов, В.А. Островский // Журн. органич. химии. 2006. - Т. 42, вып. 11.-С. 1599- 1619.

64. Трифторметилзамещенные ди- и тетрагидроазолопиримидины / С.М. Десенко, Е.С. Гладков, В.Г. Ненайденко и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2004. — № 1. - С. 71 - 76.

65. Фрумина, Н.С. а,а-Бис-(4-натрийтетразолилазо-5)-этилацетат / Н.С. Фрумина, Г.С. Петрова, Н.Н. Горюнова // Методы получениия химических реактивов и препаратов. 1967. - Вып. 15. - С. 26 -28.

66. Циклические соединения четырехкоординированного бора из 5-аминотетразола и нитрилов / В.А. Дорохов, А.Р. Амамчян, З.А. Старикова и др. // Изв. Акад. наук. Сер. химическая. 1987. - № 9. - С. 2049.

67. Циклоконденсация а,(3-непредельных кетонов с 3-амино-1,2,4-триазолом / В.Д. Орлов, С.М. Десенко, К.А. Потехин и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1988. - № 2. - С. 229 - 233.

68. Частично гидрированные ароматические замещенные тетразоло1,5-а.пиримидина / С.М. Десенко, Е.С. Гладков, А.С. Комыхов [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. — 2001. № 6. — С. 811-818.

69. Шварц, Г.Я. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев / в кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. -М., 2000.-С. 234-241.

70. Antimicobacterial l-aryl-5-benzylsulfanyltetrazoles / K. Waisser, J. Adamec, J. Kunes et al. // Chem. Pap. 2004. - Vol. 58. - P. 214.

71. Brady, L.E. Tetrazolopyrimidines: they synthesis and structure / L.E. Brady, R.M. Herbst // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, № 7. - P. 922 -926.

72. Butler, R.N. Comprehensive heterocyclic chemistry // Pergamon Oxford. 1996. - Vol. 4. - P. 621 - 678.

73. Claramunt, R. M. Reaction de l'ammot6trazole avec differentes a-halogenacetones / R. M. Claramunt, P. Granados, E. Pedroso // Bull. Soc. Chim. France. 1973. - № 4. - P. 1854 - 1857.

74. Clinical features and in vitro antimicrobial susceptibilities of community-acquired Klebsiella pneumoniae meningitis / P.-Y. Lee, W.-N. Chang, C.-H. Lu et al. // J. of Antimicrobial Chemotherapy. -2003. Vol. 51. - P. 957 - 962.

75. Condensazione del 3-fenil-5-aminopirazolo cou esteri acilpiruvici ed etossimetilenacilaceliki / G. Auzzi, L. Cecchi, A. Costano, V. Pecori // Farmaco Ed. Sci. 1979. - Vol. 34, № 10. - P.898 - 906.

76. Die bildung von 1,3,4-oxdiazolen beider acylierung 5- substituierter tetrazole / R. Huisgen, J. Sauer, H.J. Sauer, J.N. Markgraf // Chem. Ber. 1960. - Vol. 93, № 9. - P. 2106 - 2124.

77. Disposition and pharmacokinetics of L-N6-(l-iminoethyl)lysine-5-tetrazole-amide, a selective iNOS inhibitor, in rats / J.Y. Zhang, Y. Wang, M.N. Milton et al. // J. Pharm. Sci. 2004. - Vol. 93. - P. 1229-1240.

78. Donald, W.R. Cyanoethylation of the 5-aminotetrazoles / W.R. Donald, R.M. Herbst // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, № 4. p. 473 - 474.

79. Einberg, F. Acylation of 5-aminotetrazole // J. Org. Chem. — 1967. -Vol. 32, № 11. p. 3687 - 3689.

80. Elguero, J. Prototropic tautomerism of heterocycles: Heteroaromatic tautomerism / J. Elguero, A.R. Katritzky, O.V. Denisko // Adv. Heterocyclic Chem. 2000. - Vol. 76. - P. 1 - 84.

