Синтез, свойства и биологическая активность 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-гетероил-3-пирролин-2-онов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Платонов, Виктор Сергеевич

• Платонов, Виктор Сергеевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Платонов, Виктор Сергеевич

Введение

Глава 1. Синтез, химические свойства и биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-Дионов (обзор литературы)

1.1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.1.1. Взаимодействие 2,4-диоксобутановых кислот и их эфиров с основаниями Шиффа

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном

1.1.3. Конденсация эфиров N-замещенных 3-аминопропановых кислот с диалкилоксалатами

1.1.4. Превращения 3-замещенных З-пирролин-2-онов

1.1.4.1. Гидролиз 3-ариламино-2,5-дигидропиррол-2-онов

1.1.4.2. Кислотный гидролиз кеталей тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.1.4.3. Окисление тетрагидро-2-гидроксипиррол-2-онов

1.1.4.4. 1Д-и 1,5-Сигматропные перегруппировки 2,5-дигидро-3-алкоксипиррол-2-онов

1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов

1.1.5.1. Восстановление 2,3-дигидро-2,3-нирролдионов

1.1.5.2. Присоединение мононуклеофилов к 2,3-дигидро-2,3-пирролдионам

1.1.6. Другие методы получения тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.2. Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.2.1. Реакции с мононуклеофилами

1.2.2. Реакции с бинуклеофилами

1.2.3. Реакции алкилирования и ацилирования

1.2.4. Реакции С4-атома пирролидин-2,3-дионов

1.2.5. Реакции окисления и восстановления

1.2.6. Реакции термолиза и циклизации

1.3. Биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов

Глава 2. Синтез и свойства 1,5-диарил- и

5 -арил-1 Н-4-гетероил-З -гидрокси-3 -пиррол ин-2-онов

2.1. Постановка задачи

2.2. Синтез метиловых эфиров 2-фураноил и 2-тиеноилпировиноградных кислот и взаимодействие с гидроксиламином

2.3. Синтез 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.3.1. Синтез 1,5-диарил-3-гидрокси-4-(2-тиеноил)-З-пирролин-2-онов

2.3.2. Синтез 1,5-диарил-3-гидрокси-4-(2-фураноил)-З-пирролин-2-онов

2.3.3. Синтез 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов

2.4 Свойства 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.4.1. Взаимодействие 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с алифатическими аминами

2.4.2. Взаимодействие 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами

2.4.3. Взаимодействие 4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразином

2.4.4. Взаимодействие 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном и [1,5]-сигматропная перегруппировка 1,5-диарил-4-гетероил-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-онов

2.4.5. Рецикл изация 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Глава 3. Экспериментальная часть

Глава 4. Биологическая активность полученных соединений

4.1. Острая токсичность

4.2. Анальгетическая активность

4.3. Противовоспалительная активность

4.4. Диуретическая активность

4.5. Двигательная активность и ориентировочная реакция

4.6. Противосудорожная активность

4.7. Противомикробная активность

Выводы•

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-гетероил-3-пирролин-2-онов»

Актуальность проблемы. Одной из важнейших проблем современной фармацевтической химии является поиск малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. С этой точки'зрения З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, их производные и полученные на их основе конденсированные системы гетероциклов представляют собой один из перспективных для изучения классов химических соединений. Среди них обнаружены вещества с противомикробной, противовирусной, противовоспалительной, анальгетической, антиагрегантной и ноотропной активностью. Установлено наличие зависимости между химическими свойствами, биологической активностью и характером заместителя в положении 1 гетероцикла. Продолжая исследования среди замещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с целью поиска биологически активных веществ, представляло интерес ввести в положение 4 гетероцикла тиеноильный и фураноильный остаток и изучить их влияние на химические свойства и биологическую активность 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)- З-гидрокси-З-пирролин-2-онов. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ проекты № 02-0396415, 04-03-96042.

Цель работы. Целью данного исследования является разработка методов синтеза новых биологически активных соединений ряда 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, изучение их свойств и выявление зависимости между биологической активностью полученных соединений и их химическим строением.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать простые, препаративные методы синтеза 1,5-диарил- и 5-арил-1 Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2. Изучить взаимодействие синтезированных 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-нирролип-2-онов с моно-и бинуклеофильными реагентами, алифатическими диазо-соединениями и кислотно-катализируемые превращения.

