Синтез, свойства и биологическая активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-пирролин-2-онов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Михалев, Виктор Александрович

• Михалев, Виктор Александрович
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Михалев, Виктор Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Методы синтеза, химические свойства и биологическая активность производных тетрагидропиррол-2,3-дионов (обзор литературы)

1.1. Методы получения тетрагидропр1ррол-233-Дионов.

1.1.1. Взаимодействие замещенных пировиноградных кислот и их эфиров с основаниями ТТТиффа.

1.1.2. Взаимодействие оснований ГТТиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтилоксалиладетоном.

1.1.3. Конденсация эфиров N-замещенных 3-аминоалкановых кислот с диэтилоксалатом или оксалилхлоридом.

1.1.4. Другие методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.2. Строение и физико-химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.3 Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.3.1. Реакции с мононуклеофилами.

1.3.2. Реакции с бинуклео филами.

1.3.3. Реакции с участием 4-метиленовой группы цикла.

1.3.4. Реакции окисления и восстановления.

1.3.5. Реакции термолиза и циклизации.

1.3.6. Реакции алкилирования и ацилирования.

1.4. Биологическая активность производных тетрагидропиррол-2,3-дионов

Глава 2. Синтез и свойства 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси

З-пирролин-2-онов.

2.1. Синтез 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролип-2-онов.

2.2. Синтез 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-З-пирролии-2-онов.

2.3. Синтез 1-(3-изопропоксипропил)-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

2.4. Взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с алифатическими аминами, мочевиной и ацетатом аммония

2.5. Взаимодействие 1 -(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами.

2.6. Взаимодействие 1 -(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами.

2.7. Взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с гидразингидратом и фенилгидразином.

2.8. Взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с гидразингидратом.

2.9. Взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси

З-пирролин-2-онов с тиосемикарбазидом и гидразидом салициловой кислоты

Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений.

4.1. Острая токсичность.

4.2. Противовоспалительная активность.

4.3 Анальгетагческая активность.

4.4. Против омикробная активность.

4.5. Влияние на свертывающую систему крови.

Глава 4. Экспериментальная химическая часть.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-пирролин-2-онов»

Актуальность темы. Поиск новых биологически активных веществ (БАВ) и создание на их основе высокоэффективных и малотоксичных отечественных лекарственных препаратов является важной задачей фармацевтической иауки и практики.

В плане поиска новых БАВ значительный интерес представляют производные тетрагидропиррол-2,3-дионов, т.к. среди этого класса имеются биологически активные соединения, обладающие высокой противомикробной, противовоспалительной, анальгетической, ноотропной и другими видами активности. В ранее проведенных исследованиях па кафедрах органической, физической и коллоидной химии, фармакологии и микробиологии Пермской государственной фармацевтической академии установлено, что на химические свойства и биологическую активность существенное влияние оказывает химическая природа заместителя в положении 1 тетрагидропиррол-2,3-дионов. К настоящему времени исследованы соединения, содержащие ароматические, гетероциклические, аминоалкильные и карбоксиалкильные заместители у гетероатома азота и менее изучены Ы-алкил-3-гидрокси-3-пирролии-2-оны, содержащие в положении 1 другие функционализированные алкильные группы.

В продолжение предыдущих работ и с целью поиска новых биологически активных соединений представляло интерес получить вещества, содержащие в положение 1 гетероцикла 2-метоксиэтильный или 3-изопропоксипропильные остатки, изучить физико-химические свойства данных соединений и провести оценку биологической активности в сравнении с препаратами — эталонами и ранее полученными структурными аналогами. Не менее важным является использование З-пирролин-2-онов для получения на их основе азотсодержащих гетероциклических систем.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ПГФА в комплексной целевой программе МЗ РФ (номер гос. регистр. 01. 9. 50 007419), при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 04-03-96042).

Цель работы. Основной целью данного исследования является разработка методов синтеза новых производных 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрок-си-З-пирролин-2-онов, изучение их физико-химических свойств, получение на их основе новых, в том числе и конденсированных гетероциклических соединений, оценка биологической активности целевых продуктов синтеза и выявление взаимосвязи строения с биологической активностью.

Задачи исследования. Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать препаративный метод синтеза 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

2. Исследовать взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами.

3. На основании фармакологических данных отобрать наиболее перспективные вещества для дальнейших углубленных исследований.

4. Провести анализ данных по биологической активности с целью выявления взаимосвязи "структура - биологическое действие" в исследуемых рядах соединений.

