Комплексное обследование при бронхиальной астме у подростков мужского пола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Тотикова, Марина Черменовна

• Тотикова, Марина Черменовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тотикова, Марина Черменовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология бронхиальной астмы у лиц подросткового возраста.

1.2.Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы у подростков.

1.3 .Гиперреактивность и методы ее определения.

1 ^.Провокационные ингаляционные тесты с неспецифическими бронхоконстрикторными агентами.

1.5.Провокационные ингаляционные тесты со специфическими бронхоконстрикторными агентами.

1.6.Применения метода индуцированной мокроты для диагностики бронхиальной астмы.

1.6.Маркеры аллергического воспаления в индуцированной мокроте.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1.Методы обследования.

2.1.1 .Критерии включения в исследование.

2.1.2.Критерии исключения из исследования.

2.1.3 .Диагноз бронхиальная астма.

2.1 АКонтрольная группа.

2.1.5.Общий план обследования.

2.1.6. Специфическое аллергологическое обследование.

2.1.7. Исследование функции внешнего дыхания и обратимости бронхиальной обструкции.

2.2.Методика проведения бронхопровокационного теста с растворами метахолина.

2.3.Методика проведения провокационного теста с физической нагрузкой.

2.4.Методика проведения специфических бронхопровокационных тестов с аллергенами.

2.4.1.Методика проведения бронхопровокационного теста с десятикратными разведениями стандартных аллергенов.

2.4.2.Методика проведения бронхопровокационного теста с двукратными разведениями стандартных аллергенов.

2.4.3.Методика проведения низкодозового бронхопровокационного теста с субклинической дозой аллергена.

2.5.Метод индуцированной мокроты.

2.6.Лабораторные методы исследования.

2.7.Статистический анализ полученных результатов.

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований.

3.1.Общая характеристика пациентов, включенных в исследование.

3.2 Поисковое исследование.

3.3.Низкодозовый бронхопровокационный тест с субклинической дозой аллергена.

3.4.Распределение пациентов по клиническим группам.

3.5.Тест с физической нагрузкой.

3.6.Бронхопровокационный ингаляционный тест с десятикратными разведениями аллергенов.

3.7.Разработка специфического бронхопровокационного теста с аллергеном для пациентов с отрицательными результатами неспецифических БПТ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексное обследование при бронхиальной астме у подростков мужского пола»

Актуальность

За последние годы отмечается рост распространенности бронхиальной астмы среди населения. Наибольшее беспокойство вызывает «омоложение» заболевания. Детская бронхиальная астма и астма взрослых являются частыми предметами изучения, дискуссий и публикаций, чего нельзя сказать о бронхиальной астме подростков.

Своевременная диагностика бронхиальной астмы в подростковом возрасте и назначение адекватной терапии, контролирующей болезнь, обеспечивают не только хороший прогноз заболевания, но и имеют важное социальное значение. Трудности диагностики бронхиальной астмы у подростков связаны с особенностями естественного течения заболевания с частыми длительными ремиссиями [4]. Большинство эпидемиологических исследований демонстрируют развитие клинической ремиссии бронхиальной астмы у 80% пациентов в возрасте между 10 и 20 годами [22]. Именно на этот возраст у подростков мужского пола приходится проведение военно-медицинского освидетельствования^, 16].

Наибольшую трудность в диагностике вызывают пациенты с интермиттирующим течением заболевания. Проявления заболевания у них могут быть очень редкими: с интервалом несколько месяцев, и даже лет[10]. В последнем случае пациенты попадают в категорию больных в фазе стойкой ремиссии астмы, когда симптомы полностью отсутствуют в течение периода от 2-ух до 5-ти и более лет. Для пациентов с интермиттирующим течением очень часто характерна полная обратимость бронхиальной обструкции и нормальные показатели функции внешнего дыхания. Наличие бронхиальной гиперреактивности является наиболее важным критерием при установлении диагноза бронхиальной астмы у этих пациентов. У многих пациентов с интермиттирующим течением заболевания неспецифические провокационные тесты зачастую бывают отрицательными, это вызывает определенные трудности в процессе верификации диагноза. У детей и подростков преобладает атопическая форма бронхиальной астмы[2], что делает наиболее актуальным изучение у таких пациентов специфической реактивности бронхов и персистирующего аллергического воспаления в нижних дыхательных путях.

Таким образом, для принятия правильных экспертных решений при диагностике легких форм бронхиальной астмы в план обследования необходимо внедрить дополнительные неинвазивные методы определения аллергического воспаления в нижних дыхательных путях.

Цель исследования

Определить оптимальную последовательность диагностических приемов для верификации диагноза атопической бронхиальной астмы легкого интермиттирующего течения в фазе ремиссии у подростков мужского пола.

Задачи исследования

1. Определить диагностическое значение неспецифических бронхопровокационных тестов с растворами метахолина и физической нагрузкой у подростков мужского пола, страдающих атопической бронхиальной астмой легкого интермиттирующего течения в фазе ремиссии.

2. Разработать методику специфического бронхопровокационного теста с аллергенами по конечной точке кожного аллергометрического титрования. Определить показания и противопоказания к его проведению.

3. Оценить диагностическую значимость специфического бронхопровокационного теста с субклинической (низкой) дозой аллергена у подростков в стадии многолетней ремиссии по динамике маркеров аллергического воспаления, определяемых до и после ингаляции аллергена, в индуцированной мокроте (эозинофилы, эозинофильный катионный протеин).