81. Fatutta, S. Su alcuni derivati del sistema pirido2,3-d.pirimidina / Gazz. chim. Ital. 1963. - Vol. 93, № 5. - P. 576 - 584.

82. Gaponik, P.N. Chemical problems of the development of new materials and technologies // P.N. Gaponik, O.A. Ivashkevich. Вып. 1. / ред. О.А. Ивашкевич. Минск: изд-во БГУ. - 2003. - 193 с.

83. Habich, D. Synthesis of 3'-(5-amino-1,2,3,4-tetrazol-l-yl)-3'-deoxythymidines // Synthesis. 1992. - Vol. 4. - P. 358 - 360.

84. Herny, R.A. Monoalkylation of sodium 5-aminotetrazole in aqueous medium / R.A. Henry, W.G. Finnegan // J. Amer. Chem. Soc. 1954. -Vol. 76, №1.-P. 926-928.

85. Herr, RJ. 5-Substituted-lH-tetrazoles as carboxylic acid isosteres: medicinal chemistiy of synthetic methods // Bioorg. Med. Chem. — 2002.-Vol. 10.-P. 3379.

86. Investigation of glycine alpha-ketoamide HCV NS3 protease inhibitors: effect of carboxylic acid isosteres / W. Han, X. Jiang Z. Hu, Z.R. Wasserman et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. - Vol. 15. - P. 3487-3490.

87. Katritzky, A.R. Prototropic tautomerism of heteroaromatic compounds / A.R. Katritzky, M. Karelson, P.A. Harris // Heterocycles. 1991. -Vol. 32.-P. 329-369.

88. Ketene S,S-acetals in the synthesis of some new fused pyrimidine derivatives / M.A. Metwally, E.I. Desoky, R. Fawzy et al. // Химия гетероцикл. соединений. 2007. - № 3. - С. 469.

89. Ligands for glutamate receptors: design and therapeutic prospects / H. Brauner-Osborn, J. Egebjerg, E.O. Nielsen et al. // J. Med. Chem.2000. Vol. 43. - P. 2609 - 2645.

90. May, B.C.H. a-Methylene tetrazole-based peptidomimetics: synthesis and inhibition of HIV protease / B.C.H. May, A.D. Abell // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2002. - Vol. 1. - P. 172 - 178.

91. May, B.C.H. The synthesis and crystal structure of alpha-keto tetrazole-based dipeptide mimics / B.C.H. May, A.D. Abell // Tetrahedron Lett.2001.-Vol. 42.-P. 5641 -5644.

92. Powers, R.A. Structure-based approach for binding site identification on AmpC beta-lactamase / R.A. Powers, B.K. Shoichet // J. Med. Chem. 2002. - Vol. 45. - P. 3222 - 3224.

93. Reimlinger, H. Reaetionen des 5-Aminotetrazole mit a,|3-ungesattigten Estern / H. Reimlinger, M.A. Peiren, R. Merenyi // Chem. Ber. 1972. -Vol. 105, № l.-P. 103- 107.

94. Rex, J.Y. et al. // Clin. Infect/Dis. 2000. - Vol. 30, № 4. - P. 662 -668.

95. Ridi, M. Ricerchi nella serie pirazolo2,3-a.pipimidinica e pirazolo [3,4-m]piridinica / M. Ridi, P. Papini, S. Checchi // Gazz. Chim. Ital. -1961. Vol. 91, № 8 - 9. - P. 973 - 990.

96. Ried, W. Syntesisen und reaktionen von Pyrazolol,5-a.pyrimidinen / W. Reid, K. Peuchert // Liebigs Ann. Chem. 1912. - Vol. 6. - P. 104 -117.

97. Satzinger, G. 5- Substituierte und 1,5 kondensierte tetrazole // Liebigs Ann. Chem. - 1960. - № 1 - 3. - P. 159- 173.

98. Scot, F.L. Alkylation of 5- substituted tetrazoles with a-clorocarbonyl compounds // F.L Scot, J.C. Tobin // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35, № 11.-P. 3978-3980.

