Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, доктор фармацевтических наук Гейн, Людмила Федоровна

• Гейн, Людмила Федоровна
• доктор фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Гейн, Людмила Федоровна

Введение.

Глава 1. Синтез, химические свойства и биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов (обзор литературы).

1.1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.1.1. Взаимодействие 2,4-диоксобутановых кислот и их эфиров с основаниями Шиффа.

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксал ил ацетоном.

1.1.3. Конденсация эфиров И-замещенных 3-аминопропановых кислот с диэтилоксалатами.

1.1.4. Превращения 3-замещенных З-пирролин-2-онов.

1.1.4.1 .Гидролиз 3-ариламино-2,5-дигидропиррол-2-онов.

1.1.4.2.Кислотный гидролиз кеталей тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.1.4.3 .Окисление тетрагидро-З-гидроксипиррол-2-онов.

1.1.4.4.1,3- и 1,5-Сигматропные перегруппировки 2,5-дигидро-З-алкоксипиррол-2-онов.

1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов.

1.1.5.1 .Восстановление 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов.

1.1.5.2.Присоединение мононуклеофилов к 2,3-дигидро-2,3-пирролди-онам.

1.1.5.3.Реакции (2+2) и (4+2)-циклоприсоединения.

1.1.6. Другие методы.

1.2. Строение и физические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.3. Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.3.1. Реакции с мононуклеофилами.

1.3.2. Реакции с бинуклеофилами.

1.3.3. Реакции алкилирования и ацилирования.

1.3.4. Реакции 4-метиленовой группы.

1.3.5. Реакции окисления и восстановления.

1.3.6. Реакции термолиза и циклизации.

1.4. Биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов.

Глава 2. Синтез, химические свойства 1,4,5-тризамещенных

З-гидрокси-З-пирролин-2-онов 2.1. Постановка задачи.

2.2.1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов.

2.2.2. Синтез 5-арил-4-ацил-1-алкил-3~гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2.2.3. Синтез 1,5-диарил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2.2.4. Синтез 5-арил-4-ацил-1-гидроксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2.2.5. Синтез 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2.2.6. Синтез 1-гетерил- и 4-гетероил-З-гидр окси-3-пиррол ин-2онов.

2.2.7. Синтез 1-замещенных 5-диарил-3-гидрокси-4~ метил сульфонил-З-пирролин-2-онов.

2.2.8. Синтез 5-замещенных 1-арилпирролидин-2,3-Дионов.

2.2.9. Синтез спиросоединений, производных фурана и пиррола.

2.3. Химические свойства замещенных 5-арил-З-гидрокси

3 -пирролин-2-онов.

2.3.1 Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами.

2.3.2. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами.

2.3.3. Взаимодействие З-пирролин-2-онов с электрофильными реагентами.

2.3.4. Реакции циклизации и рециклизации З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных под действием концентрированной серной кислоты.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Глава 4. Биологическая активность.

4.1 Противомикробная активность.

4.2 Противовоспалительная активность.

4.3 Анальгетическая активность.

4.4 Ноотропная активность.

4.5 Острая токсичность.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов»

Актуальность проблемы. Важнейшей задачей современной фармацевтической: химии является поиск новых малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дйонов и их производных, которые являются, структурными аналогами пирацетама, а также конденсированных систем, полученных на их основе, обнаружены вещества с различными видами биологической активности, а именно; ноотропной; противовоспалительной^ анальгетической; прогивомикробпой, антиагрегантной по отношению к тромбоцитам, и противовирусной активностью: Биологической активностью обладают и ближайшие структурные аналоги тетрагидропиррол-2,3-дионов -тетрагидрофуран-2,3-дионы. С этой точки зрения 1,4,5-тризамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы; — пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положениях 1,4,5 различной природы заместители, представляют интерес,- как; класс органических веществ, одним: из перспективных путей использования которых является синтез на их основе новых биологически активных веществ. В связи с - этим не менее важным является разработка способов: синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов, позволяющих широко варьировать заместители в положениях 1,4 и 5 гетероцикла,. используя общую методологию формирования замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, что: значительно расширяет круг изучаемых объектов. Тетрагидропиррол-2,3-дионы обладают' своеобразными химическими свойствами, они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными и бинуклеофильными реагентами за счет карбонильной группы как в положении 3 гетероцикла, так и карбонильной группы боковой цепи в положении 4, что позволяет формировать различнь1е конденсированные гетероциклические системы; Для фармацевтической химии тетрагидропиррол-2,3-дионы интересны прежде всего как модели для синтеза соединений с ноотропной, анальгетической, противовоспалительной и противомикробной активностью. Таким образом, синтез тетрагидропиррол

2,3-дионов, изучение их химических свойств, биологической активности и влияния строения на биологическую активность является актуальным. Цели и задачи исследования. Совершенствование известных и поиск новых методов синтеза эффективных и малотоксичных биологически активных соединений на основе 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащих в положении 1 различным образом функционализированные алкильные, гетерильные заместители, атом водорода, а также ароильные или гетероильные заместители в положении 4.

В связи свыше изложенным нами были поставлены следующие задачи:

1. Осуществить синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, различные алкильные, гидроксиалкильные, карбоксиалкильные заместители и их функциональные производные;

2. Осуществить синтез 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 и 4 гетерильные заместители;

3. Изучить трехкомпонентную реакцию эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола, установить влияние нингидрина и изатина на протекание трехкомпо-нентной реакции в качестве ароматического альдегида;

4. Разработать простые препаративные методы синтеза 1-алкил- и 1,5-диарил-4-метилсульфонил-З-гидрокси-З-пиррол ин-2-онов;

5. Изучить реакции синтезированных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами, алифатическими диазосоедине-ниями, солями арилдиазония и другими алкилирующими и ацилирующими реагентами;

6. Провести фармакологический скрининг полученных соединений, проанализировать его результаты, установить зависимость биологической активности веществ и их строения, выбрать наиболее перспективные соединения для их дальнейшего углубленного изучения в качестве потенциальных лекарственных средств.