Научная новизна. Разработан специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергенов различных групп по конечной точке кожного аллергометрического титрования. Исследована его чувствительность, информативность.

У подростков мужского пола в возрасте от 16 до 18 лет, страдающих атопической бронхиальной астмой в фазе многолетней клинико-функциональной ремиссии болезни, определены признаки субклинического аллергического воспаления в нижних дыхательных путях. Что подтверждается специфическим бронхопровокационным тестом с субклинической (низкой) дозой аллергена с определением маркеров аллергического воспаления (эозинофилы, эозинофильный катионный протеин) в индуцированной мокроте до и после провокации аллергеном.

Определена оптимальная последовательность диагностических приемов для верификации диагноза бронхиальной астмы у подростков.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При проведении медицинского освидетельствования лиц подросткового возраста (16-18 лет), страдающих атопической бронхиальной астмой легкого интермиттирующего течения (в анамнезе), следует использовать неспецифические бронхопровокационные тесты с растворами метахолина и физической нагрузкой (при наличии в анамнезе данных о постнагрузочном бронхоспазме), вследствие их высокой чувствительности и информативности.

2. Проведение бронхопровокационного теста с аллергенами в диагностике атопической бронхиальной астмы легкого интермиттирующего течения может быть информативно в случаях отрицательного теста с растворами метахолина.

3. При проведении бронхопровокационного теста с двукратными разведениями аллергенов возможно использование конечной точки кожного аллергометрического титрования в роли предполагаемой пороговой дозы (ПК2о аллергена). Для обеспечения безопасности теста стартовая концентрация аллергена должна быть на 4 разведения ниже, определенной при кожном титровании.

4. Специфический бронхопровокационный тест с субклинической (низкой) дозой аллергена в сочетании с определением в индуцированной мокроте маркеров аллергического воспаления (эозинофилы, эозинофильный катионный протеин) может служить дополнительным безопасным методом диагностики бытовой бронхиальной астмы у подростков в фазе ремиссии более 2-х лет.

5. В результате сравнительной оценки чувствительности, информативности различных бронхопровокационных тестов определена оптимальная последовательность диагностических приемов для верификации диагноза атопической бронхиальной астмы у подростков мужского пола.

Практическая значимость. Результаты исследования нашли практическое применение в работе аллергологического отделения ГКБ№52, а так же включены в материалы лекций, практических занятий на кафедре клинической аллергологии РМАПО.

Внедрение в практику. В практику внедрена схема обследования подростков мужского пола в возрасте от 16 до 18 лет, позволяющая обеспечить индивидуальный подход к диагностике атопической бронхиальной астмы в стадии ремиссии в зависимости от неспецифической и специфической гиперреактивности бронхов.

Апробация материалов. Апробация диссертационной работы проведена на совместной научной конференции кафедры клинической аллергологии ГОУ ДПО РМАПО и сотрудников Городской клинической больницы №52 г. Москвы (22.01.2009). Основные положения диссертации доложены на 17-ом Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г. Казань, октябрь 2007г.), на сертификационном цикле «Аллергология - иммунология» на кафедре клинической аллергологии ГОУ ДПО РМАПО (Москва, 2007г., 2008г.).

Публикации: по материалам диссертации опубликованы 6 печатных работах, из них 4 работы в изданиях рекомендуемых ВАК РФ и одно учебное пособие.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Тотикова, Марина Черменовна

Выводы

1. Спирометрические показатели у 366 подростков с атопической бронхиальной астмой легкого интермиттирующего течения (в анамнезе) в фазе клинико-функциональной ремиссии не отличаются от показателей здоровых лиц.

2. При атопической бронхиальной астме легкого интермиттирующего течения в фазе клинико-функциональной ремиссии бронхопровокационный ингаляционный тест с растворами метахолина обладает высокой чувствительностью (Se=82,5%) и специфичностью (Sp=90%). Преобладала средняя степень бронхиальной гиперреактивности (48%).

3. У подростков, страдающих атопической бронхиальной астмой легкого интермиттирующего течения, при наличии анамнестических сведений о постнагрузочном бронхоспазме, высокую чувствительность имеет провокационный тест с физической нагрузкой (Se=66,7%).

4. При атопической бронхиальной астме легкого интермиттирующего течения специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергенов различных групп, рассчитанный по конечной точке кожного аллергометрического титрования, обладает более высокой чувствительностью (Se=55-89%) по сравнению с традиционно принятым бронхопровокационным тестом с десятикратными разведениями аллергенов (Se=30,8%).

5. Бронхопровокационный тест с субклинической дозой специфического аллергена при атопической бронхиальной астме в стадии многолетней ремиссии может являться безопасным диагностическим приемом, доказывающим наличие асимптомного аллергического воспаления в дыхательных путях, проявляющегося повышением содержания в индуцированной мокроте эозинофилов и эозинофильного катионного протеина (р<0,05) после провокации аллергеном.

6. Для подтверждения диагноза атопической бронхиальной астмы при отрицательных результатах тестов, доказывающих неспецифическую

88 гиперреактивность бронхов, следующим этапом исследования является специфические бронхопровокационные методы с использованием двукратных разведений аллергенов различных групп и/или субклинической (низкой) дозы аллергена

Практические рекомендации

1. При верификации диагноза бронхиальной астмы у подростков призывного возраста комплексное обследование должно включать: общеклиническое, кожные пробы, исследование функции внешнего дыхания с пробой на обратимость бронхиальной обструкции, неспецифические и специфические бронхопровокационные тесты.

