Возрастная динамика и современные методы лечения у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор медицинских наук Куличенко, Татьяна Владимировна

• Куличенко, Татьяна Владимировна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Куличенко, Татьяна Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Возрастная эволюция бронхиальной астмы: факторы риска прогрессирования и современные терапевтические возможности достижения контроля болезни. Обзор литературы

1.1. Возрастная динамика бронхиальной астмы детского возраста

1.2. Прогрессирование БА: снижение функции легких с течением времени

1.3. Факторы риска прогрессирования Б А

1.4. Возможность модификации естественной эволюции БА. Влияние ИГКС на эволюцию бронхиальной астмы

1.5. Поиск новых терапевтических возможностей для контроля и предотвращения прогрессирования Б А

Глава 2. Материалы и методы исследования

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3

Глава 3. Динамика бронхиальной астмы от детского к подростковому возрасту

3.1. Факторы, определяющие тяжесть течения и контроль Б А в подростковом возрасте

3.2. Атопический статус у подростков с Б А

Приложение 4

Глава 4. Возрастная динамика функции легких у подростков с бронхиальной астмой

4.1. Показатели функции легких у детей и подростков с БА

4.2. Динамика функции легких от детского к подростковому возрасту

4.3. Варианты динамики функции легких у детей с БА

Глава 5. Молекулярно-генетическое исследование и фенотипы бронхиальной астмы у подростков с различной динамикой болезни

5.1. Молекулярно-генетическое исследование у больных БА: анализ частоты генов-кандидатов и их ассоциаций с динамикой болезни

5.2. Молекулярно-генетическое исследование и фенотипы Б А: результаты

кластерного анализа

Глава 6. Опыт применения анти-IgE терапии у детей и подростков с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой

6.1. Отбор пациентов для анти-^Е-терапии

6.2. Исследование эффективности и безопасности aHTH-IgE-терапии у детей и подростков

6.3. Достижение контроля БА как основная цель анти-IgE лечения. Предикторы полного контроля Б А на фоне анти-IgE терапии

6.4. Отмена анти-IgE терапии

Глава 7. Физическая реабилитация подростков с бронхиальной астмой

физического усилия

Глава 8. Особенности личности и внутренней картины болезни подростков с бронхиальной астмой

8.1. Личностные особенности подростков с контролируемой БА по сравнению со здоровыми сверстниками

8.2. Психологические особенности подростков с БА, влияющие на восприятие

болезни и приверженность к терапии

Глава 9. Возрастная эволюция бронхиальной астмы и факторы риска ее персистирования в молодом возрасте

9.1. Течение и контроль бронхиальной астмы у пациентов в возрасте 20-23 лет: результаты формализованного интервью

9.2. Факторы риска персистирования Б А в молодом возрасте

Обсуждение результатов

Выводы и практические рекомендации

Библиография

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AQLQ(S) - The Standartised Asthma Quality of Life Questionary -Стандартизированный опросник по качеству жизни при бронхиальной астме IgE - иммуноглобулин Е Me - медиана

Q1-Q3- межквартильный размах

AJITP — антагонисты лейкотриеновых рецепторов

ACT - тест по контролю астмы (Asthma Control Test)

АСИТ — аллергенспецифическая иммунотерапия

АтД - атопический дерматит

БА - бронхиальная астма

ГКС - глюкокортикостероиды

ДДБА — длительно действующие бета2-агонисты

ДН - дыхательная недостаточность

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды

МОС 25-75% - максимальная объемная скорость в точке 25-75% ФЖЕЛ

ОЕЛ - общая емкость легких

ООЛ - остаточный объем легких

ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

бдОФВ! - объем форсированного выдоха за 1 секунду после ингаляции

бронходилататора

ПСВ - пиковая скорость выдоха

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФП — флутиказона пропионат

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастная динамика и современные методы лечения у детей и подростков»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Распространенность бронхиальной астмы (БА) варьирует в различных странах и популяциях, однако среди хронической патологии органов дыхания она занимает ведущее место (GINA, 2011; Баранов A.A., Хаитов P.M., 2009, Чучалин А.Г.,2010).

Прогноз БА у детей и подростков является одной из наиболее обсуждаемых тем в аллергологии и пульмонологии. Длительное время существовало представление, что БА у детей имеет в большинстве случаев благоприятное течение и может закончиться спонтанным выздоровлением в пубертатном периоде. Частота развития ремиссии БА, по разным данным, оценивалась от 10 до 70% (Blair Н., 1977; Gerritsen J. et al., 1989; Kokkonen J., Linna O., 1993). Эти оценки в последующем были опровергнуты когортными исследованиями, которые показали, что симптомы БА, впервые появившиеся в детстве, часто сохраняются всю жизнь или возобновляются в зрелом возрасте после продолжительной ремиссии (Strachan D.P. et al., 1996; Sears M.R .et al., 2003; Phelan P.D. et al., 2002; Taussig L.M. et al., 2003). Но и эти исследования дали противоречивые результаты о факторах, определяющих прогноз детской БА. Разнообразие данных обусловлено, прежде всего, различным подходом к использованию термина «астма» у детей и включением в исследования популяций с разными проявлениями БА или «эпизодов свистящих хрипов» в детстве.

Терапевтические подходы к БА кардинально изменились за последние 15 лет, прошедшие с опубликования первой редакции Международного Консенсуса по лечению и профилактике бронхиальной астмы (GINA, 1995). В нашей стране структурированная базисная терапия БА начала внедряться в широкую педиатрическую практику с появлением Национальной Программы по лечению и профилактике детской астмы в 1997 году. Уточнение патогенеза Б А как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей привело к смещению терапевтических акцентов от симптоматического использования

бронходилататоров к длительному применению противовоспалительных средств, прежде всего, ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Совершенствование лечения БА, безусловно, может предполагать изменение отдаленных исходов болезни, и сейчас, через 12-15 лет наблюдений, анализ нового клинического опыта представляется важнейшей предпосылкой для дальнейших успехов в лечении астмы. Вместе с тем в отечественной специальной литературе сведения о длительном наблюдении за больными БА и о прогнозе болезни немногочисленны (Малышева И.Е., 2000; Иванов А.Ф., 2008).

БА характеризуется обратимой бронхиальной обструкцией и гиперреактивностью дыхательных путей, но клинические проявления и ответ на терапию существенно различаются у разных больных. Несмотря на сходство отдельных симптомов, гетерогенность БА сегодня является очевидным фактом. Все больше исследователей рассматривают астму не как одну болезнь с определенной эволюцией и прогнозом, а как клинический синдром, требующий серьезной фенотипической детализации (Moore W.C. et al., 2010; Haldar P. et al., 2008). Фенотипы БА различаются как по тяжести, так и по эффективности лечения, возрастной динамике, риску неблагоприятных исходов, риску прогрессирующего снижения функции легких и формирования необратимой бронхиальной обструкции. При этом именно снижение вентиляционной функции, обусловленное ремоделированием дыхательных путей, справедливо считается одним из самых значимых факторов прогноза болезни (Payne D.N.R. et al., 2003; Jenkins H.A. et al., 2003).

Как показывают наблюдения отдельных исследователей, прогрессирующее снижение функции легких наблюдается не у всех больных, оно не всегда коррелирует с ответом на лечение, а также может развиваться вне зависимости от лечения ИГКС (Oswald Н. et al., 1997; Clough J.B. et al., 1999; Covar R.A. et al., 2004; Tantisira K.G. et al., 2006). Неясна и связь снижения функции легких с приверженностью подростков лечению, поэтому изучение динамики вентиляционной функции легких у детей и подростков с БА представляется центральной - и весьма актуальной - проблемой.

Несмотря на значительные успехи в лечении БА, достигнутые благодаря использованию ИГКС и их комбинаций с длительно действующими Р2-агонистами (ДДБА), эпидемиологические и клинические исследования показывают, что контроль болезни не удается достичь у 38-74% больных даже на фоне постоянной поддерживающей терапии (Bateman E.D. et al., 2004; Partridge M.R. et al., 2006, Ненашева H.M., 2008).

Подростковый возраст считается особым фактором риска недостаточного контроля БА, что, прежде всего, обусловлено низкой приверженностью лечению пациентов-подростков (PRACTALL consensus report, 2008). Наиболее серьезную проблему по-прежнему представляют пациенты с тяжелой персистирующей БА. Именно они относятся к группе высокого риска госпитализаций и летального исхода (Rabe K.F. et al, 2004). Лечение пациентов с тяжелой неадекватно контролируемой астмой требует значительных расходов ресурсов здравоохранения (Barnes P.J. et al., 1996).

Резистентность к терапии отмечается у 5 - 10% больных, несмотря на применение сверхвысоких доз ИГКС. Сегодня очевидна необходимость в новых терапевтических подходах к лечению тяжелой рефрактерной БА. Одним из них является применение анти-IgE лечения. Опыт длительного анти-IgE лечения детей ограничен единичными публикациями преимущественно из стран Европейского Сообщества и, в основном, не превышает одного года наблюдения, что не дает возможности полностью оценить этот метод лечения, особенно его длительный эффект (Milgrom Н. et al., 2001, 2009; Pollard S.J. et al., 2007). Представляет особый научный и практический интерес изучение возможности модифицирующего влияния анти-IgE терапии на течение БА и функцию легких у детей.

Противоречивые и неполные данные о возрастной динамике БА у детей и подростков в нашей стране на фоне современной регулярной базисной терапии, в том числе при использовании новых биологических агентов, определили цель данной работы.

Цель исследования: в лонгитудинальном 10-летнем исследовании выявить факторы, определяющие долгосрочный прогноз и контроль бронхиальной астмы у детей и подростков, и оценить эффективность и перспективы анти-^Е терапии. Задачи исследования:

1. Дать характеристику разным клиническим фенотипам бронхиальной астмы у детей и подростков и выделить факторы, определяющие ее тяжесть, степень контроля и риск персистирования в постпубертатном периоде.

2. В лонгитудинальном исследовании проанализировать динамику функции легких у больных с бронхиальной астмой и влияние на нее стандартной базисной противовоспалительной терапии.

3. Проанализировать ассоциации полиморфизмов генов, определяющих чувствительность к фармакологическим препаратам патогенетической терапии бронхиальной астмы (АБКВ2, ОН,, АЬОХ5, ТЫЕА), с тяжестью течения и возрастной динамикой болезни.

4. Оценить психологические и социальные факторы, определяющие приверженность к терапии подростков с бронхиальной астмой, а также проанализировать влияние длительности течения и тяжести астмы на личностные качества больных и их внутреннюю картину болезни.

5. Оценить эффективность, безопасность и влияние на качество жизни анти-

терапии атопической тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы у подростков.

6. Оценить влияние анти-^Е терапии на динамику функции легких и установить прогностические критерии оптимального ответа на анти-^Е лечение для адекватного отбора больных.

7. Оценить эффективность разработанной программы физической реабилитации для подростков с бронхиальной астмой физического усилия.

Научная новизна:

Впервые проведено лонгитудинальное 10-летнее исследование у детей с бронхиальной астмой, позволившее оценить долгосрочный прогноз болезни на

фоне современной базисной противовоспалительной терапии. Дана характеристика факторов риска персистирования и тяжести болезни в подростковом и молодом возрасте у пациентов на фоне изменившихся в последние 15 лет стандартов лечения бронхиальной астмы.

Представлены новые данные об особенностях течения бронхиальной астмы в подростковом возрасте, что позволило выявить неизвестные ранее факторы, влияющие на низкий уровень контроля болезни в подростковом возрасте.

Впервые показано, что, несмотря на проведение адекватной базисной терапии, в т.ч. ингаляционными глюкокортикостероидами, тяжесть бронхиальной астмы от дебюта до молодого возраста меняется незначительно. Ремиссия болезни развивается преимущественно у пациентов с легкими формами бронхиальной астмы, тогда как положительная динамика в течении тяжелой астмы детского возраста отмечается в единичных случаях, несмотря на существенное изменение терапевтических подходов в последние годы.

Представлены новые данные о динамике функции легких у детей и подростков с бронхиальной астмой на фоне современной противовоспалительной терапии. Впервые охарактеризованы различные варианты динамики функции легких у больных атопической бронхиальной астмой с ранним дебютом. Доказана взаимосвязь прогрессирующего снижения функции легких в детском возрасте и тяжести бронхиальной астмы в дальнейшем.

Впервые дана характеристика различных фенотипов бронхиальной астмы и их ассоциации с полиморфизмами генов АОЯВ2, ОН, АЬОХ5, ТЫ РА. Впервые выявлено, что фенотип тяжелой бронхиальной астмы с прогрессирующим снижением функции легких и снижением к подростковому возрасту обратимости бронхиальной обструкции ассоциируется с сочетанием аллелей в в гомозиготном состоянии в двух локусах гена Рг-адренергического рецептора (АБ11В2*79СС и МЖВ2*46СО). Уменьшение тяжести бронхиальной астмы с возрастом при сохранении нормальных функции легких и обратимой бронхиальной обструкции отмечается при отсутствии аллеля ТЫРА*308А полиморфизма 308в>А.

Впервые в стране представлены результаты исследования эффективности и безопасности анти-1^ лечения тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы у детей и подростков, выявлены факторы, определяющие различный ответ на эту терапию. Впервые установлено, что у детей с прогрессирующим снижением вентиляционной функции легких, несмотря на выраженный клинический эффект и улучшение бронхиальной проходимости, на фоне анти-1^ терапии сохраняются нарушения структуры общей емкости легких.

Получены новые данные сравнительного характера о психологических особенностях подростков с бронхиальной астмой и их здоровых сверстников, о влиянии болезни на их психологическое состояние, внутреннюю картину болезни и субъективную оценку качества жизни. Доказано отсутствие существенных различий в психологическом состоянии подростков с контролируемой бронхиальной астмой на фоне адекватного лечения и их здоровых сверстников.

Дана характеристика психологических и социальных факторов, определяющих приверженность к лечению подростков с бронхиальной астмой.

Практическая значимость:

Высокий процент персистирования бронхиальной астмы за пределами подросткового возраста обосновывает необходимость совершенствования медицинской помощи детям и подросткам с тяжелой бронхиальной астмой, в первую очередь, резистентной к терапии. Оптимизация помощи таким больным требует, в частности, создания механизмов преемственности между педиатрическим и терапевтическим звеньями системы здравоохранения.

Для своевременного выявления прогрессирующего снижения функции легких доказана необходимость оценивать у пациентов с любой степенью тяжести астмы динамику индивидуальных показателей (ОФВ1 до и после бронходилататора), а не только их соответствие норме не реже 1 раза в год.

Обоснована целесообразность включения в план обязательных функциональных исследований у детей с бронхиальной астмой оценки структуры общей емкости легких. Это помогает раннему выявлению больных со стойкой гиперинфляцией легких, которая ассоциируется с тяжестью болезни,

прогрессивным снижением вентиляционной функции и риском тяжелых обострений.

Проведенный анализ влияния анти-IgE терапии на клинические проявления болезни и вентиляционную функцию легких обозначил перспективы ее применения у детей и подростков. Анти-IgE терапия оправдана у детей и подростков со снижением функции легких, с высоким риском фатальной астмы (имеющих жизнеугрожающие обострения болезни в анамнезе), часто обращающихся за экстренной медицинской помощью, в т.ч. стационарной, использующих сверхвысокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, а также нуждающихся в применении системных глюкокортикостероидов. Обоснован более строгий подход к отбору больных для данного вида лечения.

Обоснована высокая эффективность физической реабилитации подростков с бронхиальной астмой физического усилия, включающая дозированные тренировки с постепенным повышением длительности и интенсивности нагрузки.

Обоснованы показания для специализированной психологической помощи при БА подросткам с низкой приверженностью к лечению и неадекватной субъективной оценкой своего состояния здоровья.

Апробация работы

Основные положения и результаты исследования были представлены в виде докладов и обсуждены на XII, XIII, XIV, XV и XVI Конгрессах педиатров России (Москва, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012 гг.); XIV (Москва, 2004 г.), XVIII (Екатеринбург, 2008 г.), XIX (Москва, 2009 г.), XX и XXII (Москва, 2010, 2012 гг.) Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания; на Конгрессах Европейского Респираторного общества (Стокгольм, 2002 г., Копенгаген, 2005 г., Мюнхен, 2006 г., Барселона, 2010 г.); на Объединенной конференции Европейского Респираторного Общества и Европейского Общества аллергологов-иммунологов (1 ERS-EAACI Joint Meeting in Pediatrics, Прага, 2005 г.); на Научно-практических конференциях Союза педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Иваново, 2008 г., Томск, 2009 г.); научно-практических конференциях Союза педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»

(Калуга, 2009 г., Казань, 2011 г., Красноярск, 2012 г.); XVII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.); Всероссийской конференции аллергологов-иммунологов, посвященной 100-летию А.Д.Адо (Казань, 2009 г.); Дальневосточном конгрессе аллергологов и пульмонологов (Иркутск, 2009 г.); Международном Конгрессе «ЕигоресПа1пс8-2008» (Стамбул, 2008 г.); «ЕигоресИа1пс8-2009» (Москва, 2009 г.); научно-практических конференциях Союза педиатров России (Санкт-Петербург, 2009 и 2010 г.); научно-практических региональных конференциях аллергологов и пульмонологов (Казань, 2009-12 гг., Самара, 2010 г., Москва, 2009-12 гг.).

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, в том числе 16 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций, главы в 2 монографиях, издано: методических рекомендаций - 4, пособий для врачей - 3.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования включены в лекционные курсы тематического усовершенствования и сертификационный цикл лекций на кафедре педиатрии и кафедре аллергологии и клинической иммунологии педиатрического факультета ГОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова. Результаты работы используются в учебном курсе по педиатрии и внедрены в учебный процесс для клинических ординаторов и аспирантов в Отделе постдипломного профессионального образования НЦЗД РАМН.

Результаты исследований использованы в обучающих семинарах по аллергологии и клинической иммунологии для врачей-аллергологов и пульмонологов г. Москвы.