Научная новизна; исследования. Разработана методология- синтеза: 1,4,5-тризамещенных пирролидин-2тОнов. на основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина; Разработан метод синтеза 5-арил-4-ацил-1-Н(алкил, гидроксиалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2гОНОв^ 5-арил-4-ацил- 1 -гетерил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов, и 1,5~диарил-4-(2-тиеноил)(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. На: основе трехкомпонентной реакции с участием аминокарбоновой кислоты (ее эфира, амида или нитрила) разработан простой' способ .синтеза, 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-ги дрокси-3-пиррол ин-2-онов: и их функциональных производных. Установлено;- что при использовании в реакции формирования; пирролидинового цикла: глицинамида образуются з-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазпн-2,6-дионы. Показано, что взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты или: его натриевой соли со смесью- ароматического альдегида и алкил- или ариламина приводит к образованию солей; из которых при обработке соляной, кислотой получаются Г-алкил- и 1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны.

Для установления пространственного строения) и оценки реакционной • способности полученных соединений проведен рентгеноструктурный анализ молекул 1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она.,

Изучено взаимодействие полученных 1,4,5-тризамещенных 3-гидрокси

3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. Установлено; что в основном реакция- протекает по атому углерода енолизованной карбонильной rpynnbi в положении 3 гетероцикла с образованием арил(алкил)-аминопроизводных. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-З-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи и единственным продуктом реакции являются 5-арил

4-(1-арил(алкил)аминоэтилиден)-1-карбоксиалкилпиррол-2,3-дионы.

Впервые взаимодействием: эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и: 5-аминотетразола полученьь тетразоло[Г,5-а]пиримидины.

Установлено; что взаимодействие метилового эфира: ацетилпировиноградной кислоты, нингидрина и метиламина приводит к образованию спиропроизводных фурана, тогда как аналогичная; реакция с изатином в качестве альдегида - спиропроизводных. пиррола. : Разработан простой способ синтеза, 4-незамещенных 1,5-диарил- и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов и: их 3-ариламинопроизводных.

Взаимодействие 1,4,5-тризамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов' с гидразингидратом и этилендиамином; о-фенилендиамином приводит, соответственно; к образованию конденсированных систем пирролопиразола, пирролодиазепина. Взаимодействием 1<,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидроксигЗ-пирролин-2-онов с о-фенилендиамином впервые получены конденсированные системы пирроло[2,3-Ь]хиноксалина:

На. основании- данных ИК и ЯМР 'Ы спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлена структура; полученных соединений;.

Осуществлен синтез 530 новых веществ, 303 из которых подвергнуты фармакологическому скринингу на различные виды биологической активности.

Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-Н-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-алкил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-1-идроксиметилалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3 -гидрокси-1 -карбок-сиалкил-З-пирролин-2-онов и их производных-: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метокси(этокси)карбонилметил-3-пирролин-2-онов и 1-аминокарбонил-метил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидро-кси- 1-(карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролинт2-онов, 1,5-диарил-4-(2тиеноил(фураноил))-3-гидрокси-3-пирролин~2-онов, 5-арил-4-ароил-1-гете-рил-З-гидрокси-З-пиррол ин-2-онов, 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсуль-фонил-З-пирролин-2-онов, 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов, 3-ариламинопроизводных З-пирролин-2-онов, 4-(1-ариламиноэтили-ден)пиррол-2,3-дионов, 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбо-нилпирролидин-2,3,4-трионов, 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигид-ротетразоло[1,5-а]пиримидинов, 4-ацил-3-гидроксиспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,1',3'-трионов, 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)спиро[2,5-дигидрофуран-5,3'-индол]- 2,2'-дионов, 1-замещенных 4-ацетил-З-гидро-ксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-Р1ндол]-2,2'-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онов и 3-амино-1,5-диарил-метил-сульфонил-З-пирролин-2-онов, 5-замещенных 3,4-диарилпирроло[3,4-с]пира-зол-6-онов, 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-^1Н,7Н-2,3-дигидрр-1,4-бензодиазепинов, 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н-пирроло[3,4-^ 1Н,7Н -2,3-ДИгидро-1,4-диазепиов, 2,3-Диарил-4-метилсульфонилпирроло-[2,3-Ь]хиноксалинов.

Среди полученных соединений обнаружены практически нетоксичные вещества с ноотропной, противовоспалительной, анальгетической и антимикробной активностью, сравнимой с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике. 4-Ацетил-1-карбоксипентил-5-фенил-З-гидрокси-З-пирролин-2-он, проявляющий высокую антиамнестическую активность, превосходящую активность пирацетама в меньших дозах (1/60 от ЛД5о) и обладающий низкой токсичностью, рекомендован для углубленных исследований.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на научно-практической конференции «Достижения современной фармации в медицинскую практику» (г. Харьков, 1996 г); на научной сессии ПГМА «К 80-летию старейшего на Урале медицинского вуза» (г. Пермь, 1996 г), на IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1997 г), на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.

Москва, 1998 г), на шестой Международной конференции «Химия карбенов и родственных интермедиатов» (г. Санкт-Петербург, 1998 г), на III Уральской конференции «Енамины в органическом синтезе» (г. Пермь, 1999 г), на межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регионы» (г. Пермь, 2002 г), на II Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» (г. Москва, 2003 г), на VII научной школе-конференции по органическому синтезу (г. Екатеринбург, 2004 г), на Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (г. Пермь, 2004 г), на научной конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА (г. Пермь, 2004), на Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (г. Пермь, 2005 г), на четвертой Международной конференции молодых ученых по органическому химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (г. Санкт-Петербург, 2005 г), VI Региональной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы химии» (г. Днепропетровск, 2005 г); на конференции Российского фонда фундаментальных исследований «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (г. Владимир, Новосибирск, 2005 г), на Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (г. Пермь, 2006 г), на Региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов» (г. Пермь, 2008 г), на конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 2008 г).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 статей в центральной печати, 1 статья в сборнике, тезисы 38 докладов на конференциях различного уровня, получено 2 патента.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 387 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов. Список литературы включает 210 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 148 таблиц и 8 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Гейн, Людмила Федоровна

362 ВЫВОДЫ

1. На основе трехкомпонентной реакции эфиров ацил- и метилсульфо-нилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония, алкиламинов, аминоспиртов, аминокислот и их функциональных производных разработана общая методология формирования 1-замещенных 5-арил-4-ацил(метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. При использовании в качестве аминокомпоненты амида гликокола могут образовываться как З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, так и 3-бензоилметилен

5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы. Реакция эфиров ацил- и гетероил-пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ариламина или гетериламина приводит к 1-арил(гетерил)-4-ацил(гетеройл)-3-гидрокси

3-пирролин-2-онам. В реакции 4-аминопиридина, альдегида и эфиров ароилпировиноградных кислот образуются 5-арил-4-ацилтетрагидрофуран-2-оны, а в реакции с эфирами ацетилпировиноградных кислот — 5-арил-4~ ацетил-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны. Использование в трехкомпонентной реакции в качестве амина 5-аминотетразола приводит к образованию 7-арил

6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинов.