2. При верификации диагноза атопической бронхиальной астмы у подростков мужского пола, в качестве исследования, доказывающего неспецифическую бронхиальную гиперреактивность, наиболее целесообразно использовать провокационный тест с растворами метахолина.

3. При отрицательном бронхопровокационном тесте с метахолином для подтверждения неспецифической гиперреактивности бронхов рекомендуется проводить тест с физической нагрузкой лишь тем пациентам, у которых ее триггерная роль доказана.

4. Для изучения специфической гиперреактивности бронхов у пациентов атопической бронхиальной астмой рекомендуется бронхопровокационный тест двукратными разведениями причинно-значимого аллергена. Расчет предполагаемой дозы аллергена проводится по кожному аллергометрическому титрованию.

5. Для уточнения диагноза бронхиальной астмы у пациентов, находящихся в стадии многолетней ремиссии, в ходе обследования которых неспецифические бронхопровокационные тесты были отрицательные, рекомендуется использовать низкодозовый бронхопровокационный тест с субклинической дозой аллергена в сочетании с исследованием индуцированной мокроты.

6. В оснащение кабинета функциональной диагностики аллергологического отделения должны входить: спирограф, струйный и ультразвуковой небулайзеры, беговая дорожка или велоэргометр, 62агонисты короткого действия в дозированных аэрозольных ингаляторах и в растворах для небулайзера, растворы метахолина, разведения стандартных

90 аллергенов, средства для оказания скорой медицинской помощи при развитии приступа удушья (обязательно наличие адреналина, парентеральных ГКС, В2-агонисты короткого действия).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тотикова, Марина Черменовна, 2009 год

1. Абросимов В.Н., Порядин Г.В. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме. Терапевтический архив 1994,11,60-64.

2. Аллергические болезни у детей. Под редакцией Студеникина М.Я., Балаболкина И.И.- М. Медицина, 1998.

3. Анаев Э.Х., Черняев A.JL, Черняк А.В., Чучалин А.Г. Оценка обострения бронхиальной астмы и эффективности проведенного лечения с помощью корреляционного анализа. Терапевтический архив,1996,3,55-58.

4. Астафьева Н.Г. Бронхиальная астма у подростков. Аллергология,2005,2.

5. Бекенова З.И. Бронхиальная астма и физическая нагрузка. Диссертация на соискание уч. степени канд. мед. наук. М.,1987, 101.

6. Бронхиальная астма.Т.1. Под ред. А.Г. Чучалина.- М.: Агар, 1997. 167 .

7. Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы

8. GINA) Пересмотр 2006, Пер. с англ., М. Атмосфера, 2007

9. Гусева А.Ю. Бронхиальная астма у подростков мужского пола (клиника, диагностика, медицинское освидетельствование). Диссертация на соискание уч. степени канд. мед. наук. М.2003, 24.

10. Калманова Е.Н. Ингаляционные провокационные тесты в пульмонологической практике. Атмосфера. 2004, 3 , 34-37.

11. Коростовцев Д.С., Макарова И.В. Смертность при бронхиальной астме у детей. Материалы по Санкт-Петербургу за 24 года. Аллергология 1999, 1, 19-26.

12. Лимаренко Е.А., Сиротин Е.А. обработка результатов провокационных тестов: проблемы и решения. Пульмонология, 1995,4, 12-22.

13. Локшина Э.Э, Зайцева О.В. Маркеры аллергического воспаления у детей из группы высокого риска по развитию бронхиальной астмы. Педиатрия 2006, 4.

14. Лунцов А.В. Бронхиальная астма у подростков и юношей призывного возраста: алгоритм диагностики. Дисс. на соискание учен, степени канд. мед. наук. Казань 2008.

15. Любченко Л.Н., Стронгина Э.И., Ардашникова С.Н., Баскакова Н.В.Фармакологическое тестирование в оценке функционального состояния бронхиального дерева. Педиатрия. 1982,9, 68-71.

16. Медицинское освидетельствование подростков и призывников с бронхиальной астмой. Методические рекомендации. Горячкина Л.А., Ненашева Н.М., Гусева А.Ю. М.2003.

17. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». М.2006.

18. Паттерсон Р., Грэммер JI.K., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение. Пер.с англ.-М.:ГЭОТАР. Медицина,2000.

19. Стандартизация тестов исследования легочной функции. Под редакцией Чучалина А.Г. Пульмонология. Приложение 1993, 61-62.

20. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких. Научный редактор академик РАМН проф. Чучалин А.Г. Библиотека журнала «Качество медицинской помощи». 1999,1,40. Приказ МЗ РФ от 09.10.1998 №300

21. Филонова Н.И. Особенности клеточного состава индуцированной мокроты и межклеточных взаимодействий при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме. Дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук. Красноярск. 2006.

22. Частная аллергология. Под ред. Адо А.Д.-М. 1976, 129-135.

23. Юхтина Н.В., Тирси О.Р., Ляпунов А.В., Рылеева И.В., Кучеренко А.Г. Бронхиальная астма у подростков. Российский вестник перинатологии и педиатрии .2003,2,19-20.

24. Adams R.J., Fuhlbrigge A., Lozano P. et al. Inadeqate use of Asthma Medication in the United States Results of the Asthma in America National Population Survey. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2002, 155(4), 501—7.