3. Провести анализ данных по биологической активности 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, установить зависимость структура-активность и выявить наиболее перспективные соединения для дальнейшего исследования.

Научная новизна. Установлено, что взаимодействие метилового эфира гетероилпировиноградной кислоты со смесыо ароматического альдегида и ариламина или ацетата аммония приводит к образованию 1,5-диарил- или -5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов. Для установления, пространственного строения и оценки реакционной способности полученных соединений проведены квантово-химические расчёты молекулы 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

Обнаружено, что при взаимодействии с ароматическими аминами 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов атаке нуклеофильного реагента подвергается атом углерода енолизованной карбонильной группы в положении 3 2,5-дигидропирролыюго цикла с образованием соответствующих ариламинопроизводных.

При взаимодействии с бутиламином 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов на первой стадии образуется соль 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- или 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она и бутиламина, которая при термолизе превращается соответственно в 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-бутиламино-3-пирролин-2-оны. Установлено, что при взаимодействии с гидразингидратом 1,5диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов образуются соответствующие 3-гидразоны. При кипячении реагентов в ледяной уксусной кислоте происходит образование гетероциклической системы пирроло[3,4-с]пиразола.

В реакции 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном образуются 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-оны, которые в результате 1,5-сигматропной перегруппировки превращаются в 1,5-диарил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]пирролидин-2,3-Дионы.

Обнаружено, что под действием серной кислоты 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-1 -фенил-З-пирролин-2-он претерпевает внутримолекулярную рециклизацию в 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3-нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиеноил)-111-бензоазепин.

Осуществлён синтез 111 новых соединений. На основе данных ИК, ЯМР ХН и масс-спектров подтверждена их структура. Фармакологичскому скринингу подвергнуто 69 соединений. Среди них обнаружены вещества с антимикробной, анальгетической, противовоспалительной, противосудорожной, диуретической активностью. Выявлены некоторые закономерности между структурой и активностью синтезированных соединений.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза 1,5-диарил-, 5-арил-111-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, солей 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с бутиламином, 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-3-ариламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онов, 3-гидразоны 1,5-диарил-4-гетероилнирролидин-2,3-дионов, 3-(2-гетерил)-4-арил-5Н- и 4,5-диарил-6-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиразолов, 1,5-диарил-4-гетероил-3дифенилметокси-З-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]пирролидин-2,3-дионов, 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3s нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиеноил)-1Н-бензоазепин.

В процессе работы получено 111 ранее неизвестных соединений, из них 69 подвергнуты испытаниям на наличие противомикробной, анальгетической, противовоспалительной, противосудорожной, диуретической активности. Для ряда соединений установлена зависимость между структурой и фармакологической активностью, что может быть в дальнейшем использовано в целенаправленном поиске новых биологически активных соединений .

Среди синтезированных соединений выявлены вещества:

- 5-(4-бромфенил)-3-бутиламино-4-(2-тиеноил)-1-фенил-3-пирролин-2-он, показавший противовоспалительную и противосудорожную активность;

- 3-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-4-(2-тиеноил)-1-фенил-3-пирролин-2-он, проявляющий диуретическую активность;

- 5-(4-третбутилфенил)-3-гидрокси-4-(2-тиеноил)-1-фенил-3-пирролин-2-он, обладающий противомикробной активностью.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на межвузовской научно-практической конференции ПГФА, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (Пермь, 2001), межвузовской научно-практической конференции ПГФА «Вузы и регион» (Пермь, 2002), молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002), межвузовской научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА «Вузы и регион» (Пермь, 2003), молодежной научной школе «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 1 статья, 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня, направлена заявка на патент.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, включающего 127 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 36 таблиц, иллюстрирована 13 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Платонов, Виктор Сергеевич

Выводы

1. Установлено, что взаимодействие метилового эфира гетероилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и ариламина приводит к образованию 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, а при использовании ацетата аммония в качестве амина образуются 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-оны.

2. С помощью квантово-химических расчетов исследовано пространственное строение и электронная структура 1,5-дифенил-4-гетероил-з-гидрокси-З-пирролин-2-онов, что позволяет прогнозировать наиболее вероятную атаку нуклеофильных реагентов.

