Воспроизведение в эксперименте и терапия химического гастрита у животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.01, кандидат биологических наук Черанёва, Мария Викторовна

• Черанёва, Мария Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Черанёва, Мария Викторовна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИ

ВВЕДЕНИ

ГЛАВА 1. НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА У ЖИВОТНЫХ. ХИМИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ В ПРАКТИКЕ ВЕТЕРИНАРНОГО ВРАЧА. МОДЕЛИРОВАНИЕ ХИМИЧЕСКОГО ГАСТРИТА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА ЖИВОТНЫХ. ПРОФИЛАКТИКА ПОРАЖЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРЕМЕНЕНИИ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

1.1. Этиологические и патогенетические факторы хронического гастрита и характер морфологических изменений слизистой оболочки желудка у животных. Место химического гастрита в структуре поражения слизистой оболочки желудка

1.2. Лечение и профилактика поражения слизистой оболочки желудка у животных, вызванного длительным применением нестероидных

противовоспалител ьны х препаратов

1.3. Моделирование химического гастрита в эксперименте

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика материалов исследования

2.1.1. Характеристика экспериментального материала

2.1.2. Характеристика препаратов, использованных в исследованиях

2.2. Основные методы исследования

2.2.1. Моделирование НПВП-гастропатии в эксперименте

2.2.2. Лабораторные методы, использованные в экспериментальных исследованиях

2.2.3. Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3. ВОСПРОИЗВЕДЕНИЕ ХИМИЧЕСКОГО ГАСТРИТА В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТА

3.1. Результаты гематологических исследований в экспериментальных группах при моделировании химического гастрита

3.2. Результаты гистологического, иммуногистохимического и морфометрического исследований

3.2.1. Гистологическая, иммуногистохимическая и морфометрическая характеристика стенки желудка интактных животных

3.2.2. Результаты гистологического, иммуногистохимического и морфометрического исследования стенки желудка крыс, получавших с целью моделирования химического гастрита в эксперименте нестероидный противовоспалительный препарат кетопрофен в сочетании с 5%-ным раствором аскорбиновой кислоты

3.2.3. Результаты гистологического, иммуногистохимического и морфометрического исследования стенки желудка крыс, получавших с целью моделирования химического гастрита в эксперименте нестероидный противовоспалительный препарат нимесулид в сочетании с 5%-ным раствором аскорбиновой кислоты

ГЛАВА 4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ КИСЛОТНО-ПЕПТИЧЕСКОГО ФАКТОРА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИЕМЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ПРЕПАРАТОВ

4.1. Результаты гистологического, гистохимического, иммуногистохимического и морфометрического исследований стенки желудка крыс с химическим гастритом, получавших в качестве экспериментальной терапии в течение 21 дня ингибиторы Н+- и К+, Ма+-АТФазы (омепразол)

4.1.1. Результаты гистологического исследования

4.1.2. Результаты гистохимических исследований

4.1.3. Результаты иммуногистохимического исследования

4.1.4. Результаты морфометрических исследований

4.2. Результаты гистологического, гистохимического, иммуногистохимического и морфометрического исследований стенки желудка крыс с химическим гастритом, получавших в качестве экспериментальной терапии в течение 21 дня блокаторы Н2-рецепторов гистамина (фамотидин)

4.2.1. Результаты гистологического исследования

4.2.2. Результаты гистохимических исследований

4.2.3. Результаты иммуногистохимических исследований

4.2.4. Результаты морфометрических исследований

ГЛАВА 5. ПРИМЕНЕНИЕ РАСТИТЕЛЬНЫХ ФЕРМЕНТИРОВАННЫХ ПИЩЕВЫХ ВОЛ ОКОН И КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ С ЦЕЛЬЮ УСТРАНЕНИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ НЕСТЕРОИДНЫХ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

5.1. Результаты гистологического, гистохимического, иммуногистохимического и морфометрического исследований стенки желудка крыс с химическим гастритом, получавших в качестве компонента функционального питания «Рекицен-РД® с фруктоолигосахаридами»