Результаты исследований применяются в повседневной клинической практике в отделении восстановительного лечения для детей с аллергическими болезнями и заболеваниями органов дыхания и консультативно-диагностическом

центре НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБУ «НЦЗД» РАМН, программа физической реабилитации внедрена в практику работы отделения лечебной физкультуры и спортивной медицины НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБУ «НЦЗД» РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 240 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 рисунками, 39 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, семи глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Библиографический указатель содержит 315 источников, из которых 72 отечественных и 243 зарубежных авторов.

ГЛАВА I. ВОЗРАСТНАЯ ЭВОЛЮЦИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ:

ФАКТОРЫ РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ И СОВРЕМЕННЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДОСТИЖЕНИЯ КОНТРОЛЯ

БОЛЕЗНИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение

БА относится к наиболее частым хроническим болезням как у детей, так и взрослых. Распространенность ее оценивается в 1-18% популяции в различных странах, во все мире астмой больны около 300 миллионов человек [1]. Согласно данным Центра по контролю болезней в США, распространенность БА у детей выше (8,5%), чем у взрослых (6,7%), при этом мальчики (9,6%) болеют чаще, чем девочки (7,4%), тогда как в зрелом возрасте частота болезни выше у женщин (8,4%), чем у мужчин (4,9%) [2]. Эта статистика предполагает развитие ремиссии болезни у части детей, вероятнее у мальчиков.

БА характеризуется обратимой бронхиальной обструкцией и гиперреактивностью дыхательных путей, но клинические проявления и ответ на терапию существенно различаются у разных больных. Несмотря на сходство отдельных симптомов, гетерогенность Б А сегодня является очевидным фактом. Все больше исследователей рассматривают астму не как одну болезнь с определенной эволюцией и прогнозом, а как клинический синдром, требующий серьезной фенотипической детализации [3-5]. Фенотипы БА различаются как по тяжести, так и по ответу на лечение, возрастной динамике, риску неблагоприятных исходов, риску прогрессирующего снижения функции легких и формирования необратимой бронхиальной обструкции [6-10].

У многих пациентов болезнь начинается в раннем детстве с интермиттирующих симптомов, развивающихся преимущественно на фоне вирусных респираторных инфекций. Со временем, особенно при наличии генетической предрасположенности к атопии, БА приобретает персистирующий характер с эпизодами затрудненного дыхания вне зависимости от наличия или отсутствия респираторной инфекции. Именно персистирующие симптомы

бронхиальной обструкции у лиц с аллергической сенсибилизацией обычно позволяют диагностировать БА. У части детей с БА болезнь будет продолжаться в течение всей жизни и сопровождаться прогрессирующим снижением функции легких. Другие дети «перерастут» свою астму и достигнут ремиссии болезни в подростковом возрасте. Ремиссия, в свою очередь, может сохраняться у ряда пациентов до конца жизни или может прерваться в среднем возрасте. Прогноз БА и других заболеваний детского возраста, сопровождающихся эпизодами бронхиальной обструкции, остается в центре внимания исследователей в течение нескольких десятилетий. Однако до настоящего времени нет однозначного представления о факторах, определяющих вариабельность течения БА, возможность наступления ремиссии и динамику функции легких, которая является основным критерием прогрессирования болезни. В настоящем обзоре освещаются современные представления о возрастной динамике БА, факторах риска ее прогрессирования и возможностях лекарственного контроля.

1.1. Возрастная динамика бронхиальной астмы детского возраста

Частота ремиссии БА в подростковом возрасте

Длительное время существовало представление, что БА у детей в большинстве случаев имеет благоприятное течение и может закончиться спонтанным выздоровлением в пубертатном периоде. Частота развития ремиссии БА, по разным данным, оценивалась от 10 до 70% [11-14]. Оптимистичные оценки в последующем были опровергнуты когортными исследованиями, которые показали, что симптомы БА, впервые появившиеся в детстве, часто сохраняются всю жизнь или возобновляются в зрелом возрасте после продолжительной ремиссии [15-17]. Разнообразие данных обусловлено, прежде всего, различным подходом к использованию термина «астма» у детей и включением в исследования популяций с разными проявлениями БА или «эпизодов свистящих хрипов» в детстве. Кроме того, различия обусловлены самим определением ремиссии болезни в зависимости от оценки только клинических данных или их сочетания с показателями функции легких. Обсуждается также возможность

популяционных различий факторов риска прогрессирования Б А [18].

Уопк и соавт. наблюдали за когортой из 119 детей с Б А в течение 30 лет [19]. В этом исследовании клиническую ремиссию Б А констатировали при отсутствии симптомов бронхиальной обструкции в последние 3 года и отсутствии потребности в ИГКС, тогда как о полной ремиссии свидетельствовали нормальная функция легких и отсутствие гиперреактивности дыхательных путей. Пациенты были включены в исследование в возрасте 5 лет, обследованы в 14 лет (визит 1), затем в 21-33 года (визит 2) и в 32-42 года (визит 3). Полная ремиссия при визите 3 была диагностирована у 22% когорты, тогда как клиническая ремиссия отмечена у 30% пациентов. С развитием полной и клинической ремиссии ассоциировались два фактора: более высокий уровень ОФВ1 при визите 1 и рост показателя ОФВ1 (% к должному) от первого ко второму визиту. При этом все пациенты в состоянии клинической ремиссии при визите 3 имели сниженную функцию легких и/или гиперреактивность дыхательных путей.

Большое исследование методом поперечного среза в 1998-2000 гг., включившее 18 тысяч пациентов с БА, показало развитие клинической ремиссии у 45,8% больных к 44 годам [20]. При этом ремиссия чаще была отмечена у тех, у кого симптомы БА возникли в раннем возрасте и продолжались недолго. Очевидно, что в когорты были включены пациенты с транзиторными вирусными обструктивными бронхитами раннего возраста.

В 1964 году в Мельбурне (Австралия) началось самое продолжительное лонгитудинальное исследование эволюции БА, включившее сплошную когорту из 30 тысяч детей 1957 года рождения. Последние данные о динамике БА от 7 до 42 лет были опубликованы в 2002 году [21]. В результате было показано, что 55% тех, кто имел симптомы бронхиальной обструкции до 7 лет, не страдали БА ни в подростковом возрасте, ни в 21 год [22]. При легких редких симптомах в детстве ремиссия в дальнейшем развивалась чаще. Наилучший прогноз отмечен у детей с эпизодическими вирусными обструктивными бронхитами. В то же время при персистирующих симптомах БА в 7 лет ремиссия к 42 годам возникла только у 30% больных.

Клиническая ремиссия как в подростковом, так и в более старшем возрасте не всегда сопровождается нормализацией функции легких и снижением гиперреактивности дыхательных путей. При отсутствии симптомов БА и потребности в лекарственных средствах в течение 2-х лет гиперреактивность бронхов может выявляться более чем у половины подростков (55%) [23].

При наступлении клинической ремиссии аллергическое воспаление обычно продолжается. Van den Toorn и соавт. показали, что даже при отсутствии симптомов в течение года уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе у пациентов в ремиссии остается повышенным и сопоставим с таковым у больных активной Б А [24]. В другом исследовании было показано, что у пациентов в ремиссии БА повышено количество Т-клеток, эозинофилов и тучных клеток, а также высок уровень экспрессии ИЛ5 в дыхательных путях, по сравнению со здоровыми [25]. Утолщение базальной мембраны также отмечается у пациентов в ремиссии, причем степень его такая же, как и у больных с активными симптомами БА.

Персистирование БА, начавшейся в детстве, у взрослых

В ряде исследований проанализированы факторы, повышающие риск персистирования в зрелом возрасте БА, начавшейся в детстве. К ним относятся женский пол [15,Ошибка! Закладка не определена.26-29], гиперреактивность дыхательных путей [15,26], отягощенная наследственность по атопическим болезням [27,29]. На прогноз болезни влияют также тяжесть течения, функция легких в детстве и начало симптомов после 2-х лет [27,30,31-33].

В когортном исследовании Sears и соавт. было показано персистирование БА у 15%, наступление ремиссии у 27,4% сплошной когорты, возобновление симптомов после ремиссии у 12,4% к 26 годам [15]. Факторами риска персистирования БА были гиперреактивность бронхов (OR 3.0), бытовая сенсибилизация (OR 2.4), активное курение и женский пол (OR 1.7). Факторами риска возобновления симптомов после ремиссии являлись также гиперреактивность бронхов (OR 3.0) и бытовая сенсибилизация (OR 2.2), возраст дебюта болезни (OR 0.89). Функция легких у пациентов с персистирующей и

возобновившейся во взрослом возрасте БА была ниже, чем у тех, кто никогда не имел симптомов бронхиальной обструкции. Авторы делают вывод о том, что течение БА во взрослом возрасте предопределяется еще в раннем детстве.

Изучение роли атопии в прогрессировании БА явилось основной целью проспективного когортного исследования Rhodes и соавт. [33]. В течение 22 лет были прослежены клинико-функциональные данные и атопический статус у 100 детей, имевших хотя бы одного родителя с атопией. К 22 годам 72% из них имели атопические проявления, 40% - гиперреактивность бронхов и 25% были больны БА. Ранняя сенсибилизация (до 2-х лет) к респираторным аллергенам была выявлена у 60% тех, кто имел диагноз БА во взрослом возрасте. Вместе с тем вирусные обструктивные бронхиты до 2-х лет не повышали риск БА во взрослом возрасте. Таким образом, атопия является значимым фактором риска персистирующего течения БА в течение всей жизни.

Вышеизложенные факты интересно противопоставить результатам популяционного исследования, изучавшего факторы риска дебюта БА во взрослом возрасте [34]. В большинстве случаев позднего начала Б А является неатопической, атопия выявляется у 12-21% заболевших, тогда как значимыми факторами риска являются женский пол, гиперреактивность бронхов, снижение ОФВь ожирение, профессиональные вредности. Вместе с тем противоречия имеются и в этом вопросе: van den Nieuwenhof и соавт. по результатам аналогичного исследования утверждают, что гиперреактивность бронхов в подростковом возрасте не прогнозирует развитие БА в дальнейшем, в отличие от атопии [35].

Публикации о длительном наблюдении за больными БА и возрастной динамике болезни в Российской популяции немногочисленны [36-38]. Проведенные ранее исследования показали развитие ремиссии в молодом возрасте у 28,3% заболевших БА в детстве. Факторами риска персистирования Б А в молодом возрасте были отягощенная наследственность по аллергическим болезням, тяжесть течения, начало болезни в школьном возрасте [36].

Возможность наступления ремиссии БА во взрослом возрасте

проанализирована в проспективном исследовании RHINE (Respiratory Health in Northern Europe) [39]. Частота ее развития у больных в возрасте 26-53 лет составила 20,2 на 1000 человек/год и не различалась у мужчин и женщин. Вероятность наступления ремиссии была отчетливо связана с меньшей тяжестью течения БА и прекращением активного курения.

Популяционное 15-летнее исследование в Канаде, включившее более 500 тысяч человек, показало, что во взрослом возрасте активные симптомы БА сохраняются у подавляющего большинства (75%) постоянно [40].

Таким образом, частота наступления ремиссии БА от детского к подростковому возрасту отличается в разных исследованиях значительной вариабельностью. Наступление ремиссии БА возможно не только в подростковом, но и в более старшем возрасте. Однозначным является влияние тяжести течения болезни на частоту развития ремиссии. Снижение функции легких и сохранение гиперреактивности бронхов у бессимптомных пациентов может свидетельствовать о высоком риске возобновления БА у многих больных. Факторы, обусловливающие как развитие ремиссии, так и возобновление симптомов БА у подростков и взрослых отличаются широкой вариабельностью.

1.2. Прогрессирование БА: снижение функции легких с течением времени

Снижение функции легких у детей с БА

Концепция прогрессирования БА основывается на данных сравнительных исследований функции легких у больных и здоровых сверстников [28,41,42]. Вентиляционная функция легких у больных БА в целом ниже, чем у здоровых. Дети с БА могут не достигать максимальных возможностей роста легких [42,43,44]. В ретроспективном исследовании, включившем 2738 детей с различной тяжестью Б А, Pauli и соавт. сравнили их показатели OOBi со сверстниками из когорты в исследовании NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey III) [43]. Было проведено 24388 спирометрий у детей в возрасте от 4 до 18 лет, при этом функциональные показатели больных БА во

все возрастные периоды были ниже, а к 18 годам различия в ОФВ1 между больными Б А и здоровыми достигли 530 мл у мальчиков и 480 мл у девочек.

Эти данные свидетельствуют о том, что в молодом возрасте у больных функция легких может снижаться преждевременно, что повышает риск развития значимой бронхиальной обструкции к средним годам.

Снижение функции легких, ремоделирование бронхов и развитие необратимой бронхиальной обструкции у больных БА

В основе снижения вентиляционной функции у больных БА лежит концепция ремоделирования дыхательных путей, обусловленного хроническим воспалением. Исследования эндобронхиальных биоптатов показывают, что ремоделирование бронхов отмечается как у взрослых, так и у детей с БА, причем его первые признаки могут выявляться уже в дебюте болезни [45-48]. Вместе с тем существуют противоречивые данные, насколько процессы ремоделирования, такие как утолщение базальной мембраны, гиперплазия бокаловидных клеток, могут определять снижение функции легких и развитие необратимой бронхиальной обструкции [49,50].

В некоторых исследованиях за «функциональный» эквивалент ремоделирования бронхов принимают соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ, хотя гистологические подтверждения этому отсутствуют. Так Яазтшзеп и соавт. проанализировали динамику этого показателя в сплошной когорте детей от рождения до 26 лет [51]. Низкие значения ОФВ1/ФЖЕЛ были отмечены у 7,4% и 6,4% обследованных в 18 и 26 лет соответственно, из них 4,6% имели снижение во все возрастные периоды. Постоянное снижение ОФВ1/ФЖЕЛ было выявлено у 25% мужчин и 10% женщин с Б А. Факторами риска явились мужской пол, диагноз БА, гиперреактивность бронхов, низкая функция легких в детстве. Обследованные с низким соотношением ОФВх/ФЖЕЛ имели более выраженное снижение вентиляционной функции с 9 до 26 лет, и ответ на бронходилатацию у них был ниже в возрасте 26 лет.

Однако прямых доказательств взаимосвязи между объективными

показателями бронхиальной проходимости и ремоделированием бронхов нет. Ни степень утолщения базальной мембраны, ни гипертрофия гладкой мускулатуры бронхов не коррелируют значимо с продолжительностью и тяжестью болезни [52]. Более того, у многих пациентов с признаками ремоделирования Б А остается хорошо контролируемой [53]. У детей с тяжелой БА и низкой обратимостью бронхиальной обструкции была выявлена положительная корреляция OOBi со степенью гипертрофии гладкой мускулатуры бронхов, но не толщиной базальной мембраны [54]. Это сравнительное исследование уникально, однако его результаты требуют динамического контроля. Существуют доказательства процесса ремоделирования бронхов у детей с неатопической формой Б А [55].

Как было подмечено в исследовании Brown и соавт., следствием хронической БА может стать развитие необратимой обструкции бронхов или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) со временем [65]. Это подтверждают и другие исследования [56]. Развитие необратимой бронхиальной обструкции при БА ассоциируется с длительностью течения, большей выраженностью воспалительных изменений в бронхах и коррелирует с изменениями ультраструктур, свидетельствующих о ремоделировании.

В одном из самых крупных в своем роде исследований Silva и соавт. проанализировали взаимосвязь между подтвержденной врачом БА и развитием ХОБЛ в последующем [57]. В когорте из 3099 взрослых проводили повторную спирометрию в течение 20 лет. На момент включения в исследование 6% когорты имели активную БА, у 5% констатирована ремиссия БА. У пациентов с БА чаще выявлялись атопия и снижение функции легких, чем у здоровых. Со временем у больных БА в 12,5 раз чаще развивалась ХОБЛ, в 10 раз чаще формировался хронический бронхит и в 17 раз вероятнее возникала эмфизема легких, по сравнению с не страдающими БА, даже если они являлись активными курильщиками.

Снижение ОФВ1 у больных Б А с необратимой (фиксированной) бронхиальной обструкцией происходит теми же темпами, что и у больных ХОБЛ, в среднем на 50 мл/год [58]. Скорость снижения вентиляционной функции у

больных с обратимой бронхиальной обструкцией значительно меньше.

Привлекательна гипотеза, что ремоделирование дыхательных путей, развивающееся со временем при персистирующей БА, может способствовать развитию необратимой обструкции. В реальности доказательств тому немного, и на сегодняшний день достоверно не известно, при каком прогрессировании болезни на фоне воспаления дыхательных путей возникает их ремоделирование, или эти процессы текут параллельно. Исследования в этой области немногочисленны.

Исследование CAMP (Childhood Asthma Management Program)

Исследование CAMP следует отнести к числу наиболее значимых в изучении эволюции БА у детей [59]. Помимо анализа возрастной динамики болезни, его целью была оценка эффективности и безопасности длительной базисной терапии ИГКС у детей. В последнее десятилетие когорта пациентов из CAMP была неоднократно использована при изучении факторов риска снижения функции легких у детей с легкой и среднетяжелой БА. В ретроспективном анализе данных 1041 пациента было показано, что продолжительность Б А ассоциируется с повышением гиперреактивности бронхов и снижением функции легких (log OOBi РС201 -0,05 мг/мл/год; снижение ОФВ1 -0,91% должного/год; снижение ОФВ1/ФЖЕЛ -0,73% должного/год). Длительность Б А коррелировала с изменениями легочной функции

Наиболее важными явились результаты проспективного наблюдения за пациентами в течение 5 лет. В исследовании CAMP дети были рандомизированы в группы лечения будесонидом, недокромилом и плацебо. Основным критерием эффективности было выбрано значение ОФВ1 [60]. По окончании 5-летнего курса лечения не было выявлено никаких различий в постбронходилатационном ОФВ1 в трех группах. Кроме того, исследователи не обнаружили снижения среднего значения ОФВ1 во всех группах в течение первых 48 месяцев лечения, что свидетельствовало об отсутствии прогрессирующего снижения функции легких у

1РС20 - провокационная концентрация в бронхопровокационном тесте

пациентов с легкой и среднетяжелой БА.