Научная новизна работы. Разработан препаративный способ синтеза ранее неизвестных 1 -алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов на основе трехкомпонентной реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида: 2-метоксиэтиламина или 3-изопропокси-пропиламина.

Изучены химические свойства 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов в реакциях с аминами. Установлено, что при взаимодействии 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с алкил(арил)аминами подвергается атаке атом углерода ацетильной группы в положении 4 гетероцикла с образованием соответствующих алкил-, арил-аминопроизводных.

Показано, что при взаимодействии 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ариламинами нуклеофильное замещение происходит в положение 3 гетероцикла и образуются 3-ариламино производные 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гадрокси-3-пирролип-2-онов.

Выявлено, что в реакции 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ацетатом аммония образуются 5-арил-4-(1 -аминоэтилиден)-тетрагидропиррол-2,3-дионы.

Установлено, что при нагревании 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с гидразингидрагом в концентрированной уксусной кислоте образуются З-метил-4-арил- или 3,4-диарил-5-(2-метоксиэтил)-4,6-дигадр опирр оло [3,4-с] пир азол- 6- оны.

Обнаружено, что взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с тиосемикарбазидом или гидразидом салициловой кислоты сопровождается образованием 5-арил-4-(1-К-аминоэтилиден)тетра гидропиррол-2,3-дионов.

У ряда соединений обнаружена противовоспалительная и противомикроб-ная активность. Выявлены некоторые закономерности между структурой и биологическим действием в рядах синтезированных соединений.

Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы синтеза 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1-(3-изопропо-ксипропил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 4-(1 -R-аминоэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-(2-метоксиэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-она, 5-арил-4-бензоил-3-ариламино-1-(2-метоксиэтил)-3-пирролин-2-онов, 3-метил-4-арил-5-(2-метоксиэтил)-4,6-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6-онов, 3-метил-4-арил-5- (2-метоксиэтил) -1 -фенил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-она, 3,4-диарил-5-(2-метоксиэтил)-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов.

Осуществлен синтез 68 соединений, в результате скрининга которых установлено, что среди них имеются вещества с противовоспалительной, анальге-} тической, ггротивомикробной активностью. Выявлены ряды соединений, перспективные для дальнейшего поиска биологически активных веществ. Полученные данные по зависимости структура-активность среди апробированных соединений могут быть использованы при целенаправленном синтезе новых БАБ производных тетрагидропиррол-2-онов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ: 1 статья в центральной печати и 2 в сборниках, 8 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Апробация. Материалы диссертационной работы обсуждались на: научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской Государственной фармацевтической академии 2002, 2005 гг.; Международных конференциях по органическому синтезу, С-Петербург 2002, 2005,

2006 гг.; VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии, Казань, 2005 г.; VI Региональной конференции молодых ученых по органической химии, Днепропетровск, 2005 г.; Региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» ГОУ ВПО Пятигорской государственной фармацевтической академии, Пятигорск,

2007 г.; XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» Москва, 2007 г.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, приложения. Библиографический список включает 169 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертационная работа содержит 29 таблиц и 25 рисунков. На защиту выносятся:

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Михалев, Виктор Александрович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при взаимодействии метилового эфира ацилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и 2-метоксиэтиламина образуются 1 -(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-оны.

2. Трехкомпонентная реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью б енз альдегида или гетер оциклического альдегида и 3-изопропоксипропиламина приводит к образованию 1-(3-изопропокси пропил)-5-фенил(гетерил)-4-ацил-3-пирролин-2-онов.

3. Обнаружено, что в реакциях 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с бутиламином и этаноламином образуются 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-(аминоалкилэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионы. Реакция 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-пирролин-2-оиов с ацетатом аммония ведет к получению 5-арил-4-(аминоэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов, а участие 5-(4-хлорфенил)-4-бензоил-3-гидрокси-3-пирролии-2-она сопровождается образованием 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-амино-З-пирролин-2-она.

4. Установлено, что при нагревании в уксусной кислоте или сплавлении 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с пара-замещепными ариламинами образуются 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионы, в случае 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов атака нуклеофила переносится на карбонильную группу С^О и образуются 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-ариламиио-3-пирролин-2-оны.

5. Выявлено, что взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил- или 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом в уксусной кислоте приводит к образованию соответственно 3-ацетил- или 3-бензоил-4-арил-5-(2-метоксиэтил)-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов.

6. Показано, что при взаимодействии 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с фенилгидразином реа1щия протекает по ацетильному фрагменту З-пирролин-2-она и сопровождается образованием соответственно 4-(фениламиноэтилиден) производных тетрагидропиррол-2,3-дионов. Аналогичные 4-производные были получены также при использовании в данной реакции тиосемикарбазида и гидразида салициловой кислоты.

