Поиск биологически активных соединений среди продуктов взаимодействия 2-арил-4-гидрокси-6Н-1,3-тиазин-6-онов с замещенными силициловыми альдегидами и их аналогами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Шутов, Роман Вадимович

• Шутов, Роман Вадимович
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Шутов, Роман Вадимович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Взаимодействие салициловых альдегидов с производными уксусной кислоты.

1.2 Взаимодействие салициловых альдегидов с реактивами Виттига.

1.3 Взаимодействие салициловых альдегидов с непредельными соединениями.

1.4 Другие реакции гетероциклизации салициловых альдегидов.

Глава 2. Экспериментальная часть.

2.1 Методики синтеза исследуемых веществ.

2.2 Биологическая активность синтезированных соединений.

2.2.1 Определение острой токсичности.

2.2.2 Исследование противоопухолевой активности.

2.2.3 Оценка противовирусной активности.

2.2.4 Определение антибактериальной и противогрибковой активности.

2.2.4 Оценка противосудорожной активности.

2.3 Методики установления качества стандартного образца и субстанции ТУ-тиобензоил-б-фторкумарин-З-карбоксамида.

2.3.1 Установление подлинности.

2.3.2 Определение чистоты и посторонних примесей.

2.3.3 Количественное определение.

Глава 3. Обсуждение результатов.

3.1 Синтез и строение исследуемых соединений.

3.1.1 Взаимодействие 2-арил-4-гидрокси-6//-1,3-тиазин-6-онов с 2-гидрокси-, 2-амино- и 2-меркаптобензальдегидами.

3.1.2 Взаимодействие 1-метил-2-арил-4-гидроксипиримидин-6-онов с 2-гидроксибензальдегидами.

3.1.3 Взаимодействие 2-арил-4-гидрокси-6//-1,3-тиазин-6-онов с 2-гидроксициклоалк-1-енкарбальдегидами.

3.1.4 Взаимодействие 2-арил-4-гидрокси-6Н-1,3-тиазин-6-онов с хромон-3-карбльдегидами.

3.2 Биологическая активность синтезированных соединений.

3.2.1 Прогнозирование спектра биологической активности синтезированных соединений с помощью программы PASS.

3.2.2 Острая токсичность.

3.2.3 Противоопухолевая активность.

3.2.4 Противовирусная активность.

3.2.5 Антибактериальная и противогрибковая активность.

3.2.6 Противосудорожная активность.

3.3 Методы стандартизации iV-тиобензоил-б-фторкумарин-3-карбоксамида.

3.3.1 Разработка стандартного образца TV-тиобензоил-б-фторкумарин-З-карбоксамида.

3.3.2 Установление подлинности субстанции Af-тиобензоил-б-фторкумарин-З -карбоксамида.

3.3.3 Определение чистоты и посторонних примесей в субстанции А^-тиобензоил-6-фторкумарин-З-карбоксамида.

3.3.4 Количественное определение субстанции TV-тиобензоил-б-фторкумарин-З-карбоксамида.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск биологически активных соединений среди продуктов взаимодействия 2-арил-4-гидрокси-6Н-1,3-тиазин-6-онов с замещенными силициловыми альдегидами и их аналогами»

Актуальность темы. Среди огромного числа гетероциклических соединений особое место занимают 1,3-гетероазины, в том числе замещенные гидрокси(оксо)пиримпдпны, что обусловлено участием многих из них в важных биохимических и физиологических процессах и применением в медицинской практике. Тиааналоги таких пиримидинов - гидрокси-1,3-тиазины, изучены значительно меньше. Работами кафедры органической химии СПХФА показано, что производные гидрокситиазинов являются перспективной группой гетероциклов для создания эффективных биологически активных веществ [140, 142, 148, 164]. В частности установлено, что 2-арил-4-гидрокси-6#-1,3-тиазин-6-оны представляют собой новую группу противоопухолевых агентов с необычным механизмом действия [142].

Известно, что конденсация производных полигидроксипиримидинов п гидрокси-1,3-тиазпнов с альдегидами является удобным методом получения биологически активных соединений [139, 147, 152]. При этом наличие в молекуле ароматического альдегида нуклеофильной оршо-гидроксигруппы открывает широкие возможности для синтеза новых гетероциклических систем. Среди продуктов взаимодействия таких гидроксилсодержащих альдегидов с производными полигидроксипиримидипа были обнаружены соединения с противовирусной, противомикробной, противогрибковой и другими видами активности [151, 162]. Данные о реакциях гидрокси-1,3-тиазинов с салициловыми альдегидами в литературе отсутствуют. В связи с этим исследование взаимодействия производных 1,3-тиазинов с функционально замещенными альдегидами представляет несомненный интерес как с точки зрения получения новых эффективных лекарственных средств, так и с позиций теоретической и синтетической органической химии.

Целью работы являлся поиск эффективных малотоксичных биологически активных соединений среди продуктов реакции 2-арил-4-гидрокси-6Н-\ ,3-тиазин-6-онов с замещенными салициловыми альдегидами и их аналогами.

Задачи исследования: разработка технологичных методов синтеза новых биологически активных производных 2#-хромена, хинолина и бен-зо[£]тиина взаимодействием 2-арил-4-гидрокси-6#-1,3-тиазин-6-онов и их азааналогов с альдегидами, содержащими гидрокси-, амино- и меркапто-группу; установление строения синтезированных соединений; определение их острой токсичности; исследование некоторых видов биологической активности и их связи со строением синтезированных веществ, разработку методик стандартизации наиболее эффективного соединения.

Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие 2-арил-4-гид-рокси-6#-1,3-тиазин-6-онов с салициловыми альдегидами и их аналогами, доказано строение продуктов реакции, определена их токсичность и исследованы некоторые виды биологической активности. Показано, что:

- 2-Арил-4-гидрокси-677-1,3-тиазин-6-оны реагируют с салициловыми альдегидами, образуя #-тиоароилкумарин-3-карбоксамиды, а с 2-амино- и 2-меркаптобензальдегидами - 7У-тиоароил-2-оксохинолин- и А^-тиоароил-2-оксобензо[£]тиин-3-карбоксамиды, соответственно. Выход конечных продуктов увеличивается при использовании в реакции пиридина, что связано с образованием более нуклеофильных анионов тиазинов.