25. Adelroth E. How to measure airway inflammation: bronchoalveolar lavage and airway biopsies. Can Respir J. 1998, 5, 18-21.

26. Adelroth E., Hargreave F.E., Ramsdale E.H. Do physicians need objective measurements to diagnose asthma? Am. Rev. Respir. Dis. 1986, 134, 704707.

27. Alvarez M.J., Olaguibel J.M., Garcia B.E., Tabar A.I., Urbiola E.

28. Comparison of allergen-induced changes in bronchial hyperresponsiveness94and airway inflammation between mildly allergic asthma patients and allergic rhinitis patients. Allergy. 2000, 55, 531- 539.

29. Asher M.I., Keil U., Anderson H.R., Beasley R., Crane J., Martinez F. et al. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC): rationale and methods. Eur. Respir. J. 1995,8, 483-491.

30. ATS. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing 1999. Am J Respir Crit Care Med 2000,161, 309-329.

31. Bahous J., Cartier A., Pineau L., Bernard C., Ghezzo H., Martin R.R. et al. Pulmonary function tests and airway responsiveness to methacholine in chronic bronchiectasis of the adult. Bull. Eur. Physiopathol. Respir. 1984, 20, 375-380.

32. Barnes P.J. New concepts in the pathogenesis of bronchial responsiveness and asthma.J/Allergy Clin. Immunol. 1989, 1031-1026.

33. Bechtel J.J., Starr T. 3rd, Dantzker D.R., Bower J.S. Airway hyperreactivity in patients with sarcoidosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1981,124, 759-761.

34. Berto J.M., Lopez C., Pino J.M., Ojeda J.A., Marin J. Lung function and bronchial response to methacholine in young adults who had asthma in childhood. Annals of allergy. 1993,70,40-43.

35. Bhowmik A., Seemungal T.A.R, Sapsford R.J., Devalia J.L., Wedzicha J.A. Comparison of spontaneous and induced sputum for investigation of airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998,53, 953-956.

36. Bickerman H.A., Sproul E.E., Barach A.L. An aerosol method of producing bronchial secretions in human subjects: a clinical technic for the detection of lung cancer. Dis Chest 1958, 33, 347-362.

37. Bloom J.W., Yamamura H.I., Baumgartener C., Halon M. A muscarinic receptor with high affinity for pirenzepine mediates vagally-induced bronchoconstriction. Eur. J. Pharmacol 1987, 133, 21-27.

38. Boulay M.E., Boulet L.P. Lower airway inflammatory responses to repeated very-low-dose allergen challenge in allergic rhinitis and asthma. Clin Exp Allergy. 2002, 32, 1441- 1447.

39. Boulay M.E., Lemieux M.C., Deschesnes F., Boulet L.P. Relationship between cutaneous allergen response and airway allergen-induced eosinophilia. Allergy. 2003, 58, 945-949.

40. Boulet L.P., Turcotte H., Brochu A. Persistence of airway obstruction and hyperresponsiveness in subjects with asthma remission. Chest 1994,105, 1024-1031.

41. Braman S.S., Burrows A.A., DeCotiis B.A. Airway hyperresponsiveness in allergic rhinitis: a risk factor for asthma. Chest. 1987, 91, 671-674.

42. Brett G. Toelle, Jennifer K. Peat, Cheryl M. Salome, Craig M. Mellis, Ann J. Woolcock. Toward a definition of asthma for epidemiology. Am. Rev. Respir. Dis. 1992,146, 633-637.

43. Brightling C.E., Ward R., Goh K.L., Wardlaw A.J., Pavord I.D. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. Am. J. Respi.r Crit. Care Med. 1999,160, 406-410.

44. Casale T.B., Rhodes B.J., Donnelly A.L. Airway reactivity to methacholine in nonatopic asymptomatic adults. J. Appl. Physiol. 1988, 64, 2558-2561

45. Chai H., Farr R. S., Froehlich L. A., Mathison D. A., MacLean J. A., Rosenthal R. R., Sheffer A. L., Spector S. L., and Townley R. G. Standardization of bronchial inhalation challenge procedures. J. Allergy Clin. Immunol. 1975, 56,323-327.

46. Chatham M., Bleecker E.R., Smith P.T., Rosenthal R.R., Mason P., Norman P.S. A comparison of histamine, methacholine and exercise airway reactivity in normal and asthmatic subjects. Am. Rev. Respir. Dis. 1982, 126,235-240.

47. Chinm S. Variation in bronchial responsiveness in the European community respiratory health survey. Eur. Respir. J. 1997, 10(11), 2495-2501.

48. Claman D.M., Boushey H.A.,Liu J.,Wong H., Fahy J.V. Analysis of induced sputum to examine the effects of prednisone on airway inflammation in asthmatic subjects J. Allergy Clin. Immunology. 1994, 94, 861-869.

49. Cleland W.W. Dithiotreitol, a new protective reagent for SH groups. Biochemistry 1964, 3, 480-482.

50. Cockcroft D. W. Bronchial inhalation tests II .Ann. Allergy. 1987, 59, 89 -99.

51. Cockcroft D. W., Marciniuk D. D., Hurst T. S.; Cotton D. J., Laframboise K. F., McNab B. D., and Skomro R.P. Methacholine Challeng. Test-Shortening Procedures. Chest 2001,120,1857-1860.