7. Изучена противовоспалительная, анальгетическая, противомикробная активность, влияние на гемостаз и ос трая токсичность 68 соединений. Обнаружена взаимосвязь между структурой и противовоспалительной активностью полученных соединений. Результаты скрининга показывают, что исследования в данной области перспективны.

8. По результатам скрининга выявлено соединение — 1-(2-метоксиэтил)-5-(4-хлорфенил)-4-[1-(4-бромфениламиноэтилиден)]тетрагидропиррол-2,3-дион, обладающее выраженной противовоспалительной, а также низкой анальгетической активностью при низкой токсичности, которое представляет определенный интерес для исследований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Михалев, Виктор Александрович, 2008 год

1.Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейп, И.Н. Аникина // Журн. орган, химии. — 1986. — Т. 22, вып.8. С. 1749 - 1756.

2. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетеродиклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагадро-2,3-пирролдионов / Ю.С. Андрейчиков,

3. B.Л. Гейн, О.И. Иваненко // Журн. орган, химии. 1986. — Т.22, вып. 10. —1. C. 2208-2213.

4. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и 1,3-сигматропная перегруппировка 1,5-диарил-3-дифенилметокси-4-этокси карбонил-2,5-дигидропиррол-2-онов / Ю.С. Андрейчиков, Б.Л. Гейн,

5. Е.В. Шумиловских // Журн. гетероцикл. соединений. — 1990. №6. - С. 753 -757.

6. Андрейчиков, Ю.С. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов /

7. Ю.САндрейчиков, В.Л. Гейп, В.В. Залесов / Пермь : Изд-во Перм. ун-та. 1994. — С. 210.

8. И.О. Иваненко; Перм. гос. фармацевт, ии-т.- №3753514; заявл. 01.07.84; приор. 14.06.84 (СССР). Не подлежит публ.

9. Бабенышева, А.В. Спиро-бис-гетероциклизация 1Н-пирроло2,1-с.[1,4]-бензоксазин-1,2,4-трионов под действием 3,4-диаминофуразана / А.В. Бабенышева, Н.А. Лисовская, А.Н. Масливец. // Журн. орган, химии. 2007. — Т.43, вып. 4.-С. 634-635.

10. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Медицинская литература, А.: Мед. лит.,1963. — С 130.

11. Взаимодействие эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты и его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и ариламина / З.Г. Алиев, А.О. Атовмян, В.Л. Гейн и др. // Изв. Акад. наук. Сер. хим. 2003. - №6. —1. С.1343 —1347.

12. Взаимодействие с нуклеофильными реагентами 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.А. Михалев, Э.В. Воронина и др. //статья в печати хим-фармацевт. журнал.

13. Воронина, Э.В. Синтез и химические свойства 1,5-диарил-3-гидрокси-4-трет.-бутоксикарбонил-2,5-дигидро -2-пирролонов: дис. . .канд. хим. наук / Воронина Эмма Васильевна. Пермь, 1993. - 150 с.

14. Гейн, В.Л. Пятичленные 2,3-Аиоксогетеродикльг. Синтез и свойства 1,5-диарил-4-бром-3-шдрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов / В.Л. Гейн, О.И. Иваненко, А.Н. Масливец // Журн. орган, химии. 1990. - Т.26, вып. 12. - С. 2628 - 2634.

15. Гейн, В.Л. Термическая циклизация этиловых эфиров 4-(3-гидрокси-1,5-диарил-3-пгфролин-2-он-4-ил)-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / В.Л. Гейн, Л.О.Коныпина, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган, химии. 1991. - Т.61, вып.6. - С. 1032 - 1033.

16. Гейн, В.Л. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, А.В. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган, химии. -1992. Т.62, вып. 7. - С. 1675 - 1677.

17. Гейн, В.Л. Взаимодействие а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, А.В. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган, химии. -1992. Т.62, вып. 12. - С. 2774 - 2779.

18. Гейн, В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Взаимодействие 1,5-диарил-2-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов с 2-аминопириди ном / В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина // Химия гетероцикл. соединений. 1992. - №1. - С. 32 - 36.

19. Гейн, В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-трет-бутоксикарбонил-3-пирролин-2-онов с производными гидразина / В.Л. Гейн, Э.В. Воронина, М.И. Вахрин // Журн. общ. химии. -1993. Т.63, вып. 10. - С. 2324 - 2328.

20. Гейн, В.Л. Новый метод связывания а-аминокислот / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Журн. общ. химии. 1994. - Т.64, вып. 7. - С. 1230.

