Аллергенспецифическая иммунотерапия у детей и подростков с бронхиальной астмой тяжелого течения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Шугурина, Екатерина Георгиевна

• Шугурина, Екатерина Георгиевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шугурина, Екатерина Георгиевна

Введение.

Глава 1. Современные данные о развитии, течении и терапии бронхиальной астмы у детей (обзор литературы).

1.1. Современные подходы к фармакотерапии бронхиальной астмы.

1.2. (32-адреномиметики в лечении бронхиальной астмы тяжелого течения.

1.3. Базисная терапия бронхиальной астмы.

1.4. аллергенспецифическая терапия в лечении атопической бронхиальной астмы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика обследованных детей.

2.2. Методы исследования.

2.3. Исследуемые препараты и методы доставки.

2.4. Статистическая обработка полученных материалов.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Комбинированная иммуно- и фармакотерапия у больных с тяжелым течением бронхиальной астмы.

3.1.1. сравнительная оценка эффективности базисной ингаляционной терапии на фоне проводимой АСИТ.

3.1.2. эффективность комбинированной фармако- и иммунотерапии в зависимости от стажа заболевания.

3.1.3. Зависимость эффективности комбинированной фармако- и иммунотерапии в зависимости от возраста начала первых проявлений Б А.

3.1.4. Зависимость эффективности комбинированной фармако- и иммунотерапии в зависимости от возраста начала АСИТ.

3.2. Эффективность базисной ингаляционной терапии при бронхиальной астме тяжелого течения у детей и подростков.

3.2.1.Эффективность комбинированной ингаляционной терапии в лечении бронхиальной астмы тяжелого течения у детей и подростков в зависимости от получаемой ингаляционной терапии.

3.2.2.Эффективность комбинированной ингаляционной терапии в лечении бронхиальной астмы тяжелого течения у детей и подростков в зависимости от возраста первых проявлений Б А.

3.2.3.Эффективность комбинированной ингаляционной терапии в лечении бронхиальной астмы тяжелого течения у детей и подростков в зависимости от стажа заболевания.

3.3. сравнение эффективности проводимого лечения в основной и контрольной группе больных.

3.3.1. сравнение эффективности проводимого лечения в основной и контрольной группе больных в зависимости от получаемой базисной ингаляционной терапии.

3.3.2. Сравнение эффективности терапии в основной и контрольной группах в зависимости от стажа заболевания.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аллергенспецифическая иммунотерапия у детей и подростков с бронхиальной астмой тяжелого течения»

Актуальность проблемы. Эпидемиологические исследования последних десятилетий показывают увеличение уровня заболеваемости бронхиальной астмой (БА) до 5-7% среди взрослого населения. В России количество больных составляет около 7 млн. человек (9 % среди детей и 5% взрослых), тяжелой астмой страдают около 1 млн. Однако истинная распространенность в несколько раз выше, поскольку официально БА регистрируется у одного из 4-5 больных. (Чучалин А.Г., 2000, Архипов В.В. и соавт., 2002, Каганов С.Ю., 2003, Коростовцев Д.С. и соавт., 2003, Овчаренко СИ., 2003, Намазова JI.C. и соавт., 2004).

Тяжелая БА у детей - это наиболее тяжело протекающая клиническая форма заболевания, которая характеризуется наличием постоянных дневных, ночных симптомов, частыми обострениями, приводящими к снижению функциональных легочных параметров и переносимости физической нагрузки, высоким уровнем бронхиальной гиперреактивности.

Это заболевание приводит к значительным ограничениям в физическом, эмоциональном и социальном аспектах, существенно снижая качество жизни.

Цели терапии БА: профилактика обострений, предупреждение хронических симптомов, поддержание нормальной функции легких, поддержание нормального уровня физической активности, оптимизация терапии с минимизацией побочных эффектов, удовлетворение ожиданий от терапии у ребенка и его родителей, предотвращение смертности, инвалидизации и осложнений (Тепле Н.А. и соавт., 2001, Передельская О. А.,

2002, Цой А.Н. и соавт., 2002, Середа В.П. и соавт., 2004, Edmonds M:L. et al.,

2003, Hendeles L. et al, 2003).

Значительные успехи, достигнутые в фармакотерапии бронхиальной астмы, позволяют пациентам успешно контролировать симптомы заболевания и сохранять полноценную физическую и социальную активность. Для решения данного вопроса разработаны современные комбинированные ингаляционные препараты , ведущее место среди которых занимает препарат «Серетид». Он содержит ингаляционный кортикостероид (ИГКС) пролонгированного действия флутиказон - «Фликсотид» и (32-агонист пролонгированного действия сальметерол - «Серевент». Современные пролонгированные р2-агонисты «Серевент» и «Форадил» считаются наиболее эффективными препаратами для комбинации с ИГКС (Емельянов А.В., 2001, Цой А.Н. и соавт., 2001, Авдеев С.Н., 2002, Геппе Н.А. и соавт, 2003, Волков И.К. и соавт., 2004, Bensch G. et al., 2002, Grembiale R.D. et al., 2002).

Одним из важных преимуществ использования современных комбинированных ингаляционных препаратов является достижение длительной ремиссии БА, то есть устранение хронической гипоксии головного мозга и, как следствие, нормализация обменных процессов, вызванных кислородным голоданием. Состояние ЦНС и коррекция психологического статуса расцениваются в настоящее время как важнейшиме критерии эффективности лечения и качества жизни больного.

Значительные успехи, достигнутые в фармакотерапии аллергических заболеваний в последние десятилетия, позволяют довольно надежно контролировать клиническое состояние больных на протяжении многих лет. Однако фармакотерапия не позволяет ни излечить больного полностью, ни предупредить переход заболевания в более тяжелые формы. Медикаментозное лечение, воздействуя на отдельные звенья патогенеза, не предотвращает прогрессирования заболевания, а прекращение приема лекарств ведет к возобновлению симптомов.