- 1-Метил-2-арил-4-гидроксипиримидин-6-оны реагируют с салициловыми альдегидами в присутствии пиридина иначе, чем их тиааналоги —

2-арил-4-гидрокси-6#-1,3-тиазин-6-оны, и образуют 1-метил-2-арилхромено-[4,3-с?]пиримидин-4,5-дионы, а не Д/-[(метилимино)(арил)метил]кумарин

3-карбоксамиды.

- Взаимодействие 2-арил-4-гидрокси-6#-1,3-тиазин-6-онов с 2-гидрокси-циклогекс-1-ен-1- и 3-гидрокси-1#-инден-2-карбальдегидами в присутствии пиридина протекает с образованием А^-тиоароил-2-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-2#-хромен- и А^тиоароил-2-оксо-2/7,5Я-индено[1,2-6]пиран-3-карбокса-мидов, соответственно.

- Реакция 2-арил-4-гидрокси-6#-1,3-тиазин-6-онов с 3-формилхромо-нами приводит к образованию смеси 2-арил-5-(4'-оксохромен-3'-ил)-6,7-дигидро-4#,5//-пирано [2,3-d\ [ 1,3]тиазин-4,7-дионов и TV-тиоар о ил-5 -гидрокси

2-оксо-2//,5//-пирано[3,2-с]хромен-3-карбоксамидов. Выход последних повышается при наличии электроноакдепторных заместителей в молекуле

3-формилхромона и при проведении-реакции в присутствии пиридина.

- Среднесмертельные дозы jV-тиоароилкумарин-З-карбоксамидов колеблются в пределах 1500-2100 мг/кг. Логарифмы обратных молярных средне-смертельных доз практически не зависят от липофильности соединений и подчиняются параболической зависимости от параметров электронных свойств заместителя в положении 6 кумарина.

- тУ-Тиобензоил-б-фтор- и -6-хлоркумарин-З-карбоксамиды тормозят рост солидной опухоли Эрлиха in vivo. JV-Тиоароилкумарин-З-карбоксамиды обладают умеренным противовирусным действием на модели вируса гриппа A/Viktoria/35/72 (H3N2) и A/Mallard/NT/12/02 (H7N3).

- iV-Тиобензоилкумарин-З-карбоксамиды с электроноакцепторными заместителями в положении 6 кумарина проявляют умеренную противосудо-рожную активность.

- Аг-Тиобензоил-5-гидрокси-9-бром-2Я,5//-пирано[3,2-с]хро.мен-2-он-3-карбоксамид обладает выраженным противогрибковым действием, сравнимым с активностью флуконазола.

- Подлинность субстанции JV-тиобензоил-б-фторкумарин-З-карбок-самида следует устанавливать методами УФ и ИК спектроскопии, чистоту — методом ТСХ, количественное определение следует проводить методом прямой алкалиметрии в неводной среде.

Практическая значимость. Разработаны технологичные методы получения производных Л^-тиоароил-кумарин-, -2-оксохинолин-, -2-оксобензо-[Ь]тиин-, -2-оксо-2Я,5//-индено[1,2-£>]пиран-, -2-оксо-2Я-5,6,7,8-тетрагидро-циклогекса[6]пиран-, и -2-оксо-5-гидрокси-2Я,5Я-пирано[3,2-с]хромен-3-кар-боксамидов. Обнаружена новая группа малотоксичных противоопухолевых агентов. Выявлена зависимость токсичности и противоопухолевого эффекта iV-тиобензоил-кумарин-З-карбоксамидов от электронных свойств заместителя в положении 6 кумаринового цикла. Разработаны методики стандартизации наиболее перспективного соединения — А-тиобензоил-6-фтор-кумарин-3 -карбоксамида.

Положения, выносимые на защиту^ ^

1. Новый метод синтеза Л^-тиоароилкумарин-, -2-оксохинолин- и -2-ок-собензо[6]тиин-3-карбоксамидов.

2. Удобный способ получения 1-метил-2-арш1хромено[4,3-^пи-римидин-4,5-дионов.

3. Перспективный метод синтеза новых 7У-тиоароил-2-оксо-5,6,7,8-тет-рагидро-2//-хромен- и -2-оксо-2//,5//-индено[1,2-/?]пиран-3-карбоксамидов.

4. Удобный метод синтеза новых А^-тиоароил-5-гидрокси-2//,5#-пи-рано [3,2-с] хромен-2-он-З -карбоксамидов.

5. Наличие противоопухолевой активности у малотоксичных ТУ-тио-бензоил-6-фтор- и -6-хлоркумарин-З-карбоксамидов.

6. Методики стандартизации субстанции 7У-Тиобензоил-6-фтор-кумарин-3 -карбоксамида.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом НИР Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии «Исследование путей синтеза, строения, физических и химических свойств, биологической активности и связи между ними в ряду О-, 8-со-держащих гетероциклических соединений с целью поиска новых лекарственных средств» (№ государственной регистрации 01200852357).