5.1.1. Результаты гистологического исследования

5.1.2. Результаты гистохимических исследований

5.1.3. Результаты иммуногистохимического исследования

5.1.4. Результаты морфометрических исследований

5.2. Результаты гистологического, гистохимического, иммуногистохимического и морфометрического исследований стенки

желудка крыс с химическим гастритом, получавших в качестве экспериментальной терапии омепразол и «Рекицен-РД® с фруктоолигосахаридами»

5.2.1. Результаты гистологического исследования

5.2.2. Результаты гистохимических исследований

5.2.3. Результаты иммуногистохимического исследования

5.2.4. Результаты морфометрических исследований

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ

ВЫВОДОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ГАГ гликозаминогликаны

ДГР дуоденогастральный рефлюкс

ДПК двенадцатиперстная кишка

ДЭС дисперсная эндокринная система

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ИП индекс пролиферации

ИПП ингибиторы протонной помпы

КЦЖК короткоцепочечные жирные кислоты

НПВП нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП-гастропатия поражение слизистой оболочки желудка,

индуцированное приемом нестероидных противовоспалительных препаратов

сож слизистая оболочка желудка

сцк средний цитохимический коэффициент

ФГДС фиброгастродуоденоскопия

цог циклооксигеназа

FasL Fas Ligand

HP Helicobacter pylori

1АПТ индекс апоптоза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Воспроизведение в эксперименте и терапия химического гастрита у животных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее распространенных лекарственных средств, часто назначаемых ветеринарными врачами для лечения костно-суставной патологии. При этом прием НПВП приводит к развитию острого гастрита через неделю после начала лечения практически в 100% случаев (Дроздов В.Н., 2005).

В настоящее время в РФ для применения животным доступно несколько препаратов из группы НПВП. Большая часть этих лекарственных средств предназначена для лечения людей. Традиционно назначаемыми медикаментами из этой группы являются: метамизол натрия (Metamizole sodium) - Анальгин, Баралгин® М, Максиган; ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid) - Аспирин®; парацетамол (Paracetamol) - Панадол, Ацетаминофен; индометацин (Indometacin) - Метиндол; диклофенак (Diclofenac) - Вольтарен®, Диклонат® П, Ортофен; кеторолак (Ketorolac) -Кеторол®, Кетродол; кетопрофен (Ketoprofen) - Кетонал®, Кетофен; ведапрофен (Vedaprofen) - Квадрисол 5; карпрофен (Carprofen) - Римадил Р. Все перечисленные препараты обладают анальгетическим эффектом различной силы (Vidal, 2008; Видаль Ветеринар, 2011).

Побочные действия и осложнения от применения НПВП общеизвестны: снижение свертываемости крови, нарушение фильтрационной функции почек, гастриты, язвы желудка и кишечника, желудочные и кишечные кровотечения. Нередки случаи гибели животных из-за некорректного применения данных препаратов (особенно диклофенака, индометацина и кеторолака) (Albretsen J.C., 2002; Sharkey М. et al, 2006). Среди осложнений от приема НПВП чаще всего встречаются явления гастрита и желудочные кровотечения, клинически проявляющиеся острой нарастающей рвотой, обезвоживанием, анемией. Желудочное кровотечение - очень серьезная, опасная для жизни животного патология, требующая интенсивных лечебных мероприятий (Bergh M.S, Budsberg S.C., 2005).

К специальным НПВП, предназначенныем эксклюзивно для мелких домашних животных, относится ведапрофен (Квадрисол 5), кетопрофен (Кетофен) и карпрофен (Римадил Р) (Видаль Ветеринар, 2011).

Вопрос обезболивания животного возникает перед врачом также во время оперативного вмешательства и в послеоперационный период, при травмах и заболеваниях, сопровождающихся болью. Эффективное устранение острой боли у животных в домашних условиях практически невозможно. В нашей стране запрещено назначать и применять животным наркотические анальгетики - морфин (Morphine), фентанил (Fentanyl), Тримеперидин (Trimeperidine), являющиеся наиболее мощными препаратами для купирования боли (Машковский М.Д., 2010).