Считается, что аллергены ответственны за развитие БА у 60-85% взрослых и 90% случаев астмы у детей. По данным эпидемиологических исследований атопические (IgE-зависимые) заболевания встречаются у 4045% населения, причем количество больных во всем мире каждые десять лет удваивается (Геппе Н.А. и соавт, 2003, Волков И.К. и соавт., 2004).

АСИТ - единственный метод лечения, способный остановить формирование более тяжелых форм заболевания на фоне снижения потребления антиаллергических фармакологических препаратов, сохранить эффект ремиссии в течение длительного времени после прекращения лечения, а также предотвратить расширение спектра аллергенов к которым может развиться сенсибилизация.

Этот метод, как известно, основан на введении в организм бального возрастающих доз аллергена, к которому установлена повышенная чувствительность, что приводит к уменьшению или полному исчезновению клинических симптомов.

В то же время показано, что специфическая иммунотерапия, в отличие от фармакотерапии, способна предотвращать расширение спектра сенсибилизации и утяжеление заболевания. Однако ее эффективность и безопасность могут быть достигнуты лишь в ремиссии заболевания. Вместе с тем, у значительной части больных бронхиальной астмой достижение контролируемого течения возможно лишь при длительном использовании базисной фармакотерапии, при тяжелом течении заболевания - ингаляционных глюкокортикостероидов. Основываясь на вышесказанном, представляется целесообразным комбинированное лечение аллерговакцинами и ингаляционными кортикостероидами. Тем не менее, на сегодняшний день имеются лишь единичные наблюдения положительных результатов такого лечения, не изучено влияние ингаляционных кортикостероидов на иммунологические сдвиги, индуцируемые аллерговакцинацией. Имеются только единичные наблюдения, свидетельствующие о положительных результатах при сочетании АСИТ с ИГКС у больных БА тяжелого течения.

В позиционном документе ВОЗ по специфической иммунотерапии, подчеркивается необходимость дальнейших исследований в области сочетания аллерговакцинации с другими методами лечения (ВОЗ 2002г). Изложенные выше положения определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: Исходя из сказанного, целью настоящей работы явилась оценка эффективности АСИТ при сочетанием ее проведении с ИГКС и современными комбинированными ингаляционными препаратами у детей с БА тяжелого течения, обусловленной аллергией к дерматофагоидным клещам, домашней пыли, пыльце растений. Разработка оптимальной схемы базисной Р терапии и усовершенствование режимов проведения АСИТ при БА тяжелого течения у детей и подростков. Задачи исследования:

1 • определить эффективность современных комбинированных ингаляционных препаратов в терапии бронхиальной астмы тяжелого течения.

2. изучить динамику клинико-функциональных и иммунологических показателей в процессе комбинированной иммуно- и фармакотерапии бронхиальной астмы тяжелого течения у детей и подростков.

3. усовершенствовать режимы проведения АСИТ у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.

4. оценить эффективность и безопасность длительной АСИТ у детей и подростков с бронхиальной астмой тяжелого течения, в том числе с сопутствующей аллергологической патологией.

5. на основании полученных данных разработать схему комбинированной аллерговакцинации и медикаментозной терапии при атопической бронхиальной астме тяжелого течения.

Научная новизна работы. Впервые на основании клинико-функциональных, иммунологических и аллергологических исследований доказан синергичный эффект комбинации специфической иммунотерапии (АСИТ) и современных комбинированных ингаляционных препаратов при лечении тяжелой бронхиальной астмы у детей и подростков. Это подтверждено положительной динамикой симптомов, снижением потребности в медикаментозной терапии, улучшением показателей проходимости бронхов и уменьшением специфической и неспецифической кожной чувствительности к аллергену у больных БА, динамикой уровня общего Ig-E в сыворотке крови. Полученный клинический эффект носит устойчивый характер.

Впервые проведена сравнительная оценка динамики клинико-иммунологических и функциональных показателей в процессе АСИТ и фармакотерапии в зависимости от стажа заболевания, возраста начала лечения, в зависимости от получаемой базисной ингаляционной терапии.

Комплексное обследование больных в процессе двухлетней АСИТ продемонстрировало эффективность и безопасность предложенного метода лечения, что позволило не только улучшить результаты лечения, но и снизить потребность в медикаментах, а также расширить контингент больных, которым может быть проведена аллерговакцинация. На основании проведенного исследования предложен новый методический подход в лечении БА, сопутствующей аллергической патологии, в рамках которого доказана возможность эффективной комбинации АСИТ и фармакотерапии топическими кортикостероидами

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сочетание аллергенспецифической иммунотерапии аллергенами и современных комбинированных ингаляционных препаратов является эффективным и безопасным методом лечения детей и подростков с атопической бронхиальной астмой тяжелого течения и сопутствующей аллергологической патологией.

2.Клиническая эффективность комбинированной терапии обусловлена синергическим взаимодействием АСИТ и современных комбинированных ингаляционных препаратов.

3.Контингент больных БА и сопутствующей аллергологической патологией, которым показана и возможна АСИТ, может быть расширен за счет ее проведения на фоне базисной терапии современными комбинированными ингаляционными препаратами.

4. АСИТ у больных с тяжелым течением Б А позволяет существенно снизить потребность в ингаляционных глюкокортикоидах, необходимых для контролируемого течения заболевания.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Шугурина, Екатерина Георгиевна

ВЫВОДЫ

1. Проведение АСИТ у детей с БА тяжёлого течения требует предварительного назначения ИГКС и достижения контроля над заболеванием.

2. Аллергенспецифическая иммунотерапия, проводимая на фоне базисной ингаляционной терапии современными ингаляционными комбинированными препаратами, эффективна и безопасна. АСИТ приводит к существенному уменьшению симптоматики БА, снижению чувствительности к аллергенам и к снижению дозы ИГКС, необходимой для эффективного контроля симптомов заболевания.