Апробация работы. Результаты работы были представлены на Международной конференции «Современные тенденции органической химии» (Санкт-Петербург, 2004), конференциях «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем» (Санкт-Петербург, 2004), «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2006, 2008), региональной научной конференции студентов и аспирантов «Молодые ученые — практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции «Фармация из дукции» (Пятигорск, 2006, 2008), региональной научной конференции студентов и аспирантов «Молодые ученые - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции «Фармация из века в век: достижения, проблемы и пути их решения», (Санкт-Петербург, 2008), IV международной научно-практической конференции «Динамика научных исследований», (София, 2008), IV международной научно-практической конференции «АкШа1пе ргоЫешу похуосгеБпусЬ паик», (Рггетуз1, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи, в том числе 2 - в журнале, рекомендованном ВАК, тезисы 6 докладов.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературных данных, экспериментальной части, обсуждения экспериментальных данных, выводов и приложения, содержит 37 таблиц и 84 рисунка. Библиография включает 179 ссылок на литературные источники.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Шутов, Роман Вадимович

выводы

1. Конденсация 2-арил-4-гидрокси-6#-1,3-тиазин-6-онов с 2-гидрокси-, 2-амино- и 2-меркаптобензальдегидами в присутствии пиридина — новый общий препаративный метод синтеза iV-тиоароил-кумарин-, -2-оксохинолин-и -2-оксобензо [6] тиин-3 -карбоксамидов.

2. Реакция 1-метил-2-арил-4-гидроксипиримидин-6-онов с салициловыми альдегидами — удобный метод получения новых 1-метил-2-арил-хромено[4,3-йГ]пиримидин-4,5-дионов.

3. Взаимодействие 2-арил-4-гидрокси-6.Н-1,3-тиазин-6-онов с 2-гид-роксициклогекс-1-ен-1- и 3-гидрокси-1#-инден-2-карбальдегидами в присутствии пиридина - перспективный метод синтеза новых тУ-тиоароил^-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-2#-хромен- и Л^-тиоароил-2-оксо-2//,5//-индено[1,2-6]пи-ран-3-карбоксамидов.

4. Простой путь синтеза труднодоступных тУ-тиоароил-5-гидрокси-2//,5//-пирано[3,2-с]хромен-2-он-3-карбоксамидов - реакция 2-арил-4-гнд-рокси-6#-1,3-тиазин-6-онов с 3-формилхромонами в присутствии пиридина.

5. Токсичность 6-замещенных iV-тиоароилкумарин-З-карбоксамидов мало зависит от их липофильности и характеризуется квадратичной зависимостью от величины резонансного эффекта заместителя (^-константы Свэна-Лаптона).

6. 6-Замещенные JV-тиобензоилкумарин-З-карбоксамиды являются новыми перспективными соединениями, ингибирующими рост карциномы Эр-лиха in vivo и обладающими умеренным противовирусным действием против вируса гриппа A in vitro. Наибольшее влияние на противоопухолевую активность этой группы веществ оказывает природа заместителя в положении 6 кумарина: активность возрастает по мере увеличения электроноакцепторных свойств заместителя и достигает максимума у 6-фтор- и 6-хлорпроизводных.

7. Подлинность субстанции iV-тиобензоил-б-фторкумарин-З-карбокса-мида рекомендуется устанавливать методами УФ и ИК спектроскопии, чистоту — методом тонкослойной хроматографии, количественное определение следует проводить методом прямой алкалиметрии в неводной среде.

Автор выражает благодарность Любови Федоровной Стрелковой за регистрацию ИК спектров, Валентину Ивановичу Захарову за регистрацию спектров ЯМР и Александру Даниловичу Мишареву за регистрацию масс-спектров.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Шутов, Роман Вадимович, 2009 год

1. Abdelghani, Essam Conjugate addition reactions of some methylidene 1-benzylpyrimidinetrione derivatives / Essam Abdelghani // Heterocycles. -2001.-Vol. 55.-Issue 12.-P. 2413-2421.

2. Ahluwalia, V. K. A new route for the convenient synthesis of 3-(thiazol-2-ylthio)-2#-l-benzopyra/V-2-ones /V. K. Ahluwalia, H. R. Sharma, R. Tyagi // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43. - Issue 6. - P. 1141-1146.

3. Ahrach, Mohammed. A convenient synthesis of 2-acyl-2-alkyl-3-nitro-2#-chromenes / Mohammed Ahrach, Philippe Grardin, Bernard Loubinoux // Synth. Commun. 1997.-Vol. 27.-Issue 11.-P. 1877-1883.

4. Basavaiah, Deevi. Recent Advances in the Baylis—Hillman Reaction and Applications / Deevi Basavaiah, Anumolu Jaganmohan Rao, Tummanapalli Satyanarayana // Chem. Rev. 2003. - Vol. 103. - Issue 3. - P. 811-891.

5. Basavaiah, Deevi. The Baylis-Hillman reaction: A novel carboN-carbon bond forming reaction / Deevi Basavaiah, Polisetti Dharma Rao, Racha-konda Suguna Ну ma // Tetrahedron. 1996. - Vol. 52. - Issue 24. - P. 8001-8062.

6. Billeret, D. Synthesis of fundamental heterocycles C5O-C5N : 2Я-ругапо-3,2-Z>.pyridine and 2#-pyrano[2,3-c]pyridine / D. Billeret, D. Blondeau, H. Sliwa // Tetrahedron Lett. 1991. - Vol. 32. - Issue 5. - P. 627-628.

7. Billeret, Dominique. Syntheses of Chromenes and Azachromenes: 2H-1-Benzopyran, 2H-Pyrano3,2-b.pyridine, 2H-Pyrano[2,3-c]pyridine. and Derivatives / Dominique Billeret, Dominique Blondeau, Henri Sliwa // Synthesis. Vol. 1993. - Issue 9. - P. 881-884.

8. Bogdal, Dariusz. Microwave-Assisted Preparation of Benzob.furans under Solventless Phase-Transfer Catalytic Conditions / Dariusz Bogdal, Marek Warzala // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - Issue 44. - P. 8769-8773.

9. Bossio, Ricardo. Studies on isocyanides and related compounds. Synthesis of benzofuran derivatives / Ricardo Bossio, Stefano Marcaccini, Paola Paoli, Roberto Pepino, Cecilia Polo // Synthesis. Vol. 1991. - Issue 11. - P. 9991000.