В последующем на тех же данных CAMP Covar и соавт. показали, что у части пациентов все же происходило значимое снижение показателей вентиляционной функции в период исследования [61]. При индивидуальном анализе данных у 26% включенных больных было выявлено ежегодное снижение на 1% и более пре- и постбронходилататорного OOBi в течение 48 месяцев лечения. Наибольший риск снижения функции легких имели мальчики, пациенты с меньшей продолжительностью болезни на момент рандомизации и имевшие более высокий исходный уровень ОФВ] после ингаляции бронходилататора. Недавние исследования снижения вентиляционной функции у детей с муковисцидозом также показали, что высокое исходное значение OOBi является фактором риска его снижения в дальнейшем [62]. Таким образом, при двух различных прогрессирующих обструктивных болезнях легких высокая исходная функция легких может идентифицировать группу риска ее падения в дальнейшем (для обозначения этого феномена иногда используется образное сравнение «эффект скачущей лошади»).

Еще одно исследование Strunk и соавт. было предпринято для оценки чувствительности снижения соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Генслера) как маркера вентиляционных нарушений при Б А у детей [44]. Соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ было значимо ниже у больных БА при сравнении данных 1041 участника CAMP и 5415 детей без БА из исследования Н6С6 (Harvard Six Cities Study). При этом доля детей со сниженным показателем ОФВ1/ФЖЕЛ нарастала с 5 до 18 лет в когорте CAMP.

Tantisira и соавт. оценили значение исходных пре- и постбронходилататорного ОФВь гиперреактивности бронхов для прогноза функции легких 4 года спустя [63]. Дети с более высоким исходным значением ОФВ1 и низкой гиперреактивностью бронхов более вероятно имели высокие показатели ОФВ] в конце исследования. Эти данные противоречат полученным ранее у взрослых больных БА, где высокая исходная обратимость бронхиальной обструкции ассоциировалась с риском развития необратимых нарушений

проходимости бронхов в последующем [64].

Прогрессирующее снижение функции легких у взрослых больных БА

Известно, что снижение функции легких у взрослых больных БА происходит быстрее, чем у здоровых [41,65,66]. В 1984 г. Brown и соавт. впервые показали, что нарушение вентиляционной функции связано с тяжестью и длительностью болезни, а БА может приводить к развитию необратимой бронхиальной обструкции [65]. В этом исследовании у 52% больных показатель OOBi был ниже 85% к должному после 2-недельного курса преднизолона, что свидетельствовало о существовании фиксированной обструкции бронхов у этих пациентов. Было также выявлено, что при длительном течении БА происходит ежегодное снижение OOBi на 0,82% от должного значения.

Peat и соавт. в одном из первых лонгитудинальных исследований проводили повторную спирометрию у больных БА на протяжении 18-летнего периода и показали, что ежегодное снижение OOBi составляет 50 мл/год у больных Б А против 35 мл/год у взрослых без Б А [66]. Сопоставимые данные были получены в 15-летнем сравнительном исследовании, включившем 17,5 тысяч взрослых (1095 из них с Б А). Снижение ОФВ1 составило 38 мл/год у пациентов с БА против 22 мл/год у здоровых [41]. На основании результатов этих исследований было вычислено, что в возрасте 60 лет некурящий мужчина с БА будет иметь ОФВ1 около 1,99 л, в то время как ОФВ1 у не страдающего Б А ровесника того же роста этот показатель будет составлять не менее 3,09 л.

В Мельбурнском когортном исследовании также были получены данные о прогрессировании БА, поскольку исследование .функции легких в нем проводилось до возраста 42 лет. Дети с персистирующей и тяжелой БА уже в детском возрасте показывали большее снижение функции легких, чем пациенты с эпизодическими вирусными бронхитами или здоровыми, а к 21 году имели существенное нарушение вентиляционной функции [67]. В 42 года пациенты, с детства страдавшие персистирующей БА, отличались значительно сниженной функцией легких с наибольшим падением у больных тяжелой формой. Это

выделяло таких пациентов из всей когорты, в том числе отличало от тех, кто страдал тяжелой или персистирующей БА, но заболел во взрослом возрасте [17,21]. В Мельбурнском исследовании было продемонстрировано, что во все временные периоды функция легких у пациентов с любыми формами бронхообструктивных болезней (в том числе и с транзиторными вирусными обструктивными бронхитами в раннем возрасте) ниже, чем у лиц, никогда не имевших астмаподобных симптомов.

Вместе с тем существуют также публикации, опровергающие принципиальное снижение вентиляционной функции у взрослых больных БА со временем. Так, в когортном проспективном исследовании, включившем 2926 взрослых, было показано, что возрастная динамика функции легких не различается у пациентов с БА, ХОБЛ и у лиц без хронических болезней легких [68].

Большинство исследований показывают, что прогрессирующее снижение функции легких происходит не у всех взрослых с ранним дебютом БА в детстве и наиболее значимо связано с характером течения болезни.

Тяжелые обострения БА и снижение функции легких

Несмотря на известный факт влияния обострений на снижение функции легких у больных ХОБЛ [69], подобных исследований при БА немного. Наблюдение за 93 взрослыми больными БА в течение 11-летнего периода показало, что снижение ОФВ1 у пациентов с частыми обострениями составило 31,5 мл/год против 14,6 мл/год у пациентов без обострений [70]. Исследователи заключают, что в периоды тяжелых обострений, вероятно, возрастает активность процессов ремоделирования, отражающаяся на снижении функции легких. Этот тезис не имеет гистологического подтверждения, поэтому сомнителен.

Многолетнее наблюдение за больными БА показало, что частые тяжелые обострения болезни прогнозируют большее ежегодное снижение вентиляционной функции. При этом обратимость бронхиальной обструкции может оставаться высокой [69].

Влияние обострений БА на прогрессирующее снижение функции легких, а также превентивный эффект ИГКС были проанализированы в исследовании START (inhaled Steroid Treatment As Regular Therapy in early asthma) у 7165 пациентов 5-66 лет [71]. Снижение функции легких происходило в большей степени при течении болезни с обострениями. ИГКС (будесонид) значимо уменьшал степень снижения ОФВь по сравнению с плацебо.

Таким образом, снижение функции легких выявляется у больных БА уже в детском возрасте и может прогрессировать в дальнейшем. Остается не ясным, является снижение вентиляционной функции причиной или следствием болезни. Кроме того, очевидно, что функция легких снижается далеко не у всех больных БА. Выявление факторов риска и поиск лекарственных средств, способных контролировать этот процесс, являются, по-видимому, самыми перспективными направлениями в аллергологии и пульмонологии сегодня.

1.3. Факторы риска прогрессирования БА

Влияние пола

Женский пол считается фактором риска персистирования БА. Является ли этот фактор значимым для прогрессирующего снижения функции легких у больных? В небольшом лонгитудинальном исследовании Gustafsson и Kjellman выявили взаимосвязь пола, тяжести болезни и нарушения функции легких во взрослом возрасте [72]. Когорта из 55 детей с Б А была прослежена на протяжении 21 года. Тяжесть болезни и степень вентиляционных нарушений в детском возрасте была выше у мальчиков. В подростковом возрасте клинические и функциональные показатели у мальчиков улучшились, тогда как у девочек ухудшились. В зрелом возрасте женщины отличались более значимым снижением функции легких, чем мужчины из данной когорты.

Исследование в Польше показало противоположные результаты [73]. В когорте из 1006 пациентов с БА линейная регрессия выявила ежегодное снижение ОФВ1 на 0,88% от должного значения, что в среднем составило 80,1 мл/год. Множественный регрессионный анализ показал строгую ассоциацию тяжести

астмы, мужского пола, возраста и атопии со снижением функции легких. КаБтшзеп и соавт., исследуя снижение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ как признак прогрессирования БА, также выявили более высокий риск падения вентиляционной функции у лиц мужского пола [51].

Вместе с тем существуют доказательства ассоциации более быстрого снижения функции легких у женщин с вариациями гена эстрогенового рецептора альфа (Е8Я1) [74]. Описано влияние на системное воспаление и снижение легочной функции избыточной массы тела у женщин (но не у мужчин) не только с БА, но и с хронической обструктивной болезнью легких [75].

Ожирение и избыточная масса тела

Согласно современной статистике, частота ожирения среди больных БА растет, особенно среди женщин. Ожирение, по-видимому, является не только фактором прогрессирования, но и повышает риск развития БА. Механизмы этой взаимосвязи остаются полностью не раскрытыми, хотя количество публикаций в этой области неуклонно растет [76].

Ожирение часто ассоциируется с тяжелым течением БА. Исследования показывают, что в этих случаях резистентность к терапии, тяжесть болезни не связана с эозинофильным воспалением в дыхательных путях. У пациентов с избыточной массой тела значимо чаще встречаются различные коморбидные состояния, такие как обструктивные ночные апноэ, гастроэзофагеальный рефлюкс, частые респираторные инфекции, тяжелые хронические риносинусопатии [77]. При этом Б А характеризуется более тяжелым нарушением функции легких, в том числе и прогрессирующим ее снижением со временем. Повышенный индекс массы тела (ИМТ) является, по-видимому, независимым от атопии фактором риска обострений БА у взрослых. При этом ассоциацию ожирения и тяжести БА с женским полом подтверждают не все исследователи [78,79].

У женщин с повышенным ИМТ выявлено увеличенное содержание нейтрофилов в мокроте [80]. Неатопический характер БА ассоциируется с

ожирением у лиц женского пола. При эозинофильном воспалении в дыхательных путях взаимосвязь БА с ожирением не подтверждается.

В структуре больных с тяжелыми обострениями БА, обращающимися в отделения неотложной помощи, отчетливо преобладают дети с ожирением и избыточной массой тела (23% против 9-15% с нормальным ИМТ). При этом разделение детей на группы в зависимости от ИМТ не выявляет различий по полу, фоновой тяжести болезни, социальным факторам [81]. Большая частота обострений БА у детей была показана и в метаанализе литературы, включившем более 1000 публикаций на эту тему [82].

Согласно большинству исследований, нарастание веса у больных БА коррелирует с ухудшением функции легких. У больных с признаками нарушения вентиляционной функции и ожирением падение ОВФ1 происходит более высокими темпами [83]. Интересно отметить, что высокий ИМТ является фактором риска более быстрого снижения функции легких и у лиц, не страдающих БА [84]. Снижение (нормализация) ИМТ способствует улучшению показателей функции легких [85]. Повышенный ИМТ у девочек в возрасте 7 лет без явлений бронхиальной обструкции повышает риск развития БА во взрослом возрасте [86]. При этом ассоциации развития Б А в дальнейшей жизни с функцией легких, возрастом полового созревания не отмечается.

Таким образом, исследования последних лет показывают, что ожирение, частота которого стремительно растет, может утяжелять течение БА. Однако подтверждений тому, что ожирение может каким-либо образом поддерживать воспаление в дыхательных путях, немного. Существует предположение, что тучные клетки, участвующие в патогенезе как БА, так и ожирения, могут быть мишенью или источником адипоцитокинов, «аларминов», таких как интерлейкин-9, интерлейкин-33 и стрессовых молекул, в числе которых кортикотропин-релизинг гормон и нейротензин. Доказано, что два последних оказывают синергетический эффект на секрецию тучными клетками васкулярного эндотелиального фактора роста (УЕвР). Интерлейкин-33 также способствует секреции УЕвР, индуцируя его посредством субстанции Р, а нейротензин

увеличивает синтез фактора некроза опухолей. И интерлейкин-9, и интерлейкин-33 увеличивают инфильтрацию структур дыхательных путей тучными клетками, усиливая аллергическое воспаление. Создание эффективных ингибиторов активности тучных клеток представляет интерес как в лечении БА, так и в лечении ожирения [87].

Патогенетические механизмы взаимосвязи БА и ожирения в настоящее время до конца не ясны. В литературе обсуждается возможная роль гормонов, регулирующих развитие жировой ткани, таких как лептин, адипонектин и грелин. В недавних исследованиях показана их взаимосвязь с показателями функции легких и уровнем сывороточного 1§Е у всех больных БА вне зависимости от ИМТ (что противоречит вышеупомянутым источникам). Так, пациенты с атопической БА имеют более высокий уровень лептина по сравнению с больными неатопической БА. Уровень лептина и соотношение лептин/адипонектин существенно повышается при обострениях болезни, тогда как уровень грелина и адипонектина при этом снижается [88]. Но и этим данным есть опровержение: в когортном исследовании у 3,5 тысяч пациентов с Б А различного возраста взаимосвязи уровня адипокинов (адипонектина, лептина) с течением БА выявлено не было [89].

Генетическая предрасположенность

БА является комплексным заболеванием, в основе которого лежат взаимодействия множественных генетических вариантов и факторов окружающей среды, определяющих как особенности проявлений и тяжести течения, так и эволюцию болезни. Первые исследования кандидатных генов в развитии БА принесли немало разочарований в связи с широким разнообразием их результатов и низкой выраженностью отдельных эффектов генетического влияния в целом [90,91]. С началом полногеномных исследований стало очевидно, что ответы могут быть получены только при использовании многофакторных моделей генетического влияния.

Вместе с тем ряд открытий в генетике все же можно приравнять к прорыву в понимании естественной эволюции аллергических болезней. Так, вариабельность гена, кодирующего кожный барьерный белок филаггрин, может быть отнесена к одним из важнейших факторов риска развития атопического дерматита [92]. В когортном исследовании COPS АС была показана ассоциация мутаций в гене филаггрина с ранним развитием атопического дерматита, а в последующем - и тяжелой атопической БА с [93]. В многоцентровом европейском исследовании ЕТАС (Early Treatment of the Atopic Child) ассоциация мутации в гене филаггрина с развитием атопического дерматита и ранней БА была доказана в семьях с наследственной предрасположенностью к атопии [94]. Аналогичная взаимосвязь была показана и в других когортах [95,96]. Патогенетический механизм взаимосвязи кожной барьерной дисфункции и БА точно не ясен, а временной интервал не предполагает обусловленность сенсибилизацией. Однако очевидно, что нарушение кожного барьера, связанного с дефектом филаггрина, определяет специфический эндофенотип течения БА.

Российскими исследователями изучена ассоциация полиморфизма -703С/Т гена интерлейкина-5 и развития Б А у детей с атопическим дерматитом [97]. В результате исследования установлена роль аллеля -703С как биологического маркера развития БА у больных атопическим дерматитом. Последующее клинико-фармакологическое исследование показало, что использование цетиризина в режиме превентивной терапии в течение 9-12 месяцев у больных с атопическим дерматитом приводит к более позднему формированию БА или даже, возможно, снижает частоту ее развития.

Хромосомный локус 17q21 (ORMDL3) был одним из первых объектов анализа ассоциаций с генами-кандидатами. Фенотипирование БА в лонгитудинальном когортном исследовании COPSAC выявило, что вариации в этом локусе ассоциируются с неатопической БА, характеризующейся гиперреактивностью дыхательных путей в периоде новорожденности и раннем детстве, ранним началом тяжелых обострений астмы, но без риска развития

аллергической сенсибилизации, атопического дерматита и аллергического ринита [98].

Мутации в гене DENND1B также часто связывают с развитием БА в детстве в различных популяциях. С ними ассоциируется снижение эффекторной памяти Т-лимфоцитов и их функций в адаптивном иммунном ответе. Известна его строгая связь с развитием ранней БА, однако фенотип детально не описан [99].

Полиморфизм гена ADAM33 ассоциируется с развитием гиперреактивности дыхательных путей и ремоделирования бронхов. В когортном лонгитудинальном исследовании у 200 больных БА была показана взаимосвязь вариантов этого гена с прогрессирующим снижением функции легких на фоне болезни [100]. Описана ассоциация полиморфизма гена PLAUR (plasma urokinase plasminogen activator receptor) со снижением функции легких и ремоделированием при Б А [101]. Гиперреактивность дыхательных путей и снижение функции легких у больных БА также ассоциируются с полиморфизмом гена васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) [102].

Представленные выше примеры ассоциаций отдельных генов с различными вариантами течения БА только слегка приоткрывают перспективу генетических исследований в определении различных фенотипов БА как у детей, так и у взрослых.

Роль вирусных респираторных инфекций

Вирусные инфекции ассоциируются с обострениями БА, а также рассматриваются как возможные причинные факторы прогрессирования болезни [103]. Длительные популяционные исследования у детей, перенесших обусловленный респираторно-синцитиальным вирусом бронхиолит, свидетельствуют о последующем снижении у них функции легких, рецидивах бронхиальной обструкции и развитии БА [104,105]. Исследование COAST (Childhood Origins of Asthma birth cohort study), включившее 289 детей с высоким риском развития БА, было сфокусировано на анализе вирусных инфекций, провоцировавших эпизоды бронхиальной обструкции. Риновирус-

ассоциированные обструктивные бронхиты были важнейшим прогностическим фактором Б А в возрасте 6 лет [106,107]. Другие исследователи придерживаются противоположной точки зрения, что сама предрасположенность к БА и атопии обусловливает развитие синдрома бронхиальной обструкции в раннем возрасте [108,109]. Кроме того, высокая конкордантность тяжелого течения респираторно-синцитальной вирусной инфекции у идентичных близнецов предполагает вывод о генетической детерминированности ответа на вирусную инфекцию [110].

На сегодняшний день спорный вопрос окончательно не решен. Не ясно также, какую роль в развитии синдрома бронхиальной обструкции в раннем детстве и прогрессирующем снижении функции легких имеет исходная функция легких у ребенка. Ассоциация исходного снижения ФВД у новорожденных и последующих рецидивирующих бронхитов была показана еще в известном аризонском когортном исследовании Martinez F. и соавт. [111]. Но для полного понимания динамики БА раннего возраста анализа простых причинно-следственных связей явно недостаточно. Так, Haland и соавт. в проспективном 10-летнем исследовании показали, что снижение функции легких при рождении не способствует учащению ОРВИ в первые 2 года жизни. Вместе с тем ОРВИ в первые два года жизни не обусловливают прогрессирующее снижение функции легких в дальнейшем [112].

Роль бактериальных инфекций

Бактериальная нагрузка является одним из критических воздействий окружающей среды для новорожденного ребенка. Существуют предположения, что несостоятельность мукозальной защиты и других факторов врожденного иммунитета может приводить к изменению составу нормальной микробиоты, что, в свою очередь, будет влиять на отклонения в иммунитете и способствовать развитию атопической сенсибилизации [113,114].