3. АСИТ у детей и подростков с бронхиальной астмой тяжёлого течения эффективна при введении аллергена в разведении и дозировке, которые не вызывают выраженных побочных эффектов. Индивидуальная доза аллергена не всегда совпадает с максимальной рекомендованной дозой аллергена, указанной в стандартной схеме проведения АСИТ, но является терапевтически значимой.

4. Комбинированная терапия приводит к существенному улучшению симптоматики сопутствующей аллергологической патологии (аллергического ринита, атопического дерматита, аллергического конъюнктивита, поллиноза).

5. Раннее начало, достаточная продолжительность курса и применение индивидуально подобранных схем проведения аллерговакцинации на фоне современных комбинированных ингаляционных препаратов при лечении бронхиальной астмы тяжелого течения у детей и подростков позволяет

143 добиться наилучших результатов в лечении основного заболевания и сопутствующей аллергологической патологии.

Практические рекомендации

1. Показана принципиальная возможность и эффективность проведение АСИТ у детей с бронхиальной астмой тяжёлого течения после достижения контроля над заболеванием с помощью современных комбинированных препаратов.

2. АСИТ должна проводиться на фоне базисной противовоспалительной терапии и наиболее перспективна у детей с малым сроком болезни.

3. Наличие сопутствующей аллергической патологии не является противопоказанием к проведению АСИТ у детей с БА тяжёлого течения.

4. Предложенная нами схема проведения АСИТ в комплексе с базисной противовоспалительной терапией рекомендуется для широкого использования в практической медицине.

Режимы проведения АСИТ при бронхиальной астме тяжелого течения у

Назначение современных комбинированных ингаляционных препаратов в индивидуально подобранной терапевтической дозировке

Ж"

ОФВ1> 80%, ПСВ> 80%, разница между утренними н вечерними показателями ПСВ < 20%, отсутствие дневных и ночных симптомов БА, хпппшял пепе.нпг.импсть Личнчргкпн iifirnviicii.

Проведение АСИТ причинно-значимыми аллергенами по стандартной ускоренной схеме в условиях стационара.

Выраженная местная реакция на введение аллергена

Назначение антигистамин ных препаратов, перерыв в АСИТ 1-2 дня

Продление АСИТ на фоне антигистами иных препаратов

Нарастание симптоматики БА, снижение показателей ОФВ1, ПСВ, разница утренних и вечерних показателей ПСВ>20%

Хорошая переносимость терапии. Применение стандартной схемы

Назначение р-2 агонистов короткого действия, наблюдение в

Коррекция базисной ингаляционной терапии через 6 месяцев в соответствии со стандартами лечения БА.

JL

Выраженная местная реакция, обострение сопутствую щей аллергологи ческой пятпппгми lllllw

При стабилизации состояния продолжение наращивания дозы аллергена на фоне антигистаминных препаратов

Введение индивидуально переносимой дозы аллергена 1 раз в 3 недели 6-12 месяцев под наблюдением аллерголога

Ухудшение состояния при повторном введении аллергена v Хорошая переносимость АСИТ. Достижение максимальной дозы аллергена. ч

Наращивание дозы аллергена в условиях стационара, введение аллергена в нарастающей дозе 1 раз в день, либо 1 раз в 2 дня.

4>

Коррекция базисной ингаляционной терапии

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шугурина, Екатерина Георгиевна, 2005 год

1. Адо А.Д. Частная аллергология. М.: Медицина, 1976: 57111.

2. Балабол кин И.И. Эффективность специфической иммунотерапии при бронхиальной астме у детей. // Труды 2-й Международной конференции и 1-го съезда БААКИ. Минск-Витебск, 1998. - С. 57-58.

3. Беклемишев Н.Д. Местные аллергия, иммунорегуляция, иммунотерапия. Алма-ата.: Наука, 1987. - 256 с.

4. Борщевский В.В., Калечиц О.М., Богомазова А.М. // Актуальные проблемы пульмонологии. Минск, 1995. - С. 5-12.

5. Выхристенко JI.P., Новиков Д.К., Колосова Т.С., Янченко В.В., Садовская Т.М. Оценка эффективности ускоренных методов специфической аллерговакцинации больных бронхиальной астмой. // Тезисы докладов 55-й научной сессии ВГМУ. 2000. - С. 5.

6. Генералов И.И., Новиков Д.К. Изменение амидазной активности препаратов IgG у больных бронхиальной астмой до и после специфической иммунотерапии. // Иммунопатология, аллер- гология, инфектология. 1999. - N1 - С. 57-60.

7. Горячкина Л.А., Астафьева Н.Г. Специфическая иммунотерапия аллергических заболеваний. РМАПО, Саратовский медицинский университет, 1998:18.

8. Гургенидзе Г.В., Надарая X., Гзиришвили М., Микаберидзе. М. Оценка сравнительной эффективности иммунотерапии при аллергозах дыхательных путей. "Иммунореабилитация и реаби- литация в мед." -Int. J. Immunorehabil. 1998. - N8 - С .15.

9. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт. - 1998. - 119- 140 с.

10. Гущин И.С. Достижения в лечении аллергических заболеваний дыхательного тракта. Отчет о Международной конференции. // Новости науки и медицины. Аллергия, астма и клиническая иммуноло- гия. М.: Медицина, 1998. - N9. - С. 5-9.

11. Гущин И.С. Специфическая иммунотерапия как перспективный метод противоаллергического лече- ния. // Иммунология 1997.- N2. - С. 4-8.

12. Емельянов А.В. Специфическая иммунотерапия. // Общая аллергология. Т.1 под ред. Г.Б.Федосеева. С.Пб., НормедИздат, 2001: 68293.

13. Камалтынова Е.М., Огородова JI.M., Шмигдаль В.М. Проведе ние специфической иммунотерапии на фоне ингаляционных кортикостероидных препаратов: Сб. тез. Всерос. науч.-практ. конф,— Красноярск, 1997,—С. 53.