10. Brufola, Gianluca. Simple and efficient one-pot preparation of 3-substituted coumarins in water / Gianluca Brufola, Francesco Fringuelli, Oriana Pier-matti, Ferdinando Pizzo // Heterocycles. 1996. - Vol. 43. - Issue 6. - P. 1257-1266.

11. Chromans and tocopherols / Edited by G. P. Ellis // The chemistry of heterocyclic compounds. 1981. — Vol. 36. -470 p.

12. Cliromenes, chromanones, and chromones / Edited by G. P. Ellis // The chemistry of heterocyclic compounds. 1977. - Vol. 31. - 1196 p.

13. Ciganek, E. The Catalyzed proportional to a-Hydroxyalkylation and proportional to a-Aminoalkylation of Activated Olefins (The Morita-Baylis-Hillman Reaction) / E. Ciganek. // Organic Reactions (Volume 51). 1997. -P. 111.

14. Comprehensive Heterocyclic Chemistry : 7-Volume Set. Vol. 3. / Edited by: Alan R. Katritzky e.a.. — Pergamon Press Inc, 1984. 1210 p.

15. Comprehensive Heterocyclic Chemistry : 7-Volume Set. Vol. 4. / Edited by: Alan R. Katritzky e.a.. Pergamon Press Inc, 1984. - 1196 p.

16. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III : 15-Volume Set. Vol. 7. / Edited by: Alan R. Katritzky e.a.. Pergamon Press Inc, 2008. - 1061 p.

17. Comprehensive Organic Synthesis Selectivity, Strategy and Efficiency in Modern Organic Chemistry, Volumes 1-9. Vol. 2. / Editor-in-Chief : Barry M. Trost. - Elsevier, 1991. - 1203 p.

18. Comprehensive Organic Synthesis Selectivity, Strategy and Efficiency in Modern Organic Chemistry, Volumes 1-9. Vol. 1. / Editor-LV-Chief : Barry M. Trost. - Elsevier, 1991.-970 p.

19. Cui, SuyV-Liang. Novel and efficient synthesis of iminocoumarins via copper-catalyzed multicomponent reaction / SuvV-Liang Cui, Xu-Feng Lin, YaN-Guang Wang // Org. Lett. 2006. - Vol. 8. - Issue 20. - P. 4517-4520.

20. Deshmukh, M. N. A practical and environmental friendly preparation of 3-carboxycoumarins / M. N. Deshmukh, Rahila Burud, Carmen Baldino, Philip C. M. Chan, Jifeng Liu // Synth. Commun. 2003. - Vol. 33. - Issue 19.-P. 3299-3303.

21. Deshmukh, Sanjay Y. A one step general synthesis of 3-benzylcoumarins I Sanjay Y. Deshmukh, Shriniwas L. Kelkar, Murzban S. Wadia // Synth. Commun. 1990. - Vol. 20. - Issue 6. - P. 855-863.

22. Fahmy, Sherif Mahmoud. Activated nitriles in heterocyclic synthesis: a novel synthesis of pyridine and pyridazine derivatives / Sherif Mahmoud Fahmy, Rafat Milad Mohareb // Synthesis. Vol. 1985. - Issue 12. - P. 1135-1137.

23. Fang, Dong. The Knoevenagel reaction in water catalyzed by zwitterionic liquids / Dong Fang, Zheng-hao Feil, Zu-liang Liu // Monatsh. Chem. -2008. Vol. 139. - Issue 7. - P. 799-803.

24. Figueroa-Villar, Jos Daniel. Synthesis of oxadeazaflavines from barbituric acid and aromatic aldehydes / Jos Daniel Figueroa-Villar, Elizabete Rangel Cruz, Nedina Lucia dos Santos // Synth. Commun. 1992. - Vol. 22. - Issue 8.-P. 1159-1164.

25. Guervenou, J. Synthesis of some diethylphosphono substituted 2,5-dihydrofuran, 2H-1 -benzopyrans and 3//-naphto2,1 -6.pyran / J. Guervenou, G. Sturtz // Phosph. Sulfur. Silicon and Relat. Elem. 1992. - Vol. 70. - Issue l.-P. 255-261.

26. Haas, G. The synthesis of pyridine derivatives from 3-formylchromone / G. Haas, L. Stanton, A. Von Sprecher, P. Wenk // J. Heterocyclic Chem. -1981.-Vol. 18.-P. 607-612.

27. Hadfield, John A. Synthesis and anticancer activities of 4-oxobenzopyrano2,3-d.pyrimidines / John A. Hadfield; Vasilios H. Pavlidis; Philip J. Perry; Alan T. McGown // Anti-Cancer Drugs. 1999. - Vol. 10. -Issue 6. -P. 591-596.

28. Hanamoto, Takeshi. Synthesis and reactions of -fluorovinylphosphonium salts / Takeshi Hanamoto, Keiko Shindo, Miki Matsuoka, Yasuhide Kiguchi, Michio Kondo // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. Vol. 2000. - Issue l.-P. 103-107.

29. Harper, S. D. Intramolecular oxidative cyclization reactions of trivalent phosphorus and carbonyl functions / S. D. Harper, Anthony J. Arduengo III // J. Amer. Chem. Soc. 1982. - Vol. 104. -Issue 9. - P. 2497-2501.

30. Harper, Stephen D. An extremely facile formation of trioxydialkyl phos-phoranes from the reaction of phenyldichlorophosphine and 2-ketophenols / Stephen D. Harper, A. J. Arduengo // Tetrahedron Lett. 1980. - Vol. 21. -Issue 45.-P. 4331-4334.

31. HekmatShoar, R. Facile and One-Pot Synthesis of 2//-Chromene Derivatives Mediated by Vinyl triphenylphosphonium Salt / R. HekmatShoar, S. Souri, F. Faridbod // Phosph. Sulfur. Silicon and Relat. Elem. 2003. - Vol. 178. -Issue 7.-P 1457-1461.