2. При взаимодействии этилового эфира пировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и ариламина образуются 3-арил амино-1,5-диарил-З-пирролидин-2-оны, а при взаимодействии этилпирувата ариламинами — 1 -арил-3-ариламино-5-метил-5-этокси-карбонил-3-пирролин-2-оны. При обработке 3-ариламинопроизводных хлороводородной кислотой выделяются 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионы и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы соответственно.

3. При замене ароматического альдегида на нингидрин в трехкомпонентной реакции независимо от природы амина образуются спиросоединения —

4-ацетил-2,1 ',3 '-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олаты. При проведении реакции в отсутствии амина образуются 4-ацил-З-гидроксиспиро [2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,1',3'-трионы. Использование в качестве альдегида в трехкомпонентной реакции изатина приводит к образованию 1замещенных 4-ацетил-3-гидрокси-спиро[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионов. При проведении реакции эфира ароилпировиноградной кислоты с изатином в присутствии тетраметилгуанидина образуется аддукт 3-гидро-кси-4-(3-метоксибензоил)спиро[2,5-дигидрофуран-553'-индол]-2,2'-диона и тетраметилгуанидина.

4. Установлено, что 4-ароил-, 4-гетероил-, 4-метилсульфонил-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны независимо от характера заместителя в положении 1 гетероцикла реагируют с ариламинами по карбонильной группе в положении 3 с образованием 3-ариламинопроизводных З-пирролин-2-онов. При наличии в положении 4 ацетильного заместителя атака ариламина переносится на карбонильную группу боковой цепи с образованием 1-замещенных 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов. В реакции тетрагидро-пиррол-2,3-дионов с алифатическими аминами (бутиламин, гексиламин, 6-аминогексановая кислота) образуют соответствующие соли, термолиз которых приводит к 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онам. При нагревании тетрагидропирролт2,3-дионов с мочевиной при температуре 170-180° С образуются 3-амино-1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны и 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-оны.

5. В реакции 1-замещенных 4-ароил(гетероил)-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом при кипячении в уксусной кислоте образуются 5-замещенные 4-арил-З-метил- или 3,4-диарилпирроло[3,4-с]-пиразол-6-оны. Проведение реакции 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-нов с гидразингидратом при комнатной температуре и фенил-гидразином приводит к образованию 3-гидразонов 5-арил-4-гетероил-1-арил-З-пирролин-2-онов. Аналогично протекает реакция тетрагидропиррол-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и гидразидами кислот. Установлено, что реакция азосочетания 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с солями арилдиазония приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов. 1-Арил-5-фенил-3 -гидрокси-4-метилсульфонил-З -пирролин-2-оны взаимодействуют с гидразингидратом с образованием солей 1-арил-5-фенил-3-гидрокси-4I метилсульфонил-3- пирролин-2-онов. и гидразина.

6. Взаимодействие З-пирролин-2-онов с этилендиамином протекает по карбонильной группе в 3 положении и карбонильной^ группе боковой^ цепи с образованием 5-метил(фенил)-8-оксо-б-фенил-6№пирроло[3,4-£] 1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов, а с орто-фенилендиамином - 6-арил-5-метил-8-оксор у

I 6Н-пирроло[3,4-£]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метил-сульфонил-3-пирролин-2-онов с орто-фенилендиамином протекает по карбонильным группам в положении 2 и 3 с образованием 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-Ь]хиноксалинов.

7. Жри взаимодействии 4-метилсульфонил-, 4-ароил-, 4-гетероил-1,5-ди-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов' с дифенилдиазометаном образуются продукты О-алкилирования. В случае 1-фенил-5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов продукты О-алкилирования Г-фенил-5-арил-4-гетероил

3-дифенилметокси-З-пирролин-2-оны в результате термической 1,5-сигма-тропной перегруппировки превращаются в» 5-арил-4-[гетерил(дифенил-метокси)метилен]г 1 -фенилпирролидин-2,3 -дионы.

8. Обнаружено, что^при действии серной кислоты на 5-арил-З-ариамино

4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов происходит внутримолекулярная циклизация с образованием 1-арил-(5,7)-К-9-фенилпирроло[3-,4-Ь]хинолин-3-онов. 3-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-1-фенил-3-пирролин-2-он под действием серной кислоты претерпевает рециклизацию* с образованием 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3-нитрофенил)-5-оксо-3 -(2-тиенил)-1 Н-бензоазепина.

9. Испытаниям на биологическую активность подвергнуто 303 соединения^ класса З-пирролин-2-онов и их производных. В результате скрининга установлено, что испытанные вещества обладают широким спектром биологического действия. Изучена противомикробная (153 соединения), противовоспалительная (57 соединений), анальгетическая (49 соединений) и ноотропная (44 соединения) активности. У 29 соединений была определена острая токсичность. Испытания показали, что все вещества относятся к классу малотоксичных или практически нетоксичных веществ. 10. Среди испытанных соединений выявлены вещества, обладающие противомикробной активностью - 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2- оны, а также ноотропной активностью - пирролин-2-оны, содержащие в положении 1 карбоксиалкилный заместитель или его функциональ- ные производные. По результатам биологических испытаний для дальнейших исследований рекомендуется 4-ацетил-1-карбоксипентил- 5-фенил-З-гидрокси-Зпирролин-2-он, проявляющий высокое антиамнестическое действие.

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Гейн, Людмила Федоровна, 2009 год

1. Schiff, R. Synthese substiturter bihydrobiketopyrrolocarbons aureester mitteles oxalesigester et aldehidoaminobasen / R. Schiff, C.Bertini // Ber. -1897.-Bd. 30.-S. 601-604.

2. Schiff, R. Einwirkung von Benzalaniline auf ungesättigte a-Oxysäureester /

3. R. Schiff, L. Gigli //Ber. 1898. - Bd. 31. - S. 1306-1310.

4. Borshe, W. Newe cinconinsfure synthesen / W. Borshe // Ber. 1909. - Bd. 42. -S. 1141-1142.

5. Shah, R.I. Studies in the reactions of ketoacids / R.J. Shan, J.R. Merchant // Current science. 1958. - Vol. 27. - №11. - P. 441-442.

6. Misani, F. Further experiments in the guinoline group / F. Misani, M.T. Bogert // J. Org. Chem. 1945. - Vol. 10. - P. 458-463.