Известно, что реактивная гастропатия, развивающаяся вследствие дуодено-гастрального рефлюкса или употребления НПВП, является вторым наиболее распространенным гистологическим диагнозом, устанавливаемым при проведении биопсии желудка (Owen D.A. et al., 2003). Тем не менее, характеристика морфологических изменений в слизистой оболочке желудка (СОЖ) при гастритах, индуцированных длительным приемом НПВП, как у людей, так и у животных до настоящего времени остается неполной. Так, несмотря на то, что эрозивные процессы в СОЖ в течение долгого времени считались маркером НПВП-гастропатии, на сегодняшний день имеются данные, свидетельствующие о том, что ульцерогеные эффекты этой группы препаратов не являются облигатными и возникают далеко не во всех случаях (Козлова И.В. и др., 2006), в связи с чем этот вопрос остается открытым.

Вскрытие патогенеза химического гастрита, вызванного НПВП, у животных является базой для его эффективной профилактики. На сегодняшний день существуют различные способы нивелирования нежелательных эффектов применения НПВП при их длительном назначении животным.

Так, с 80-х годов прошлого века в целях профилактики НПВП-индуцированных гастропатий у людей и животных применяют мизопростол

- синтетический аналог простагландина Е, являющийся специфическим антагонистом негативного влияния НПВП на слизистую пищеварительного канала, а также ингибиторы протонной помпы (ИПП) - омепразол, лансопразол, пантопразол. Эти препараты оказались весьма эффективными для лечения и профилактики НПВП-индуцированных язв и эрозий, локализованных как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке. Кроме того, для профилактики химического гастрита, обусловленного приемом НПВП, животным назначают и блокаторы Н2-рецепторов гистамина (Clark D., 1994; Taha A. et al, 1998).

На фоне определенных проблем, связанных с применением антисекреторных средств при НПВП-индуцированных гастропатиях, в последнее время вновь отмечается повышение интереса к использованию гастропротекторов, в частности, коллоидного субцитрата висмута - как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ИПП (Roth S.FI., 2001). В настоящее время в ветеринарии разработаны рекомендации по предупреждению ульцерогенного действия НПВП, согласно которым, наиболее эффективным режимом лечения считается двойная терапия, состоящая из любого блокатора протонной помпы и препаратов сукральфата.

Некоторые исследователи идут по пути использования принципиально новых технологий. Так, Nancy F. M. и Donald S.R, 1997, предложено использовать гидроксипрополцеллюлозу в качестве стабилизатора и адсорбента НПВП в ветеринарной практике (Nancy F. M, Donald S.R, 1997). Однако этот метод не получил широкого применения. Существование разнообразия предлагаемых методов профилактики НПВП-индуцированного гастрита у животных свидетельствует о том, что эта проблема до настоящего времени остается нерешенной.

В сложившихся условиях становится весьма актуальной и обоснованной разработка способов предотвращения реализации побочных эффектов при приеме НПВП в ветеринарной практике, основанная на подробном изучении

патогенеза химического гастрита, индуцированного длительным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

Цель исследования: разработать экспериментальную модель химического гастрита, вызванного приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, и апробировать новые способы его профилактики.

Задачи исследования:

1. Разработать экспериментальную модель химического гастрита, вызванного длительным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

2. Изучить структурные и функциональные изменения в слизистой оболочке желудка при химическом гастрите у животных.

3. На разработанной экспериментальной модели оценить эффективность антисекреторных препаратов в отношении нормализации структурно-функциональных характеристик слизистой оболочки желудка.

4. Изучить в эксперименте эффективность применения диеты с высоким содержанием метаболизированных пищевых волокон в комплексном лечении животных с химическим гастритом.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработанная модель позволяет воспроизвести в эксперименте изменения слизистой оболочки желудка, типичные для химического гастрита, вызванного длительным использованием нестероидных противовоспалительных препаратов.

2. Химический гастрит, обусловленный приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, сопровождается активацией процессов апоптоза в эпителии слизистой оболочки желудка, аномальной пролиферацией эпителиоцитов в желудочных ямках и нарушением зонального распределения гликозаминогликанов.