14. ЬСарпушкина А.В. Ингаляционные кортикостероидные препараты при бронхиальной астме у детей. Пульмонология. —1997.—№ 4.-С.-28.

15. Колосова Т.С. Комбинированная специфическая иммунотерапия атопической бронхиальной астмы и оценка её эффективности. // Автореферат дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. Витебск, 1990, с. 18.

16. Коновалова М.И. Топическая аутоцитокинотерапия в лечении больных поллинозом. // Автореферат дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. Смоленск, 1999, с.18.

17. Коростовцев Д.С., Макарова И.В. Смертность при бронхиальной астме у детей. Материалы по Санкт-Петербургу за 24 года. Аллергология-1999,- №1- С. 19-26.

18. Куприянов С.Н., Куприянова Е.С. Иммунотерапевтические комплексы для пролонгированной орофарингеальной специфической гипосенсибилизации при поллинозе. // Методические рекомендации. -Ашхабад, 1991. С. 9.

19. Медуницын Н.В. Вакцинология. М.: "Триада-Х", 1999. - 272 с.

20. Мошкевич B.C., Назаров А.А. Респираторные аллергозы. Ташкент.: Медицина, 1989 235 с

21. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". Рус. мед.журн.-1997.

22. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. Мн.: Высшая школа, 1991 - 511 с.

23. Новиков Д.К., Новикова В.И., Доценко Э.А. Бронхиальная астма у взрослых и детей.- Москва-Ви- тебск, 1998. 335 с.

24. Новиков Д.К., Новикова В.И. Основные положения национального консенсуса по бронхиальной аст- ме . // Труды 2-й Международной конференции и 1 съезда БААКИ. Минск-Витебск, 1998. - С. 43-56.

25. Петровская Ю.А. Взаимосвязь гиперпродукции IgE с тяжестью астмы у детей. Устный доклад на ERS1.ternational Conference, 30Aug.-3 Sep. 2000 Florence, Italy.

26. Петров В.И., Смоленое И.В., Смирнов H.A. Роль и место сальметерола в лечении бронхиальной астмы у детей: обзорлитературы // Аллергология. — 2000. — № 4. — С. 27-34.

27. Полсачева О.В., Гущин И.С., Порошина Ю.А. и др. Сравнительное изучение эффективности 2-х методов специфической иммунотерапии поллинозов. // Тер. арх. 1986. -N4. - С.120-123.

28. Потемкина A.M. Оценка эффективности нового безынъекционного (сублингвального) метода специфической иммунотерапии бытовыми аллергенами в лечении бронхиальной астмы у детей. // Труды 2-й

29. Международной конференции и 1-го съезда БААКИ. Минск-Витебск, 1998. - С. 98-101.

30. Фрадкин В.А. Диагностические и лечебные аллергены. М., 1990. - С. 255.

31. Черняк Б.А., Воржева И.И. Новый этап комбинированной терапии бронхиальной астмы. Серетид: клиническая эффективность и безопасность // Аллергология. — 2000. — № 1. —С. 32-39.

32. Черняк А.В., Пашкова Т.П. Бронхиальная гиперреактивность: механизмы развития и ее измерение: Бронхиальная астма /

33. Под ред. А.Г.Чучалина.-М.: Агар, 1997.-Т. 1.-С. 343-356.

34. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. // Тер.архив. 1994.- т.66.- N3. - С. 1-8.

35. Чучалин А.Г. «Рациональная фармакотерапия органов дыхания» 2004г

36. Abramson М., Puy R., Weiner J. Immunotherapy in asthma: an updated systematic review. // Allergy, 1999; 54: 102241.

37. Adkinson N.F. et al.: Immunotherapy of allergic disorders: Traditional and Novel Approaches. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1992. - 99. - P. 257.

38. Adcock I.M. Pulm. Pharmacol. Therapy. 13:115-116, 2000

39. Akdis C., Dlaser K. Mechanism of allergenspecific immunotherapy. // Allergy, 2000; 55: 52230.

40. Alexander A.G., Barkans J., Moqbel R., Barnes N.C., Kay A.B., Corrigan C.J. Serum interleukin 5 concentrations in atopic and non-atopic patients with glucocorticoid-dependent chronic severe asthma// Thorax-1998.- V. 49.- P.-1231-1233.

41. Alvarez-Cuesta E., Cuesta-Herranz J., Puyana-Ruize J. et al. Monoclonal antibody-standardized cat extract immunotherapy: risk-benefit effects from a double-blind placebo study // J. Allergy din. Immunol.-1994.-Vol. 93, № 3.-P. 556-566.

42. Allen D., Bronsky E., LaForce C. et al. Growth in asthmatic children treated with inhaled fluticasone propionate // J. Pediatr.— 1998.— Vol. 132. — P. 472.

43. Anderson G.P., Linden A., Rabe K.F. Why are long-acting beta-adrenoceptor agonists long acting? II Eur. Respir. J. —1994. —Vol.7, №3. —P. 569-578.

44. Anenden V., Egemba G., Kessel B. et al. Salmeterol facilitation of fluticasone-induced apoptosis in eosinophils of asthmatics pre- and post-antigen challenge (Abslr.) // Eur. Respir. J. — 1998. — Vol. 12 (Suppl. 28). — P. 157S.

45. Asthma Insights and Reality in Europe. Executive Summary // Masterange Business Services. — 1999. — 40 p.

46. Baraniuk J., Ali M., Brody D. et al. Glucocorticoids induce beta2-adrenergic receptor function in human nasal mucosa // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — Vol. 155. — P. 704.

47. Barger L. V., Volmer A.S., FeltR.W., BuistA.S. Further investigation into the recent increase in asthma death rates: a revew of 41 asthma death in Oregon in 1983. Ann. Allergy.- 1988.- V.60.- P.31-39.