3. Установлено, что при взаимодействии 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с бутиламином вначале образуются соли, которые при термолизе превращаются в 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-З-пирролин-2-оны.

4. Показано, что реакция 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами протекает с образованием 1,5-диарил-3-ариламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онов.

5. Установлено, что реакция 4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом при комнатной температуре идёт с образованием 3-гидразонов 4-гетероил-3-гидроксипирролидин-2,3-дионов, а кипячение реагентов в условиях кислотного катализа приводит к гетероциклической системе нирроло[3,4-с]пиразола.

6. Установлено, что при взаимодействии 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном образуются 1,5-диарил-4-гетероил-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-оны, которые в результате термической 1,5-сигматропной перегруппировки превращаются в 1,5-диарил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]пирролидин-2,3-дионы.

7. Обнаружено, что иод действием серной кислоты 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-1 -фенил-З-пирролин-2-он претерпевает рециклизацию в 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3-нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиеноил)-1Н-бензоазепин.

8. Изучена антимикробная, анальгетическая, противовоспалительная, противосудорожная, диуретическая, ориентировочная и двигательная активность 69 соединений, а также их острая токсичность. Обнаружено наличие связи между структурой и биологической активностью изученных соединений.

9. По результатам биологических испытаний выявлены соединения, которые могут быть предложены для дальнейших исследований:

5 -(4-бромфенил)-3 -бутиламино-4-(2-тиеноил)-1 -фенил-З-пирролин-2-он, показавший противовоспалительную и противосудорожную активность; 3-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-4-(2-тиеноил)-1-фенил-3-пирролин-2-он, проявляющий диуретическую активность;

5 -(4-третбутилфенил)-3 -гидрокси-4-(2-тиеноил)-1 -фенил-3 -пирролин-2-он, обладающий противомикробной активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Платонов, Виктор Сергеевич, 2004 год

1. Borshe, W. Newe cinconinsfure synthesen / W. Borshe // Ber. 1909. - Bd. 42.-S. 4072-4073.

2. Shan, R.J. Studies in the reactions of ketoacids / R.J.Shan, J.R.Merchant // Current science. 1958. - Vol. 27, № 11.- P. 441-442.

3. Further experiments in the quinoline group / F.Misani, M.T.Bogert // J. Org. Chem. 1945. - Vol. 10. - P. 458-463.

4. Minchilli, M. Derivatives of 8-chlorquinoline / M.Minchilli // Atti link. -1948.-Vol. 6.-P. 511-526.

5. Schiff, R. Synthese substituirter bihidrobiketopirrolocarbonsauereester mitteles oxalessigester und aldehidoaminbasen / R.Schiff, C.Bertini // Ber. -1897.-Bd. 30.-S. 601-604.

6. Merchant, J.R. Synthesis and reactions of some 2,3-pyrrolidinediones / J.R.Merchant, R.J.Shan, R.M.Bhandarkar // Rec. Trav. Chim. 1962. - Vol. 81, №2.-P. 13.1-143.

7. Химия оксалильных производных метилкетонов. Синтез 4-ароил-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с аминами и гидразингидратом / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина // Журн. орг. химии. 1986. - Т. 22, вып. 8. - С. 1749-1756.

8. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XV. Синтез и 1,3-сигматропная перегруппировка 1,5-диарил-3-фенилметокси-4-этоксикарбонил-2,5дигидропиррол-2-онов / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, Е.В.Шумиловских // Химия гетероцикл. соединений 1990. - № 6. - С. 753-757.

9. Synthesis and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / J.R.Merchant, R.M.Bhandarkar // J. Indian. Chem. Soc. 1963. -Vol. 40, № 5. - P. 353-358.

10. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она / А.В.Катаева, Л.Ф.Гейн, В.Л.Гейн, З.Г.Алиев // Журн. общ. химии. 1999. - Т. 69, вып. 4. - С. 697.

11. Merchant, J.R. Synthesis and reactions of 2,3-pyrrolidinedione derivatives / J.R.Merchant, V.Srinivasan // Rec. Trav. Chim. 1962. - Vol. 81, № 2. - P. 144-155.

12. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Н.Ю.Порсева и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. - № 9. - С. 23-25.

13. Гейн, В.Л. -Новый способ связывания и идентификации аминокислот в биологических жидкостях / В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Н.Ю.Порсева // Тез. докл. науч. сессии ПГМА. Пермь, 1996. - С. 60.

14. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Э.Н.Безматерных, С.Н.Шуров //Журн. общ. химии. 2000.-Т. 70, вып. 10. -С. 1737-1742.

15. Взаимодействие а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л.Гейн, А.В.Попов, Ю.С.Андрейчиков // Журн. общ. химии. 1992. -Т. 62, вып. 12. - С. 2774-2779.

16. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропир-рол-2-онов в реакции 2-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л.Гейн, А.В.Попов, Ю.С.Андрейчиков // Журн. общ. химии. 1992. Т. 62, вып. 7.-С. 1675-1677.

17. Синтез и биологическая активность 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов и 1,5-диарил-4-карбоксиметилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л.Гейн, А.В.Попов, В.Э.Колла и др. // Хим.-фарм. журн. 1993.- № 5. - С. 42-45.

18. Some pyrroline derivatives as potential antiinflammatory agents / A.H.Becket, C.M.Lee, J.K.Syghen // J. Pharmacy and Pharmacol. 1965. -Vol. 17, №8: -P. 498-503.

19. The condensation of oxalic esters with esters of alanine and n-substituted aminopropionic acides / P.L.Southwick, R.T.Crouch // J. Amer. Chem. Soc.-1958.-Vol. 75, № 14.- P. 3413-3417.

20. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, О.И.Иваненко, А.Н.Масливец // Журн. орг. химии. 1986. - Т. 22, вып. 10.-С. 2208-2213.

21. Синтез и взаимодействие с оксалилхлоридом 1-арил-5-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных / В.Л.Гейн, Е.В.Шумиловских, Э.В.Воронина и др. // Журн. общ. химии. -1998. Т. 68, вып. 8. - С. 1328-1331.

22. Kosugi, Y. Synthesis of 3,5,5-trimethoxy-2-pyrrolidinone and its derivatives / Y.Kosugi//Heterocycles. 1982.-Vol. 19, № 6. - P. 1013-1017.

23. Ends of 4-bromo- and 4-methyl-2,3-dioxopyrrolidines / P.L.Southwick,1.> л

24. J.A.Vida // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 9. - P. 3075-3079.

25. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и 1,5-сигматропные перегруппировки 4-ацил-3-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-онов / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина // Химия гетероцикл. соединений 1987. - № 5. - С. 625-628.

26. Studies of l,5-diphenyl-3-pyrrolidines and related compounds / H.H.Wasserman, R.C.Koch // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 1. - P. 3539.

27. Lactam analogs of penicillanic and carbopenicillanic acids / G.E.Baldwin, M.F.Chan, G.Gallacher et al. //Tetrahedron. 1984. - Vol. 10, №21.- P. 45134523.

28. A novel erythinan and homoerythinan synthesis by tetra-n-butilammonium fluoride induced oxyvinil-l,3-s / T.Sano, J.Toda, Y.Tsuda, T.Oshima // Tetracycles. 1984. - Vol. 22, № 1. - P. 49-52.

29. Ruhemann, S. Diketodiphenylpyrroline and its analogs / S.Ruhemann// J. Chem. Soc. 1909. -Vol. 95.-P. 984-992.

30. Ruhemann, S. Studies an l,4,5-triphenyl-2,3-dihydro-2,3-dioxopyrrolidine / S.Ruhemann// J. Chem. Soc. 1909. - Vol. 95. - P. 1603-1609.

31. Tsuda, Y. Synthesis and cycloaddition 3-phenylpyrroline-4,5-dione, a new dienophilc / Y.Tsuda, K.lsobe, A.Ulcai // Chem. Communs. 1971. - № 23. -P. 1554-1555.

32. Tsuda, Y. Stereoselective total synthesis of alkaloid haemothamine / Y.Tsuda, K.lsobe//J. Chem. Soc. 1971.-№23.- P. 1555-1559.