7. Minchilli, M. Derivatives of 8-chlorguinoline / M. Minchilli // Atti link. 1948. -Vol. 6.-P. 511-526.

8. Merchart, I.R. Synthesis and reactions of 2,3-pyrrolidinedione derivates / J.R. Merchant, R.J. Shan, R.M. Bhandarkar // Ree. Trav. Chim. 1962. - Vol. 81. -N2.-P. 131-143.

9. Merchart, LR. Synthesis and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / J.R. Merchant, R.M. Bhandarkar // J. Indian. Chem. Soc. 1963. - Vol. 40, № 5. - P. 353-358.

10. Merchart, I.R. Synthesis and reaction of 2,3-pyrrolidinedione derivates / J.R. Merchart, V. Srinivasan // J.R. Ree. Trav. Chim. 1962. - Vol.81, № 2. - P. 144155.

11. Простой трехкомпонентный синтез 1-(2-аминоэтил)-4-ацил-5-арил-3гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, H.H. Касимова, К.Д. Потемкин // Журн. общ. химии. 2002. - Т. 72. вып. 7. - С. 1229-1230.

12. Синтез и биологическая активность 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-' окси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова и др. // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39. - №9. - С. 33-36.

13. Гейн, B.JI. Трехкомпонентная реакция эфиров ацилпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами и этилендиамином. Химические свойства полученных соединений / B.JI. Гейн, H.H. Касимова // Журн. общ. химии. 2005. - Т. 75, вып. 2. - С. 282-287.

14. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана и биологическая активность полученных соединений / B.JI. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова и др. // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39. - №9. - С. 33-36.

15. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1-(1Ч,Ы-диметиламиноэтил)-3-окси-3-пирролин-2-онов / B.JT. Гейн, H.H. Касимова, Э.В.Воронина и др. //Хим.-фарм. журн. -2001. Т. 35. -№3. - С. 31-34.

16. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JT. Гейн, С.Г. Питиримова, Э.В.Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. — 1997. Т. 31. - С. 35-36.

17. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-онов / B.J1. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова и др. //Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40. - №5. - С. 14-16.

18. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-2-(диэтиламино)этил.-3-пирролин-2-онов / B.JT. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова [и др.] //Хим.-фарм. журн. 2006. - Т.40. -№5. - С. 14-16.

19. Синтез З-ароилметилен-1,6,7,11Ь-тетрагидро-2Н-пиразино2,1а.-изохинолин-4-онов / B.JT. Гейн, Н.Н.Касимова, Л.И. Варкентин [и др.] // Химия гетероцик. соед. -2005. -№8. С.1218-1221.

20. Гейн, В.Л. Взаимодействие 2-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, A.B. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. общ. химии.1992. Т. 62, вып. 12. - С. 2774-2779.

21. Гейн, В.Л. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов / В.Л Гейн, A.B. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. общ. химии. 1992. - Т. 62, вып. 7. - С. 1675-1677.

22. Synthese und biologische Aktivität von l,5-diaryl-3-alkylamino-4-carboxymethyl-2,5-dihydropyrrol-2-onen und 1,5-diaryl-4-carboxymethyl-2,5-dihydropyiTol-2-onen / V.L. Gein, A.V. Popov, W.E. Kolla et al. // Pharmazie.1993. -Bd. 48, H. 2. S. 107-109.

23. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 1,5-диарил-З-ариламино-4-карбоксиметилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л Гейн, Попов A.B., Колла В.Э. //Хим.-фарм. журн. 1993. - № 5. - С. 42-45.

24. Simon, L.-J. Sur une nouvelle reaction generale des aldehydes / L.-J. Simon, A. Conduche // C.r. Acad. Sei. 1904. -1. 138. - P. 977-980.

25. Simon L.-J., Conduche A. // C.r. Acad. Sci. 1904. t. 139. P. 211-212.

26. Simon, L.-J. Action de 1'ether oxalacetique sur les aldehydes en presense de 1' ammonique et des amines primaries nouvelle reaction generale du aldehydes / L.-J. Simon, A. Conduche // Ann. Chim. (C.r. Acad. Sci.) 1907. - T. 12, Serie 8. -P. 5-27.

27. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of p-lactams / D.R. Bender, L.F. Bjeldanes, D.R. Knapp et al. // J. Org. Chem. 1975. - Vol. - 40. -№9. P.- 1264-1269.

28. Bender D.R., Brennan J., Rapoport H. // J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. N 17. P. 3354-3362.

29. Bender D.R., Bjeldanes L.F., Knapp D.R., McKean D.R. // J. Org. Chem. 1973. Vol. 38. N 19. P. 3439-3440.

30. A study of some 2,3-dioxypyrrolidines and dérivât pyrrolidines / P.L. Southwick, E.P. Previc, I. Casanova et al. // J. Org. Chem. 1956. - Vol. 21, № 9.-P. 1087-1095.

31. Madhav, R. 2-Amino-4-aryl-6-(w-carboxyalkyl)-5H-pyrrolo3,4-B.pyrimidin-7[6H]-ones / R. Madhav, C.A. Snyder, P.L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17, № 6. -P. 1231-1235.

32. Soutwick, P.L. The condensation of oxodic esters with esters of alanine and N-substituted aminopropionic / P.L. Southwick, R.T. Crouch // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 75. - № 14. - P. 3413-3417.

33. Becket, A.H. Some pyrroline derivatives as potential antiflamotory agents / A.H. Becket, C.M. Lee, J.K. Sygden // J. Pharmacy and Pharmacol. 1965. - Vol. 17, №8.-P. 498-503.

34. Soutwick, P.L. A new synthesis of D,L-vasicine and methoxyanalog / P.L. Southwick, J. Casanova // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 5. - P. 11681173.

35. Southwick, P.L. Synthesis of chloro derivative of DL-vasicine / P.L. Southwick, S.E. Cremer // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, № 6. - P. 753-755.

36. Southwick, P.L. 4-Benzylidene-2,3-dioxopyrrolidines and 4-benzyl-2,3-dioxopyrrolidines. Syntliesis and experiments on reduction and alkylation / P.L. Southwick, E.F. Barnas // J. Org. Chem. 1962. - Vol: 27, № 1. - P. 98-106.

37. Madhav, R. New Synthesis of compounds in- the 5H-pyrrolo3,4-B.pyrimidin Series / R. Madhav // Synthesis. 1973. - Vol. 10, № 6. - P. 609-610.