48. Bateman Controlling asthma. Presented at launch seretid, Berlin, 1999.

49. Beasley R., Pearce N., Crane J., Burgess C. Third-generation beta agonists: Changing of the guard // J. Allergy din. Immunol. —1999.— Vol. 104.— P. 56.

50. Bench G., Lapidus R., Levine B.E. et al. A randomized, 12 week, double-blind, placebo-controlled study comparing formoterol drypowder inhaler with albuterol metered-dose inhaler II Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2001. — Vol. 86, № 1. — P. 19-27.

51. Bissonnette E.Y., Befus D. Anti-inflammatory effect of beta.- agonists: inhibition of TNF-alpha release from human mast cells // J. Allergy din. Immunol. — 1997. — Vol. 100. — P. 825.

52. Bleeker E.R., Welch M. J., Weinstein S.F. et al. Low-dose inhaled fluticasone propionate versus oral zafirlukast in the treatment of persistent asthma // J. Allergy din. Immunol. — 2000. — Vol. 105.— P. 1123.

53. Bootsma G.B., Deldiuijzen P.N.R., Festen J. et al. Fluticasone propionate does not influence bone metabolism in contrast to beclomethasone dipropionate //Am. J. Respir. Crit. Care Med. —1996,— Vol. 153, — P. 924-230.

54. Bousquet J., Jeffery P.K., Busse W.W., JohnsonM., Vignola A.M. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling// Am. J. Respir. Crit. Care Med- 2000.-V. 161.-P. 1720-1745.

55. Bouros D., Bachlitzanakis N., Kottakis J. et al. Formoterol and beclomethasone versusфhigher dose beclomcthasone as maintc-nance therapy in adult asthma II Eur. Respir. J. — 1999. Vol.14, №3. -P. 627-632.

56. Bousquet J. Specific immunotherapy in asthma. //Allergy, 1999, 51: 378

57. Britlon M.G., Earnshaw J.S., Palmer J.B.D. A twelve month com parison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients // Eur. Respir. J. —1992. — Vol. 5. —P. 1062.

58. Broghen R.N., Faulds D. Salmeterol xinafoate. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in reversible obstructive airways disease II Drugs. —1991. — Vol. 42, № 4. — P. 895-912.

59. Cazzola M, Donner C.F. Long-acting beta2 agonists in the management of stable chronic obstructive pulmonary disease II Drugs. — 2000. — Vol. 60, № 2. — P. 307-320

60. Cazzola M., Di Perna F., Califano С et al. Incremental benefit of adding oxitropium bromide to formoterol in patients with stable

61. COPDII Pulm. Pharmacol. Ther. — 1999, Vol. 12, № 4, - P. 267-271.ft

62. Cazzola M., Matera M.G., Di Perna E. et al. Influence of higher than conventional (loses of oxitropium bromide on formoterol- induced bronchodilation in COPDII Respir. Med. — 1999. — Vol.93, №12. —P. 909-911.

63. Centanni S., Carlucci P., Santus P. et al. Non-pulmonary effects induced by addition of formoterol to budesonide therapy in patients with mild or moderate persistent asthma II Respiration. —2000.— Vol.67, №1. —P. 60-64.

64. ChettaA., ForesiA., DelDonnoM. Airways remodeling is a distinctive feature of asthma and is related to severity of disease. Chest-1997.- V. Ul-P.852-857.

65. Chung K.F. Management of difficult asthma. Br. J. Hosp. Med-1994.- V. 51.-P.-80-81.

66. Chung K.F. Transcription factors and asthma. Atemwegs-und Lungenkrankh.-1997.- V. 23, N 7,- P.-358-360.

67. ChungK.F., Barnes P. J. Cytokines in asthma. Thorax.- 1999.- V. 54.-P.825-857.

68. Costa J.C., Placido J.L., Silva J.P. Effects of immunotherapy on symptoms, PEFR, spyrometry and airway responsiveness in patients withallergic asthma to house-dust mites on inhaled steroid therapy //Allergy. 1996. -Vol. 51, № 4.-P. 238-244.

69. D'Alonzo G.E., Nathan R.A., Henochowicz S. et al. Salmeterol xinafoale as maintenance therapy compared with albuteroi in ;patients with asthma//JAMA. — 1994. — Vol. 271. P 1412 I

70. D'Amato G., Kordash T.R., Liccardi G. et al. Immunotherapy with Alpare in patients with respiratory allergy to Parietaria pollen: a twoyear double-blind placebo-controlled study // Clin. exp. Allergy.—1995.—Vol. 25.—P. 149-158.

71. Des Roches A., Paradis L, Menardo J.L. et al. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pte onyssinus extract. VI.

72. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children // J. Allergy clin. Immunol.—1997.—Vol. 99, № 3.— P. 450-453.

73. Difficult asthma I Ed.: S. Holgate. — Dunitz Martin LTD, 1999. — 567 p.

74. Difficult/therapy-resistant asthma. ERS Task Force on difficult/therapy-resistant asthma. Eur. Respir. J.-1999,1. Vol.I3.-P.-l 198.

75. Dompeling E., van Schayck СР., van Grunsven P.M. et ai. Slowing thedeterioration of asthma and chronic obstructive pulmonaryi£Cdisease during bronchodilator therapy by adding inhaled cortico- steroids //Ann. Intern, Med. — 1993. — Vol. 118 — P. 770,

76. Donovan C.E., Finn P. W. Immune mechanisms of childhood asthma. Thorax.- 1999.-V. 546 N10, P.-938-942.

77. Dowling R.B. et al. Eur. Resp. J. 11: 86-90,1998

78. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Growth of pre-pubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate II Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1995. — Vol.151. —P. 1715-1719.

79. Djukanovic R., Wilson J.W., Britten Y.M. et al. Effect of an inhaled corticosteroid on airway inflammation and symptoms of asthma // Amer. Rev. resp. Dis.-1992.-Vol. 145.-P. 674-699.