Состав нормальной микрофлоры слизистых оболочек остается в фокусе гипотезы о роли бактериальной экологии в развитии БА. Однако проспективные исследования не находят ассоциации между микробиотой слизистых оболочек у

новорожденных и последующими рецидивами бронхиальной обструкции в первые годы жизни [115]. Микробная колонизация нижних дыхательных путей стала подробно изучаться относительно недавно в связи с длительно господствовавшей концепцией стерильности бронхов [116].

Проспективное исследование фенотипов БА с анализом генетических и средовых факторов COPSAC показало строгую ассоциацию между колонизацией дыхательных путей условно патогенными бактериями и развитием БА к 5 годам [117]. Так же, как и в случае вирусных инфекций, остается не ясным, насколько бактериальная колонизация является триггером болезни, или генетическая предрасположенность к астме определяет характер колонизации слизистых оболочек. Известно, что особенности окружающей среды при проживании в сельской местности, а также контакт с бактериальной средой (эндотоксинами) в любых условиях развития, снижают риск развития аллергических болезней и БА [118,119].

Пассивное и активное курение

Курение матери обусловливает 7% дефицит в легочной функции новорожденного ребенка [120]. Пренатальное и постнатальное пассивное курение повышает риск развития синдрома бронхиальной обструкции у детей в раннем возрасте и в меньшей степени влияет на развитие БА в более позднем периоде [121].

Как показывают многочисленные исследования, активное курение также способствует снижению функции легких, в том числе у не страдающих БА людей [122-125].

Аллергическая сенсибилизация

Когортное исследование MAS в Германии показало, что ранняя сенсибилизация ассоциируется с развитием БА только у детей с отягощенной по аллергическим болезням наследственностью, что свидетельствует о роли генетических факторов [126]. Высокое содержание бытовых аллергенов в

окружающей среде в раннем возрасте связано со снижением функции легких и развитием бронхиальной гиперреактивности в школьном возрасте [127,128]. Взаимосвязь ранней поливалентной сенсибилизации и БА в последующем показана и в британском когортном исследовании MAAS [129]. Однако поливалентная и бытовая сенсибилизация не часто встречаются в первые годы жизни. По данным поперечно-срезовых и лонгитудинальных исследований популяционный аттрибутивный риск аллергической сенсибилизации у детей и взрослых с БА составляет менее 40% [130]. Он повышается лишь на 4% в случае повышенного контакта с основными бытовыми аллергенами [131]. Это свидетельствует о том, что аллергия и контакт с аллергенами реализуются в заболевании БА только при взаимодействии с другими независимыми факторами.

В заключении следует отметить, что исследования возрастной эволюции БА должны быть ориентированы прежде всего на оценку динамики функции легких как основного маркера прогрессирования болезни. В связи с включением разнородных пациентов, использованием различного дизайна и определения ремиссии результаты исследований отличаются большим разнообразием. Данные о факторах риска прогрессирования БА остаются противоречивыми. Наиболее регулярно в качестве последних упоминаются длительность БА, атопия, частые обострения болезни. Одним из самых важных представляется вопрос о возможностях ИГКС повлиять на прогрессирование болезни.

1.4. Возможность модификации естественной эволюции БА. Влияние ИГКС на эволюцию бронхиальной астмы

Первичная профилактика развития БА посредством элиминации аллергенов не дала определенных результатов в рандомизированных контролируемых исследованиях и не рекомендована большинством руководств [132-135].

Какое влияние оказывает раннее назначение ИГКС при БА?

В 2006 году были опубликованы результаты трех исследований раннего терапевтического вмешательства при БА. В одно из них (исследование PEAK)

были включены 285 детей с положительным прогностическим индексом развития Б А, которые были рандомизированы в 2 терапевтические группы: одна в течение 2-х лет получала флутиказона пропионат (ФП) 88 мг 2 раза в день, другая — плацебо [136]. Первичным критерием эффективности было количество дней без симптомов бронхиальной обструкции в течение года. В течение 2-х лет лечения дети, получавшие ФП чувствовали себя лучше и имели меньше обострений болезни, чем получавшие плацебо. Однако после отмены терапии наблюдение за пациентами в течение года не выявило никаких значимых различий в течении болезни. Этот факт предполагает вывод, что длительное лечение ФП не повлияло на естественную динамику рано дебютировавшей БА.

Целью другого исследования было установить превентивное влияние ФП на снижение функции легких и тяжесть течения Б А у детей в дальнейшем [137]. Лечение ФП в дозе 200 мкг/сутки или плацебо получали 200 детей (средний возраст 1,2 года), имеющих отягощенную наследственность по атопическим болезням, с двумя эпизодами бронхиальной обструкции в анамнезе. В возрасте 5 лет были выполнены спирометрия и бронхопровокационное тестирование. Как и в предыдущем исследовании, существенных различий в характере течения болезни после отмены терапии, а также показателей функции легких не было выявлено.

В третьем исследовании была поставлена задача оценить возможное влияние интермиттирующего лечения ИГКС после первого эпизода бронхиальной обструкции на дальнейшее течение болезни [138]. Были включены более 400 детей первого года жизни, чьи матери страдали БА. После первого эпизода бронхиальной обструкции детям на 2 недели назначался будесонид или плацебо. Последующее наблюдение за пациентами в течение 3-х лет показало, что количество дней без симптомов БА было одинаковым в группах будесонида и плацебо (83% и 82% соответственно). Кроме того, частота развития персистирующей Б А была одинаковой в обеих группах (24% и 21% соответственно).

Эти исследования принесли важную информацию и серьезные разочарования, поскольку, несмотря на разные цели и критерии включения, все

они показали невозможность ИГКС повлиять на естественную динамику болезни.

Могут ли ИГКС способствовать развитию ремиссии БА?

Предположение, что ИГКС могут способствовать наступлению ремиссии Б А, впервые было высказано Juniper и соавт., которые обратили внимание, что у пациентов с БА в течение некоторого времени после окончания курса лечения ИГКС сохраняется ремиссия болезни [139]. Haahtela и соавт. также отметили у части больных длительное улучшение в состоянии после прекращения лечения ИГКС. В этом исследовании больные Б А, получавшие высокую дозу будесонида в течение 2- лет, были рандомизированы в группы лечения с использованием в течение еще одного года 1/3 исходной дозы будесонида или плацебо [140]. Пациенты, получавшие плацебо, показали снижение контроля болезни, хотя у части больных сохранялась ремиссия, несмотря на окончание лечения ИГКС. К сожалению, выявить факторы, определяющие наступление ремиссии после окончания курса ИГКС, не удалось.

Возможность модификации течения БА у детей с персистирующей БА на фоне длительного лечения будесонидом изучалась в исследовании CNSLD (Dutch Chronic Nonspecific Lung Disease). Из числа получавших будесонид 60% достигли 8-месячной ремиссии Б А, но только у 1/3 ремиссия сохранялась по окончании периода лечения, а нормальные значения OOBj и РС20 были отмечены лишь у 15% больных [141]. Таким образом, будесонид способствовал уменьшению симптомов БА, но не наступлению стойкой ремиссии. Аналогичный факт был констатирован и в ранее упоминавшемся исследовании CAMP: достигнутая на фоне будесонида ремиссия БА со снижением гиперреактивности бронхов заканчивалась через 2-4 месяца после окончания лечения [60,142].

Таким образом, базисная терапия ИГКС способствует достижению контроля БА, однако этот эффект сохраняется только в течение периода лечения, модификации течения болезни при этом не происходит.

Влияние ИГКСна прогрессирующее снижение функции легких

Различные исследования дают противоречивые результаты по этой проблеме.

На фоне базисной терапии ИГКС в адекватно высоких дозах в сочетании с ДДБА возможно достижение контроля БА у большинства больных. Наряду с регрессом клинических симптомов длительное лечение приводит к значимым изменениям функциональных показателей и маркеров эозинофильного воспаления [143-147].

Лонгитудинальное наблюдательное 10-летнее исследование, включившее 234 пациента с БА, выявило ежегодное снижение OOBi у больных, получавших ИГКС, на 25 мл/год против 51 мл/год у не получавших [148]. Другое исследование с похожим дизайном пришло к иным выводам. Снижение скорости падения легочной функции на фоне длительной терапии ИГКС происходило только у мужчин, но не у женщин [149]. В группе пациентов в исследовании Taniguchi и соавт. показатель OOBt на фоне ИГКС снижался на 125 мл/год, что принципиально больше упоминавшихся ранее 25 мл/год [150]. Кроме того, не было выявлено никакой зависимости степени снижения функции легких от дозы ИГКС. В одном из немногих контролируемых исследований снижения функции легких у детей CAMP показано падение OOBi на > 1%/год у 26% больных, причем степень снижения не зависела от проводившейся базисной терапии [60]. Результаты этого исследования отчетливо продемонстрировали, что ИГКС не влияют ни на процесс снижения вентиляционной функции, ни на степень ее снижения у детей с умеренно тяжелой БА. Не следует экстраполировать эти данные на больных с тяжелой БА. В некоторых исследованиях показано сдерживающее влияние ИГКС на снижение функции легких, но очевидно влияние других факторов, например пола.

В одном из исследований показан выраженный сдерживающий эффект ИГКС на прогрессирующее снижение функции легких: падение ОФВ i снизилось на длительной базисной терапии с 34 мл/год до 20 мл/год. Наиболее значимым этот эффект был у больных с уровнем общего IgE >100 МЕ/мл [151]. Этот факт

свидетельствует о том, что как снижение вентиляционной функции, так и ответ на лечение определяются различными патофизиологическими механизмами болезни, т.е. разнообразием эндофенотипов БА. Наибольший эффект от лечения ИГКС, таким образом, могут получить пациенты с атопической формой болезни.

Более сдержанные выводы сделали авторы другого исследования. Они сравнивали влияние постоянной и интермиттирующей (в результате низкой приверженности терапии) базисной терапии ИГКС у взрослых больных БА [152]. При регулярной длительной базисной терапии показатели бронхиальной проходимости имели более высокие значения в динамике, однако степень ежегодного падения функции легких при разных режимах лечения не различалась.

Таким образом, ни первичная профилактика, направленная на факторы окружающей среды до начала болезни, ни применение ИГКС в качестве постоянной базисной терапии не могут эффективно влиять на долгосрочный прогноз детской БА, в том числе и на ее прогрессирование от эпизодической до персистирующей бронхиальной обструкции.

1.5. Поиск новых терапевтических возможностей для контроля и предотвращения ирогрессирования БА

Несмотря на значительные успехи в лечении БА, достигнутые благодаря использованию ИГКС и их комбинаций с ДДБА, эпидемиологические и клинические исследования показывают, что контроль болезни остается неудовлетворительным. Наиболее серьезную проблему по-прежнему представляют пациенты с тяжелой персистирующей БА. Именно они относятся к группе высокого риска госпитализаций и летального исхода [153]. Лечение пациентов с тяжелой неадекватно контролируемой БА требует значительных расходов ресурсов здравоохранения [154].

Исследование GOAL продемонстрировало, как трудно достичь контроля тяжелой БА: несмотря на оптимизированное лечение комбинацией флутиказона с сальметеролом, у 38% пациентов так и не удалось достичь хорошего контроля

болезни. Добавление в терапию пероральных ГКС позволило улучшить уровень контроля дополнительно лишь у 7% больных [155]. В исследовании INSPIRE (International Asthma Patient Insight Research) выяснилось, что, несмотря на постоянную поддерживающую терапию ИГКС (30% больных) или ИГКС + ДДБА (70% пациентов), до 74% больных вынуждены были ежедневно пользоваться короткодействующими Рг-агонистами, а 72% пациентов были классифицированы как не имеющие адекватного контроля болезни [156]. Исследования показывают, насколько сильно тяжелая БА снижает качество жизни пациента [157].

В лечении тяжелой БА у детей достижение контроля болезни также остается далеко не реализованной задачей. В исследование TENOR (The Epidemiology and Natural history of asthma Outcomes and treatment Regimens) была включена большая группа детей 6-11 лет и подростков 12-17 лет, страдающих тяжелой БА. Это исследование предполагало трехлетнее проспективное наблюдение за состоянием пациентов с оценкой функции легких, получающих стандартную базисную терапию. В результате было показано, что, несмотря на проводимое лечение (62% больных использовали постоянно не менее 3-х противоастматических препаратов), 53% детей и 44% подростков периодически нуждаются в лечении системными ГКС, 27% детей и 19% подростков регулярно обращаются за экстренной медицинской помощью [158].

Прогресс в понимании механизмов иммунного воспаления, лежащих в основе патогенеза БА и других аллергических болезней, способствует созданию принципиально нового поколения лекарственных средств для лечения этой патологии. Большинство современных иммунобиологических препаратов, такие как анти-ФНО-а моноклональные антитела (mAb) (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб), антагонисты ИЛ-5 (меполизумаб), антагонисты ИЛ-4 (пазолизумаб, альтракинцепт, питракинра), антагонисты ИЛ-13 (САТ-354 mAb и QAX576 mAb), антагонисты ИЛ-9 (MEDI-528), антагонисты ИЛ-2 (даклизумаб), находятся на различных стадиях клинических испытаний и пока не применяются в широкой практике для лечения аллергических болезней. Однако уже сегодня можно говорить, что первый успешный шаг в новую эпоху иммунотерапии сделан.

Омализумаб является в настоящее время единственным иммунобиологическим препаратом, рекомендованным в Европе и Северной Америке для лечения среднетяжелой и тяжелой атопической БА у взрослых и детей старше 6 лет, симптомы которой не удается адекватно контролировать ИГКС [159].

Механизм действия анти-^Е. Иммуноглобулин Е (^Е) является основным медиатором в патогенезе БА и других аллергический болезней, что, безусловно, заставляет считать его главной мишенью в их лечении [160]. В популяционных исследованиях у большинства больных БА выявляется повышенный уровень этого иммуноглобулина [161]. 1§Е связывается с высокоаффинными рецепторами тучных клеток и базофилов РсеШ. При взаимодействии связанных 1§Е с аллергеном запускается каскад воспалительных реакций, в которых посредниками выступают гистамин, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов, что способствует дальнейшему вовлечению в процесс других клеток воспаления [162].

Омализумаб представляет собой препарат рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител к Рс-фрагменту 1§Е, который предотвращает связывание 1§Е с его высокоафинным рецептором на тучных клетках и базофилах [163]. Таким образом, анти-^Е-тАЬ не взаимодействует с уже фиксированными на мембранах тучных клеток иммуноглобулинами (в противном случае это могло бы вызывать развитие анафилактической реакции). Уменьшение количества связанных 1§Е на мембранах эффекторных клеток снижает высвобождение медиаторов при контакте с аллергеном. Кроме того, омализумаб уменьшает экспрессию РсеЮ на базофилах и тучных клетках, снижая их способность связывать 1§Е [162,163].

Взаимодействие омализумаба со свободно циркулирующими IgE приводит к снижению их уровня в крови на 99%. Через 3 месяца от начала лечения у пациентов с аллергическим ринитом высвобождение гистамина базофилами снижается на 90%, доказано снижение экспрессии рецепторов РсеЬи на мембранах базофилов, моноцитов и дендритных клеток уже на 7 день лечения

[164,165]. AHTH-IgE-терапия влияет как на раннюю, так и на позднюю фазу аллерген-индуцированного иммунного ответа [166,167].

На фоне лечения омализумабом у больных достоверно снижается также и количество FcsRl-позитивных клеток в подслизистом слое бронхов и в эпителии [168]. Происходит значимое снижение количества эозинофилов в мокроте и слизистой дыхательных путей. Клиническим отражением этого процесса является снижение обострений Б А и тяжести течения болезни [169,170]. Кроме того, снижение экспрессии FcsRl на антиген-презентирующих дендритных клетках может способствовать уменьшению распознавания аллергена и угнетению аллергического ответа при контакте с аллергеном [171]. Механизм действия анти-IgE предопределил интерес клиницистов к его применению в лечении атопической БА.

Применение анти-IgE лечения у детей и подростков с тяжелой неконтролируемой БА

Подростки 12-18 лет были включены практически во все контролируемые исследования эффективности и безопасности омализумаба [172]. Обобщенные данные 5 рандомизированных контролируемых исследований о лечении омализумабом подростков в течение 28-32 недель свидетельствуют о значимом снижении потребности в ГКС и экстренной медицинской помощи, существенном уменьшении обострений БА и пропусков школы в связи с ними [173]. У подростков отмечено значимое улучшение показателей функции легких, тогда как у взрослых пациентов существенного улучшения проходимости бронхов достичь не удается [174].

Первый опыт лечения омализумабом детей 6-12 лет был опубликован Milgrom Н. и соавт. еще в 2001 году [175]. В это исследование были включены дети 6-11 лет, страдающие среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, 225 детей получали Ксолар, 109 детей - плацебо. Исследование ставило целью оценить безопасность омализумаба у детей, его влияние на частоту обострений Б А, потребность в ИГКС. После 16 недель стабильной дозы ИГКС на фоне

лечения начиналось постепенное снижение дозы базисной терапии до минимально адекватной дозы. В результате оказалось, что дозу ИГКС удалось существенно снизить у большего числа пациентов, получавших омализумаб, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, на фоне омализумаба минимально необходимая доза ИГКС была значительно ниже, частота обострений, потребность в экстренной медицинской помощи, количество пропусков школы были меньше, а показатели пикфлоуметрии выше. Уровень свободного ^Е в сыворотке снизился на 95-99%. При этом частота нежелательных явлений в обеих группах не различалась.

В дальнейшем это исследование было продолжено до 52 недель лечения. Результаты были не менее впечатляющими: 81% больных не нуждались в дополнительных противоастматических препаратах на фоне лечения омализумабом. Более 90% тех, кто еще в первые 24 недели исследования смог совсем отказаться от базисной терапии ИГКС, не нуждался в ней и к 52-й неделе лечения. Частота нежелательных явлений не нарастала, анафилактических и иммунокомплексных реакций не было отмечено, уртикарные высыпания наблюдались у 4,9% больных. Частота обострений БА оставалась низкой, а 55% детей вообще не имели обострений за весь период aнти-IgE-тepaпии [176].