21. Гейн, В.Л. Синтез и свойства 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Петербургские встречи: симпозиум по орган, химии. — СПб, 1995. С. 188 — 189.

22. Гейн, В.Л. Синтез 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов, обладающих анальгетической и ноотропной активностью / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Человек и лекарство: материалы II Рос. нац. конгр.: тез.докл.. М., 1995. - С.14.

23. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрашдропирроло3,4-Ь.пирролов / В.Л. Гейн, А.В. Попов, В.Э.Колла // Хим.-фармацевт. журн. 1995. - Т. 29, №9. - С.35 - 36.

24. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-З-гидрокси2.оксо-3-пирролин-4-карбоновых кислот и их производных / В.Л. Гейн, Э.В. Воронина, Т.Е.Рюмина // Хим.-фармацевт. журн. 1996. - Т. 30, №2. - С. 25 —26.

25. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая актмвность 4-ацил-5-арил-1-карбокси-алкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева и др. // Тезисы докладов научной сессии. Перм. гос. мед. акад.- Пермь, 1996 -С. 60.

26. Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-Аионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Пор-сева // Хим.-фармацевт. журн. 1997. - Т. 31, №5. - С. 33 — 36.

27. Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Человек и лекарство: материалы IV Рос.нац.конгр.: тез.докл..- М., 1998. С.556.

28. Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева и др. // Хим.-фармацевт. журн. -1998. -Т.32, № 9. с. 23- 25.

29. Гейн, В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло2,3-Ь.хинокса линов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Химия гетероцикл. соединений. -1999.-№12.-С. 1692-1693.

30. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1 (N,N-диметиламино)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, Э.В. Воронина // Хим.-фармацевт. журн. -2001. -Т.35, №3. С. 31 - 34.

31. Гейн, В.Л. Простой трёхкомпонентный синтез 1-(2-аминоэтил)-4-ацил-5-арил-З-гидроксРт-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, К.Д. Потемкин // Журн. общ. химии. 2002. - Т.72, вып.7. - С. 1115 — 1117.

32. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-4-гетероил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, B.C. Платонов, Э.В. Воронина // Хим.-фармацевт. журн. -2004.- Т. 38, №6. С. 31-33.

33. Гейн, В.Л. Тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионы / В.Л. Гейн; Перм. гос. фарм. акад., -Пермь, 2004.-130 с.

34. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 1-(5-арил-4-бензоил-3-он-2-оксо-3-пирролин-1-ил)-2-(3-бензоилметилен-2-оксопиперазин-1-ил) этано-лов / В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, М.А. Панина и др. // Хим.-фармацевт. журн. -2006. Т. 40, №8. - С. 5 -6.

35. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-морфолиноалкил-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Н.Н. Касимова и др. // Хим.-фармацевт. журн. 2007. - Т. 41, №5. - С. 25 -31.

36. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд; пер с англ. Е.Л.Розен-берга, С.И.Конпеля- М.: Мир, 1976,- С.541.

37. ГОСТ. 12.1.007-76. Система стандартов безопасного труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М.: Изд-во стандартов, 1976.-6с.

38. Иванский, В.PL Химия гетероциклических соединений: учеб. пособие для ун-тов / В.И. Иванский- М: Высш. шк. 1978. - С.559.

39. Исследование биологической активности 1-аминоалкил-и 1(ди)алкил-3-гидрокси-З-пирролии-2-онов/ А.О. Егорова, В.Л. Гейп, Н.Н. Касимова и др. //Естествознание и гуманизм : [тез. докл.].- Томск-2005.- Т2, №5.- С.57

40. Касимова, Н.Н. Синтез потенциально биологически активных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-морфолинометил-3-пирролин-2-онов / Н.Н. Касимова, В.Л. Гейн // Рациональное использование лекарств: материалы Рос. науч.-практ. конф.: тез. докл..-Пермь, 2004. С.49.

41. Катаева, А.В. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она / А.В. Катаева, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн // Журн. общ. химии. 1999. - Т.69, вып. 4. - С. 697.

42. Колла, В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э.Колла, Б.Я.Сыропятов-М.: Медицина, 1998. — С.263.

43. Корякин, Ю.В. Чистые химические вещества/Ю.В.Корякин, И.И.Ангелов4 изд., перераб.и доп.- М.: Химия -1974. — С.408.

44. Масливец, А.Н. Расщепление цикла 3,5-диокси-2,5-дигидро-2-пирролона гидразином с образованием ариламида пиразолкарбоновой кислоты / А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган, химии. 1987. — Т.23, вып. 10.-С. 2254-2255.