80. Dreborg S., Agrell В., Foucard T. et al. A double-blind, multicenter immunotherapy trial in children, using a purified and standardized Cladosporium herbarum preparation. I. Clinical results // Allergy.— 1986.— Vol. 41, № l.—p. 131-140.

81. Durham S.R., Till S.J. Immunologic changes associatedwith allergen immunotherapy. //Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 102. - N2. - P. 3-53.

82. Eiclcelberg 0., Roth M., Lorx R. et al. Ligand-independent activation of glucocorticoid receptor by beta.-adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth 1 muscle cells III Biol. Chem. — 1999. — Vol. 274. — P. 1005.

83. Elfman L.H., Whitley P. et al. IgE binding capacity of synthetic and recombinant peptidy of the major storage mite (Lepidoglyphus destructor) allergen. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1998. - 117 (3). - P. 167-73.

84. Faurschou P., Engel A.-M., Haanaes O.C Salmeterol in two different doses in the treatment of nocturnal bronchia) asthma poorly controlled by other therapies // Allergy. — 1994. — | Vol. 49. — P. 827.

85. Ferrari M., Balestreri F., Baratieri S. et al. Evidence of the rapid protective effect of formoterol dry-powder inhalation against exercise-induced bronchospasm in athletes with asthma II Respiration. — 2000. — Vol. 67, № 5. — P. 510-513.

86. Foucard Т., Johansson SGO. Allergen-specific IgE and IgG antibodies in pollen allergic children given immunotherapy for 2 to 6 years. // Clin. Allergy. 1978. - 8. - P. 249-59.

87. Franco C., Barbadori S., Freshwater L.L., Kordash T.R. A double- blind, placebo controlled study of Alpare mite D. pteronyssinus immunotherapy in asthmatic patients // Allergol. Immunopath.— 1995.-Vol.23.-P. 58-66.

88. Galant S.P., Lawrence M., Meltzer E.0. et al. Fluticasone propionate compared with theophylline for mild-to-moderate asthma // Ann. Allergy

89. Asthma Immunol. — 1996. — Vol. J1 — P. 112

90. Galant S.P., van Bavel J., Finn A. et al. Diskus and Diskhaler: efficacy and safety of fluticasone propionate via two dry powder inhalers in subjects with mild-to-moderate persistent asthma II Ann. Allergy Asthma Immunol. —1999. — Vol. 82. — P. 273.

91. Gerdtham U.-G., Hertzman P., Jonsson В., Boman G. Impact oi inhaled corticosteroids on acute asthma hospitalizations in Sweden 1978-1991 //Med. Care. — 1996.— Vol. 34. — P. 1188.

92. Global Initiative for Asthma IINHLBAVHO Workshop Report. — National Heart Lung Blood Institute, 1995. — № 3659, Chapter 7. — P. 69-117.

93. Greening A.P, Ind P.W., Northfield M., Shaw G. Added salmeterol veisus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid // Lancet. — 1994. — Vol. 344. — P. 219.

94. Gross G.N., Wolfe J.D., Noonan M.J. et al. Differential effects of inhaled corticosteroids; fluticasone propionale versus triamcinolone acetonide // Am. J. Managed. Care, —1998, — Vol. 4, — P. 233,

95. Guadelines for Managing Asthma in Children, AAAAI, NAEPP, NHLB Institute, 1999.

96. Hakkaart G.A., Aalberse R.C., van Ree R. Epitope mapping of the house dust mite allergen Der. p. 2 by means of site directed mutagenesis. // Allergy. -1998. 53 (2). - P. 165-72.

97. Hartl A., Kiesslich J. et al. Immune responses after immunisation with plasmid DNA encoding Bet v 1, the major allergen of birch pollen. // Allergy Clin. Immunol. 1999. - 103 (1 Pt 1). - P. 107-13.

98. Haugaard L., Dahl R. Immunotherapy in patients allergic to cat and dog dander. I. Clinical results // Allergy.-1992.-VoI. 47, № 2.1. P. 249-254.

99. Hoekx J.C.M., Hcdlin G., Psdersen W. et al. Fiuticasone propionate compared with budesonide: A double-blind trial in asthmatic children using powder devices at a dosage of 400 meg/day // Eur. Respir. J. — 1996. — Vol. 9. — P. 2263-2272.

100. Horst M., Hejjaoui A., Horst V. et al. Double-blind, placebo-controlled rush immunotherapy with a standardized Alternaria extract // J. Allegry clin. Immunol.-1990.-Vol. 85, № 3.-P. 460-472

101. International Consensus Report on Diagnosis and Treatment of Asthma. // Eur. Respir. J. 1992. - N5. - P. 60 1-641.

102. Jacobsen L.: Preventive Allergy Treatment. // Clin. Exp. Allergy. 1994. -8. - P. 24.

103. Jacobsen L., Dreborg S., Moller C. et al. Immunotherapy as a pre ventive treatment Abstract. // J. Allergy din. Immunol.—1996.— Vol. 97.-P. 232.

104. James A.W. Asthma // Obslet Gynecol. Clin. — 2001. — Vol 28. — P. 365.

105. Jatakanon A., Uasuf C., Maziak W., him S., Chung K.F., Barnes P.J. Neutrophilic Inflammation in Severe Persistent Asthma. Am J Respir Crit Care Med-1999.-V. 160, N 5.-P.-1532-1539.

106. Jeffery P.K., Goodfrey R.W., Adelroth E. et al. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membranereticular collagen in asthma // Amer. Rev. resp. Dis.—1992.— Vol. 145.-P. 890-899.

107. Juniper E., Svensson К., O'Burne P.M. et al. Asthma quality of life during 1 year of treatment with budesonide with and without formoterol II Eur. Respir. J. — 1999. — Vol. 14, № 5. — P. 1038-1043.