32. Hrnciar, Pavol. Synthesis of 3-(iV,AMimethylamino)-2//-l-benzopyraAf-2-one / Pavol Hrnciar, Anton Gaplovsky, Jana Donovalova // Tetrahedron Lett. 1989.-Vol. 30.-Issue 13.-P. 1709-1710.

33. Inoue, Seiichi. A Facile Synthesis of Angularly-Fused 3,4,4a, 10b

34. Tetrahydro-2H,5H-pyrano3,2-c.[l]benzopyrans by the One-pot Condensation between Salicylaldehydes and Unsaturated Alcohols / Seiichi Inoue, Masatoshi Asami, Kiyoshi Honda, Hidekazu Miyazaki // Chem. Lett. -1996.-Vol. 25.-Issue 10.-P. 889-890.

35. Jones, G. The Knoevenagel Condensation / G. Jones // Organic Reactions (Volume 015). 1967. - P. 204.

36. Kabalka, George W. Synthesis of 2/f-chromenes in ionic liquid solvents / George W. Kabalka, Bollu Venkataiah, Bhaskar C. Das // Synlett. Vol. 2004.-Issue 12.-P. 2194-2196.

37. Kamal, Ahmed. A facile synthesis of 1,2,3-benzoxathiazine 2,2-dioxides. / Ahmed Kamal, P. B. Sattur // Synthesis. Vol. 1981. - Issue 4. - P. 272273. .

38. Kamal, Ahmed. Reactions with chlorosulfonyl isocyanate: formation of 2H-l,3-benzoxazine-2-ones / Ahmed Kamal, P. B. Sattur // Synth. Commun. — 1982.-Vol. 12.-Issue 2.-P. 157-162 SC 1982-157

39. Kaye, Perry T. A convenient general synthesis of 3-substituted 2//-chromene derivatives / Perry T. Kaye, Xolani W. Nocanda // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. Vol. 2002.-Issue 10.-P. 1318-1323.

40. Kaye, Perry T. Application of Baylis-Hillman methodology in a chemoselec-tive synthesis of 3-acyl-2/f-l-chromenes / Perry T. Kaye, Xolani W. Nocanda // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. Vol. 2000. - Issue 9. - P. 13311332.

41. Masakatsu Nomura // Bull. Chem. Soc. Jap. 1999. - Vol. 72. - Issue 2. -P. 303-311.

42. Kisanga, Philip. P(RNCH2CH2)3N: an efficient promoter for the synthesis of 3-substituted coumarins / Philip Kisanga, Xiangshu Fei, John Verkade // Synth. Commun. 2002. - Vol. 32. - Issue 8. - P. 1135-1144.

43. Koepp, Erich. Perkin-synthese mit caesiumacetat / Erich Koepp, Fritz Vögtle // Synthesis. Vol. 1987. - Issue 2. - P. 177-179.

44. Kohei, Yamashita. Use of isopropyl alcohol as a solvent in Ti(0-i-Pr)4-catalyzed Knoevenagel reactions / Kohei Yamashita, Takanori Tanaka, Ma-sahiko Hayashi // Tetrahedron. 2005. - Vol. 61. - Issue 33. - P. 79817985.

45. Kokubo, Ken. Rhodium-Catalyzed Coupling Reaction of Salicyl Aldehydes with Alkynes via Cleavage of the Aldehyde C-H Bond / Ken Kokubo, Kenji Matsumasa, Masahiro Miura, Masakatsu Nomura // J. Org. Chem. — 1997. -Vol. 62. Issue 14. - P. 4564-4565.

46. Kwiecien, H. Synthesis and reduction of 5-halo- and 5-nitro-l-(benzofuraV-3-yl)-2-phenylethanones / H. Kwiecien, M. Szychowska // Chemistry of

47. Heterocyclic Compounds. 2006. - Vol. 42. - No. 8. - P. 1002-1009.

48. Lamotte, Geneviève. A one-step synthesis of ethyl (2-benzofuroyl)acetates / Geneviève Lamotte, Pierre Demerseman, René Royer // Synthesis. — Vol. 1984.-Issue 12.-P. 1068-1070.

49. Lazar, Laszlo. Synthesis and stereochemistry of stereo isomeric 1,3-benz-oxazino-1,3- and -3,1-benzoxazines / Laszlo Lazar, Ferenc Fulop, Gabor Bernath, Alajos Kalman, Gyula Argay //J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 28.-Issue 5.-P. 1213-1218.

50. Lee, Ka Young. Baylis-Hillman Reaction and Chemical Transformations of Baylis-Hillman Adducts / Ka Young Lee, Saravanan Gowrisankar, Jae Ny-oung Kim // Bull. Korean Chem. Soc. 2005. - Vol. 26. - Issue 10. - P. 1481-1489.

51. Lesch, Bernhard. A Short, Atom-Economical Entry to Tetrahydroxanthe-nones / Bernhard Lesch, Stefan Brâse // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. -2004.-Vol. 43.-Issue 1.-P. 115-118.

52. Li, Jie Jack. Name Reactions. A Collection of Detailed Reaction Mechanisms / .Tie Jack Li. — Third Expanded Edition. Springer. - 2006. - 670 p.

53. Liu, Fei. Synthesis of 2-substituted 27/-chromenes using potassium vinyl-trifluoroborates / Fei Liu, Todd Evans, Bhaskar C. Das // Tetrahedron Lett. -2008.-Vol. 49.-Issue 10.-P. 1578-1581.

54. Maddali, L.N. Microwave-mediated solvent free Rap-Stoermer reaction forefficient synthesis of benzofurans / Maddali, L.N. Rao, Dheeraj K. Awasthi, Debasis Banerjee // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - Issue 3. - P. 431434.

55. Masson, Géraldine. The Enantioselective Morita-Baylis-Hillman Reaction and Its Aza Counterpart / Géraldine Masson, Christopher Housseman, Jieping Zhu // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - Vol. 46. - Issue 25. - P. 4614-4628.