33. Sano, T. Dioxopyrrolidines. XXIX. Solvolytic behavior of 3-ethoxycarbonyl-2-phenylpyrroline-4,5-diones in protic solvents / T.Sano, Y.Voriguchi,

34. Y.Tsuda // Chem. Pharm. Bull. 1985. - Vol. 33, № 1.- P. 110-120.

35. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов и их взаимодействие с водой и спиртами / Ю.С.Андрейчиков, А.Н.Масливец, Л.И.Смирнова и др.//Журн. орг. химии. 1987.-Т. 23, вып. 7.-С. 1534-1543.

36. Winans, C.F. Synthesis and reactions of certain nitrogen ring compounds over nickel / C.F.Winans, II.Adkins // J. Amer. Chem. Soc. 1933. - Vol. 55. - P. 4167-4176.

37. Taylor, W.C. The reactions of aromatic Schiff bases with dimethylacetylenedicarboxylate. I. Reactions in the presence of water / W.C.Taylor, A.Vadacz // Aust. J. Chem. 1982. - Vol. 35, № 6. - P. 12271230.

38. Bodforss, S. Ketocarbonsauren und ethylendiamine / S.Bodforss // Ann. -1965.-Bd. 681.- S. 89-99.

39. Kurihara, T. Reaction of 2-aminobenzamide analogs and 2-aminothiophenol with ethyl 3-ethoxymethylene~2,4-dioxovalerate / T.Kurihara // J. Heterocycl. Chem. 1980. -Vol. 17,№ 5. -P. 945-951.

40. Horwitz, L. Synthesis and properties of some 4,5,6,7-tetrahydroisatins / L.Horwitz// J. Amer. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75, № 16. - P. 4060-4063.

41. Андрейчиков, Ю.С. Рециклизация 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с образованием 4-бензоил-3-окси-1-п-толил-5-фенил-2,5-дигидро-2-пирролона / Ю.С.Андрейчиков, А.Н.Масливец, О.И.Иваненко // Журн. орг. химии. 1986.- Т. 22, вып. 8. - С. 1790-1791.

42. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Под ред. проф. Ю.С. Андрейчикова // Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 1994. С. 37.

43. Simon, L.J. Action de l'ether oxalacetique sur les aldehydes en presense de l'ammonique et des amines primaries nouvelle reaction generale du aldehydes / L.J.Simon, A.Conduche // Ann. Chim. 1907. - Bd. 12, № 8. - P. 5-27.

44. Merchant, J.R. Heterocyclic compounds: Part V. Hydrolysis of some 2,3-pyrrolidinediones / J.R.Merchant, V.Srinivasan, R.M.Bhandarkar // Indian J. Chem.- 1963.-Vol. 1,№4.-P. 165-167.

45. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и свойства 1,5-диарил-4-бром-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов / В.л.Гейн, О.И.Иваненко,

46. A.Н.Масливец, Ю.С.Андрейчиков // Журн. орг. химии. 1990. - Т. 26, вып. 12. - С. 2628-2634.

47. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXII. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-1-метил- и 4-алкоксикарбонил-1,5-диарилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов с этаноламином и диалкиламиноэтанолами /

48. B.Л.Гейн, Е.В.Шумиловских, Э.В.Воронина и др. // Журн. орг. химии. -1994. Т. 64, вып. 7. - С. 1203-1209.

49. Madhav, R. The preparation of derivatives of 9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lHpyrrolo3,4-b.quinoline / R.Madhav, R.F.Dufresne, P.L.Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1973. - Vol. 10, № 2. - P. 225-228.

50. Compounds in the pyrrolo3',4':4,5.pyrrolo[3,4-b]indol series (I) / J.P.Yevich, J.P.Murphy, R.F.Dufresne, P.L.Southwick // J. Heterocycl. Chem.-1978. -Vol. 15, № 12.-P. 1463-1470.

51. Madhav, R. Preparation of l,2-dihydro-3-oxo-3H-pyrrolo3,4-b.quinoline derivatives from 2,3-dioxopyrrolidines / R.Madhav, P.L.Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1972. - Vol. 9, №2. - P. 443-444.