52. Cockcroft D. W., Davis В. E., Boulet L.-P., Deschesnes F., Gauvreau G. M., O'Byrne P. M, Watson R. M. The links between allergen skin test sensitivity, airway responsiveness and airway response to allergen. Allergy. 2005,60,56.

53. Cockcroft D.W. Airway hyperresponsiveness: therapeutic implications. Ann. Allergy. 1988, 60, 465-471.

54. Cockcrofit D.W., Hargreave F.E. Airway responsiveness. Relevance of random population data to clinical usefulness. Am. Rev. Respir. Dis. 1990, 142,497-500.

55. Cockcroft D.W., Killiani D.N., Mellon J.J. and Hargreave F.E. Bronchial reactivity to inhaled histamine: a method and clinical survey. Clin.Allergy.-1977, 7, 235-243.

56. Cockcroft D.W., Murdock K.Y., Berscheid B.A., Gore B.P. Sensitivity and specificity of histamine PC20 determination in a random selection of young students. J. Allergy Clin. Immunol. 1992, 89, 23-30.

57. Crimi E., Lantero S., Oddera S., Bonavia M., Crimi P., Gianiorio P., Brusasco V., Rossi G.A. Bronchial and bronchoalveolar lavage after allergen challenge in atopic patients. Respiration. 1992, 59(1), 9-11.

58. Crimi E., Pellegrino R., Smeraldi A., Brusasco V., Exercise-induced bronhodilation in natural and induced asthma : effects on ventilatory response and performance. J. Appl. Physiol. 2002, 92, 2353-2360.

59. Davis P.B. Autonovic and airway reactivity in obligate heterozygotes for cystic fibrosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1984,129, 911-914.

60. De la Fuente P.T., Romagnoli M., Godard P., Bousquet J., Chanez P. Safety of inducing sputum in patients with asthma of varying severity. Am J Respir Crit Care Med 1998,157, 1127-1130.

61. De Marco R., Locatelli F., Sunyer J., et al. Differences in incidence of reported asthma related to age in men and women. A retrospective analysis of the data of the European Respiratory Health Survey. Am J Respir Crit Care Med. 2000,162, 68-74.

62. Dixon M., Jackson D.M., Richards I.M. The effects of histamine acetylcholine and 5-hydroxytryptamine on lung mechanics and irritant receptors in the dog. J Physiol. 1979, 287, 393-403.

63. Djukanovic R., Dahl R., Jarjour N., Aalbers R. Safety of biopsies and bronchoalveolar lavage. Eur Respir J Suppl 1998, 26, 39-41.

64. Efthimiadis A., Pizzichini M.M., Pizzichini E., Dolovich J., Hargreave FE. Induced sputum cells and fl uid-phase indices of infl ammation: comparison of treatment with dithiothreitol vs phosphate buffered saline. Eur Resipir J 1997, 10, 1336-1340.

65. ERS. Task Force on Standardization of Clinical Exercise testing with reference to lung disease : indication, standardization and interpretation strategies. Eur. Respir. J. 1997, 10, 2662-2689.

66. Fagan J.K., Scheff P.A., Hryhorczuk D., et al. Prevalence of asthma and other allergic diseases in an adolescent population: association with gender and race. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001,86, 177-84.

67. Fahy J.V., Liu J., Wong H., Boushey H.A. Cellular and biochemical analysis of induced sputum from asthmatic and from healthy subjects. Am Rev Respir Dis 1993,147, 1126-1131.

68. Fahy J.V., Liu J., Wong H., Boushley H.A. Analysis of cellular and biochemical constituents of induced sputum after allergen challenge: a method for studying allergic airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 1994,93,1031-1039.

69. Finnerty J.P., Holgate S.T. Evidence for the roles of histamine and prostaglandins as mediators in exercise-induced asthma: the inhibitory effect of terfenadine and flurbiprofen in combination. Eur. Respir. J. 1990, 3,540-547.

70. Fish J.E., Peters S.P. Airway remodeling and persistent airway obstruction in asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, P.509-516.

71. Frolund L., Madsen F., Scharling В., Heinig J.H., Svendsen U.G. Bronchial allergen challenge: dose versus concentration. Clin Exp Allergy. 1992,22(2), 219-25.

72. Fujimoto K., Kubo K., Matsuzawa Y., Sekiguchi M.A. Eosinophil cationic protein levels in induced sputum correlate with the severity of bronchial asthma. Chest. 1997, 112(5), 1241-1247.

73. Gershman N.H., Wong H.H., Lui J.T., Mahlmeister M.J., Fahy J.V. Comparison of two methods of collecting induced sputum in asthmatic subjects. EurResp J. 1996,9, 2448-2453.

74. Gilbert R, Auchincloss J.H. Post-test probability of asthma following methacholin challenge. Chest. 1990, 97,562-565.

75. Gleich G.J., Flavahan N.A., Fujisawa Т., Vanhoutte P.M. The eosinophil as a mediator of damage to respiratory epithelium: A model for bronchial hyperreactivity. J Allergy Clin Immunol 1988, 81, 776-781.

76. Gravelyn T.R., Pan P.M., Eschenbacher W.L. Mediator release in an isolated airway segment in subjects with asthma. Am Rev Respir Dis 1988,137, 641-646.

77. Grootendorst DC, Sont Ж, Willems LNA, Kluin-Nelemans JC, van Krieken JHJM, Veselic-Charvat M, Sterk PJ. Comparison of inflammatory cell counts in asthma: induced sputum vs bronchoalveolar lavage and bronchial biopsies. Clin ExpAllergy 1997,27, 769-779.