56. Mikolajczyk, Marian. Diethyl a-(methylthio)phosphonoacetic acid: a new bifunctional reagent. Synthesis of unsaturated five- and six-membered lactones / Marian Mikolajczyk, Wanda H. Midura // Synlett. Vol. 1991. - Issue 4. - P. 245-247.

57. Miller, G. A. Facile Synthesis of 2,3,3a,9b-Tetrahydrothieno3,2-c.coumarins / G. A. Miller, N. D. Heindel // Synthesis. Vol. 1981. - Issue 11.-P. 894-895.

58. Mulayr, Balbhim D. Synthesis of a new benzopyranobenzoxazine ring system / Balbhim D. Mulayr, Shriniwas L. Kelkar, Murzban S. Wadia // Synth. Commun. 1987. - Vol. 17. - Issue 5. - P. 535-541.

59. Multicomponent Reactions / Edited by Jieping Zhu, Hugues Bienayme. -WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2005. 484 p.

60. O'Callaghan, Conor N. Isomerisation of 2-aryl-4-oxo-2,3-dihydrobenzopyrano2,3-if.pyrimidines to 2-aryl-4-hydroxy-5H-benzo-pyrano[2,3-o!]pyrimidines / Conor N. O'Callaghan // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. Vol. 1980.-Issue 6.-P. 1335-1337.

61. Pavé, Grégoire. New efficient synthesis of pyrido2,3-c. and pyrido[3,2-c]coumarin derivatives / Grégoire Pavé, Pierre Chalard, Marie-Claude Vi-aud-Massuard, Yves Troin, Gérald Guillaumet // Synlett. Vol. 2003. — Issue 7.-P. 987-990.

62. Perrella, Frank W. Phospholipase C inhibitors: a new class of cytotoxicy agents / Frank W. Perrella, Shih-Fong Chen, Davette L. Behrens, Robert F. Ill Kaltenbach, Steven P. Seitz // J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37. - Issue 14.-P. 2232-2237.

63. Rao, P. Pulla. A novel and convenient synthesis of 3-phenylcoumarins / P. Pulla Rao, G. Srimannarayana // Synthesis. — Vol. 1981. — Issue 11. P. 887-888.

64. Ravichandran, Subramanian. A new approach to the synthesis of chromene derivatives / Subramanian Ravichandran // Synth. Commun. — 2001. Vol. 31.-Issue 8.-P. 1233-1235.

65. Salunke, Pandit S. General synthesis of 3-phenoxycoumarins / Pandit S. Salunke, Chetan P. Phadke, Shriniwas L. Kelkar, Murzban S. Wadia // Synthesis.-Vol. 1985.-Issue l.-P. 111-112.

66. Sharifi, A. An Efficient and General Procedure for Room-Temperature Synthesis of Benzofurans under Solvent-Free Conditions Using KF/ai2o3 / A. Sharifi, M.S. Abaee, A. Tavakkoli, M. Mirzaei // J. Iran. Chem. Soc. 2008.-Vol. 5.-P. S113-S117.

67. Shi, Yong-Ling. Aza-Baylis-Hillman Reactions and Their Synthetic Applications / Yong-Ling Shi, Min Shi // Eur. J. Org. Chem. Vol. 2007. - Issue 18.-P. 2905-2916.

68. Shockravi, Abbas. A One-Pot and Convenient Synthesis of Coumarins in Solventless System / Abbas Shockravi, Hassan Valizadeh, Majid M. Heravi // Phosph. Sulfur. Silicon and Relat. Elem. 2003. - Vol. 178. - Issue 3. - P. 501-504.

69. Skouta, Rachid. Gold (I)-Catalyzed Annulation of Sal icy. aldehydes and Aryl Acetylenes as an Expedient Route to Isoflavanones / Rachid Skouta, Chao-Jun Li // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - Vol. 46. - Issue 7. - P. 11171119.

70. Skouta, Rachid. Gold-catalyzed reactions of C-H bonds / Rachid Skouta, Chao-Jun Li // Tetrahedron. 2008. - Vol. 64. - Issue 22. - P. 4917-4938.

71. Skouta, Rachid. Rapid syntheses of (±)-pterocarpans and isoflavones via the gold-catalyzed annulation of aldehydes and alkynes / Rachid Skouta, Chao-Jun Li // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - Issue 47. - P. 8343-8346.

72. Kazheva, Oleg A. Dyachenko, Valery N. Charushin // J. Org. Chem. — 2006.- Vol. 71. Issue 12. - P. 4538-4543.

73. Sve"tlik, Jan. Biginelli-like reaction with dialkyl acetone-1,3-dicarboxylates: a remarkable case of steric control / Jan Svewtlik, Lucia Veizerova, Viktor Kettmann // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. - Issue 21. - P. 3520-3523.

74. Svetlik, Jan. A novel and direct synthetic route to substituted 1,5-dihydro-4//-l.benzopyrano[4,3-Z>]pyridine-4,5-diones / Jan Svetlik, Nada Pronay-ova, Vladimir Hanus // J. Heterocycl. Chem. 2000. - Vol. 37. - Issue 2. -P. 395-399.

75. Svetlik, Jan. The Hantzsch synthesis with salicylaldehyde revised. On the formation of bridged tetrahydropyridine derivatives / Jan Svetlik, Frantisek Turecek, Vladimir Hanus // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. Vol. 1987. — Issue 3.-P. 563-566.

76. Varma, Rajender S. An expeditious and solvent-free synthesis of 2-amino-substituted isoflav-3-enes using microwave irradiation / Rajender S. Varma, Rajender Dahiya // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - Issue 22. - P. 80388041.

77. Volmajer, Julija. Synthesis of new iminocoumarins and their transformations into TV-chloro and hydrazono compounds / Julija Volmajer, Renata Toplak, Ivan Leban, Alenka Majcen Le Marechal // Tetrahedron. — 2005. — 61. — Issue 29.-P. 7012-7021.