108. Kelsen S.G., Church N.L., Gillman S.A. et al. Salmeterol added to inhaled corticosteroid therapy is superior to doubling the dose of inhaled corticosteroids: a randomized clinical trial II J. Asthma. — 1999.—Vol.36.— P. 703.

109. Kirby S. Et al. Eur. J. Clin. Pharmacol. In the press, 2000

110. Konermann M., Luck G., Rawert В., Pirsig W. Effect of the long-acting beta-2 agonist inhalant formoterol on quality of sleep of patients with bronchial asthma II Pneumologie. — 2000. — Vol.54, №3. —P. 104-109.

111. Lack G., Nelson H.S., Amran D. et al. Rush immunotherapy results in allergen-specific alterations in lymphocyte function and interferon-gamma production in CD4+T cells // J. Allergy clin. Immunol.-1997.-Vol. 99, № 4.-P. 530-538.

112. Lanier B. Who is dying of asthma andway? J. Pediatr- 1988.- V. 115.- №5.-P.838-840.

113. Lavloiette M., Malmstrom K, Lu S. et al. Montelukasi added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma // Am. J. Respir.

114. Cnl. Care Med. —1999, — Vol. 160.---P 1862,

115. Ledford D.IC Treatment of steroid-resistant asthma. Immunology and Allergy clinics of North America.- 1996.- V. 16.N4.-P.-777-796.

116. Lecaillon J.B., Kaiser G., Palmisano M. et al. Pharmacokinetic and tolerability offormoterol in healthy volunteers after a single high dose of Foradil dry powder inhalation via

117. Aerolizer II Eur. J. clin. Pharmacol. — 1999. — Vol. 55, № 2. — P. 131-138.161

118. Lemanske R.F. Jr. Inflammatory events in asthma: An expanding equation. J. of Allergy and Clinical Immunology.- 2000- V.I05, №6.

119. Leung D. Y., de CastroM., Szefler S. J., Chrousos G.P. Mechanisms of glucocorticoid-resistant asthma. Ann. NY Acad Scl-1998,- V. 840.- P.-735-746.

120. Leung D.Y., Spahn J.D., Szefler S.J. Immunologic basis and management of steroid-resistant asthma. Allergy Asthma Proc.-1999.-~ V. 20.-P.-9-14.

121. Leung D.Y.M., Szefler S.J. Diagnosis and management of steroid-resistant asthma. Clinics in Chest Medicine.- 1997.-V. 18, N3.-P.~611-625.

122. Lorvall. J., Lunde H, Ullman A. et al. Twelve months treatment with inhaled salmeterol in asthmatic patients // Allergy. — 1992. —1. Vol. 47. P. 477.

123. Malmstrom 1С, Rodriguez-Gomez G., Guerra J et a;. Oral monle- lukast, inhaled beclomethasone, and placebo for' chronic asthma.

124. A randomized, controlled trial // Ann. Intern Med. — 1999 Voi. 130. — P. 87.

125. Mailing H.J., Weeke В.: Immunotherapy. Position paper. //Allergy. -1993. P. 48-9.

126. Mann R.D., Kubota K., Pearce G., Wilton L. Salmeterol: a study by prescription-eventmonitoring in a UK cohort of 15407 patients // J. clin. Epidemiol. —1996. — Vol. 49. — P.1. Gi

127. Markham A., Adkins J.C. Inhaled salmeterol/fluticasone propionate combination. A pharmacoeconomic review of its use in the management of asthma II Pharmacoeconomics. — 2000. —Vol.18.—P. 591.

128. Meier C., Jick H. Drug use and pulmonary death rates in increasing by symptomatic asthma patients in the UK // Thorax. —1997.— Vol. 52. — P. 612.

129. Moore R.H., Khan A., Dickey B.F. Long-acting inhaled Рг-agonists in asthma therapy II Chest. — 1998. — Vol. 113, № 4. — P. 1095-1108.

130. Nakagawa T. // Immunol. Allergy Prac. 1987. - Vol.9. - P. 453.

131. National Heart, Lung and Blood Institute, National Asthma Education and Prevention Program: Expert Panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. — Bethesda, MD,1997 (National Institutes of Health; publ. № 97-4051).

132. National Heart, Lung and Blood Institute: Report of the Working Group on Asthma and Pregnancy: Management of Asthma During Pregnancy. — Bethesda, MD, 1993 (National Institutes of Health; publ. №93-3279).

133. Nelson H.S. Advair: Combination treatment with fluticasone propionate/salmeterol in the treatment of asthma II J. Allergy clin.Immunol. —2001.—Vol. 107 — P. 193.

134. Nelson H.S., Berkowitz R.B., Tinkelman D.A. et al. Lack of subsensitivity to albuterol after treatment with salmeterol in patients with asthma//Am. J. Respir. Crit. Care Med. —1999.— Vol. 159.—P. 1556.it>4

135. Nightingale J.A., Rogers D.F., Barnes P.J. Differential effect of formoterol on adenosine monophosphate and histamine reactivity in asthma II Am. J. Respir. Crit. Care Med. —1999.

136. Vol. 159, №6.— P. 1786-1790.

137. Noonan M.J., Chervinsky P., Busse W.W. et al. Fluticasone propionate reduces oral prednisone use while it improves asthma control and quality of life II Am. J. Respir. Crit. Care Med. —1995.— Vol.152. —P. 1467.

138. O'Connor B.J. et al. Am. J. Resp. Crit. Care. Med. 157: A415,1998

139. Oddera S., Silvestri M., Testi R., Rossi G.A. Salmeterol enhances the inhibitory activity of dexamethasone on allergen-induced blood mononuclear cell activation II Respiration. — 1998. — Vol.65.— P. 199.

140. Palmqvist M., Persson G., Lazer L. et al. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency // Eur. Respir. J. 1997. - Vol.10, №11. — P. 2484-2489.