52. Westphal, G. Heterocyclen aus lavulinsaure. VI. Uber die bildung von pyrrolo3,4-c.pyrazolen / G.Westphal // J. Fur Practische chemie. — 1969. -Bd. 31 l.-S. 379-382.

53. Gerson, K.'2,3-Dioxopyrrolidine, 3-thiosemicarbazones and thioamides / K.Gerson,>R.Krumkalns // J. Chem. Soc. 1961. - P. 957-960.

54. Sadler, P.W. Hydrogen bonding in some thiosemicarbazones and thioamides / P.W.Sadler //J. Chem. Soc. 1961. - P. 957-960.

55. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of (3-lactams / D.R.Bender, L.F.Bjeldanes, D.R.Knapp // J. Org. Chem. 1975. - Vol. 40, №9.-P. 1264-1269.

56. Wasserman, H.H. Preparation of l,5-diphenyl-2,3-diketopyrrolidine: the structure of Schiff and Giglicompounds / H.H.Wasserman, R.C.Koch // Chem. Ind. -1957.- № 14.- P. 428-429.

57. Ring contraction of a 3-hydroxy-l-pyrazoline derivative to a cyclopropanol derivative / P.L.Southwick, N.Latif, J.E.Klijanovicz, J.G.O'Connor // Tetrahedron Lett. 1970. - № 21. - P. 1767-1770.

58. The synthesis of l,2,3,3a,4,8b-hexahydropyrrolo3,4-b.indoles with angular substitution / P.L.Southwick, B.Mc Grew, R.R.Engel et al. // J. Amer. Chem.

59. Vaughan, W.R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones. XII. Enamines and the pseudopyrrolidinediones / W.R.Vaughan, R.C.Tripp // J. Amer. Chem. Soc. -1960. Vol. 82, № 16. - P. 4370-4376.

60. Гейн, B.JI. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло2,3-Ь.хиноксалин-2-онов / В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, А.В.Катаева // Химия гетероцикл. соединений 1999. - № 12. - С. 1692-1693.

61. Shedarsky, Т. Intermediates in the rearrangement of O-aryloxymes to benzofuranes / T.Shedarsky, A.Elgavi // Israel J. Chem. 1968. - Vol. 6. - P. 895-900.

62. Southwick, P.L. Compounds in the pyrrolo3,4-d.pyrimidine series. Synthesis based on 2,-3-dioxopyrrolidines / P.L.Southwick, G.H.Hofmann // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28, № 5. - P. 1332-1336.

63. Southwick, P.L. The nitroenol ether 4-nitro-l-cyclohexyl-3-ethoxy-2-oxo-3-pyrroline. Synthesis and use as a reagent for aminogroup protection / P.L.Southwick, R.F.Dufresne, J.J.Lindseu // J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39, №23.- P. 3351-3354.

64. Joannic, M. Acides diaryl-l,5-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxyliques / M.Joannic, D.Humbert, M.Pesson // Chem.r. Acad. Sc. Paris.- 1972. T. 275. - P. 45-48.

65. Vaughan, W.R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones / W.R.Vaughan, I.S.Covey // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 9. - P. 2197-2201.

66. Eistert, В. Umsetzungen von Polymethylen-l-phenylpyrrolin-2,3-dionen mit Diazoalkanen / B.Eistert, Muller, T.J.Arackal // Ann. 1976. - Bd. 8. - S. 1031-1039.

67. Southwick, P.L. 4-Benzylidene-2,3-dioxopyrrolidines and 4-benzyl-2,3-dioxopyrrolidines. Synthesis and experiments on reduction and alkylation / P.L.Southwick, E.F.Barnas // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 1. - P. 98106.

68. Southwick, P.L. A new synthesis of DL-vasicine and a methoxy analog / P.L.Southwick, J.Casanova // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 5. -P. 1168-1173.

69. Southwick, P.L. Synthesis of a chloro derivative of DL-vasicine / P.L.Southwick, S.E.Cremer // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, № 6. - P. 753755.

70. A.c. № 1373708 (СССР). Способ получения 5,6-диарил-2-карбокси-4,7-диоксо-5Н-пирроло3,4-Ь.пиранов / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, JI.O. Коныпина // Бюл. изобрет. 1987. -№ 6. - 15.02.88.