45. Масливец, А.Н. Региоселективное восстановление 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона формамидом. / А.Н. Масливец, О.Н. Красных, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган, химии. 1988. — Т.24, вып. 10. — С. 2233- 2234.

46. Машевская, И.В. Синтез и химические превращения 2,3-дигидропиррол-2,3-дионов, аннелированных по стороне а . азагетероциклами / И.В. Машевская, А.Н. Масливец // Журн. гетероцикл. соединений. — 2006. №1. - С. 3 — 25.

47. Микеш, О. Лабораторное руководство по хроматографии и смежным методам / О. Микеш, И.Новак, З.Прохазка и др.; под ред. О.Микеша-М.: Мир, 1982. С.400.

48. Пат. №2067575 (РФ). 4-Лцетил-5-п-йодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность / ВЛ. Гейн, Л.Ф. Гейн, Л.Т. Морданова и др.; Перм. гос. фармацевт, акад."

49. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / Г.Н. Першин; М.: Медицина, 1971. С. 135.

50. Платонов, B.C. Синтез 5-арил-3-гидрокси-4-гетероил-3-пирролин-2-онов и взаимодействие с гидразингидратом / B.C. Платонов, В.Л. Гейн // Вузы и регион. материалы межвуз. науч.-практ. конф., проф.-преп. состава : тез. докл..-Пермь, 2003.- С.60.

51. Платонов B.C. Синтез, свойства и биологическая активность 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: дис. .канд. фармацевт, наук / Платонов Викгор Сергеевич. Пермь, 2004. - 145 с.

52. Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. И. Демченко // Фармакология и токсикология. 1978. - №4. - С.497-502.

53. Прозоровский, В.Б. Практическое пособие по ускоренному определе нию средисэффективных доз и концентраций биологически активных веществ / В.Б. Прозоровский- СПб.: Наука, 1992. С. 42.

54. Противовоспалительная активность соединений из ряда 4-гетерил-З-пирролин-2-онов / М.В. Губанова, B.C. Платонов, А.И. Михалев и др. // Рациональное использование лекарств: материалы Рос. науч.-пракг. конф.: [тез. докл.]. Пермь, 2004. - С.ЗО.

55. Противовоспалительная активность 3-R- 4 ар о ил- 5 - алко ксиал кил-4,6 -дигидропирроло3,4-С.пиразин-6-онов / В.А. Михалев, В.Л. Гейн, Л.Н. Маркова, [и др.] // Человек и лекарство. XTV Рос. нац. конгр.: [тез. докл.]. — М., 2007. — С. 306.

56. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы XL. Взаимодействие З-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло-5,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с о-фенилен-диамином / А.Н. Масливец, И.В. Машевская, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган. химии. -1995. -Т.31, вып. 4. С. 616 - 619.

57. Рачева, Н.Л. Спиро-гетероциклизация пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-триона под действием димедона / Н.Л. Рачева, А.Н. Масливец // Журн. орган. химии. 2007. -Т.43, вып. 1. - С. 152 - 153.

58. Семиколепных, М.А. Синтез, свойства и биологическая активность 1-аминоалкил и 1 -д иалкиламино алкил-4- ацил- 5 ар ил- 3 - гидр о кси- 3 -пир р олин-2-онов: дис. .канд. фарм. наук / Семиколенных Марина Александровна- Пермь, 2007.- 142 с.

59. Сигидин, Я.А. Лекарственная терапия воспалительного процесса./ Я. А. Сиги дин, Г.Я.Шварц М., Медицина, 1988. - С.238.

60. Сидоров, К.К. О классификации токсичных ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров. Вып. 13.: Фармакология новых промышл. хим. веществ. — М.: Медицина, 1973. С.47 — 51.

61. Силина, ТА. Сингез и противомикробная активность тетрагидропиррол-и тетрагидрофуран-2,3-дионов / ТА. Силина, Э.В. Воронина, Э.Н. Безматерных //Сборник научных трудов пермского института московкою института коммерции. Пермь, 1998. - С.54.

62. Силина, Т.А. Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: дис. .канд. фарм. наук / Силина Татьяна Александровна- Пермь, 2002. 150 с.

63. Силина, Т.А. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ароил-1-(2-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, Б.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн и др. // Хим.-фармацевт. журн. 2003. - Т.37, №11. - С. 20-23.

64. Синтез и биологическая активность 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов и 1,5-диарил-4-карбоксиметил-тетрагадропиррол-2,3-онов / Гейн В.Л., Попов А.В. и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1993. - Т. 27, №5. - С. 42 -45.