3. Применение антисекреторных препаратов для терапии химического гастрита у животных способствует восстановлению целостности слизистой оболочки желудка, нивелированию сосудистых расстройств, нормализации распределения муцинов, с другой стороны - вызывает гипертрофию обкладочных клеток и нарушение взаимоотношений в дисперсной эндокринной системе.

4. Использование в эксперименте диеты с высоким содержанием метаболизированных пищевых волокон способствует эффективной регрессии структурно-функциональных изменений слизистой оболочки желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов.

Научная новизна. Разработана экспериментальная модель химического гастрита, позволяющая выявить структурно-функциональные изменения в слизистой оболочке желудка у животных при длительном применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Впервые иммуногистохимическими исследованиями установлено, что химический гастрит у животных сопровождается активацией процессов апоптоза и аномальной пролиферацией эпителиоцитов в желудочных ямках, а также нарушением секреции муцина М1 эпителиоцитами и пролиферацией эндокриноцитов G в эпителии слизистой оболочки желудка. На основании изучения процессов апоптоза в эпителии слизистой оболочки желудка, установлена экспрессия Fas Ligand, конъюгированного с Fas рецептором, что находит подтверждение в отсутствии лимфоцитарной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки желудка.

Гистохимическими исследованиями обнаружено нарушение зонального распределения нейтральных, кислых и сульфатированных гликозаминогликанов (ГАГ) и пролиферация эндокриноцитов ЕС в эпителии слизистой оболочки желудка при длительном использовании НПВП.

Установлено, что применение антисекреторных средств (ингибиторов протонной помпы и блокаторов Н2-рецепторов гистамина) для лечения

животных с химическим гастритом, индуцированным нестероидными противовоспалительными препаратами, способствует восстановлению целостности слизистой оболочки желудка, нивелированию сосудистых расстройств, нормализации зонального распределения муцинов, но приводит к гипертрофии париетальных экзокриноцитов и нарушению взаимоотношений в дисперсной эндокринной системе.

Разработан и научно обоснован оптимальный способ применения комплекса метаболизированных пищевых волокон и короткой епочечных жирных кислот «Рекицен-РД® с фруктоолигосахаридами» для профилактики гастродуоденальных осложнений при проведении противовоспалительной терапии у животных.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты эксперимента позволяют расширить представление о патогенезе химического гастрита у животных, обусловленного применением нестероидных противовоспалительных препаратов, и определить оптимальные точки приложения терапии. Для восстановления структурной организации эпителия, профилактики сосудистых расстройств и дистрофических изменений, регуляции кислотно-пептического фактора, а так же нормализации процессов пролиферации, апоптоза и клеточных популяций эндокриноцитов в слизистой оболочке желудка.

Разработанная экспериментальная модель может быть использована для проведения доклинической апробации новых лекарственных средств при лечении животных с химическим гастритом.

Полученные результаты определяют целесообразность включения в схемы лечения животных с воспалительными заболеваниями, регулярно получающих нестероидные противовоспалительные препараты, помимо традиционно используемых антисекреторных средств комплекс пищевых волокон и короткоцепочечных жирных кислот «Рекицен-РД® с фруктоолигосахаридами».

Апробация диссертационного материала и публикации. Работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия имени академика Д.Н. Прянишникова». Результаты исследований доложены и обсуждены на следующих конференциях: Агрономия, агрохимия, агропочвоведение, агроэкология, общая химия, лесоведение, содовопарковое и садовое строительство, ветеринария и зооинженения. ЬХХ Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященной 80-летию Пермской ГСХА, «Молодежная наука 2010: технологии, инновации», Пермь, 2010 г.; Научной сессии Пермской государственной медицинской академии, Пермь, 2010 г.; Региональной конференции молодых ученых «Инновации молодых ученых агропромышленному комплексу Сибири и Урала», Тюмень, 2010 г.; III межвузовской студенческой научной конференции «Актуальные проблемы инфекционной патологии и биотехнологии», Ульяновск, 2010 г.; Международной научной конференции «Наука и образование в современной России», Москва, 2010 г.; Международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Пермской государственной сельскохозяйственной академии имени академика Д. Н. Прянишникова «Инновационному развитию АПК - научное обеспечение», Пермь, 2010 г.; Научной сессии 2011 года, посвященной 95-летию высшего медицинского образования на Урале и 80 - летию Пермской государственной медицинской академии имени академика Е. А. Вагнера, Пермь, 2011 г.; Научно-практической конференции гастроэнтерологов Приволжского федерального округа (ПФО) «Современная гастроэнтерология: что нужно знать практическому врачу?», Нижний Новгород, 2011 г.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, в том числе 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ и получен 1 патент РФ на изобренение.