78. Haby M.M., Anderson S.D., Peat J.K., Mellis C.M., Toelle B.G., Woolcock A.J. An exercise challenge protocol for epidemiological studies of asthma in children: comparison with histamine challenge. Eur. Respir. J. 1994, 7, 43-49.

79. Haby M.M., Peat J.K., Mellis C.M., et al. An exercise challenge for epidemiological studies of childhood asthma: validity and repeatability. Eur Respir J. 1995, 8, 729-736.

80. Hansel T.T., Braunstein J.B., Walker C., Blaser K., Bruijnzeel P.L.B., Virchow J.C., Virchow C. Sputum eosinophils from asthmatics express ICAM-1 andHLA-DR. Clin Exp Immunol 1991,86, 271-277.

81. Henriksen A.H., Holmen T.L., Bjermer L. Gender differences in asthma prevalence may depend on how asthma is defined. Respir Med 2003, 97, 491-497.

82. Ho It P.G., Macaubas С., Stumbles P.A., Sly P.D. The role of allergy in the development of asthma. Nature. 1999, 402, B12-B17.

83. Holz O., Richter K., Jorres RA., Speckin P., Miicke M., Magnussen H. Changes in sputum composition between two inductions performed on consecutive days. Thorax 1998, 53, 83-86.

84. Jatakanon A., Lim S., Chung K.F., Barnes P.J. An inhaled steroid improves markers of airway inflammation in patients with mild asthma. Eur Respir J. 1998, 12, 1084-1088.

85. Johnson C.C., Peterson EL, Ownby DR. Gender differences in total and allergen-specific immunoglobulin E (IgE) concentrations in a population-based cohort from birth to age four years. Am J Epidemiol 1998, 147, 1145-1152.

86. Juniper E. F., D. W. Cockcroft, and F. E. Hargreave. Tidal breathing method. In Histamine and Methacholine Inhalation Tests: Labor atory Procedure and Standardization, 2nd ed. Astra Draco AB, Lund, Sweden. 1994.

87. Juniper E.F., Frith P.A. and Hargreave F.E. Airway responsiveness to histamine and methacholine: relationship to minimum treatment to control symptoms of asthma. Thorax. 1981, 36, 575-579.

88. Juniper E.F., Frith P.A., Dunnett C., Cockroft D.W., Hargreave F.E. Reproducibility and comparison of responses to inhaled histamine and methacholine. Thorax. 1978, 33, 705-710.

89. Keating V.M., Collins P.D., Scott D.M., Barnes P.J. Differences in interleukin-8 and tumour necrosis factor-alfa in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996,153, 530-534.

90. Kelly M.M., Keatings V., Leigh R., Peterson C., Shute J., Venge P. et al. Analysis of fluid-phase mediators. Eur Respir J Suppl 2002, 37, 24-39.

91. Kips J.C., Fahy J.V., Hargreave F.E., Ind P.W., in't Veen JCCM. Methods for sputum induction and analysis of induced sputum: a method for assessing airway inflammation in asthma. Eur Respir J. 1998, 11,9-12.

92. Koh Y.Y., Kang E.K., Min Y.G., Kim C.K. The importance of maximal airway response to methacholine in the prediction of asthma development in patients with allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy. 2002, 32, 921-927.

93. Kono M., Arakawa H., Kato M., Tokuyama K., Morikawa A. Age-dependent relationship between bronchial hyperresponsiveness to methacholin and total serum Ig E level in asthmatic children. Ann. Allergy Asthma Immunol.2001, 87, 33-38.

94. Kulig M., Tacke U., Forster J., Edenharter G., Bergmann R., Lau S. et al. Serum IgE levels during the first 6 years of life. J Pediatr. 1999,134,453-458.

95. Laitinen L.A., Heino M., Laitinen A., Kava Т., Haahtela T. Damage of the airway epithelium and bronchial reactivity in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1985, 31, 99-606.

96. Lesonef P.N., Geelhoed G.C., Tuner D.J., Morgan S.E.G., and Londaw L.I. Response of Normal Infants to inhaled Histamine. Am. Rev. Respir. Dis.-1989, 139, 62-66.

97. Lorentz J. Epidemiological and clinical aspects of asthma // Eur. Respir. Rev. 1996, 6(38), 218—223.

98. Louis R., Shute J., Goldring K., Perks В., Lau L.C.K., Radermecker M, Djukanovic R.The effect of processing on infl ammatory markers in induced sputum. Eur Respir J 1999, 13, 660-667.

99. Maestrelli P., Calcagni P.G., Saetta M., Bertin Т., Mapp C.E., Sanna A., Veriter C., Fabbri L.M., Stanescu D. Integrin upregulation on sputum neutrophils in smokers with chronic airway obstruction. Am J Respir Crit Care Med 1996,154, 1296-1300.

100. Makker H.K., Holgate S.T. The contribution of neurogenic reflexes to hypertonic saline-induced bronchoconstriction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 1993,92,82-88.

101. Martin J. G., Duget A., Eidelman D.H. The contribution of airway smooth muscle to airway narrowing and airway hyperresponsiveness in disease. Eur. Respir. J. 2000,16, 349-354.