38. Southwick, P.L. The Ring Closure of N-Alkoxalyl-f3-anilinopropionic Acids / P.L. Southwick, L.L. Seivard // J. Am. Chem. Soc. 1949. Vol. 71. N 7. P. 25322538.

39. Southwick, P.L. The Nitro Enol, 3-Hydroxy-4-nitro-5-phenyl-3-pyrrolin-2-one and Its Reactive Methyl Ether / P.L Southwick., R. Madhav, J.A.Fitzgerald //J.Org.Chem. 1969. - Vol. 34, № 11. - P. 3279-3285.

40. Adams, R". Synthesis of Substituted Pyrrolidines and Pyrrolizidines / R. Adams, S. Miyano, M.D Nair // J. Am. Chem: Soc. 1961. - Vol. 83, № 15. - P. 3323-3327.

41. Nair, M.D. Synthesis of dl- IsoretronecanoW M.D: Nair, R. Adams // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26, № 9. - P. 3059-3060.

42. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, О.И. Иваненко и др. // Журн. орган, химии. 1986. - Т. 22, вып. 10. - С. 22082213.

43. Синтез и взаимодействие с оксалилхлоридом 1-арил-5-этоксикарбонил-5-метилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-арил-аминопроизводных / B.JI. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина и др. // Журн. общ. химии. 1998.-Т. 68, вып. 8.-С. 1328-1331.

44. Synthesis of 3,3,5-trimethoxy-2-pyrrolidinone and its derivatives / Y.

45. Kosugi et al. // Heterocycles. 1982. - Vol. 19, № 6. - P. 1013-1017.

46. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 2. Синтез и 1,5-сигматропные перегруппировки 4-ацил-3-дифенил-2,5-дигидрориррол-2-онов / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина // Химия гетероцикл. соединений. 1987. - №> 5. - С. 625-628.

47. Wasserman, Н.Н. Studies of l,5-diphenil-3-pyrrolidiones and related compounds / H.H. Wasserman, R.C. Koch // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 1. - P. 35-39.

48. Lactam analogs of penicillanic and carbopenicillanic acids / G.E. Baldwin, M.F. Chan, G. Gallacher et al. // Tetrahedron. 1984. - Vol. 10, № 21. - P. 4513-4523.

49. Sano, T. Novel erythrinan and homoerythrinan synthesis by tetrabytilammonium fluoride oxyvinyl-l,3-schift / T. Sano, I. Toda, Y. Tsuda et al. // Heterocycles. 1984. - Vol. 22, № 1. - P. 49-52.

50. Ruhemann, S. Diketodiphenylpyrroline and its analogs / S. Ruhemann // J. Chem. Soc. 1909. - Vol. 95. - P. 984-992.

51. Ruhemann, S. Studies an l,4,5-triphenyl-2,3-dihydrodioxopyrrolidine / S. Ruhemann // J. Chem. Soc. 1909. - Vol. 95. - P. 1603-1609.

52. Tsuda, Y. Synthesis and cycloaddition 3-phenylpyrroline-4,5-dione a new dienophile / Y. Tsuda, K. Isobe, A. Ukai // Chem. Communs. 1971. - № 23. - P. 1554-1555.

53. Tsuda, Y. Stereoselective total synthesis of alkaloid haemothamine / Y. Tsuda, K. Isobe//J. Chem. Soc. 1971. -№ 23. -P. 1555-1559.

54. Sano, T. Dioxopyrrolidines. XXIX. Solvolytic behavior of 3-ethoxycarbonyl-2-phenylpyrroline-4,5-diones in protic solvents / T. Sano, Y. Voriguchi, Y. Tsuda// Chem. Pharm. Bull. 1985. - Vol. 33, № 1. - P. 110-120.

55. А.Н. Масливец, Ю.С. Андрейчиков // Енамины в органическом синтезе: тез. докл. II Региональной конференции: Пермь, 1991. С.11.

56. Andreichikov Yu.C., Kozlov A.P., Maslivets A.N. // Abstracts of 10th IUPAC Conference ofPhysical Organic Chemistry: Haifa. Israel, 1990. -P.236.

57. Исследование взаимодействия 4-Ацил-2,3-дигидро-2,5-пирролдионов с 1,2-бинуклеофилами / А.Н. Масливец, О.И. Иваненко, Л.И. Смирнова и др. // Енамины в органическом синтезе: тез. докл. II Региональной конференции: Пермь, 1991.-С.44.

58. Рачева, Н.Л. Спиро-гетероциклизация пирроло2,1-с.[1,4]-бензоксазин-1,2,4-триона под действием димедона / Н.Л. Рачева, А.Н. Масливец // Журн. орган, химии. 2007. - Т. 43, вып. 1.-С. 152-154.

59. Спиробисгетероциклизация 5-метоксикарбонил- 1Н-пиррол-2,3-дионов под действием ациклических енаминокетонов / Ю.Н. Банникова, В.В.

60. Халтурина, Е.А. Седегова и др. // Журн. орган, химии. 2007. - Т. 43, вып. 1.-С. 148-149.

61. Eistert В., Muller G.W., Marackal T.J. // Ann. 1976. - №.6. - S.1023-1030.

62. Sano, Т. photochemical cycloaddition of 3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-A2-pyrroline-4,5-dione with olefins / T. Sano, Y. Tsuda // Heterocycles. 1976. -Vol. 4, №7.-P. 1229-1232.

63. Sano,Т. 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones (2): a novel epimerization reaction of C7-substituents / T. Sano, Y. Horiguchi, Y. Tsuda // Heterocycles. -1981.-Vol. 16, №3.-P. 355-358.

64. Sano, Т. Synthesis of Heterocyclic Compounds, containing nitrogen Utilizing Dioxopyrrolines / T. Sano // J. Synth. Org. Chem. Japan. 1984. - Vol. 42, №4.-P. 340-354.

65. Sano, Т. Factors controlling C=C vs. C=0 attact in cycloaddition of a 1,3-diene to an ambident dienophile. Diels-Alder reaction of 2-phenyl-A2-pyrroline-4,5-dione / T. Sano, J. Toda., Y. Tsuda // Chem. Pharm. Bull. 1983. - Vol. 31, № 1.-P. 356-359.

66. Tsyda Y., Kaneda; M., Hatani Y., Sano T., Horiguchi Y., Iitaka Y. Il Heterocycles.- 1978.-Vol. 9, № 2.-P. 153-160.

67. Sano T., Horiguchi Y., Tsuda Y., Hatani Y. // Heterocycles. 1978. - Vol. 9, № 2. - P. 161.

68. Establishment' of the structures of azatropolones and their rearrangement products by X-ray analisis / Y. Tsuda, M. Kaneda, T.Sano et al. // Heterocycles. -1979.-Vol. 12, №11.-P. 1423-1426.