141. Palmqvist M., Ibsen Т., Mellen A., Lotvall J. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients II Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — Vol. 160, № 1. — P. 244-249.

142. Pearlman D.S., Chervinsky P., LaForce С et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma // N. Engl. J. Med. — 1992. —Vol.327. —P. 1420

143. Politiek M.J., Boorsma M., Aalbers R. Comparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in methacholine-induced severe bronchoconstriction II Eur. Respir. J. — 1999. — Vol. 13, № 5. — P. 988-992.

144. Ponvert C. Present concepts of mechanisms of hyposensitization. II Rev. Fr. AHergol. et Immunol. Clin. -1996. 36. - N7. - P. 782-79.

145. Price J.F., Russell G., Hindmarsh P.C et al. Growth during one year of treatment with fluticasone propionate or sodium cromoglycate in children with asthma // Pediatr. Pulmonol. — 1997. —Vol. 24, — P. 178. :

146. Raphael G.D., Lanier R.Q., Edwards L. et al. A comparison of multiple dosesof fluticasone propionate and beclomethasone dipropionate in subjects with persistent asthma // J. Allergy clin. Immunol. — 1999. — Vol. 103. — P. 796.

147. Reed C.E., Offord K.P., Nelson H.S. et al. Aerosol beclomethasone dipropionate spray compared with theophylline as primary treatment for chronic mild-to-moderate asthma II J. Allergy clin. Immunol. —1998. —Vol. 101. —P. 14.

148. Rensken I., Patton W., Brasch R.C. Airway obstruction in pediatric patients. From Croup to Boop. Radiologic Clinics of North America- 1998.-V.36.-M1.-P.1-13.

149. Ringdahl N., Swinburn P., Backman R. et al. A blinded comparison of fluticasone propionate with budesonide via powder devices in adult patients with moderate-to-severe asthma: A clinical evalua- tion II Med. Inflam. — 1996. — Vol. 5. — P. 382-389.

150. Rochlin R.E., Shaffer A.L., Greineder D.R. // New Engl. J. Med. 1980. -Vol. 302. - P. 1213-1219.

151. Roman M., Spiegelberg H.L. Gene immunization for allergic disorders. Springer. Semin. Immunopathol. -1997. 19 (2). - P. 223-32.

152. Rosenborg J., Larsson P., Tenger K., Hallstrom G. Mass balance and metabolism of 3H. Formoterol in healthy men after combined i.v. and oral administration-mimicking inhalation II Drug Metab. Dispos. —1999. — Vol.27, №10,— P. 1104-1116.

153. Sabbah A. Apropos of sublingual specific immunotherapy (editorial). // Allergy Immunol. -Paris. 1998. -30 (4). - P. 97-8.

154. Scadding G.K., Brostoft J. Low dose sublingual therapy in patients with allergic rhinitis due to house dust mite. // Clin. Allergy. 1986. - 16. - P. 48391.

155. Stirling R.G., Chung K.F. New immunological approaches and cytokine targets in asthma and allergy. Eur.Respir. J.- 2000.- V. 16.- P.-l 158-1174.

156. Sears M.R, Taylor D.R., Print C.G. et al. Regular inhaled beta- agonist treatment in bronchial asthma II Lancet. — 1990 -Vol.336. — P. 1391

157. Sheffef A.L., LaForce C., Chervinsky P. etal. Fluticasone propionate aerosol: efficacy in patients with mild lo moderate asthma // Fam. Pract. — 1996. —Vol.42.—P. 369.

158. Shrewsbury S. Et al. Br. Med. J. 320: B68- 1373, 2000

159. Shrewsbury S., Руке S, Britton M. A meta-analysis of increasing inhaled steroid or adding salmelerol in symptomatic asthma

160. MIASMA) // BM J. — 2000. — Vol. 320 — P. 1368.

161. Sue-Chu M. Et al. Eur. Resp. J. 14:124S, 1999

162. Suissa S., Ernst P.E., Benayoun S. et al. Low-dose inhaed corticosteroids and the prevention of death from asthma // H Engl. J. Med, — 2000. — Vol. 343. —P. 332.

163. Sullivan S.D., Weiss K.B. Health economics of asthma and rhinitis. II. Assessing the value of interventions // J. Allergy din, Immunol. — 2001 — Vol. 107. —P. 89.

164. Tan K.S. et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 44: 565-568,1997

165. Tattersfield A.E. et al. Am. J. Resp. Crit. Care. Med. 160: 594-599,1999

166. Van Nerrven R. The role of allergenspecific T cells in the allergic immune response relevance to allergic vaccination. // Allergy, 1999; 54: 55261

167. Van Nierkirk G.H., De Wet J.I. Efficacy of grass-maize pollen oral immunotherapy in patients with seasonal hay fever. A double-blind study. // Clin. Allergy. 1987. - 17. - P. 507-13.

168. Vrugt В., Wilson S., Underwood J., Bron A., DeBruyn R., Bradding P., Holgate S.T., Djukanovic R., Aalbers R.

169. Mucosal inflammation in severe glucocorticoid-dependent asthma. Eur. Respir. J.-1999.-V. 13.-P.-I245-1252.

170. Wallaert B. Le systema immunitare muqueux commun en pathologic respiratore. // Rev. Fr. Allergol. et Immunol. Clin. 1997. - 37 - N8. - P. 10521056.

171. Weersink E.J.M., Douma R.R., Postma OS., Koeter G.H. Fluticasone propionate, salmeterol xinafoate, and their combination in the treatment ofnocturnal asthma // Am. J. Respir. Crit Care Med. —1997.— Vol. 155. — P

172. Wilson R. Et al. J. Infect Dis. 165: S100- S102,1992

173. Wortmann F. Oral hyposensitisation of children with pollinosis or house-dust asthma. // Allergol. Immunopathol. Madr. -1977. - 5. - P. 15-26.

174. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy. -1998. - VoL 53. - Suppl. - P. 1-42.