65. Синтезы органических реактивов для неорганического анализа Я.М. Кульберг. А; М., 1947-163 с.

66. Синтез и взаимодействие с оксалилхлоридом 1-арил-5-этоксикарбонил тетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных / В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина и др. // Журн. общ. химии 1998. - Т.68, вып. 8. -С. 1328-1331.

67. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность амидов 2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-карбоновых кислот / Т.А. Смирнова, М.Ю. Гаврилов, М.В. Василюк и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1999. - Т. 33, №1. - С. 26 -27.

68. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / В.Л.

69. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных и др. // Журн. общ. химии. 2000. - Т.70, вып. 10. - С. 1692 - 1698.

70. Синтез и биологическая активность 1-(3-аминопропил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / Н.Н. Касимова, Я.Б. Балахнина, М.А. Панина, и др. // Сборник работ 68-й итоговой научной сессии: [тез. докл.]. Курск, гос. мед. уп-т. Курск, 2002. С.227.

71. Синтез, взаимодействие с ариламинами и антибактериальная активность4.арил-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова и др. // Хим. — фармацевт, журн. — 2003. -Т. 37, № 2. С. 25-29.

72. Синтез и биологическая активность замещенных 1-аминоалкил и 1-диалкиламиноалкил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / Н.С.Шуклина., М.Ю. Васильева, Э.В. Воронина и др. // Человек и лекарство. X Рос. нац. конгр.: [тез. докл.]. М.: 2003. С.596.

73. Синтез-4-арил-3-ароил-2-метоксикарбонил-1,4-дигидропиримидино1,2-сЦтетразолов / О.С. Панова, Л.И. Варкентин, И.В. Крылова [и др. // Фармация и здоровье: материалы междунар. науч.-практ. конф.: [тез. докл.]. Пермь, 2005. -С.76.

74. Синтез, свойства и антибактериальная активность 3-гидразонов 1-арил5.метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова и др. // Хим.-фармацевт. журн. 2005. - Т. 39, №8. - С. 19-23.

75. Синтез противовоспалительная анальгетическая активность 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-окси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Н.Н. Касимова и др. // Хим.-фармацевт.журн. -2005. Т. 39, № 9. -С. 33- 37.

76. Синтез 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их противомикробная активность / В.А. Михалев, Н.Н. Касимова, В.Л. Гейн и др. // Фармация и здоровье, материалы междунар. науч.-практ. конф.: [тез. докл.]. Пермь, 2005. - С. 74.

77. Синтез 5-К-4-ароил-3-гидрокси-1-(3-изопропоксипропил)-3-пирролип-2-онов и их противомикробная активность / Б.А. Михалев, Н.Н. Касимова, В.Л.

78. Гейн и др. // VI Региональная конференция молодых учёных и студентов. : [тез. докл.]. — Днепропетровск, 2005. С. 35.

79. Синтез и свойства 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.А. Михалев, В.Л. Гейн, М.И. Вахрин и др. // Техническая химия. Достижения и перспективы: всерос. конф.: [тез. докл.]. — Пермь, 2006. — С. 147 149.

80. Синтез и антимикробная активность замещенных бензоксазинов и хи-ноксалинов / А.В. Бабенышева, Н.А. Лисовская, И.О. Белевич и др. // Хим.-фармацевт. журн. 2006. - Т.40, №11. - С. 31 - 32.

81. Синтез и противомикробная активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.А. Михалев и др. //Хим.-фарма-цевт. журн. 2007. - Т. 41, № 4. - С. 30 - 32.

82. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-1-(2-метоксиэтил)-пиррол-2,3-дионов и их производных / В.Л. Гейн, В.А. Михалев, В.В. Юшков и др. // Вестн. Перм. гос. фарм. акад.- Пермь, 2007. -№ 2.- С. 34 36.

83. Синтез и биологическая активность 1 -(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-опов и их 4-(1-алкиламиноэтилен) производных / В.Л. Гейн, В.А. Михалев, Б.Я. Сыропятов и др. // Фармация. 2007.- [статья в печати]

84. Спиро-бис-гетероциклизация 5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов под действием ациклических еиаминокетонов / Ю.Н. Банникова, В.В. Халтурина, Е.А. Седегова и др. // Журн. орган, химии. 2007. — Т.43, вып. 1. — С. 148 — 149.

85. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов / Р.Ф. Сюбаев, М.Д. Машковский, Г.Я. Шварц и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1986. - Т. 20, № 1. - С. 33-39.