102. Martinez F.D. Links Between Pediatric and Adult Asthma. J. of All. &ьСНп.Immunology 2001, 107(5), 449—55.

103. Mochizuki H., Shigeta M., Morikawa A. Development of bronchial hyperresponsiveness during childhood. J. Asthma. 2001,38,1-21.

104. Nelson H., Szefler S.J., Jacobs J.,Huss K., Shapiro G., Sternberg A.L.

105. The relationships among environmental allergen sensitization, allergenexposure, pulmonary function, and bronchial hyperresponsiveness in the104

106. Childhood Asthma Management Program. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, 775-785.

107. Nicolai Т., Pereszlenyiova-Bliznakova L., Illi S., Reinhardt D., Von Mutius E. Longitudinal follow-up of the changing gender ratio in asthma from childhood to adulthood: role of delayed manifestation in girls. Pediatr Allergy Immunol. 2003,14, 280-283

108. Obase Y., Shimoda Т., Kawano Т., Saeki S., Tomari S., Izalci K., Fukushima C., Matsuse H., Kohno S. Bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation in adolescents with asymptomatic childhood asthma Allergy. 2003, 58,213.

109. ODByrne P. M., Dolovich J., Hargreave F. E., Late asthmatic responses. Am. Rev. Respir. Dis. 1987. - Vol. 136. - P. 740-751.

110. O'Donnell AE, Fling J. Exercise-induced airflow obstruction in a healthy military population. Chest 1993, 103, 742-744.

111. Pagtakhan R.D., Bjelland J.C., Landau L.I., Loughlin G., Kaltenborn W., Seeley G. et al. Sex differences in growth patterns of the airways and lung parenchyma in children. J Appl Physiol. 1984, 56,1204-1210

112. Parick J. Manning, Graham L. Jones, Paul M. O'Byrne. Tachyphylaxis to inhaled histamine in asthmatic subjects. J. Appl. Physiol. 1987,63, 1572-1577.

113. Pattemore P.K., Innes Asher M., Harrison A.C., Mitchell E.A., Rea H.H., Stewart A.W. The interrelationship among bronchial hyperresponsiveness, the diagnosis of asthma, and asthma symptoms. Am. Rev. Respir. Dis. 1990,142, 549-554.

114. Pavord I.D., Pizzichini M.M., Pizzichini E., et al. The use of induced sputum to investigate airway inflammation. Thorax 1997,52,498-501.

115. Pavord I.D., Ward R, Woltmann G., Wardlaw A.J., Sheller J.R., Dworski R. Induced sputum eicosanoid concentrations in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999,160, 1905-1909.

116. Pharr S.L., Farber S.M. Cellular concentration of sputum and bronchial aspirations by tryptic digestion. Acta Cytol 1962,6,447-454.

117. Pin I., Gibson P.G., Kolendowicz R., Girgis-Gabardo A., Denburg J.A., Hargreave F.E., Dolovich J. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation in asthma. Thorax 1992,47,25-29.

118. Pizzichini E., Pizzichini M.M.M., Efthimiadis A., Hargreave F.E., Dolovich J. Measurements of inflammatory indices in induced sputum: effects of selection of sputum to minimize salivary contamination. Eur Respir J 1996,9, 1174-1180.

119. Pizzichini M.M., Pizzichini E., Clelland L., Efthimiadis A., Mahony J., Dolovich J., Hargreave F.E. Sputum in severe exacerbations of asthma. Kinetics of inflammatory indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997, 155,1501-1508.

120. Pizzichini M.M.M., Popov Т., Efthimiadis A., Hussack P., Evans S., Pizzichini E., Dolovich J., Hargreave F.E. Spontaneous and induced sputum to measure indces ofairway infl ammation. Am J Respir Crit Care Med 1996,154, 866-869.

121. Platts-Mills T.A., Carter M.C. Asthma and indoor exposure to allergens. N Engl J Med .1997,336, 1382-1384.

122. Popov Т., Gottschalk R., Kolendowicz R., Dolovich J., Powers P., Hargreave F.E. The evaluation of a cell dispersion method of sputum examination. Clin Exp Allergy 1994,24, 778-783.

123. Popov T.A., Pizzichini M.M.M, Pizzichini E., Kolendowicz R., Punthakee Z., Dolovich J., Hargreave F.E. Some technical factors infl uencing the induction of sputum for cell analysis. Eur Respir J 1995,8, 559565.

124. Price J.F. Issues in adolescent asthma: what are the needs. Thorax. 1996, 51(1),13-17

125. Prieto J.L., Gutierrez V., Berto J.M., Camps B. Sensitivity and maximal response to methacholine in perennial and seasonal allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy. 1996, 26, 61-67.

126. Purokivi M., Randell J., Hirvonen M-R, Tukiainen H. Reproducibility of measurements of exhaled NO, and cell count and cytokine concentrations in induced sputum. Eur Resp J 2000,16, 242-246.

127. Ramsdell J.W., Nachtwey F.J., Moser K.M. Bronchial heperreactivity in chronic obstructive bronchitis. Am. Rev. Respir. Dis. 1982,126, 829-832.

128. Roorda R.J. Prognostic factors for the outcome of childhood asthma in adolescence. Thorax. 1996,51(1), 7-12.

129. Salob S.P., Laverty A., Atherton D.J., Bronchial hyperresponsiveness in children with atopic dermatitis. Pediatrics. 1993, 91, 13-16.