69. Sano; T., Base catalysed ring expansion of an 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones to a dihydroazatropolone: A new route to azatropolones / T. Sano, Y. Horiguchi, Y.Tsuda Y. Il Heterocycles. 1979. - Vol. 12, № 11. - P. 1427-1432.

70. Sano T., Horiguchi. Y., Tsuda Y. // Heterocycles. 1978; - Vol. 9, № 6. - P. 731-738. •

71. Tsuda Y., Sakai Y., Kashiwaba N., Sano T., Toda J., Isobe K. // Heterocycles. 1981. -Vol. 16,№ l.-P. 189.

72. A practical route to spirotype heterocycles related to erythrinan / Y.Tsuda Y. Sakai, M.Kanero et al. // Heterocycles. 1981. - Vol. 15, № 1. - P. 431-436.

73. Tsuda, Y. A novel rearrangement of 6-ethoxycarbonyl-2,7,8-trioxoerythrinan to an isoquinolinopyridone derivative / Y. Tsuda, Y. Sakai, T. Sano//Heterocycles.-1981.-Vol. 15, №2.-P. 1097-1100.

74. Sano, T. Facile oxy-vinyl l,3.shift promoted by tetrabytilammonium fluoride: a hydroindole synthesis / T. Sano, J. Toda, Y. Tsuda // Chem. Pharm. Bull. 1983. - Vol. 31, № 8. - P. 2960-2962.

75. Chigira, Y. Reactions of N-(L-acetoxycinnamoyl)-N-hydroxyderivatives of D,L-alanin esters / Y. Chigira, M. Masaki, M. Ohta // Bull. Chem. Soc. Japan. -1969. Vol. 42, №1. - P. 228-232.

76. Winans, C.F. Synthesis and reactions of certain nitrogen ring compounds over nickel / C.F. Winans, H. Adkins // J. Amer. Chem. Soc. 1933. - Vol. 55.-P. 4167-4176.

77. Taylor, W.C. The reactions of aromatic Schiff bases with Dimethyl-acethylenedicarboxylate. I. Reactions in the presence of water /W.C. Taylor, A. Vadacz // Aust. J. Chem. 1982. - Vol. 35, №6. - P. 1227-1230.

78. Muiphy, Sh.T. The reactions of aromatic Schiff bases with Dimethyl-acethylenedicarboxylate. I. Reactions in Organic Solvent / Sh.T. Murphy, W.C. Taylor, A. Vadacz // Aust. J. Chem. 1982. - Vol. 35, №6. - P. 1215-1225.

79. Kurihara, T. Reactions of 2-aminobenzamide analogs and 2-aminothio-phenol with ethyl 3-ethoxymethylene-2,4-dioxovalerate / T. Kurihara et al. // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17, № 5. - P. 945-951.

80. Horwitz, L. Synthesis and properties of some 4,5,6,7,-tetrahydroisatins / L. Horwitz // J. Amer. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75, № 16. - P. 4060-4063.

81. Archer, G.A. The chemistry of benzodiazepines / G.A. Archer, L.H. Sternbach // C.r. 1968. - Vol. 68, № 6. - P. 747-789.

82. Green D.M., Long A.G., May P.G., Turner A.F. // J. Chem. Soc. 1964.1. V. 2.-P. 766-783.

83. Barrett G.C., Kane V.V., Lowe G. // J. Chem. Soc. 1964. - V.2. - P. 783787.

84. Андрейчиков, Ю.С. Рециклизация 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фуран-диона с образованием 4-бензоил-3-окси-1-п-толил-5-фенил-2,5- дигидро2.пирролона / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, О.И. Иваненко //Журн. орган. Химии. 1986. - Т. 22, вып. 8. - С. 1790-1791.

85. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов /Ю.С. Андрейчикова, B.JI. Гейн, В.Л.Залесов и др. // Пермь: Изд-во Перм. гос.ун-та, 1994. С.37.

86. Reaktionen mit cyclischen Oxlylverbindungen, XXI. Cyclisierung von N-Acy 1-3-hydroxyacrylsaureamiden mit Oxalylchlorid / G. Kollenz, G. Kriwetz, W. Ott et al. // Ann. 1977. - S. 1964-1968.

87. Merchant, J.R. Heterocyclic compounds: Part V. Hydrolysis of some 2,3-pyrrolidinedionens / J.R. Merchant, et al.V. Srinivasan, R.M. Bhandarkar // Indian J. Chem. 1963. - Vol. 1,№4.-P. 165-167.

88. South wick, P.L. The Nitro Enol Ether 4-Nitro-1 -cyclohexyl-3 -ethoxy-2-oxo3.pyrroline. Synthesis and Use as a Reagent for Amino Group Protection / P.L. Southwick., R.F. Dufresne, J.J. Lindseu // J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39, № 23. -P. 3351-3354.

89. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и свойства 1,5-диарил-4-бром-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов / B.JI. Гейн, О.И. Иваненко, А.Н. Масливец и др. // Журн. орган, химии. 1990. - Т. 26, вып. 12. - С. 26282634.

90. Madhav, R. The preparation of derivatives of 9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo3,4-b.quinoline / R. Madhav, R.F. Dufresne, P.L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1973. - Vol. 10. N 2. - P. 225-228.

91. Madhav, R. Preparation of 1,2-dihydro-3-oxo-3H-pyrrolo3,4-b.quinoline derivatives from 2,3-dioxopyrrolidines / R. Madhav, P.L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1972. - Vol. 9, № 2. - P. 443-444.

92. Gerson, K. 2,3-Dioxopyrrolidine, 3-thiosemicarbazones and thioamides / K. Gerson, R. Krumkalns //Pat. USA. C.A. 1967. 463266.

93. Sadler, P.W. Hydrogen bonding is some thiosemicarbazones and thioamides / P.W. Sadler // J. Chem. Soc. 1961. - P. 957-960.

94. Runti, C. Potenziali antivirali. Nota XIII. Thiosemicarbazoni heterocyclici. / C. Runti, F. Collino. // Farm. Ed. Scient. 1969. - Vol. 24, № 6. - P. 577-586.

95. Southwick, P.L. Ring contraction of a 3-hydroxy- 1-pyrazoline derivative to a cyclopropanol derivative / P.L. Southwick, N. Latif, J.E. Klijanovicz et al.