71. A practical route to spiro-type heterocycles related to erythrinan / Y.Tsuda, Y.Sakai, M.Kaneko et al. // Heterocycles. 1981. - Vol. 15, № l. - p. 431436.

72. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-З-пирролин-4-карбоновых кислот и их производных / В.Л.Гейн, Э.В.Воронина, Т.Е.Рюмина и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - № 2. -С.25-26.

73. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л.Гейн, С.Г.Питиримова, Э.В.Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. 1997. - № 11. - С. 35-36.

74. А.с. 1267753 (СССР). 1,5-Диарилтетрагидро-2,3-пирролдионы как промежуточные продукты для синтеза 4-бром-3-окси-1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролонов, обладающих противостафилококковой активностью, и способ их получения / Ю.С. Андрейчиков, О.И.

75. Иваненко, B.JI. Гейн, А.Н. Масливец. — ДСП.

76. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-арил- и 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / В.Л.Гейн, Е.В.Шумиловских, Ю.С.Андрейчиков и др. // Хим.-фарм. журн. 1991. -№ 12. - С. 37-40.

77. А.с. 1573813 (СССР). 5-п-Бромфенил-1-фенил-4-этоксикарбонил-тетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовирусную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских и др. ДСП.

78. А.с. 1690346 (СССР). 5-Нитрофенил-1-м-толиламино-2,5-дигидро-2-пирролон, проявляющий противовирусную активность в отношении вируса гриппа А / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко и др. -ДСП.

79. Синтез и биологическая активность 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидропирроло3,4-Ь.пирролов / В.Л.Гейн, А.В.Попов, В.Э.Колла и др. // Хим.-фарм. журн. 1995. - № 9. - С. 35-36.

80. А.с. 1267754 (СССР). 4-Бром-3-окси-1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролоны, проявляющие противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, О.И. Иваненко, В.Л. Гейн и др. ДСП.

81. А.с. 1809603 (Россия). 1Ч-2-Карбоксифенил-1-п-бромфенил-5-фенил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролкарбоксамид, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / В.Л. Гейн, Э.В. Воронина, Ю.С. Андрейчиков и др. ДСП.

82. А.с. 1115428 (СССР). 1,5-Дифенил-4-фенил(дифенилметокси)-метилиден-тетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина и др. ДСП.

83. А.с. 1115429 (СССР). 4-(п-Бромбензол)-3-дифенилметокси-1,5-дифенил-2,5-дигидрониррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина и др. ДСП.

84. А.с. 1210373 (СССР). 1-Фенил-3-фениламино-5-(п-хлорфенил)-2,5дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, О.И. Иваненко и др. ДСП.

85. А.с. 1210372 (СССР). 1,5-Дифенил-3-гидразино-4-(п-толилсульфонил)-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина и др. ДСП. •

86. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / B.JI.Гейн, Л.Ф.Гейн,

87. H.Ю.Порсева и др. // Хим.-фарм. журн. 1997. - № 5. - С. 33-36.

88. А.с. 1197418 (СССР). 6-Оксо-3-п-толил-4,5-дифенил-4-пирроло3,4-с.пиразол, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина и др. ДСП.

89. А.с. 1193986 (СССР). 1,5-Дифенил-3-гидразино-4-п-толилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина и др. ДСП.

90. А.с. 1 1 18026 (СССР). 1,5-Дифенил-3-оксиэтиламино-4-метилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, обладающий антиагрегантной активностью против тромбоцитов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина и др. -ДСП.

91. Singh, M. Developments in indicators / M.Singh, J.K.Sugden // Chem. Ind. -1968.-№25.-P. 845-846.

92. Sugden, J.K. A new rang pH-indicators / J.K.Sugden // Chem. Ind. 1967. -№3. - P. 115-116.

93. Singh, M. New multi purpose indicators / M.Singh, J.K.Sugden // Chem. Ind. -1967.-№31.-P. 1322-1333.

94. Аникина, И.Ы. Синтез тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионов и их взаимодействие с нуклеофильными реагентами. Дис. канд. хим. наук/И.Н.Аникина;-02.00.03; Защ. 17.12.85.- 183 с. Пермь, 1985.