86. Тринус, Ф.П. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фарма колога-ческих веществ / Ф.П. Тринус, Б.М. Клебанов., Фармакол. комитет МЗ СССР. — Киев, 1982. С. 1 - 5.

87. Фисепко, В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / В.П. Фисенко, М.: Ремедиум, 2000. С.264-273.

88. Чиркова, М.В. Синтез, свойства и биологическая активность 5-замещен-ных 1-арил-пирролидин-2,3-дионов и их производных.: дис. .канд. фармацевт, паук / Чиркова Мария Владимировна- Пермь, 2004. 155 с.

89. Яценко, К.В. Противовоспалительная активность производных пиррол-2,3-дионов / К.В. Яценко, В.А. Михалев // Фармакология практическому здравоохранению. Психофармакология и биологическая наркология журн.- 2007. — Т. 7, №10. - С. 2025-2026.

90. Baldwin, G.E. Lactam analogues of penicillanic and carbopenicillanic acids / C.E. Baldwin, M.F. Chan, C. Callacher // Tetragedron. 1984. - Vol. 10, №21. - P. 4513-4523.

91. Barrett, G.C. Studies related to cephalosporin c. 3-Hydroxy and 3-amino-furan-2(5H)-ones / G.C. Barrett, V.V. Kane, G.G. Lowe //J. Chem. Soc. 1964. -Vol. 2, №15,- P. 783-787.

92. Beckett, A.H. Some pyrroline derivatives as potential antiflamotory agents / A.H. Beckett, M.C. Lee, J.K. Sugden //J. Pharmacol, and Pharmacic. 1965. - Vol.17, №8. - P. 498 - 503.

93. Berder, D.R. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of P-lactame / D.R Berder, L.F. Bjeldanes, D.R. Knapp //J. Org. Chem. 1975,- Vol. 40, N. 9.- P. 1264-1269.

94. Bossier, J.R Lutilisition dune reaction particuliere de la souris (metode de la planche a trasis) pour letude des medicaments psichatrjpes / J.R. Bossier, P. Simon, I.M. Zwolf// Terapic. -1964. Vol. 19, №3. - P. 571 - 583.

95. Chigira, Y. Reactions of N-(L-acetoxycinnamoil)-N-derivates of D,L-its transformations into pyrrolidindione and oxazolidinone / Y. Chigira, H. Masaki, M. Ohta / / Bull. Chev. Soc. Japan. 1969. - Vol.42, №1. - P. 228 - 232.

96. Gein, V.L. Sygmatropic rearrangements in sintesis of substituted five-membered 2,3-dioxoheterocycles and esters of oxacids / V.L. Gein, J.N. Anikina, E.V. Shumilovskich //VI Internot. Conf. on Organic Synthesis. M., 1986. P. 137.

97. Gerzon, K. 2,3- Dioxopyrrolidine 3-thiosemicarbazones / K. Gerzon, E. Krumkalns // Pat. USA. C.A. 1967. 463266.

98. Green, D.M. a-Tetronic acids and the 3,6-Dihydro-2H-l,3-thiazine ling / D.M. Green, A.G. Long, P.G. May, A.F. Turner // J. Chem. Soc. 1964. -Vol. 2, №19.- P. 766-783.

99. Joannic, M. Acides diaril-l,5-oxo-2-pyrrolidyl-4 carboxyliques / M. Joannic, D. Humbert, M. Pesson // C.r. Acad. Sc. Paris. 1972.-Vol. 275, №11.- P. 45-48.

100. Kurihara, T. Reaction of 2-aminobenzamine analog and 2-aminothiophenol with etyl 3-etoxymetylene-2,4-dioxoderivate / T. Kurihara //J. Heter. Chem. 1980. -Vol.17, №5. - P. 945-951.

101. Ruhemann, S. Studies on l,4,5-triphenyl-2,3-dihydro-2,3-dioxopyrrolidine / S. Ruhemann //J. Chem. Soc. 1909. Vol. 95, №5.-P. 984-992

102. Runti, C. Potenziali antivirali. Nota XIII. Thiosemicarbazoni heterocyclici / C. Runti, F. Collino // Farm. Ed. scient. 1969. - Vol. 24, №6. - P. 577 - 586.

103. Sadler, P.W. Hydrogen bonding in some thiosemicarbazones and diioamides / P.W. Sadler //J. Chem. Soc. 1961.- №12,- P. 957-960.

104. Sano, T. Crystal structure of the photocycloadduct of l-(4-bromophenyl)-2-phenyl-3-ethoxycarbonylpyrraline-4,5-dione with sterene / T. Sano // Heterocycles. -1976. Vol. 4, №7. - P. 1229 - 1232.