В 2009 г. были опубликованы результаты контролируемого многоцентрового исследования эффективности и безопасности омализумаба в лечении тяжелой и среднетяжелой БА у детей 6-11 лет. В исследование были включены 576 пациентов, из них 384 получали лечение омализумабом в течение 52 недель. Средняя доза ИГКС в начале исследования составляла 515 мкг/сутки по ФП. В течение первых 24 недель (доза ИГКС оставалась стабильной у всех больных) отмечено снижение частоты обострений БА в группе лечившихся омализумабом на 31%, по сравнению с группой плацебо. В последующие 28 недель анти-^Е-терапии обострения развивались реже на 43%. В этом исследовании была показана отличная переносимость омализумаба у детей. Профиль его безопасности не отличался от данных, полученных у взрослых и подростков, а частота анафилаксии, кожных высыпаний, а том числе крапивницы,

частота местных реакций на инъекции была вдвое ниже, чем в группе плацебо [177,178]. Полученные результаты позволили сделать выводы об эффективности и безопасности омализумаба у детей с 6 лет.

Основными показателями эффективности анти-^Е-терапии практически во всех исследованиях были снижение частоты обострений БА, снижение потребности в экстренной медицинской помощи и госпитализациях, уменьшение дозы системных и ингаляционных ГКС, улучшение качества жизни пациентов. Существенно, что все многочисленные исследования солидарны в своих позитивных оценках этого нового вида базисной терапии БА [172,179-185].

Изучаются возможности использования омализумаба при различных других аллергически болезням. Например, показана эффективность применения омализумаба при полипозном риносинусите [186].Выясняется потенциальная роль омализумаба в лечении других атопических болезней, в частности аллергического бронхолегочного аспергиллеза, атопического дерматита и пищевой аллергии [187-191].

Сегодня высказываются осторожные предположения о возможной модификации течения БА на фоне длительного лечения омализумабом. Доказательством выступают данные о сохранении в течение 3 лет стойкой ремиссии БА у 80% взрослых пациентов, у которых омализумаб был отменен после 6-летнего курса лечения [192]. Результаты этого исследования очень важны и интересны, однако в нем анализируется опыт лечения всего 18 пациентов, поэтому о закономерностях говорить рано. Российский опыт длительного применения омализумаба у взрослых больных БА также свидетельствует о развитии стабильной продолжительной ремиссии по окончании многолетнего курса лечения [193].

В настоящее время изучаются эффекты взаимодействия анти-1§Е-антител с В-лимфоцитами. Остается открытым вопрос влияния анти-^Е на продукцию 1§Е лимфоцитами. Экспериментальных доказательств подавлению синтеза ^Е в процессе лечения на сегодняшний день не получено, однако клинический опыт применения омализумаба располагает весьма интригующими фактами. Описано,

например, снижение сывороточного уровня 1§Е на 50-80% от исходного уровня спустя год после окончания лечения омализумабом, когда концентрация

препарата в крови была уже ниже определяемого уровня [194]. Можно ли рассматривать в этой связи омализумаб как препарат, предотвращающий прогрессирование астмы, покажет время.

Заключение

Почти 100 лет назад неправильная классификация Б А представлялась основной проблемой ее лечения: «Астма - понятие, обозначающее собственно затрудненное дыхание, интерпретируется зачастую неправильно, ее принимают за такое количество разных болезней, сколько есть слов в медицине» [цит. по 195]. Как известно, со временем утвердилась другая концепция: «БА - это болезнь, в основе которой лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов и гиперреактивность дыхательных путей». Не отвергая достигнутое понимание патогенетических основ болезни, сегодня формируется мнение, что БА включает разнообразие гетерогенных, плохо классифицируемых и малоизученных состояний. Этот тезис красной нитью проходит через множество научных публикаций и наилучшим образом отражает современные тенденции в исследованиях Б А [196].

Нерешенная в настоящее время проблема неконтролируемой БА свидетельствует о существенном дефиците наших знаний об этой болезни, несмотря на огромное количество проведенных исследований. Расширение представлений о вариантах течения астмы, ее фенотипах, эндофенотипах, выявление закономерностей от клинического до молекулярного уровней является сегодня важной проблемой научных исследований в аллергологии [197,198].

Что известно на сегодняшний день? Симптомы астмы детского возраста имеют различную возрастную динамику и, наиболее вероятно, представляют собой различные эндофенотипы болезни. Наиболее благоприятным является прогноз вирусных обструктивных бронхитов раннего детского возраста у детей

3 без атопических проявлений и наследственной отягощенности по аллергии.

4

Частота развития ремиссии БА в подростковом и зрелом возрасте существенно различается по данным разных исследований. Риск персистирования БА в течение всей жизни возрастает при ее тяжелом течении, аллергической сенсибилизации, курении. Обсуждается влияние на персистирование и прогрессирование БА пола, избыточной массы тела, степени гиперреактивности дыхательных путей, исходного уровня функции легких в раннем возрасте. Однако следует признать, что вариабельность выводов разных исследователей такова, что фактически каждому опубликованному факту можно найти опровержение.

Длительные проспективные исследования, проведенные в разных странах мира в последние десятилетия, в значительной степени позволили составить представление о естественной эволюции БА и других обструктивных болезней детского возраста. Однако большинство из них, в том числе и единичные лонгитудинальные исследования в нашей стране, были проведены до внедрения в широкую практику систематической базисной терапии. Кроме того, очевидны наличие особенностей динамики болезни и факторов риска ее прогрессирования в различных популяциях.

Влияние отдельных терапевтических стратегий на динамику болезни исследовано значительно меньше. Существующая сегодня базисная противовоспалительная терапия, как показывает опыт многих проведенных исследований, не оказывает модифицирующего влияния на течение процессов ремоделирования дыхательных путей, а также на прогрессирующее снижение функции легких у больных БА. Однако большинство этих наблюдений были относительно непродолжительными. Возможен ли эффект модификации течения болезни при длительном, многолетнем применении базисных противовоспалительных средств, не ясно. Несоответствие клинической и функциональной составляющих ответа на лекарственную терапию при БА у разных больных также требует детализации.

Различный ответ на лечение у больных предполагает разные патогенетические механизмы болезни. С одной стороны, это обосновывает многофакторные генетические и клинические исследования. С другой, более

приближенной к реальной практике, предполагает выявление в клинических исследованиях предикторов наилучшего ответа на тот или иной лекарственный препарат.

Таким образом, совершенствование наших знаний в области патогенеза различных эндофенотипов БА позволяет предвидеть увеличение в ближайшие годы количества терапевтических средств с различными точками приложения, в том числе иммунобиологических препаратов в лечении БА.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Куличенко, Татьяна Владимировна

Выводы:

1. Степень тяжести бронхиальной астмы от дебюта до постпубертатного периода меняется незначительно вне зависимости от проведения адекватной базисной терапии. Ремиссия болезни в подростковом возрасте отмечена у 8% больных атопической бронхиальной астмой легкой степени, симптомы бронхиальной астмы сохраняются в возрасте 20 лет у 83% заболевших в детстве, у половины из них болезнь имеет персистирующее течение. Ежедневные симптомы болезни отмечаются в молодом возрасте у 88% больных тяжелой бронхиальной астмой в детстве.

2. Вероятность персистирования симптомов бронхиальной астмы после 20 лет статистически значимо повышают такие факторы, как тяжелое течение болезни, развитие жизнеугрожающих обострений, сопутствующие атопический дерматит и избыточная масса тела в детском и подростковом возрасте. Персистирование и тяжесть болезни связаны с прогрессирующим снижением вентиляционной функции легких в детстве.

3. В подростковом возрасте не удается достичь контроля болезни на фоне базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами и длительно действующими Рг-агонистами у 45% больных, риск неадекватного контроля повышается в 2,5 раза при низкой приверженности терапии и в 3,5 раза при тяжелом течении болезни в детстве.

4. У пациентов молодого возраста адекватный контроль болезни достигается лишь у 1/4 нуждающихся в базисном лечении, большинство применяют высокие дозы короткодействующих Рг-агонистов. Проблема осложняется прекращением диспансерного наблюдения педиатрами и активным курением до 40% больных.

5. Возрастные изменения функции легких у подростков с бронхиальной астмой позволяют выделить 3 варианта динамики, отличающихся по тяжести и прогнозу. У большинства подростков в 15-17 лет вне зависимости от тяжести бронхиальной астмы сохраняются нормальные показатели ФВД. У 15% больных, преимущественно с тяжелым течением болезни, наблюдается прогрессивное снижение вентиляционной функции, а у 6% - стабильно низкий ее уровень. Несмотря на длительную базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами, риск жизнеугрожающих обострений у этих пациентов в 2,5-3 раза выше, а контроль болезни в 1,2-2 раза ниже, чем у подростков с нормальной функцией легких.

6. В подростковом возрасте при прогрессирующем снижении функции легких на фоне бронхиальной астмы обратимость бронхиальной обструкции сохраняется, несмотря на падение показателей бронхиальной проходимости. У пациентов со стабильно низкими показателями функции легких уже в этом возрасте отмечается тенденция к снижению обратимости бронхиальной обструкции, что может указывать на развитие морфологических необратимых изменений в легких.

7. Фенотип тяжелой бронхиальной астмы с прогрессирующим снижением функции легких и снижением к подростковому возрасту обратимости бронхиальной обструкции ассоциируется с сочетанием аллелей в в гомозиготном состоянии в двух локусах гена р2-адренергического рецептора (АГЖВ2*7900 и А1ЖВ2*4600). Уменьшение тяжести бронхиальной астмы с возрастом при сохранении нормальных функции легких и обратимой бронхиальной обструкции отмечается при отсутствии аллеля ТЫРА*308А полиморфизма 308в>А.

8. Подростки с контролируемой нетяжелой бронхиальной астмой имеют сходный со здоровыми сверстниками психологический статус. Низкая приверженность к терапии ассоциируется с вытеснением, игнорированием соматических ощущений, тревожным отношением к лечению и неспособностью сформировать собственные установки для адекватной самопомощи.

9. Анти-^Е-терапия позволяет достичь полного контроля болезни у 75% подростков с атопической тяжелой бронхиальной астмой, эффект в большинстве случаев значимо нарастает в первые 6 месяцев лечения и является стабильным в дальнейшем на фоне лечения, обеспечивая хорошее качество жизни и нормальные показатели функции легких при удовлетворительном профиле безопасности.

10. Дети и подростки с гиперинфляцией легких и признаками гиперреактивности бронхов не достигают полного контроля бронхиальной астмы на фоне анти-1§Е-лечения. Несмотря на клинический эффект омализумаба и улучшение бронхиальной проходимости, у этих больных сохраняются нарушения структуры общей емкости легких.

11. Краткосрочная реабилитационная программа с включением дозированной физической нагрузки с постепенным повышением ее длительности и интенсивности повышает толерантность к физической нагрузке у 93% больных и увеличивает их общую физическую работоспособность на 47%.

Практические рекомендации

1. Тяжелое течение бронхиальной астмы в детском и подростковом возрасте следует рассматривать как особый фенотип болезни, ассоциирующийся с персистированием симптомов и резистентностью к терапии. Пациенты с тяжелой бронхиальной астмой отличаются наибольшим полиморфизмом клинических проявлений, коморбидных состояний, динамики функции легких и ответа на противовоспалительную терапию, что требует смещение акцентов системы здравоохранения на эту группу больных.

2. Для своевременного выявления пациентов с прогрессирующим снижением функции легких, которое может отмечаться у пациентов с любой степенью тяжести астмы, необходимо оценивать динамику индивидуальных показателей (ОФВ] до и после бронходилататора), а не только их соответствие норме, у всех больных с бронхиальной астмой вне зависимости от тяжести не реже 1 раза в год. В отношении больных со снижением функции легких может быть оправдана более агрессивная терапевтическая тактика.

3. У детей с бронхиальной астмой необходимо исследовать структуру общей емкости легких, т.к. это помогает раннему выявлению больных со стойкой гиперинфляцией легких, которая ассоциируется с тяжестью болезни, прогрессивным снижением вентиляционной функции и риском тяжелых обострений.

4. С учетом данных о фармакоэкономике анти-^Е-терапии, необходимо строго подходить к критериям отбора больных. ^Е-терапия оправдана у детей и подростков со снижением функции легких, с высоким риском фатальной астмы (имеющих жизнеугрожающие обострения болезни в анамнезе), часто обращающихся за экстренной медицинской помощью, в т.ч. стационарной, использующих сверхвысокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, а также нуждающихся в применении системных глюкокортикостероидов.

5. Программа физической реабилитации, включающая дозированные тренировки с постепенным повышением длительности и интенсивности нагрузки на тредмиле и велоэргометре с комплексом гимнастики и элементами дыхательных техник, показала значительное повышение толерантности к физическим нагрузкам и повышение общей физической работоспособности у подростков с бронхиальной астмой. Она может быть рекомендована для работы с больными, имеющими постнагрузочный бронхоспазм.

6. В образовательных программах для детей и подростков с бронхиальной астмой и их родителей предпочтительна тактика усиления позитивной мотивации для достижения контроля болезни. При этом необходимо противодействовать формированию негативного мотива афиллиации, то есть страха не быть принятыми окружающими, а также вытеснению соматических ощущений больными.

7. Низкая приверженность лечению подростков с бронхиальной астмой предполагает не только их участие в образовательных программах, но и является показанием для специализированной психологической помощи. Выраженное несоответствие объективных и субъективных данных о состоянии пациента может являться показанием для психологической коррекции.

8. Оптимизация помощи больным с тяжелой бронхиальной астмой требует повышения преемственности между педиатрическим и терапевтическим звеньями системы здравоохранения. В отсутствие диспансерного наблюдения за больными молодого возраста с бронхиальной астмой желательно проводить дополнительный курс обучения покидающих подростковый возраст больных.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Куличенко, Татьяна Владимировна, 2013 год

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Masoli М., Fabian D., Holt S., Beasleyb R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report // Allergy. 2004. V. 59. № 5. P. 469-478.

2. National Surveillance for asthma: United States, 1980-2004 // Morbidity and Mortality Weekly Report. October 19, 2007. V. 56. No. SS-8.

3. Moore W.C., Meyers D.A., Wenzel S.E. et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2010. V. 181. P. 315-323.

4. Haldar P., Pavord I.D., Shaw D.E. et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes //Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2008. V.178. P. 218-224.

5. Lang A., Mowinckel P., Sachs-Olsen C. et al. Asthma severity in childhood, untangling clinical phenotypes // Pediatr. Allergy. Immunol. 2010. V. 21. P. 945953.

6. Огородова Л.М., Петровская Ю.А., Петровский Ф.И. Новый взгляд на проблему детской астмы: течение заболевания, функция легких и роль ранней фармакотерапии // Пульмонология. 2003. №3. С. 105-109.

7. Коростовцев Д.С., Камаев А.В. Динамическое наблюдение за детьми-инвалидами, страдающими бронхиальной астмой // Вопросы современной педиатрии. 2003. Т.2. №5. С.12-16.

8. Гущин М.Ю., Голованова В.Е., Бархина Т.Г., Польнер С.А. Сравнительная характеристика клинических и морфологических аспектов у пациентов различного возраста//Фундаментальные исследования. 2011. № 6. С. 49-53.

9. Карцева Т.В., Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н. и др. Клиническая характеристика бронхиальной астмы у детей в зависимости от возраста манифестации заболевания //Вопросы современной педиатрии. 2006. № 5. С. 247.

Ю.Аллергия у детей: от теории к практике / Под ред. Л.С.Намазовой-Барановой. М.: Союз педиатров России. 2010-2011. 668 С.

11.Blair Н. Natural history of childhood asthma: 20-year follow-up // Arch. Dis. Child. 1977. V. 52. P. 613-619.

12.Rackemann F.M., Edwards M.C. Asthma in childhood: a follow-up study of 688 patients after an interval of twenty years // N. Engl. J. Med. 1952. V. 246. P. 815863.

13.Gerritsen J., Koeter G.H., Postma D.S. et al. Prognosis of asthma from childhood to adulthood//Am. Rev. Respir. Dis. 1989. V. 140. P. 1325-1330.

14.Kokkonen J., Linna O. The state of childhood asthma in young adulthood // Eur. spir. J. 1993. V. 6. P. 657-661.

15.Sears M.R., Greene J.M., Willan A.R. et al. A longitudinal, population-based cohort study of childhood asthma followed to adulthood // N. Engl. J. Med. 2003. V. 349. P. 1414-1422.

lö.Strachan D.P., Butland B.K., Anderson H.R. Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness from early childhood to age 33 in a national British cohort // BMJ. 1996. V. 312. P. 1195-1199.

17.Oswald H., Phelan P.D., Lanigan A. et al. Childhood asthma and lung function in mid-adult life // Pediatr. Pulmonol. 1997. V. 23. P. 14-20.

18.Sekerel B., Civelek E., Karabulut E. et al. Are risk factors of childhood asthma predicting disease persistence in early adulthood different in the developing world? // Allergy. 2006. V. 61. P. 869-877.

19.Vonk J.M., Postma D.S., Boezen H.M. et al. Childhood factors associated with asthma remission after 30-year follow-up // Thorax. 2004. V. 59. P. 925-929.

20.de Marco R., Locatelli F., Cerveri I., Bugiani M, Marinoni A, Giammanco G, for the Italian Study on Asthma in Young Adults study group. Incidence and remission of asthma: a retrospective study on the natural history of asthma in Italy//J. Allergy. Clin. Immunol. 2002. V. 110. P. 228-235.

21.Phelan P.D., Robertson C.F., Olinsky A.J. The Melbourne Asthma Study: 19641999 // J. Allergy. Clin. Immunol. 2002. V. 100. P. 189-194.

22.Martin A.J., McLennan L.A., Landau L.I., Phelan P.D. The natural history of childhood asthma to adult life // BMJ. 1980. V. 280. P. 1397-1400.

23.Koh Y., Kang E., Kang H. et al. Bronchial hyperresponsiveness in adolescents with long-term asthma remission // Chest. 2003. V. 124. P. 819-825.