130. Satoh A., Munakata M., Amishima M., Nasuhara Y., Honmna Y., Kawakami Y . Factors influencing patterns of airway response after allergen challenge in patients with bronchial asthma. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1995 ,33(6),612-7.

131. Schoor V.J., Joos G.F., Pauwels R.A. Indirect bronchial hyperresponsiveness in asthma: mechanisms, pharmacology and implications for clinical research. Eur. Respir. J. 2000, 16, 514-533.

132. Scott G.C., Braun S.R . A survey of the current use and methods of analysis of bronchoprovocation challenges. Chest. 1991, 100, 322-328.

133. Sears M.R., Burrows В., Flannery E.M., Herbison G.P., Holdaway M.D. Atopy in childhood: I. Gender and allergen related risks for development of hay fever and asthma. Clin Exp Allergy. 1993, 23, 941948.

134. Sennhauser F.H., Kuhni C.E. Prevalence of respiratory symptoms in Swiss children: is bronchial asthma really more prevalent in boys? Pediatr Pulmonol. 1995, 19, 161-166.

135. Siersted H.C., Walker C.M., O'shaughnessy A.D., Willan A.R., Wiecek E.M., Sears M.R. Comparison of two standardized methods of methacholine inhalation challenge in young adults European Respiratory Journal. 2000, 15, 181.

136. Smith C.M., Anderson S.D. Inhalation provocation tests using nonisotonic aerosols. J. Allergy Clin. Immunol. 1989, 84, 781-790.

137. Smith L., McFadden E.R. Jr. Bronchial hyperreactivity revisited/ Annals of allergy, asthma&immunology.l995, 74, 454-469.

138. Sorva R., Metso T.,Turpeinen M., Juntunen- Backman K., Bjorksten F., Haahtela T.A. Eosinophil cationic protein in induced sputum as a marker of inflammation in asthmatic children Pediatr. Allergy Immunol.-1997, 8, 45-50.

139. Stephen J. Fowler, Brian J. Lipworth Relationship of skin-prick reactivity to aeroallergens and hyperresponsiveness to challenges with methacholine and adenosine monophosphate. Allergy. 2003, 58, 46.

140. Stevens W.J., van Bever H.P. Frequency and intensity of late asthmatic reactions after bronchial allergen challenge in asthma and rhinitis. Allergy. 1989, 44(7), 471-6.

141. Sulakvelidze I., Inman M.D., Rerecich Т., O'Byme P.M. Increases in airway eosinophils and interleukin-5 with minimal bronchoconstriction during repeated low-dose allergen challenge in atopic asthmatics. Eur Respir J. 1998, 11, 821-827.

142. Talamo C., Velazquez J., Lopez J.M. Bronchial sensitivity to histamine in former asthmatics: redevelopment of symptoms during a year of followup. J. Asthma. 2000, 37, 371-375.

143. Tiffeneau R. Hypersensibilite cholinergo-histaminique pulmonaire de l'asthmatique. Relation avec l'hypersensibilite allergenique pulmonaire. Acta allergologica 1958, Suppl V, 187-221.

144. Toorn L.M., Jan-Bas Prins, Overbeek S.E., Hoogsteden H.C., Jonste J.C. Adolescents in clinical remission of atopic asthma have elevated exhaled nitric oxide levels and bronchial hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000, 162, 953-957.

145. Van Vyve Т., Chanez P., Bousquet J., Lacoste J.Y., Michel F.B., Godard P. Safety of bronchoalveolar lavage and bronchial biopsies in patients with asthma of variable severity. Am Rev Respir Dis. 1992,146, 116-121.

146. Venn A., Lewis S., Cooper M., Hill J., Britton J. Questionnaire study of effect of sex and age on the prevalence of wheeze and asthma in adolescence. BMJ. 1998, 316, 1945-1946

147. Verma V.K., Cockcroft D.W, Dosman J.A. Airway responsiveness to inhaled histamine in chronic obstructive airways disease. Chest. 1988, 94, 457-461.

148. Vignola A.M, Bonanno A, Mirabella A, Riccobono L, Mirabella F, Profita M, Bellia V, Bousquet J, Bonsignore G. Increased levels of elastase and aal-antitrypsin in sputum in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1998,157,505-511.

149. Vignola A.M., Riccobono L., Mirabella A., et al. Sputummetalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio correlates110with airflow obstruction in asthma and chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1999,158, 1945-1950.

150. Virchow J.C., Holscher U., Vichrow C. Sputum ECP levels correlate with parameters of airflow obstruction Am.Rev.Respir. Dis. 1992,146, 604-606.

151. Waked M., Salameh P., Attoue R., Khoury N., Bahous J. Methacholine challenge test: correlation with symptoms and atopy. J Med Liban. 2003 , 51(2),74-9.

152. Weller HH. et al. Hormonal pattern in bronchial asthma.-Scand J ResperDis. 1968,49,163-84.

153. Yan K., Salome C.M., Woolcock A.J. Prevalence and nature of bronchial hyperresponsiveness in subjects with chronic obstructive pulmonary disease. Am.Rev. Respir. Dis. 1985, 132, 25-29.

154. Yeatts K., Davis К .J., Sotir M., Herget C., Shy C. Who gets diagnosed with asthma? Frequent wheeze among adolescents with and without a diagnosis of asthma Pediatrics 2003,111, 1046-1054.

155. Yue W.Y., Cohen S.S. Sputum induction by newer inhalation methods in patients with pulmonary tuberculosis. Chest. 1967, 5(1),614-620.