78. Wadsworth Jr. William S. Synthetic Application of Phosphoryl-Stabilized Anons / William S. Wadsworth Jr. // Organic Reactions (Volume 25). -1977.-P. 73.

79. Wang, Dao-Lin. Synthesis of 2-(3-tropolonyl)-l-benzopyrylium perchlorates and related compounds / Dao-Lin Wang, Du-Ren Lu, Yhong-Tian Jin, Ki-miaki Imafuku // J. Heterocycl. Chem. — 1995. Vol. 32. - Issue 4. - P. 1129-1131.

80. Wang, Qian. 2/7-Chromenes from Salicylaldehydes by a Catalytic Petasis Reaction / Qian Wang, M. G. Finn // Org. Lett. 2000. - Vol. 2. - Issue 25. - P. 4063-4065.

81. Watson, Brett T. Solid phase synthesis of substituted coumariAf-3-carboxylic acids via the Knoevenagel condensation / Brett T. Watson, Gerda E. Christiansen // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - Issue 33. - P. 60876090.

82. Yadav, J. S. Iron (III) catalyzed diastereoselective synthesis of 2H-1-benzopyrans / J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, V. Geetha // Synth. Commun. -2002. Vol. 32. - Issue 5. - P. 763-769.

83. Yadav, J. S. Scandium triflate catalyzed formation of 2,4-dimethoxy-2-methylbenzopyrans / J. S. Yadav, B. V. Subba Reddy, T. Prabhakar Rao // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - Issue 41. - P. 7943-7946.

84. Yadav, Jhillu S. A facile synthesis of indenol,2-Z>.chromanes catalyzed by scandium triflate / Jhillu S. Yadav, B.V. Subba Reddy, Celine Parisse, Peter Carvalho, T. Prabhakar Rao // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - Issue 16.-P. 2999-3002.

85. Yadav, Jhillu Singh. A Facile Synthesis of /raws-Fused Pyrano3,2c.benzopyrans Catalyzed by Scandium Triflate / Jhillu Singh Yadav, Basi V. Subba Reddy, M. Aruna, M. Thomas // Synthesis. Vol. 2002. - Issue 2. -P. 217-221.

86. Yadav, Lai Dhar S. A novel salicylaldehyde based mineral supported expedient synthesis of benzoxazinone nucleosides / Lai Dhar S. Yadav, Beeren-dra S. Yadav, Vijai K. Rai // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - Issue 28. -P. 5351-5353.

87. Yadav, Lai Dhar S. Mineral supported syntheses of benzoxazine-2-thiones under microwave irradiation / Lai Dhar S. Yadav, Beerendra S. Yadav, Suman Dubey // Tetrahedron. 2004. - Vol. 60. - Issue 1. - P. 131-136.

88. Yamaguchi, Seiji. Reactions of salicylaldehyde with some conjugated olefins / Seiji Yamaguchi, Takenao Saitoh, Megumi Kamiumezawa, Hiroko Enomoto, Yoshiyuki Kawase // J. Heterocycl. Chem. — 1992. Vol. 29. -Issue 4.-P. 755-758.

89. Yan, Ming-Chung. An easy and efficient method for the synthesis of 2,2-dialkyl-3-nitrochromene / Ming-Chung Yan, Yeong-Jiunn Jang, Ching-Fa Yao // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - Issue 14. - P. 2717-2721.

90. Young, D.C. Computational chemistry : A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems / David C. Young. Wiley-Interscience, 2001. - 370 p.

91. Zhao, Gui-Ling. Synthesis of functionalized 2H-1 -benzopyrans by DBU-catalyzed reactions of salicylic aldehydes with allenic ketones and esters / Gui-Ling Zhao, Yong-Ling Shi, and Min Shi // Org. Lett. 2005. - Vol. 7. -Issue 20.-P. 4527-4530.

92. Арбузов, Б. А. Производные 3-хлор-4,5-бензо-1,2-оксафосфолана / Б. А. Арбузов, А. О. Визель, С. М. Шарипова, Т. А. Зябликова // Изв. АН СССР Сер. Хим. 1984. - Т. 33. - № 5. - С. 1175-1177.

93. Вершинина, С.Ф. Справочник по экспериментальной терапии опухолей / С.Ф. Вершинина, А.Н. Стуков. — Санкт-Петербург, 2008. — 36 с.

94. Гаврилова, Н. А. Циклоконденсация этилнитроацетата с 2-гидрокси-бензальдегидами / Н. А. Гаврилова, Е. С. Семиченко, О. С. Коротченко, Г. А. Субоч // Журнал органической химии. 2008. - Т. 44. — № 4. - С. 628-629.

95. Гетероциклические соединения : в 8 т. Т. 2 / Под ред. Р. Эльдерфилда. -М.: Издательство иностранной литературы, 1954. —438 с.

96. Гордон, А. Дж. Спутник химика. / А. Дж. Гордон, Р. А. Форд. М. : Мир, 1976.-541 с.

97. Государственная фармакопея Российской федерации / Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008.- 704 с.

98. Государственная фармакопея СССР. Выпуск 1. Общие методы анализа.- 11-е изд-е. М. : Медицина, 1987. - 335 с.

99. Джонсон, Джон. Реакция Перкина / Джон Джонсон // Органические реакции (Сборник 1). 1948. - С. 267.

100. Зубков, В. А. Новые производные кумарина: 2-(A^-R-hmhho)-2H-1-бензопираны /В. А. Зубков, С. Н. Коваленко, В. П. Черных, С. М. Ивков // Химия гетероциклических соединений. — 1994. — Т. 30. — № 6. С.760.766.

101. Калужских, А. Н. Реакции 4- и 5-галогенопроизводных гидрокси(оксо)-1,3-тиазинов с нуклеофилами — новый путь создания биологически активных веществ : автореф. дисс. . канд. хим. наук. Санкт-Петербург, 2000. 23 с.