24.Van den Toorn L.M., Prins J-B., Overbeek S.E. et al. Adolescents in clinical remission of atopic asthma have elevated exhaled nitric oxide levels and

bronchial hyperresponsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. V. 162. P. 953-957.

25.Van den Toorn L.M., Overbeek S.E., DeJongste J.C. et al. Airway inflammation is present during clinical remission of atopic asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001. V. 164. P. 2107-2113.

26.Toelle B.G., Xuan W., Peat J.K., Marks G.B. Childhood factors that predict asthma in young adulthood // Eur. Respir. J. 2004. V. 23. P. 66-70.

27Jenkins M.A., Hopper J.L., Bowes G. et al. Factors in childhood as predictors of asthma in adult life // BMJ. 1994. V. 309. P. 90-93.

28.Roorda R.J., Gerritsen J., van Aalderen W.M.C. et al. Follow-up of asthma from childhood to adulthood: Influence of potential childhood risk factors on the outcome of pulmonary function and bronchial responsiveness in adulthood // J. Allergy. Clin. Immunol. 1994. V. 93. P. 575-584.

29. Withers N.J., Low L., Holgate S.T., Clough J.B. The natural history of respiratory symptoms in a cohort of adolescents // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. V. 158. P. 352-357.

30.Clough J.B., Keeping K.A., Edwards L.C. et al. Can we predict which wheezy infants will continue to wheeze? // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999. V. 160. P. 1473-1480.

31 .Morais-Almeida M., Gaspar A., Pires G. et al. Risk factors for asthma symptoms at school age: an 8-year prospective study // Allergy. Asthma. Proc. 2007. V. 28. P. 183-189.

32.Godden D.J., Ross S., Abdalla M. et al. Outcome of wheeze in childhood: symptoms and pulmonary function 25 years later // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1994. V. 149. P. 106-112.

33.Rhodes H.L., Thomas P., Sporik R. et al. A birth cohort study of subjects at risk of atopy: twenty-two-year follow-up of wheeze and atopic status // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002. V. 165. P. 176-180.

34.Anto J., Sunyer J., Basagana X. et al. Risk factors of new-onset asthma in adults: a population-based international cohort study // Allergy. 2010. V. 65. P. 10211030.

35.Nieuwenhof L., Schermer Т., Heijdra Y. et al. Are asymptomatic airway hyperresponsiveness and allergy risk factors for asthma? A longitudinal study // Eur. Respir. J. 2008. V. 32. P. 70-76.

36.Кац П.Д., Гаджиев K.M. Отдаленный катамнез детей с бронхиальной астмой //Педиатрия. 1988. № 10. С. 35-39.

37.Малышева И.Е., Карташова Н.В. Результаты наблюдения больных бронхиальной астмой с детства: клинико-эпидемиологические аспекты // Аллергология. 2000. №2. С.3-6.

38.Иванов А.Ф. Клинико-функциональная характеристика, особенности течения и прогноз бронхиальной астмы у лиц молодого возраста, болеющих с детства: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Иркутск. 2008. 24 с.

39.Holm М., Omenaas Е., Gislason Т. et al. Remission of asthma: a prospective longitudinal study from northern Europe (RHINE study) // Eur. Respir. J. 2007. V. 30. P. 62-65.

40.Gershon A., Guan J., Victor J. et al. The course of asthma activity: a population study//J. Allergy. Clin. Immunol. 2012. V. 129. P. 679-686.

41.Lange P., Parner J., Vestbo J. et al. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma // N. Engl. J. Med. 1998. V. 339. P. 1194-1200.

42.Apostol G.G., Jacobs D.R., Tsai A.W. et al. Early life factors contribute to the decrease in lung function between ages 18 and 40: the coronary artery risk development in young adults study // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002. V. 166. P. 166-172.

43.Paull K., Covar R., Jain N. et al. Do the NHLBI lung function criteria apply to children? A cross-sectional evaluation of childhood asthma at National Jewish Medical and Research Center, 1999-2002 // Pediatr. Pulmonol. 2005. V. 39. P. 311-317.

44.Strunk R.C., Weiss S.T., Yates K.P. et al. Mild to moderate asthma affects lung growth in children and adolescents // J. Allergy. Clin. Immunol. 2006. V. 118. P. 1040-1047.

45.Payne D.N., Rogers A.V., Adelroth E. et al. Early thickening of the reticular basement membrane in children with difficult asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2003. V. 167. P. 78-82.

46 .Jenkins H.A., Cool C., Szefler S.J. et al. The histopathology of severe childhood asthma: a case series // Chest. 2003. V. 124. P. 32-41.

47.Ward C., Pais M., Bish R. et al. Airway inflammation, basement membrane thickening and bronchial hyperresponsiveness in asthma // Thorax. 2002. V. 57. P. 309-316.

48.Saglani S., Payne D.N., Zhu J. et al. Early detection of airway wall remodeling and eosinophilic inflammation in preschool wheezers // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2007. V. 176. P. 858-864.

49.Chetta A., Foresi A., Del Donno M. et al. Bronchial responsiveness to distilled water and methacholine and its relationship to inflammation and remodeling of the airways in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1996. V. 153. P. 910917.

50.Wenzel S.E., Schwartz L.B., Langmack E.L. et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999. V. 160. P. 1001-1008.

51.Rasmussen F., Taylor D.R., Flannery E.M. et al. Risk factors for airway remodeling in asthma manifested by a low postbronchodilator FEVl/vital capacity ratio: a longitudinal population study from childhood to adulthood // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002. V. 165. P. 1480-1488.

52.Lazaar A.L., Panettieri R.A. Jr. Is airway remodeling clinically relevant in asthma? // Am. J. Med. 2003. V. 115. P. 652-659.

53.Woodcock A., Lowe L.A., Murray C.S. et al. Early life environmental control: effect on symptoms, sensitization, and lung function at age 3 years // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2004. V. 170. P. 433-439.

54.Tillie-Leblond I., de Blic J., Jaubert F. et al. Airway remodeling is correlated with obstruction in children with severe asthma // Allergy. 2008. V. 63. P. 533-541.

55.Baraldo S., Turato G., Bazzan E. et al. Noneosinophilic asthma in children: relation with airway remodeling // Eur. Respir. J. 2011. V. 38. P. 575-583.

56.Bumbacea D., Campbell D., Nguyen L. et al. Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma // Eur. Respir. J. 2004. V. 24. P. 122-128.

57.Silva G.E., Sherrill D.L., Guerra S., Barbee R.A. Asthma as a risk factor for COPD in a longitudinal study // Chest. 2004. V. 126. P. 59-65.

58.Contoli M., Baraldo S., Marku B. et al. Fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease: 5-year follow-up // J. Allergy. Clin. Immunol. 2010. V. 125. P. 830-837.

59.Zeiger R.S., Dawson C., Weiss S. Relationships between duration of asthma and asthma severity among children in the Childhood Asthma Management Program (CAMP) //J. Allergy. Clin. Immunol. 1999. V. 103. P. 376-387.

60.The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects ofbudesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J. Med. 2000. V. 343. P. 1054-1063.

öl.Covar R.A., Spahn J.D., Murphy J.R., Szefler S.J. Progression of asthma measured bylung function in the Childhood Asthma Management Program // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2004. V. 170. P. 234-241.

62.Spahn J.D., Cherniack R., Pauli K., Gelfand E.W. Is the forced expiratory volume in one second the best measure of severity in childhood asthma? // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2004. V. 169. P. 784-786.

63.Tantisira K.G., Fuhlbrigge A.L., Tonascia J. et al. Bronchodilation and bronchoconstriction: predictors of future lung function in childhood asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 2006. V. 117. P. 1264-1271.

64.Ulrik C.S., Backer V. Nonreversible airflow obstruction in life-long nonsmokers with moderate to severe asthma // Eur. Respir. J. 1999. V. 14. P. 892-896.

65.Brown P.J., Greville H.W., Finucane K.E. Asthma and irreversible airflow obstruction//Thorax. 1984. V. 39. P. 131-136.

66.Peat J.K., Woolcock A .J., Cullen K. Rate of decline of lung function in subjects with asthma// Eur. J. Respir. Dis. 1987. V. 70. P. 171-179.

67.Kelly W.J., Hudson I., Raven J. et al. Childhood asthma and adult lung function // Am. Rev. Respir. Dis. 1988. V. 138. P. 26-30.

68.Sherrill D., Guerra S., Bobadilla A., Barbee R. The ro;e of concomitant respiratory diseases on the rate of decline in FEV1 among adult asthmatics // Eur. Respir. J. 2003. V. 21. P. 95-100.

69.Donaldson G.C., Seemungal T.A., Bhowmik A., Wedzicha J.A. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 2002. V. 57. P. 847-852.

70.Bai T.R., Vonk J.M., Postma D.S., Boezen H.M. Severe exacerbations predict excess lung function decline in asthma // Eur. Respir. J. 2007. V. 30. P. 452-456.

71.0'Byrne P., Pedersen S., Lamm C. et al. Severe exacerbations and decline in lung function in asthma //Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2009. V. 179. № 1. P. 19-24.

72.Gustafsson P.M., Kjellman B. Asthma outcome from childhood to adulthood: course and outcome of lung function // Respir. Med. 2000. V. 94. P. 466-474.

73.Kupczyk M., Kuprys I., Gorski P., Kuna P. Long-term deterioration of lung function in asthmatic outpatients // Respiration. 2004. V. 71. P. 233-240.

74.Dijkstra A., Howard T., Vonk J. et al. Estrogen receptor 1 polymorphisms are associated with airway hyperresponsiveness and lung function decline, particularly in female subjects with asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 2006. V. 117. №3. P. 604-611.

75.Bridevaux P-O., Gerbase M., Schindler C. Sex-xpecific effect of body weight gain on systemic inflammation in subjects with COPD: result from the SAPALDIA cohort study 2 //Eur. Respir. J. 2009. V. 34. P. 332-339.

76.Boulet L-P. Asthma and obesity // Clin. Experim. Allergy. 2013. V. 43. № 1. P. 8-21.

77.Van Veen I., Brinke A., Sterk P. et al. Airway inflammation in obese and nonobese patients with difficult-to-treat asthma // Allergy. 2008. V. 63. P. 570574.

78.Ronmark E., Andersson C., Nystrom L. et al. Obesity increases the risk of incident asthma among adults // Eur. Respir. J. 2005. V. 25. P. 282-288.

79.Joseph C., Havstad S., Ownby D. Gender differences in the association of overweight and asthma morbidity among urban adolescents with asthma // Pediatr. Allergy. Immunol. 2009. V. 20. P. 362-369.

80. Scott H., Gibson P., Garg M., Wood L. Airway inflammation is augmented by obesity and fatty acids in asthma // Eur. Respir. J. 2011. V. 38. P. 594-602.

81.Ginde A., Santillan A., Clark S., Cfmargo C. Body mass index and acute asthma severity among children presenting to the emergency department // Pediatr. Allergy. Immunol. 2010. V. 21. P. 480-488.

82.Chen Y., Dong G., Lin K. et al. Gender difference of childhood overweight and obesity in predicting the risk of incident asthma: a systematic review and meta-analysis Obesity Reviews. 2012. AOP: 10.1111/j.l467-789X.2012.01055.x.

83.Marcon A.; Corsico A.; Cazzoletti L. et al. Body mass index, weight gain, and other determinants of lung function decline in adult asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 2009. V. 123. № 5. P. 1069-1074.

84.Thyagarajan В., Jacobs D., Aposto G. Longitudinal association of body mass index with lung function: the CARDIA study // Respir. Res. 2008. V. 9. P. 31.

85.Bottai M., Pistelli F., Pede F. et al. Longitudinal changes of body mass index, spirometry and diffusion in a general population // Eur. Respir. J. 2002. V. 20. P. 665-673.

86.Burgess J., Walters E., Byrnes G. Childhood adiposity predicts adult-onset current asthma in females: a 25-yr prospective study // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 668-675.

87.Sismanopoulos N., Delivanis D.-A., Mavrommati D. et al. Do mast cells link obesity and asthma? // Allergy. 2012. AOP: 10.1111/all. 12043.

88.Agori Т., Zoe D., Foteini M. et al. Leptin, Adiponectin, and Ghrelin Levels in Female Patients with Asthma during Stable and Exacerbation Periods // Journal of Asthma. 2012. V. 49. P. 1-10.

89.Jartti Т., Saarikoski L., Jartti L. et al. Obesity, adipokines and asthma // Allergy. 2009. V. 64. № 5. P. 770-777.

90.0ber C, Hoffjan S. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery // Genes. Immun. 2006. V. 7. P. 95-100.

91.Фрейдин М.Б., Огородова JI.M., Цой A.H., Бердникова Н.Г. Генетика бронхиальной астмы / В кн. Генетика бронхолегочных заболеваний / Под ред. Пузырева В.П., Огородовой Л.М. (Серия монографий Российского респираторного общества; гл.ред.серии Чучалин А.Г.). М. Издательство холдинг «Атмосфера». 2010. С. 78-103.

92.Palmer C.N., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis // Nat. Genet. 2006. V. 38. P. 441-446.

93.Bonnelykke K., Pipper C., Tavendale R. et al. Filaggrin gene variants and atopic diseases in early childhood assessed longitudinally from birth // Pediatr. Allergy. Immunol. 2010. V. 21. № 7. P. 954-961.

94.Muller S., Marenholz I., Lee Y. et al. Association of Filaggrin loss-of-function-mutations with atopic dermatitis and asthma in the Early Treatment of the Atopic Child (ETAC) population // Pediatr. Allergy. Immunol. 2009. V. 20. P. 358-361.

95.Henderson J., Northstone K., Lee S.P. et al. The burden of disease associated with filaggrin mutations: a population-based, longitudinal birth cohort study // J. Allergy. Clin. Immunol. 2008. V. 121. P. 872-877.

96.Schuttelaar M.L., Kerkhof M., Jonkman M.F. et al. Filaggrin mutations in the onset of eczema, sensitization, asthma, hay fever and the interaction with cat exposure //Allergy. 2009/V. 64. P. 1758-1765.

97.0городова JI.M., Федорова O.C., Брагина Е.Ю., Фрейдин М.Б. Значение генетических предикторов для первичной профилактики бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом // Педиатрия. 2006. № 6. С.1.

98.Bisgaard Н., Bonnelykke К., Sleiman P.M. et al. Chromosome 17q21 gene variants are associated with asthma and exacerbations but not atopy in early childhood // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2009. V. 179. P. 179-185.

99.Sleiman P.M., Flory J., Imielinski M. et al. Variants of DENND1B associated with asthma in children // N. Engl. J. Med. 2010. V. 362. P. 36-44.

100. Jongepier H., Boezen H., Dijkstra A. et al. Polymorphisms of the ADAM33 gene are associated with accelerated lung function decline in asthma // Clin. Exp. Allergy. 2004. V. 34. № 5. P. 757-760.

101. Barton S., Koppelman G., Vonk J. et al. PLAUR polymorphisms are associated with asthma, PLAUR levels, and lung function decline // J. Allergy. Clin. Immunol. 2009. V. 123. № 6. P. 1391-1400.

102. Sharma S., Murphy A., Soto-Quiros M. et al. Association of VEGF polymorphisms with childhood asthma, lung function and airway responsiveness // Eur. Respir. J. 2009. V. 33. № 6. P. 1287-1294.

103. Wu P., Dupont W.D., Griffin M.R. et al. Evidence of a causal role of winter virus infection during infancy in early childhood asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2008. V. 178. P. 1123-1129.

104. Stein R.T., Sherrill D., Morgan W.J. et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years // Lancet. 1999. V. 354. P. 541-545.

105. Sigurs N., Gustafsson P., Bjarnason R., et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13 // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2005. V. 171. P. 137-141.

106. Lemanske R.F. Jr., Jackson D.J., Gangnon R.E. et al. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing // J. Allergy. Clin. Immunol. 2005. V. 116. P. 571-577.

107. Jackson D.J., Gangnon R.E., Evans M.D., Roberg K.A. et al. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children //Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2008. V. 178. P. 667-672.

108. Stensballe L.G., Kristensen K., Simoes E.A. et al. Atopic disposition, wheezing, and subsequent respiratory syncytial virus ospitalization in Danish children younger than 18 months: a nested case-control study // Pediatrics. 2006. V. 118. P. 1360-1368.

109. Goetghebuer T., Kwiatkowski D., Thomson A., Hull J. Familial susceptibility to severe respiratory infection in early life // Pediatr. Pulmonol. 2004. V. 38. P. 321-328.

110. Thomsen S.F., Stensballe L.G., Skytthe A. Increased concordance of severe respiratory syncytial virus infection in identical twins // Pediatrics. 2008. V. 121. P. 493-496.

111. Stern D.A., Morgan W.J., Halonen M. et al. Wheezing and bronchial hyper-responsiveness in early childhood as predictors of newly diagnosed asthma in early adulthood: a longitudinal birth-cohort study // Lancet. 2008. V. 372. P. 1058-1064.

112. Haland G., Lodrup Carlsen K., Mowinckel P. Lung function at 10 yr is not impaired by early childhood lower respiratory tract infections // Pediatr. Allergy. Immunol. 2009. V. 20. P. 254-260.

113. Kumar R.K., Foster P.S. Modeling allergic asthma in mice: pitfalls and opportunities //Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002. V. 27. P. 267-272.

114. Liu A.H., Murphy J.R. Hygiene hypothesis: fact or fiction? // J. Allergy. Clin. Immunol. 2003. V. 111. P. 471-478.

115. Penders J., Thijs C., van den Brandt P.A. et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study // Gut. 2007. V. 56. P. 661-667.

116. Hilty M., Burke C., Pedro H. et al. Disordered microbial communities in asthmatic airways // PLoS One. 2010. V. 5. P. 8578.

117. Bisgaard H., Hermansen M.N., Buchvald F. et al. Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates // N. Engl. J. Med. 2007. V. 357. P. 1487-1495.

118. Riedler J., Braun-Fahrlander C., Eder W. et al. Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survey // Lancet.

2001. V. 358. P. 1129-1133.

119. Braun-Fahrlander C., Riedler J., Herz U. et al. Environmental exposure to endotoxin and its relation to asthma in school-age children // N. Engl. J. Med.