95. Eddy, N.B. Synthetic Analgesic. II. Dithienylbutenyl and Dithienylbutylamines / N.B.Eddy, D.Leimbach // J. Pharmacol. Exper. Therap. 1953. - Bd. 107. - P. 385-393.

96. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ / Ф.П.Тринус, Б.М.Клебанов Фармакол. комитет МЗ СССР. -1982.- С. 1-5.

97. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакология и токсикология 1978. - № 4. - С. 497502.

98. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ / С.Д.Заугольников, М.М.Кочанов, А.О.Лойт и др. Л.: Медицина, 1978. - 184 с.

99. Сидоров, К.К. О классификации токсичных ядов при парентальных способах введения / К.К.Сидоров // Фармакология новых промышл. хим. веществ. — 1973. Вып. 13. - С. 47-51.

100. ГОСТ 12.01.007-76. Система стандартов безопасного труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М.: Изд-во стандартов, 1976. — С. 6.

101. Boissier, J.R. L'utilisation d'une reaction particuliere de la souris ( methode dela planche a trous ) pour l'etude des medicaments psichotropes. / J.R.Boissier, P.Simon, J.M.Zwolf // Therapie. 1964. - Vol. 19, №3. - P.571 - 583.

102. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В.Гацура М.: Медицина, 1974. -С.147.

103. Лапин, И.П.Вертикальная двигательная активность мышей тормозится меньшими дозами психотропных препаратов, чем горизонтальная / И.П.Лапин, Р.А.Хаунина, А.В.Мирзаев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1995. - №10. - С.385-387.

104. Вихляев Ю.П., Клыгуль Т.А. Экспериментальная характеристика спектров фармакологической активности малых транкливизаторов / Ю.П.Вихляев, Т.А.Клыгуль // Журнал невропатологии и психиатрии, -1966. -№1.- С. 123-129.

105. Dunham, N.W. A note on Simple Apparatus for Detecting Neirological Deficit in Rats / N.W.Dunham, T.S.Miya // J. Am. Pharm. Ass. Sci. 1957. -№46. - P. 208-209.

106. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / Г.Н.Першин-М., 1959.-С. 107-109.

107. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ароил-1-(2-пиридил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов. / Т.А.Силина, В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Э.В.Воронина. // Хим. фарм. журнал . 2003. - №11. - С.32-35.

108. Гейн, В.Л. Простой трехкомпонентный синтез 1-(2-аминоэтил)-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов. / В.Л.Гейн, Н.Н.Касимова, К.Д.Потемкин // Журн. общ. химии. 2002. - Т.72, вып.7. - С. 1115.

109. Платонов, B.C. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-(2-гетероил)-3пирролин-2-онов с аминами. / В.С.Платонов, В.Л.Гейн // Материалымежвуз. науч.-практ. конф. «Вузы и регион». Пермь, 2002. - С.36-37.

110. Платонов, B.C. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-(2-гетероил)-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами. / В.С.Платонов, В.Л.Гейн // Материалы третьей молодежной школы-конф. Санкт-Петербург, 2002. - С. 152.

111. Платонов, B.C. Синтез 5-арил-3-гидрокси-4-гетероил-3-пирролин-2-онов и взаимодействие с гидразингидратом. / В.С.Платонов, В.Л.Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф. проф.-преп. состава «Вузы и регион». Пермь, 2003. - С.60.

112. Платонов, B.C. Синтез и 1,5.-сигматропная перегруппировка 1,5-диарил-3-гидрокси-4-гетероил-3-пирролин-2-онов. / В.С.Платонов,

113. B.Л.Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф. проф.-преп. состава «Вузы и регион». Пермь, 2003. - С.61.

114. Платонов, B.C. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-гетероил-3-пирролин-2-онов с алкиламинами. / В.С.Платонов, В.Л.Гейн // Материалы- межвуз. науч.-практ. конф. проф.-преп. состава «Вузы и регион». ^Пермь, 2003.-С.61-62.

115. Платонов, B.C. Противовоспалительная активность соединений из ряда4.гетероил-3-пирролин-2-онов. / В.С.Платонов, В.Л.Гейн, В.В.Юшков, А.И.Михалев // Материалы Росс, науч.-практ. конф. Пермь, 2004. 1. C.30.