102. Куклин, В. Н. 1,3-Тиазин-6-оны: синтез, структурные особенности, химические свойства и биологическая активность : автореф. дисс. . д-ра фармацевт, наук: 15.00.02 / В. Н. Куклин. СПб, 1996. - 35 с.

103. Лукьянов, Б. С. Спиропираны: Синтез, свойства и применение (обзор) / Б. С. Лукьянов, М. Б. Лукьянова // Химия гетероциклических соединений. 2005. - Т. 41. - № 3. - С. 323-359.

104. Маеркер, А. Реакция Виттига / А. Маеркер // Органические реакции (Сборник 14). 1967. - С. 287.

105. Мещеряков, М. П. Синтез, строение и свойства производных пирано-дипиримидпнов и изучение их биологической активности : автореф. дисс. . канд. хим. наук. Санкт-Петербург, 2002. —23 с.

106. Москвин, А. В. Исследование азолов и азинов. СVIII. Взаимодействие 4,6-дигидроксипиримидина с салициловыми альдегидами / А. В. Москвин, Н. Р. Резникова, Б. А. Ивин // Журнал общей химии. — 1999. Т. 69.-№4.-С. 644-653.

107. Москвин, А. В. Конденсация гидроксипиримидинов с карбонильными соединениями. I. Барбитуровые кислоты / А. В. Москвин, Н. Р. Резникова, Б. А. Ивин // Журнал Органической Химии. — 2002. — Т. 38. — № 4. С. 487-498.

108. Петербург, 1999 г. С. 142.

109. Мухаметов, Ф. С. О гетероциклизации ароматических орто-карбоиилсодержащих фосфитов /Ф. С. Мухаметов, Э. Е. Коршин, P. JI. Коршунов, Ю. Я. Ефремов, Т. А. Зябликова // Журнал общей химии. -1986.-Т. 56. -№ 8.- 1781-1789.

110. Пат. 1595351 Великобритания, МКИ3 А61К 31/35; C07D 311/60. Pharmaceutical compositions containing flavylium compounds.

111. Пат. 2002/0193428 США, МКИ7 А61К 31/443; А61К 31/4025. Novel enantiomeric compounds for treatment of cardiac arrhythmias and methods of use.

112. Пат. 4376781 США, МКИ3 A61K 31/35. Pharmaceutical compositions.

113. Пат. 4452986 США, МКИ3 C07D 405/06. Imidazolyl-substituted benzofurans.

114. Пат. 4975455 США, МКИ7 А61К 31/35; C07D 311/58. New heteroaroti-noid compounds.

115. Пат. 5156847 США, МКИ5 A61L 15/16. Wound-healing composition.

116. Пат. 5518713 США, МКИ6 А61К 7/42. Benzoxazole derivatives, the use thereof as sunscreens and cosmetic compositions containing them.

117. Пат. 5747508 США, МКИ6 A61K 31/34; C07D 307/81. Amidinohydra-zones of ketones derived from benzob.furan, methods for their production, and pharmaceuticals containing these compounds.

118. Полковникова, H. M. Реакции барбитуровых кислот с карбонильными соединениями : автореф. дис. . канд. хим. наук. Санкт-Петербург, 1996.-24 с.

119. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под. общ. ред. члена-корреспондента РАМН, проф. Р. У. Хабриева. — изд. 2-е, перераб. и доп. — М.: ОАО «Издательство Медицина», 2005. 832 с.

120. Стрелова, О. Ю. 2-Замещенные-1,3-тиазин-6-оны: синтез, особенности строения, химические свойства и биологическая активность : автореф.дисс. . канд. хим. наук. Санкт-Петербург, 1998. 24 с.

121. Стуков, А. Н. Индекс роста опухоли как интегральный критерий эффективности противоопухолевой терапии в эксперименте / А. Н. Стуков, М. А. Иванова, А. К. Никитин, Г. М. Сорокин, С. А. Коньков // Вопросы онкологии. -2001. Т. 47, №5. - С. 616-618.

122. Ухов, С. В. Синтез, реакции и антимикробная активность амидов 2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты / С. В. Ухов, М. Е. Конынин, Т. Ф. Одегова//Хим. Фарм. Журнал. 2001. - Т. 35.-№7.-С. 17-18.

123. Шихалнев, X. С. Синтез 2-амино-4-ариламино-6-бензоЬ.фуран-2-ил-1,3,5-трпазинов / X. С. Шихалиев, М. М. Либерман, Д. В. Крыльский // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2004. - Т. 53. - № 12. - С. 2758-2759.

124. Шутов, Р.В. Взаимодействие 2-арил-4-гидрокси-6Н-1,3-тиазин-6-онов с алифатическими и ароматическими альдегидами путь к синтезу новых биологически активных систем / Р.В. Шутов, А.Н. Калужских, A.B.

125. Шутов, Р.В. Исследования азолов и азинов. CXXVIII. Взаимодействие 2-арил-4-гидрокси-6Н-1,3-тиазин-6-онов с 3-формилхромонами / Р.В. Шутов, Е.В. Куклина, Б.А. Ивин // Журнал общей химии. — 2009. Т. 79.-Вып. 5.-С. 876-878.

126. Шутов, Р.В. Исследования азолов и азинов. CXXVI. Новый метод синтеза кумарин-3-карбоксамидов / Р.В. Шутов, А.Н. Калужских, A.B. Москвин, Б.А. Ивин // Журнал общей химии. 2006. — Т. 76. — Вып. 5. - С. 845-855.

127. Эпштейн Н. А. О требованиях к пригодности хроматографической системы при контроле качества лекарственных субстанций и препаратов методом ВЭЖХ / Н. А. Эпштейн, С. В. Емшанова // Химико-фармацевтический журнал. 2008. - Т. 42, № 11.- С. 34-40

128. Ямсков, А. Н. Получение конденсированных индолов на основе 2,4,6-тринитротолуола / А. Н. Ямсков, А. В. Самет, В. В. Семенов // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2003. - Т. 52. -№ 3. - С. 725-726.