2002. V. 347. P. 869-877.

120. Bisgaard H., Loland L., Hoist K.K., Pipper C.B. Prenatal determinants of neonatal lung function in high-risk newborns // J. Allergy. Clin. Immunol. 2009. V. 123. P. 651-657.

121. Arshad S.H., Kurukulaaratchy R.J., Fenn M., Matthews S. Early life risk factors for current wheeze, asthma, and bronchial hyperresponsiveness at 10 years of age // Chest. 2005. V. 127. P. 502-508.

122. Masuko H., Sakamoto T., Kaneko Y. et al. Lower FEV1 in non-COPD, nonasthmatic subjects: association with smoking, annual decline in FEV1, total IgE levels, and TSLP genotypes // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2011. V. 6. P. 181-189.

123. Harmsen L., Gottlieb V., Makowska A. et al. Asthma patients who smoke have signs of chronic airflow limitation before age 45 // J. Asthma. 2010. V. 47. № 4. P. 362-366.

124. Kalhan R., Arynchyn A., Colangelo L. et al. A Lung function in young adults predicts airflow obstruction 20 years later // Am. J. Med. 2010. V. 123. № 5. P. 468-475.

125. Черняк Б.А., Иванов А.Ф. Особенности бронхиальной астмы у курящих пациентов // Сибирский медицинский журнал. 2011. Т. 105. № 6. С. 21-24.

126. Lau S., Illi S., Sommerfeld С., Niggemann В. et al. Early exposure to house-dust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Multicentre Allergy Study Group // Lancet. 2000. V. 356. P. 1392-1397.

127. Illi S., von Mutius E., Lau S. et al. Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study // Lancet. 2006. V. 368. P. 763-770.

128. Illi S., Lau S., Nickel R. et al. The pattern of atopic sensitization is associated with the development of asthma in childhood // J. Allergy. Clin. Immunol. 2001. V. 108. P. 709-714.

129. Simpson A., Tan V.Y., Winn J. et al. Beyond atopy: multiple patterns of sensitization in relation to asthma in a birth cohort study // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2010. V. 181. P. 1200-1206.

130. Busse W.W., Banks-Schlegel S., Wenzel S.E. Pathophysiology of severe asthma// J. Allergy. Clin. Immunol. 2000. V. 106. P. 1033-1042.

131. Pearce N., Douwes J., Beasley R. Is allergen exposure the major primary cause of asthma? // Thorax. 2000. V. 55. P. 424-431.

132. Arshad S.H., Bateman В., Sadeghnejad A. et al. Prevention of allergic disease during childhood by allergen avoidance: the Isle of Wight prevention study // J. Allergy. Clin. Immunol. 2007. V. 119. P. 307-313.

133. Van Schayck O.C., Maas Т., Kaper J. et al. Is there any role for allergen avoidance in the primary prevention of childhood asthma? // J. Allergy. Clin. Immunol. 2007. V. 119. P. 1323-1328.

134. Marks G.B., Mihrshahi S., Kemp A.S. et al. Prevention of asthma during the first 5 years of life: a randomized controlled trial // J. Allergy. Clin. Immunol. 2006. V. 118. P. 53-61.

135. Corver К., Kerkhof M., Brussee J.E. et al. House dust mite allergen reduction and allergy at 4 yr: follow up of the PIAMA-study // Pediatr. Allergy. Immunol. 2006. V. 17. P. 329-336.

136. Guilbert T.W., Morgan W.J., Zeiger R.S. et al. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at risk for asthma // N. Engl. J. Med. 2006. V. 354. P. 1985-1997.

137. Murray C.S., Woodcock A., Langley S.J., Morris J., Custovic A. for the IFWIN Study Team. Secondary prevention of asthma by the use of inhaled Fluticasone propionate in Wheezy Infants (IFWIN): double-blind, randomized, controlled study // Lancet. 2006. V. 368. P. 754-762.

138. Bisgaard H., Hermansen M.N., Loland L. et al. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing // N. Engl. J. Med. 2006. V. 354. P. 1998-2005.

139. Juniper E.F., Kline P.A., Vanzieleghem M.A., Hargreave F.E. Reduction of budesonide after a year of increased use: a randomized controlled trial to evaluate whether improvements in airway responsiveness and clinical asthma are maintained//J. Allergy. Clin. Immunol. 1991. V. 87. P. 483-489.

140. Haahtela Т., Jarvinen M., Kava T. et al. Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma // N. Engl. J. Med. 1994. V. 331. P. 700-705.

141. Van Essen-Zandvliet E.E., Hughes M.D., Waalkens H.J. et al. Remission of childhood asthma after long-term treatment with an inhaled corticosteroid (budesonide): can it be achieved? // Eur. Respir. J. 1994. V. 7. P. 63-68.

142. Covar R., Strunk R., Zeiger R. et al. Predictors of remitting, periodic, and persistent childhood asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 2010. V. 125. P. 359366.

143. Смоленов И.В. Лекарственные средства, подавляющие аллергическое воспаление у детей (фармакодинамика, влияние на качество жизни, прогнозирование эффективности лечения): Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. Волгоград. 1998.-48 с.

144. Огородова Л.М., Кобякова О.С., Петровский Ф.И. и др. "Global asthma control": возможно ли достижение целей терапии? (Результаты

исследования в группе больных среднетяжелой бронхиальной астмой) // Аллергология. 2001. № 1. с. 15-20.

145. Чучалин А.Г., Огородова Л.М., Петровский Ф.И. и др. Мониторирование и лечение тяжелой бронхиальной астмы у взрослых: результаты национального многоцентрового исследования НАБАТ // Терапевтический архив. 2005. Т. 77. № 3. С. 36-42.

146. Денисова А.Р., Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Бабушкина Н.Г. Гибкий подход к комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей // Вопросы современной педиатрии. 2006. № 5. С. 175.

147. Жуков В.Н., Геппе Н.А., Попова И.В. Достижение контроля заболевания при комбинированной терапии легкой персистирующей бронхиальной асмты у детей // Вопросы современной педиатрии. 2006. № 5. С. 204.

148. Lange P., Scharling Н., Ulrik C.S., Vestbo J. Inhaled corticosteroids and decline of lung function in community residents with asthma // Thorax. 2006. V. 61. P. 100-104.

149. Dijkstra A., Vonk J.M., Jongepier H. et al. Lung function decline in asthma: association with inhaled corticosteroids, smoking and sex // Thorax. 2006. V. 61. P. 105-110.

150. Taniguchi H., Hoshino K., Kobayashi M. The decline of pulmonary function among patients with chronic asthma treated with inhaled corticosteroids // J. Asthma. 2002. V. 39. P. 217-225.

151. de Marco R., Marcon A., Jarvis D. et al. Inhaled steroids are associated with reduced lung function decline in subjects with asthma with elevated total IgE // J. Allergy. Clin. Immunol. 2007. V. 119. № 3. P. 611-617.

152. Sposato В., Pammolli A., Bove L. Et al. A regular or an intermittent treatment for asthma: the long-term effect // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2010. V. 14. № 12. P. 1037-1044.

153. Rabe K.F. et al. Worldwide severity and control of asthma in children and adults: the global asthma insights and reality surveys // J. Allergy. Clin. Immunol. 2004. V. 114. P. 40-47.

154. Barnes P. J., Jonsson B., Klim J.B. The costs of asthma // Eur. Respir. J. 1996. V. 9. P. 636-642.

155. Humbert M., Beasley R., Ayres J. et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE // Allergy. 2005. V. 60. P. 309-316.

156. Partridge M.R. et al. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: The INSPIRE study // BMC. Pulm. Med. 2006. V. 6. P. 13.

157. Dockrell M., Partridge M.R., Valovrita E. The limitations of severe asthma: the results of European survey// Allergy. 2007. V. 62. P. 134-141.

158. Chipps B.E. et al. Demographic and clinical characteristics of children and adolescents with severe or difficult-to-treat asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 2007. V. 119. P. 1156-1163.

159. Strunk R.C., Bloomberg G.R. Omalizumab for asthma // N. Engl. J. Med. 2006. V. 354. P. 2689-2695.

160. Beeh K.M., Ksoll M., Buhl R. Elevation of total serum immunoglobulin E is associated with asthma in nonallergic individuals // Eur. Respir. J. 2000. V. 16. P. 609-614.

161. Burrows B., Martinez F.D., Halonen M. et al. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens // N. Engl. J. Med. 1989. V. 320. P. 271-277.

162. Arshad S.H., Holgate S. The role of IgE in allergen-induced inflammation and the potential for intervention with a humanized monoclonal anti-IgE antibody // Clin. Exp. Allergy. 2001. V. 31. P. 1344-1351.

163. Schulman E.S. Development of a monoclonal anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) for the treatment of allergic respiratory disorders // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001. V. 164. P. 6-11.

164. Lin H., Boesel K.M., Griffith D.T. et al. Omalizumab rapidly decreases nasal allergic response and FceRI on basophils // J. Allergy. Clin. Immunol. 2004. V. 113. P. 297-302.

165. Prussin C., Griffith D.T., Boesel K.M. et al. Omalizumab treatment downregulates dendritic cell FcsRI expression // J. Allergy. Clin. Immunol. 2003. V. 112. P. 1147-1154.

166. Boulet L.P., Chapman K.R., Cote J. et al. Inhibitory effects of an anti-IgE antibody E25 on allergen-induced early asthmatic response // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. V. 155. P. 1835-1840.

167. Fahy J.V., Fleming H.E., Wong H.H. et al. The effect of an anti-IgE monoclonal antibody on the early- and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. V. 155. P. 18281834.

168. Djukanovic R., Wilson S.J., Kraft M. et al. Effects of treatment with antiimmunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2004. V. 170. P. 583-593.

169. Green R.H., Brightling C.E., McKenna S. et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial // Lancet. 2002. V. 360. P. 1715-1721.

170. Louis R., Lau L.C., Bron A.O. et al. The relationship between airways inflammation and asthma severity // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. P. 9-16.

171. Foster B., Metcalfe D.D., Prussin C. Human dendritic cell 1 and dendritic cell 2 subsets express FceRI: correlation with serum IgE and allergic asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 2003. V. 112. P. 1132-1138.

172. Walker S., Monteil M., Phelan K. et al. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children (Review) // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006. Issue 2. Art. No.: CD003559. DOI: 10.1002/14651858.CD003559.pub3.

173. Pollard S.J. et al. Effect of omalizumab on measures of control in adolescents with moderate-severe persistent asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 2007. V. 119. Suppl. l.P. 10.

174. Milgrom H. et al. Effect of omalizumab on need for rescue steroid bursts in adolescent asthmatics - a pooled analysis // Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98(1 Suppl):A79.

175. Milgrom H., Berger W., Nayak A., et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) // Pediatrics. 2001. V.108. № 2. e36.

176. Berger W, Gupta N, McAlary M, Fowler-Taylor A. Evaluation of long-term safety of the anti-IgE antibody, omalizumab, in children with allergic asthma. Annals of Allergy Asthma and Immunology 2003;91:182-188.

177. Milgrom H., Fowler-Taylor A., Vidaurre C.F. et al. Safety and tolerability of omalizumab in children with allergic (IgE-mediated) asthma // Curr. Med. Res. Opin. 2011. V. 27. № 1. P. 163-169.

178. Milgrom H. et al. Safety of omalizumab in children with inadequately controlled moderate-to-severe allergic (IgE-mediated) asthma // ATS 2009 PD 07.

179. Rodrigo G., Neffen H., Castro-Rodriguez J. Efficacy and Safety of Subcutaneous Omalizumab vs Placebo as Add-on Therapy to Corticosteroids for Children and Adults With Asthma. A Systematic Review // CHEST. 2011. V. 139. № l.P. 28-35.

180. Corren J., Wood R., Patel D. et al. Effects of omalizumab on changes in pulmonary function induced by controlled cat room challenge // J. Allergy. Clin. Immunol. 2011. V. 127. P. 398-405.

181. Busse W., Corren J., Lanier B.Q. et al. Anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody for the treatment of severe allergic asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 2001. V. 108 № 2. P. 184-190.

182. Soler M., Matz J., Townley R. et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics // Eur. Respir. J. 2001. V. 18. P. 254-261.

183. Holgate S., Chuchalin A., Hebert J, et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma // Clin. Exp. Allergy. 2004. V. 34. P. 632-638.

184. Соколова JI.В., Сорокина Л.В., Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Опыт клинического использования aHra-IgE-терапии при тяжелой бронхиальной астме у детей // Трудный пациент. 2009. Т. 7. № 8-9. С. 29-32.

185. Куличенко Т.В., Баранов А.А., Абелевич М.М., Балашова Е.В., Вишнева Е.А., Галустян А.Н., Елизарова С.Ю., Королева И.В., Манвелян А.Г., Намазова-Баранова JI.C., Пешехонова Ю.В., Тимофеева Е.В., Торшхоева P.M., Турсина Н.В., Чашина Т.Е. Обобщенный анализ применения моноклональных антител к IgE в лечении бронхиальной астмы у детей в РФ //Педиатрическая фармакология. 2011. Т.8. №2. С.50-56.

186. Calus L., Van Zele Т. Omalizumab is effective in allergic and nonallergic patients with nasal polyps and asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. V.131. № l.P.110-116.

187. Zirbes J.M., Milla C.E. Steroid-sparing effect on omalizumab for allergic bronchopulmonary aspergillosis and cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. 2008. V. 43. №. 6. P. 607-10.

188. Williams P.B., Sheppard J.D., Thomas R. Lee. Omalizumab: a future innovation for treatment of severe ocular allergy? // Expe. Opin. Biol. Ther. 2005. № 5. P. 1603-1609.

189. Van der Ent C.K., Hoekstra H, Rijkers G.T. Successful treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis with recombinant anti-IgE antibody // Thorax. 2007. V. 62. № 3. P. 276-277.

190. Lyengar S.R. et al. Safety of omalizumab treatment in children (>4years) with high serum IgE and severe atopic dermatitis and food allergy // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. V. 121 (2 Suppl). P. 32.

191. Kuehr J, Brauburger J, Zielen S, et al. Efficacy of combination treatment with anti-IgE plus specific immunotherapy in polysensitized children and adolescents with seasonal allergic rhinitis // J. Allergy. Clin. Immunol. 2002. V. 109. P. 274280.

192. Noop A., Johansson S.G., Adedoyin J., et al. After 6 years with Xolair; 3-year withdrawal follow-up // Allergy. 2010. V. 65. P. 56-60.

193. Сучкова Ю.Б., Чучалин А.Г., Княжеская Н.П. и др. Отдаленные результаты длительной терапии моноклональными анти-^Е-антителами у больных атопической бронхиальной астмой тяжелого течения // Лечебное дело. 2008. №3. С. 41-47.

194. Saini S., MacGlashan D., Sterbinsky S., et al. Down-regulation of human basophil IgE and FceRI surface densities and mediator release by anti-IgE-infusions is reversible in vitro and in vivo // J. Immunol. 1999. V. 162. P. 56245630.

195. Warren P. Asthma as a disease concept // Lancet. 2006. V. 368. P. 1416.

196. A plea to abandon asthma as a disease concept // Lancet. 2006. V. 368. P. 705.

197. Zerhouni E.A. Translational and clinical science—time for a new vision // N. Engl. J. Med. 2005. V. 353. P. 1621-1623.

198. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Multiple faces of bronchial asthma // Российский аллергологический журнал. 2010ю № 1. С. 40-52.

199. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention // www.ginaasthma.org.

200. Аллергология и иммунология. Клинические рекомендации для педиатров / Под ред. А.А.Баранова, Р.М.Хаитова. М.: Союз педиатров России. 2008. 248 с.

201. Национальная Программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». М.: «Атмосфера». 2008. 108 с.

202. Xolair® prescribing information. Genentech. Inc., April 2006.

203. Функциональные методы исследования бронхиальной проходимости у детей. Методические рекомендации. М. 1990. 22 с.

204. Miller М., Hankinson J., Brusasco V. et al. Standartisation of spirometry. ATS/ERS task force: standartisation of lung function testing // Eur. Respir. J. 2005. V. 26. P. 319-338.

205. Hammer J., Eber E. Pediatric pulmonary function testing. 2005. By Karger AG. Basel. 288 P.

206. Wanger J., Clausen J., Coates A. et al. Standartisation of the measurement of lung volumes. ATS/ERS task force: standartisation of lung function testing // Eur. Respir. J. 2005. V. 26. P. 511-522.

207. Klein G., Kohler D. et al. Stanfardisierung der inhalativen Provokation zur Messung der unspezifischen bronchialen Provokation mit einer Reservoirmethode // Pneumologie. 1991. V. 45. P. 647-650.

208. Schlegel J. Methodische Daten zum inhalativen Methacholin-Provokationstest (Dosis-Wirkungsbeziehung) //Pneumologie. 1991. V. 45. P. 684-686.

209. Стандартизация легочных функциональных тестов. Доклад рабочей группы «Стандартизация тестов исследования легочной функции». Официальный отчет Европейского респираторного общества. М.: Пульмонология. 1993. 96 с.

210. Савельев Б.П., Ширяева И.С. Функциональные параметры системы дыхания у детей и подростков: руководство для врачей. М.: Медицина. 2001. 232 С.

211. Juniper E.F., Buist A.S., Сох F.M. et al. Validation of a standardised version of the Asthma Quality of Life Questionnaire // Chest. 1999. V. 115. P. 1265-1270.

212. Koolen В., Pijnenburg M., Brackel H. et al. Comparing Global Initiative for Asthma (GINA) criteria with the Childhood Asthma Control Test (C-ACT) and Asthma Control Test (ACT) // Eur. Respir. J. 2011. V.38. P. 561-566.

213. Психодиагностические методы в педиатрии и детской психоневрологии / Под ред. Д.Н.Исаева и В.Е.Кагана. СПб. ПМИ. 1991. 80 с.

214. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Пер с англ. М., Практика. 1998. 459 с.

215. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика / Пер. с англ. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. 168 с.

216. Кельмансон И.А. Принципы доказательной педиатрии / СПб.: ООО «Издательство Фолиант». 2004. 240 с.

217. Bacharier L., Boner A., Carlsen К.-Н. et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report // Allergy. 2008. V. 63. P.5-34.