96. Tetrahedron Lett. 1970. - № 21. - P. 1767-1770.

97. Воронина Э.В. Синтез и химические свойства 1,5-диарил-3-гидрокси-4-/ирет.-бутоксикарбонил-2,5-дигидро-2-пирролонов. Дисс. . канд. хим. наук. Пермь, 1993.

98. Westphal G. Heterocyclen aus lavulinsaure. VI. Uber die bildung von pyrrolo3,4-c.pyrazolen / G. Westphal // J. Fur Practische chemie. 1969. -Bd. 311.-S. 379-382.

99. The synthesis of l,2,3,3a,4,8b-hexahydropyrrolo3,4-b.indoles with angular substitution / P.L. Southwick, Mc Grew В., Engel R.R. [et al]. // J. Amer. Chem. Soc. 1963. - Vol. 28. - P. 3058-3065.

100. Southwick, P.L. Synthesis of Compounds in the Pyrrolo3,4-b.indole Series / P.L. Southwick, R. J. Owelenn // J. Org. Chem. 1960. - Vol. 25, № 3. - P. 1133-1138.

101. Vaughan, W.R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones. XII. Enamines and the pseudopyrrolidinediones. / W.R. Vaughan, R.C. Tripp // J. Amer. Chem. Soc. -1960. Vol. 82. - № 16. - P. 4370-4376.

102. Shedarsky, T. Intermediates in the rearrangement of O-aryloxymes to benzo-furanes / T. Shedarsky, A. Elgavi // Israel J. Chem. 1968. - Vol. 6. - P. 895-900.

103. Southwick, P.L. Compounds in the pyrrolo3,4-b.pyrimidine series. Synthesis based on 2,3-dioxopyrrolidines / P.L. Southwick, G.H. Hofmann // J. Org. Chem. 1963.-Vol. 28.-№5.-P. 1332-1336.

104. Joannic, М. Acides diaryl-l,5-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxyliques/ M.Joannic, D. Humbert, M. Pesson //C.r. Acad. Sc. Paris. 1972. - T. 275. - S. 45-48.

105. Southwick, P.L. Ends of 4-bromo- and 4-methyl-2,3-dioxopyiTololidines / P.L. Southwick, J.A. Vida // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 9. - P. 30753079.

106. Швейхгеймер М.-Г.А. / М.-Г.А. Швейхгеймер // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - № 3. - С.323-365.

107. Wasserman, H.H. Preparation of l,5-diphenyl-2,3-diketopyrrolidine: the structure of Schiff and Giglicompounds / H.H. Wasserman, R.C. Koch // Chem. Ind. 1957. - № 14. - P. 428-429.

108. Vaughan, W.R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones / W.R. Vaughan, I.S. Covey // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 9. - P. 2197-2201.

109. A.c. № 1373708 (СССР). Способ получения 5,6-диарил-2-карбокси-4,7-диоксо-5Н-пирроло3,4-Ь.пиранов / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, JI.O. Коньшина // Бюл. изобрет. 1987 - № б - 15.02.88.

110. A.c. 1115428 (СССР). 1,5-Дифенил-4-фенил-(дифенилметокси)метили-дентетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовоспалительную активность /Ю.С. Андрейчиков, B.JL Гейн, И.Н. Аникина, A.C. Закс, Е.А. Усачев. Публикация в открытой печати запрещена.

111. A.c. 1115429 (СССР). 4-(п-Бромбензол)-3-дифенилметокси-1,5-дифенил -2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина, A.C. Закс, Е.А. Усачев. -Публикация в открытой печати запрещена.

112. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-арил- и 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / B.JI. Гейн, Е.В. Шумиловских, Ю.С. Андрейчиков и др. // Хим.-фарм. журн. 1991. - № 12. - С. 37-40.

113. A.A. Згировская, А.Б. Тарасенко. -Публикация в открытой печати запрещена.

114. A.c. 1210372 (СССР). 1-Фенил-3-фениламино-5-(п-хлорфенил)-2,5--дигидропиррол-2-оны, проявляющий противовоспалительную активность

115. Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, О.И. Иваненко, А.Н. Масливец, Н.И.Коршенинникова. Публикация в открытой печати запрещена.

116. A.c. 1153512 (СССР). 3-о-Оксифениламино-4-фенилсульфонил-5фенил-2,5-дигидрофуран-2-он, обладающий противовоспалительной активностью / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина, A.C. Закс, Е.А. Усачев. Публикация в открытой печати запрещена.

117. A.c. 1295707 (СССР). 3-Дифенилметокси-4-фенилсульфонил-5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-он, проявляющий противовоспалительную активность

118. Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина, В.Э. Колла, А.Л. Трегубов, В.В. Замкова. Публикация в открытой печати запрещена.

119. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных и др. // Журн. общ. химии. 2000. - Т. 70, вып. 10.-С. 1737-1742.

120. Синтез 1-алкил-5-арил-4-ацил-3~гидрокси-3-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Л.И. Варкентин и др. // Юбилейная межвузовская конференция «80 лет фармацевтического образования на Урале: итогии перспективы»: тез. докладов. Пермь, 1998. - С.76-77.

121. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбокси-алкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева и др. // Хим.-фарм. журнал. 1997. - Т.31. - №5. - С.33-36.

122. Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева, Э.В. Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. - № 9. — С. 23-25.

123. Гейн, В.Л. Трехкомпонентный синтез З-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, И.А. Шевченко // Журн. общ. химии. 2003. - Т.73, вып. 4. - С. 700-701.

124. Синтез и противомикробная активность 3-гидрокси- и З-ариламино-5-арил-4-ацил-1-(пиридил)-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, B.JT. Гейн, Л.Ф. Гейн и др. // Хим.-фарм. журнал. 2003. - Т. - 37. - №11. - С. 20-22.

125. Простой трехкомпонентный синтез 4-ацил-4-фенил-1 -(2-пири-дил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, H.A. Пулина, Л.Ф. Гейн и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1998 - №5. - С.844.

126. Противовоспалительная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Т.А. Силина и др. // Хим.-фарм. журнал. 2003. - Т. - 37. - №11. - С. 20-22.

127. Химическая энциклопедия. М.: Изд-во Советская энциклопедия, 1988. -Т.2. - С. 260-262.

128. Машковский, М.Д. Лекарственные средства 14-е изд. М: Медицина, 2002. - Т.2. - С.275.165. Там же. С.285.166. Там же. С.348.167. Там же. С.221-223.168. Там же. -С.241.169. Там же. С.244.

129. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств 8-е изд.-М.-2001.-С.823.