105. Sano, Y. A novel erythrinan and homoerythrinaa synthesis by Tetra-n-butilammonium fluoride induced oxy-vinyl 1,3-schift / Y. Sano, I. Toda, Y. Tsuda, T.A. Oshima // Heterocycles. 1984. - Vol. 22, №1. - P. 49 - 52.

106. Shah, R.J. Studies in the Reactions of Ketoacids / R.J. Shall, J.R. Merchant //i

107. Current science. 1958. - Vol. 27, №11. - P. 441 - 442. /

108. Soutwick, P.L. Stady of Some 2,3-Dioxypyrrolidnes and derived Bipyrrolidines / P.L. Soutwick, E.D. Previc, J.R. Casanova //J. Org. Chem. 1956. - Vol.21, №9. - P. 1087-1095.

109. Soutwick, P.L. A new synthesis of D, L-Vasicine and methoxyanalog / P.L. Soutwick, J.R. Casanova //J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol.80, №5.- P. 1168 - 1173.

110. Soutwick, P.L. The condensation of Oxolic esters with Esters of Alanine and N-Substituted Aminopropionic Acids / P.L. Soutwick, R.T. Crouch. //J. Org. Chem. -1958. Vol.75, №14. - P. 3413 - 3417.

111. Soutwick, P.L. Synthesis of a chloro derivative of DL-vasicine / P.L. Soutwick, S.E. Cremer //J. Org. Chem. 1959. - Vol.24, №6.- P. 753 -755.

112. Soutwick, P.L. 4-Benzylidine- 2,3-dioxopyrrolidines and 4-benzyl-2,3-dioxopyrrolidines. Synthesis and experiments on reduction and alkylation / P.L. Soutwick, E.F. Barnas //J. Org. Chem.-1962.-Vol. 27, №1.- P. 98-106.

113. Soutwick, P.L. Ring contraction of a 3-hydroxy-l-pyrazoline derivative to a cyclopropanol derivative / P.L. Soutwick, N. Latif, J.E. Klijanovicz, J.G. O'Connor // Tetrahedron Lett. -1970. -N 21.- P. 1767-1770.

114. Madhav, R. 2-Amino-4-aryl-6-(w-carboxalkyl)-5H-pyrrolo3,4-b.pyrimidin-7[6H]-ones / R. Madhav, C.A. Snyder, P.L. Southwick //J. Heter. Chem. 1980. -Vol.17,№6.-P. 1231-1235.

115. Merchant, J.R. Synthesys and reactions of 2,3-pyrrolidindione derivates / J.R. Merchant, V. Srinivasan // Rec. Trav. Chem. 1962. - Vol. 81, №2. - P. 144 - 155.

116. Merchant, J.R. Synthesys and reactions of 2,3-pyrrolidindiones / J.R. Merchant, R.I. Shah, R.M. Bhandarkar // Rec. Trav. Chem. 1962. - Vol.81, №2. - P. 131 - 143.

117. Merchant, J.R. Synthesys and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine^,3,5-triones /J.R. Merchant, R.M. Bhandarkar //J. Indian. Chem. Soc. -1963. Vol.40, №5. - P. 353 - 358.

118. Merchant, J.R. Heterocyclic compounds. Part V. Hydrolysis of some 2,3-pyrrolidinediones / J.R. Merchant, V. Srinivasan R.M.Bhandarkan// Indian J. Chem. -1963. Vol.1, №4. - P. 165 - 167.

119. Taylor, W.C. The reactions of aromatic Schiff Bases with dimethylacethylen dicarboxylate. Reaction in the Presence of water / W.C. Taylor, Z.A. Vadas / / Austr. J. Chem. 1982. - Vol.35, №4,- P. 1227 - 1230.

120. Vaughan, W.R. l,5-Diaryl-2,3- pyrrolidinediones. Observations on synthetic metods and the effect of 4-substituents on chemical properties / W.R. Vaughan, I.S. Covey // J. Amer. Chem. Soc. -1958. -Vol. 80,- N 9.- P. 2197-2201.

121. Wasserman, H.H. Praparation of l,5-diphenyl-2,3-diketopyrrolidine, the structure of the schiff and gigli compound / H.H. Wasserman, R.C. Koch / / Chem. Ind. -1957.-Vol.70.- №14. P. 428 - 429.

122. Wasserman, Н.Н. Stadies of 1,5-diphenyl-3-pyrrolindiones and related compounds / H.H. Wasserman, R.C. Koch //. Org. Chem. 1962. - Vol.27, №1. - P. 35 -39.