218. Ненашева H.M. Клинические фенотипы бронхиальной астмы и дифференцированная тактика диагностики и лечения. Автореф. дисс. ... доктора мед.наук. М. 2009. 48 с.

219. Балаболкин И.И., Ларькова И.А., Кувшинова Е.Д. и др. Диагностика бронхиальной астмы у детей // Вопросы диагностики в педиатрии. 2012. Т. 4. № 3. С. 5-10.

220. Давыдова И.В. Формирование, течение и исходы бронолегочной дисплазии у детей. Автореф. дис. ... доктора мед.наук. М. 2010. 46 с.

221. Харченко М.В., Мизерницкий Ю.Л., Заболотских Т.В. Клинико-функциональные и иммунологические критерии формирования бронхолегочных заболеваний у детей, находившихся на ИВЛ в неонатальном периоде // Вопросы практической педиатрии. 2006. Т. 1. № 2. С. 20-26.

222. Мизерницкий Ю.Л. Клинические варианты бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста // Материнство и детство. 1992. № 6-7. С. 18-21.

223. Куличенко Т.В. Обструктивный бронхит и бронхиальная астма у детей раннего возраста: дифференциальная диагностика, лечение, прогноз. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М. 2000. 24 с.

224. Мещеряков В.В., Маренко Е.Ю., Маренко A.M. Клинические особенности и закономерности дебюта бронхиальной астмы у детей // Пульмонология. 2012. № 4. С. 40-44ю

225. Antunes Н., Rodrigues Н., Silva N. Et al. Etiology of bronchiolitis in a hospitalized pediatric population: Prospective multicenter study // J. Clin. Virol. 2010. V.48. № 2. P. 134-136.

226. Vicencio A.G. Susceptibility to bronchiolitis in infants // Curr. Opin. Pediatr. 2010. V. 22. P. 302-306.

227. Sporik R., Holgate S.T., Cogswell J.J. National history of asthma in childhood: a birth cohort study//Arch. Dis. Child. 1991. V. 66. P. 1050-1053.

228. Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J. et al. GOAL Investigators Group Gaining Optimal Asthma ControL study // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2004. V. 170. P. 836-844.

229. Горячкина Л.А., Ненашева H.M., Тотикова М.Ч., Шмелева Н.В. Особенности бронхиальной астмы у подростков мужского пола // Пульмонология. 2008. № 2. С. 15-19.

230. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Коростовцев Д.С. и др. Тяжелая бронхиальная астма у детей: результаты многоцентрового национального исследования «НАБАТ» // Аллергология. 2004. № 2. С. 1-9.

231. Haselkorn Т., Szefler S., Simons F. et al. Allergy, total serum immunoglobulin E and airflow in children and adolescents in TENOR // Pediatr. Allergy Immunol. 2010. V. 21. P. 1157-1165.

232. Горячкина Л.А., Ненашева H.M., Гусева А.Ю. Особенности бронхиальной астмы у лиц призывного возраста // Аллергология. 2002. №2. С.21-26.

233. Matricardi P., Bockelbrink A., Gruber С. et al. Longitudinal trends of total and allergen-specific UgE throughout childhood //Allergy. 2009. V. 64. P. 1093-1098.

234. Лукина О.Ф., Балаболкин И.И., Куличенко T.B. и др. Клинико-функциональные критерии оценки степени тяжести бронхиальной астмы у детей / // Пульмонология. 2002. № 1. С. 62-68.

235. Bacharier L.B., Strunk R.C., Mauger D. et al. Classifying asthma severity in children: mismatch between symptoms, medication use, and lung function // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2004. V. 176. P. 426^132.

236. Жукова Н.Ф. Функциональные и клинические особенности тяжелой бронхиальной астмы у детей Новосибирской области. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Новосибирск. 2004. 22с.

237. Лунцов А.В. Бронхиальная астма у подростков и юношей призывного возраста: алгоритм диагностики: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М. 2008. 24 с.

238. Балаболкин И.И., Тюменцева Е.С. Генетика атопических болезней у детей // Вестник Российской академии медицинских наук. 2010. № 4. С. 15-22.

239. Тюменцева Е.С., Петрова Н.В., Балаболкин И.И., Пинелис В.Г. Использование молекулярно-генетических подходов в исследовании наследственных основ предрасположенности к атопическим болезням у детей И Российский аллергологический журнал. 2011. № 3. С. 48-55.

240. Just J., Gouvis-Echraghi R., Rouve S. et al. Two nowel, severe asthma phenotypes identified during childhood using a clustering approach // Eur. J. Epidemiol. 2012. V. 27, №6. P. 397-407.

241. Tan K., Hall I., Devar J. et al. Association between p2-adrenoreceptor polymorphism and susceptibility to bronvhodilator desensitization in moderately severe stable asthmatics // Lancet. 1997. V.350. P. 995-999.

242. Ligett S. Pharmacogenetics of pi and P2-adrenergic receptors I I Pharmacol. 2002. V.137. P. 1213-1216.

243. Green S., Turki J., Innis M. et al. Amino-terminal polymorphism of the human P2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties // Biochemimistry. 1994. V.33. P.9414-9419.

244. Архипов B.B. Кпинико-фармакологические подходы к оптимизации амбулаторной терапии бронхиальной астмы. Автореф. дисс. ... дою1, мед. наук. М. 2008. 49 С.

245. Bousquet J., Cabrera P., Berkman N., et al. The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma // Allergy. 2005. V. 60. P. 302-308.

246. Омельяновский B.B., Сура M.B., Свешникова Н.Д. Новые лекарственные препараты. Как оценить инновационность? // Педиатрическая фармакология. 2011. Т. 8. № 4. С. 30-35.

247. Spector S.L., Tan R.A. Effect of omalizumab on chronic urticarial // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2007. V. 99. № 2. P. 190-193.

248. Guzelbey O., Ardelean E., Magerl M. et al. Successful treatment of solar urticaria with antiimmunoglobulin E therapy // Allergy. 2008. V. 63. P. 15591565.

249. Metz M., Bergmann P., Zuberbier Т., Maurer M. Successful treatment of cholinergic urticaria with antiimmunoglobulin E therapy // Allergy. 2008. V. 63. P. 247-249.

250. Ricci G. et al. Systemic therapy of atopic dermatitis in children // Drugs. 2009. V. 69. № 3. P. 297-306.

251. Forman S.B., Garrett A.B. Success of omalizumab as monotherapy in adult atopic dermatitis: case report and discussion of the high-affinity immunoglobulin E receptor, Fc-epsilon RI // Cutis. 2007. V. 80. № 1. P. 38-40.

252. Lane J.E., Cheyney J.M., Lane T.N. et al. Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with omalizumab // J. Am. Acad. Dermatol. 2006. V. 54. № 1. P. 6872.

253. Krathen R.A., Hsu S. Failure of omalizumab for treatment of severe adult atopic dermatitis // J. Am. Acad. Dermatol. 2005. V. 53. № 2. P. 338-340.

254. Bousquet J., Wenzel S., Holgate S., et al. Predicting response to omalizumab, an anti-IgE antibody, in patients with allergic asthma // Chest. 2004. V. 125. P. 1378-1386.

255. Сучкова Ю.Б., Осипова Г.Л., Пашкова Т.Л., Чучалин А.Г., Княжеская Н.П. Длительность сохраняющейся эффективности терапии моноклональными анти-^Е-антителами на фоне их временной отмены и возможность курсового их применения // Пульмонология. 2011. №2. С. 8793.

256. McFadden E.RJr. Exercise-induced airway obstruction. Clinics in chest medicine //Asthma. 1995. V.16. № 4. P. 671-682.

257. Strunk R., Mascia A., Lipkowitz M. et al. Rehabilitation of a patient with asthma in the outpatient setting // J. Allergy. Clin. Immunol. 1991. V.87. P.607-11.

258. Pichurko B.M., Sullivan В., Porcelli R.J., McFadden E.R. Jr. Endogenous adrenergic modification of exercise-induced asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 1986. V. 77. P. 796-801.

259. Немедикаментозные методы в комплексном лечении бронхиальной астмы у детей / Метод, рекомендации под ред. Л.А. Исаевой. М. 1986.

260. Mendes F., Rodrigues A., Francine М. et al. Effects of Aerobic Training on Airway Inflammation in Asthmatic Patients // Medicine & Science in Sports & Exercise. 2011. V. 43. № 2. P. 197-203.

261. Dogra S., Kuk J., Baker J., Jamnik V. Exercise is associated with improved asthma control in adults // Eur. Respir. J. 2011. V. 37. P. 318-323.

262. Fanelli A., Cabral A.L., Neder J.A. et al. Exercise training on disease control and quality of life in asthmatic children // Med. Sci. Sports. Exerc. 2007. V. 39. P. 1474-1480.

263. Новик Г.А. Бронхиальная астма физического напряжения и методы ее лечения / Методические рекомендации. Под ред. И.М. Воронцова. СПб.: издание ГПМА. 2005. 20 с.

264. Clark С., Cochrane L. Assessment of work performance in asthma for determination of cardiorespiratory fitness and training capacity // Thorax. 1988. V. 43. P. 745-749.

265. Ram F.S.F., Robinson S.M., Black P.N. Effects of physical training in asthma: a systematic review. Br. J. Sports. Med. 2000. V. 34. P. 162-167.

266. Silva R.A., Vieira R.P., Duarte A.C.S. et al. Aerobic training reverses airway inflammation and remodeling in an asthma murine model // Eur. Respir. J. 2010. V. 35. P. 994-1002.

267. Milgrom H., Taussig L.M. Keeping children with exercise-induced asthma active // Pediatrics. 1999. V. 104. № 3. e38.

268. Исаев Д.Н. Психосоматическая медицина детского возраста. СПб.: Специальная литература. 1996. 454 с.

269. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Елисеева М.В. и др. Психосоматические аспекты бронхиальной астмы: механизмы формирования, особенности диагностики, клиники и лечения // Российский аллергологический журнал. 2009. № 3. С. 26-38.

270. Красноруцкая О.Н. Психосоматическое состояние детей и подростков, больных бронхиальной астмой. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Воронеж. 2009. 24 С.

271. Фрумкина P.M. Психолингвистика. М.: Издательский центр «Академия». 2001.320 с.

272. Хекхаузен X. Мотивация и деятельность / Пер.с нем. М.: Педагогика. 1986. В 2-х т.

273. Леонтьев А.А. Деятельный ум: деятельность, знак, личность. М.: Смысл. 2001.392 с.

274. Леонтьев А. Н. Потребности, мотивы и эмоции. М. 1971.

275. Шалак В.И. Современный контент-анализ. Приложения в области политологии, психологии, социологии, культурологи, экономики, рекламы / РАН, Институт философии. М.:Омега-Л. 2004. 272 с.

276. Холодная М.А. Когнитивные стили: о природе индивидуального ума. М.: ПЕР СЭ. 2002. 304 с.

277. Психодиагностические методы в педиатрии и детской психоневрологии / Под ред. Д.Н.Исаева и В.Е.Кагана. СПб. ПМИ. 1991. 80 с.

278. Кохан Е.Д. Бронхиальная астма у детей. Психическое состояние детей и их матерей. Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб. 2008. 23 С.

279. Чучалин А.Г., Белевский А.С., Смоленов И.В. Факторы, влияющие на качество жизни у детей с бронхиальной астмой // Пульмонология и Аллергология. 2003. № 3. с. 28-33.

280. Чучалин А.Г., Белевский А.С., Смоленов И.В. Качество жизни детей с бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового популяционного исследования // Пульмонология и аллергология. 2003. № 3. с. 25-28.

281. Сенкевич Н. Ю. Качество жизни и кооперативность больных бронхиальной астмой. Автореф. дисс. ...докт. мед. наук. М. 2000. 65 с.

282. Никольский М.А. Взаимосвязь качества жизни детей с бронхиальной астмой с медицинскими и немедицинскими факторами // Вопросы психического здоровья детей и подростков. 2005. № 2. С. 94-96.

283. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В., Гавришина Е.А. Бронхиальная астма в России: результаты национального исследования качества медицинской помощи больным бронхиальной астмой // Пульмонология. 2006. № 6. С. 94-102.

284. Ненашева Н.М., Буриев Б.Б. Особенности атопической бронхиальной астмы у взрослых // Рос. аллергологический журнал. 2009. №4. С. 12-16.

285. Zeiger R.S., Heller S. The development and prediction of atopy in high-risk children: follow-up at age seven years in a prospective randomized study of combined maternal and infant food allergen avoidance // J. Allergy. Clin. Immunol. 1995. V. 95. P. 1179-1190.

286. Martinez F.D., Wright A.L., Taussig L.M. et al. Asthma and wheezing in the first six years of life // N. Engl. J. Med. 1995. V. 332. P. 133-138.

287. Panhyusen C.I., Vonk J.M., Koeter G.H. et al. Adult patients may outgrow their asthma. A 25 years follow-up study // Am. J. Resp. Crit. Care. Med. 1997. V. 155. P. 1267-1272.

288. Yunginger J.W., Reed C.E., O'Connell E.J. et al. A community-based study of the epidemiology of asthma. Incidence rates, 1964-1983 // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. V. 146. P. 888-894.

289. Brand P.L., Baraldi E., Bisgaard H. et al. Wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach // Eur. Respir. J. 2008. V. 32. P. 10961110.

290. Tennant P., John Gibson G., Parker L., Pearce M. Childhood respiratory illness and lung function at ages 14 and 50 years childhood respiratory illness and lung function//Chest. 2010. V. 137. № 1. P. 146-155.

291. Castro-Rodriguez JA., Holberg C.J., Morgan W.J. et al. Increased incidence of asthma like symptoms in girls who become overweight or obese during the school years //Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001. V. 163. P. 1344-1349.

292. Chen Y., Dales R., Tang M., Krewski D. Obesity may increase the incidence of asthma in women but not in men: longitudinal observations from the Canadian National Population Health Surveys // Am. J. Epidemiol. 2002. V. 155. P. 191197.

293. UlriK C.S. Outcome of asthma: longitudinal changes in lung function // Eur. Respir. J. 1999. V. 13. P. 904-918.

294. Carroll W.D., Lenney W., Child F. et al. Asthma severity and atopy: how clear is the relationship? // Arch. Dis. Child. 2006. V. 91. № 5. P. 405-409.

295. Ulric C.S.Peripheral eosinophil counts as a marcer of disease activity in intrinsic and extrinsic asthma // Clin. Exp. Allergy. 1995. V. 25. P. 820-827.

296. Castro-Rodriguez J.A., Holberg C.J., Wright A.L. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. V. 162. № 4. Pt. 1. P. 1403-1406.

297. Beuther D.A., Sutherland E.R. Overweight, obesity, and incident asthma: a metaanalysis of prospective epidemiologic studies // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2007. V. 175. P. 661-666.

298. Kim S., Camargo C.A. Jr. Sex-race differences in the relationship between obesity and asthma: the behavioral risk factor surveillance system // Ann. Epidemiol. 2003. V. 13. P. 666-673.

299. Flaherman V., Rutherford G.W. A meta-analysis of the effect of high weight on asthma // Arch. Dis. Child. 2006. V. 91. P. 334-339.

300. Luder E., Ehrlich R.I., Lou W.Y., et al. Body mass index and the risk of asthma in adults // Respir. Med. 2004. V. 98. P. 29-37.

301. Wenzel S.E. A different disease, many diseases or mild asthma gone bad? Challenges of severe asthma // Eur. Respir. J. 2003. V. 22. P. 397-398.

302. The ENFUMOSA study group. The ENFUMOSA crossectional European multicenter study of the clinical phenotype of chronic severe asthma // Eur. Respir. J. 2003. V. 22. P. 470-477.

303. Архипов B.B., Григорьева E.B., Гавришииа E.B. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА // Пульмонология. 2011. № 6. С.87-93.

304. Демко И.В., Собко Е.А., Крапошина А.Ю. и др. Уровень контроля у больных бронхиальной астмой в клинической практике // Пульмонология. 2011. №4. С. 76-79.

305. Куликов Е.С., Огородова Л.М., Белевский А.С. и др. Эффективность стратегий достижения контроля с позиции его поддержания в условиях реальной клинической практики: данные многоцентрового исследования СТРЕЛА-ACT // Пульмонология. 2010. № 1. С. 80-86.

306. Антонов Н.С., Сахарова Г.М., Мокина Н.А. и др. Сравнительный анализ факторов риска развития бронхолегочных нарушений у подростков // Пульмонология. 2011. № 4. С. 44-48.

307. Марченко В.Н., Трофимов В.И., Федосеев Г.Б. и др. Влияние курения на нейровегетативную регуляцию кардиореспираторной системы у здоровых лиц и больных бронхиальной астмой // Пульмонология. 2011. №3. С. 123128.

308. Fletcher С.М., Peto R„ Tinker C.M., Speizer F.E. The Natural History of Chronic Bronchitis and Emphysema // Oxford University Press, 1976.

309. Covar R.A.,Spahn J.D., Szefler S.J. Progression of Asthma Measured by Lung Function in the Childhood Asthma Management Program // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 170. P. 234-241.

310. Campbell J., Spackman D., Sullivan S. Health economics of asthma: assessing the value of asthma interventions // Allergy. 2008. V. 63. P. 1581-1592.

311. Campbell J. Spackman D., Sullivan S. The costs and consequenses of omalizumab in uncontrolled asthma from USA payer perspective // Allergy. 2010. V. 65. P. 1141-1148.

312. Sullivan S.D., Turk F. An evaluation of the cost-effectiveness of omalizumab for the treatment of severe allergic asthma // Allergy. 2008. V. 63. P. 670-684.

313. Van Nooten F., Stern S., Braunstahl G-J. et al. Cost-effectiveness of omalizumab for uncontrolled allergic asthma in the Netherlands // J. Med. Econom. 2012. aop:10.3111/13696998.2012.756398.

314. Колбин A.C., Климко H.H., Андреев Б.В. Фармакоэкономический аспект применения Ксолара у пациентов с бронхиальной астмой // Педиатрическая фармакология. 2008. Т. 5. № 4. С. 38-44.

315. Beamish R. Heart failure: the ironic failure of success // Can. J. Cardiol. 1994. V.10. P. 603.