99. Scot, F.L. Preparation and spectra of aminotetrazoles benzylated in the nucleus or in the side-chain / F.L. Scot, J.C. Tobin // J. Chem. Soc. -1971. -№ 4. P. 703-706.

100. Sirikawa, K. Stadies derivated of the pyrimidine // J. Pharmac. Soc. Japan. 1959. -Vol. 79, № 7. - P. 899 - 903.

101. Structure-activity studies of 6-(tetrazolylalkyl)-substituted decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid AMPA receptor antagonists. 1. Effects of stereochemistry, chain length, and chain substitution /

102. P.L.Ornstein, M.B. Arnold, N.K. Allen et al. // J. Med. Chem. 1996. -Vol. 39.-P. 2219-2231.

103. Studies on gastric antiulcer active agents. III. Synthesis of 1-substituted4.(5-tetrazolyl)thio-l-butanones and related compounds / M. Uchida, M. Komatsu, S. Morita et al. // Chem. Pharm. Bull. 1989. - Vol. 37. -P. 958-961.

104. Synthesis and biological characterization of L-N6-(l-iminoethyl)lysine5.tetrazole-amide, a prodrug of a selective iNOS inhibitor / E.A. Hallinan, S. Tsymbalov, C.R. Dorn et al. // J. Med. Chem. 2002. -Vol. 45.-P. 1686- 1689.

105. Synthesis of some heterocycles of pharmaceutical interest / M.H. Metwally, M.S. El-Hussiny, F.Z. El-Ablak, A.M. Khalil // Pharmazie. -1989. Vol. 44, № 4. - P. 261 - 265.

106. Targets in heterocyclic systems. Chemistry and properties / V.A. Ostrovskii, M.S. Pevzner, T.P. Kofman et al. // Societa Chimica Italiana. 1999. - Vol. 3. - P. 467.

107. Взаимодействие метил 6-ацил-4,7-дигидро-7-фенилтетразоло 1,5-а.пиримидин-5-карбоксилатов с бутиламином / О.С. Панова,

108. B.JI. Гейн, Е.П. Цыплякова и др. // Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности : материалы междунар. конф. СПб., 2006. - С. 155 - 157.

109. Панова, О.С. Свойства 7-фенил-6-ацетил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло1,5-а.пиримидина / О.С. Панова, Е.П. Цыплякова, B.JI. Гейн //35 лет синтеза фурандионов : материалы регион, науч. конф. Пермь, 2008. - С. 53.

110. Панова О.С. Синтез и свойства 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло1,5-а.пиримидин-5-карбоновых кислот и их эфиров / О.С. Панова, B.JI. Гейн // Молодежная наука Прикамья : сб. науч. тр. конф. Пермь, 2008. - Вып. 9. - С. 148 - 152.

111. Панова, О.С. Синтез и свойства эфиров 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло1,5-а.пиримидин-5-карбоновых кислот / О.С. Панова, Е.П. Цыплякова, B.JI. Гейн // Техническая химия: от теории к практике : материалы междунар. конф. Пермь, 2008. —1. C. 112-115.

112. Синтез и свойства метил 6-ароил-4,7-дигидро-7-арилтетразоло 1,5-а.пиримидин-5-карбоксилатов / А.Р. Гайфуллина, О.С. Панова, Е.П. Цыплякова [и др.] //35 лет синтеза фурандионов : материалы регион, науч. конф. Пермь, 2008. - С. 10.

113. Синтез 7-арил-6-ацил-5-карбокси(метокси)карбонил-4,7-дигидро-тетразоло1,5-а.пиримидинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова, О.С. Панова // Журн. органич. химии. 2007. - Т. 43. -№9.-С. 1386- 1390.

114. Синтез 6-бутил-7-метилен-8-фенил-5Н-пирроло3,4-с1.тетразоло [1,5-а]пиримидин-5-она / В.Л. Гейн, О.С. Панова, Е.П. Цыплякова [и др.] // Журн. органич. химии. 2007. - Т. 43. - № 9. - С. 1422 -1423.