130. Машковский, М.Д. Лекарственные средства 14-е изд. М: Медицина, 2002. - Т.2. - С.236.172. Там же. С.240.

131. Машковский М.Д.: Лекарственные средства 14-е изд. М: Медицина. -2002. -Т.1. - С.127.

132. Синтез 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидро;гтетразоло1,5-7а. пиримидинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова [и др.] // Журн. орган, химии. 2003. - Т. 39, вып. 5. - С. 797-798.

133. Взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты и его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и ариламина / З.Г. Алиев, JI.O. Атовмян, B.J1. Гейн и др. // Изв. Акад. наук. Серия химическая. 2003. - № 6. - С. 1343-1347.

134. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она /А.В.Катаева, Л.Ф. Гейн,

135. В.Л. Гейн и др. // Журн. общ. химии. 1999. - Т.69. - Вып.4. - С. 697-698.

136. Pojer Р.Н. Reactions of methylamines and aniline with methyl pyruvate / P.H. Pojer, I.D. Rae. // Austral.J.Chem. 1970. - Vol. 23, № 2. - P.413-418.

137. Казицина, M.A. Применение ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии / М.А. Казицина, Н.Б. Куплетская. М.: МГУ, 1979. - С.71.

138. Синтез 4-ацетил-2, Г,3 '-триоксоспиро2.5-дигидрофуран-5,2'-индан. -3 -олата метиламмония / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.Д.Кузнецова [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 2005. -№2. - С.288-290.

139. F.H. Allen, О. Kennard, D. Watson, L. Brammer, G. Orpen, R. Taylor // J.Chem. Soc., Perkin Trans.2. 1987. - 1.

140. H.N., Son J.S., Seong M.R., Kim J.N.//Synth. Commun. 1998. - Vol.28, №4.-P. 687-692.

141. Синтез и противомикробная активность 4-ацил-3-гидрокси-спиро-2.5-дигидрофуран-5,2'-индан.-2,Г,3'-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.А. Шептуха [и др.] //Хим.-фарм. журн.-2005.-Т.39. №10.-С.30-31.

142. Трехкомпонентный синтез 1-замещенных 4-ацетил-З-гидроксиспиро-2.5-дигидропиррол-5,3'-индол.-2,2'дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.Д. Кузнецова [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 2008. - №5. - С.786-787.

143. Гейн, В.Л. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил

144. З-пирролин-2-онов с мочевиной, гидразином, этилендиамином и орто-фенилендиамином / B.JI. Гейн, A.B. Катаева, Л.Ф. Гейн // Химия гетероцикл. соедин. 2007. - №11. - С. 1631-1636.

145. Синтез и антибактериальная активность З-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова и др. // Хим.-фарм. журнал. 2005. - Т. 39. - №8. - С. 19-22.

146. Гейн, В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло2,3-Ь. хиноксалин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, A.B. Катаева // Химия гетероцикл. соедин. 1999. - №12. - С.1692.

147. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 4-ароил-З-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов и их производных /В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных // Хим.-фарм. журнал. 2000.- Т. 34. — №5. —С.31-33.

148. Китаев, Ю.П. Гидразоны. / Ю.П. Китаев, Б.И. Бузыкин. -М.: Наука, 1974.-С.415.

149. Синтез, взаимодействие с ариламинами и антибактериальная активность 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова и др. // Хим.-фарм. журнал. — 2003. Т. 2. - №5. - С.25-28.

150. Внутримолекулярная циклизация 3-ариламино-5-арил-4~бензоил-1Н-3пирролин-2-онов в пирроло3,4-Ь.хинолины / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 2004. -№ 10.-С. 1543-1545.

151. Sheldrick,G.M. SHELX-97. Programs for Crystal Structure Analysis / G.M. Sheldrick // Germany, Gottingen, University of Gottingen, 1998.

152. A.Altomare, G. Cascarano, C. Giasovazzo, A. Gualardi // J.Appl. Cryst. -1993.-26.-P. 343.

153. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / г.н Першин -М., 1959.-С. 107-109.

154. Патент 2259369 РФ. 5-Арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирро-лин-2-оны, проявляющие противомикробную активность. В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, B.C. Платонов, Э.В.Воронина. № 2003132225/04; заявл. 04.11.2003; опубл. 27.08.2005, Бюл. № 24.

155. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ / Ф.П. Тринус, Б.М.Клебанов Фармакол. Комитет МЗ СССР. -1982.-С. 1-5.

156. Eddy N.B. Synthetic Analgesis. И. Dithienylbutenyl and Dithienylbutyl-amines / Eddy N.B., Leimbach D. // J. Pharmacol. Exper. Therap. 1953. -Bd. 107.-P. 385-393.

157. Патент 2067575 РФ. 4-Ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидро-кси-2,5дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Л.Г. Марданова, Н.Ю. Порсева. №94028194/04; заявл. 27.07.94; опубл. 10.10.96, Бюл. № 28.

158. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбокси-алкилтетрагидропиррол-2,3-дионов. / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева и др. Хим.-фарм. журнал. 1997. - Т. 31. - №5. - С.33-36.

159. Лоскутова Л.В. Активация мидантаином воспроизведения следа памяти у крыс. / Лоскутова Л.В., Ильюченок Р.Ю. // Фармакол. и токсикол. 1985. - №4. - С. 34-38.ь

160. Фишер Р.Л. Статистические методы для исследователей. М.: Госиздат, 1958.-С. 286.1 I

161. Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакология и токсикология. 1978. - №4. - С. 497-502.

162. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ / С.Д. Заугольников, М.М. Кочанов, А.О. Лойт, И.И. Ставчинский . Л.: Медицина, 1978. - С. 184.

163. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963. - 152 с.

164. Сидоров К.К. О классификации токсичных ядов при парентеральных способах введения / К.К.Сидоров. // Вып. 13.: Фармакология новых промышл. хим. веществ. 1973. - С. 47-51.

165. ГОСТ. 12.1.007-76. Система стандартов безопасного труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М.: Изд-во стандартов. 1976. — С. 6.

166. Машковский, М.Д. Некоторые особенности фармакологического действия пирацетама / М.Д. Машковский, Л.Ф. Рощина, А.И. Полежаева // Фармакол. и токсикол. 1977. - Т.40. - №6 - С. 676-683.

167. Островская, Р.У. Ноотропные средства ГАМК. / Р.У. Островская, С.С. Трофимов // Бюл. экспер. биол. и мед. 1984. - №2. - С. 170-172.