Внедрение в практику. Полученные в ходе экспериментальных исследований результаты используются в учебном процессе на кафедре внутренних незаразных болезней ФГБОУ ВПО «ПГСХА имени академика Д.Н. Прянишникова», кафедрах нормальной, топографической и клинической анатомии, оперативной хирургии и патологической физиологии, в отделе морфологических и патофизиологических исследований ЦНИЛ ФГБОУ ВПО «ПГМА имени академика Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития Российской Федерации; внедрены в работу ветеринарных клиник г. Перми и г. Ярославля.

Структура и объем работы. Диссертация включает следующие разделы и главы: содержание, введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, три главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, рекомендации по использованию научных выводов, список литературы. Материалы диссертации изложены на 204 печатных страницах, содержит 19 таблиц и 57 рисунков. Список литературы включает 245 источников, из которых 135 - отечественных и 110 - иностранных авторов.

ГЛАВА 1. НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА У ЖИВОТНЫХ. ХИМИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ В ПРАКТИКЕ ВЕТЕРИНАРНОГО ВРАЧА. МОДЕЛИРОВАНИЕ ХИМИЧЕСКОГО ГАСТРИТА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА ЖИВОТНЫХ. ПРОФИЛАКТИКА ПОРАЖЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРЕМЕНЕНИИ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

1.1. Этиологические и патогенетические факторы хронического гастрита и характер морфологических изменений слизистой оболочки желудка у животных. Место химического гастрита в структуре поражения слизистой оболочки желудка

Гастрит относится к наиболее часто встречающимся у мелких домашних животных (собак и кошек) болезням желудочно-кишечного тракта. Гастрит по течению может быть острым и хроническим; заболевание может протекать с повышением кислотности (гиперацидный гастрит), понижением (гипацидный гастрит) или с отсутствием в желудочном соке соляной кислоты (анацидный гастрит); встречаются случаи, когда в желудочном соке отсутствует как соляная кислота, так и пепсин (ахилия) (Салимов В. А., 2003).

Неэрозивные и эрозивно-язвенные поражения верхних отделов же луд о ч н о-ки шеч н о го тракта (хронический гастрит, гастро дуоденит, язвенная болезнь) чрезвычайно распространены как в человеческой популяции (Приворотский В.Ф. и др., 2003; Васильев Ю. и др., 2005), так и у домашних животных (Телепнев В.А., 1984; Баринов Н.Д., 2006; Мес1с1т§5 1.В. е1 а1., 1995). По частоте распространения и патогенетической связи с язвенной болезнью и раком желудка хронический гастрит является одной из основных современных медицинских и ветеринарных проблем (Осадчу к М.А. и др., 2002).

Хронический гастрит может быть не только основным заболеванием, но и сопутствующим другим болезням пищеварительной системы (хроническому панкреатиту, гепатиту, колиту и др.), а также развивается на

фоне многих заболеваний, требующих длительного применения лекарственных средств (Малямова JI.H. и др, 2002). Внедрение в лечебную практику современных методов диагностики хронических заболеваний гастродуоденальной области позволило улучшить их распознавание на ранних этапах развития болезни; в то же время, кратковременные периоды клинической ремиссии при многократных рецидивах болезни свидетельствуют о низком качестве лечения и реабилитации (Малямова J1.H. и др, 2002). Кроме того, отсутствие строгой корреляции между клинической симптоматикой и морфологической картиной хронического гастрита создает трудности в выборе терапевтической тактики (Осадчук М.А. и др, 2002).

Хронический гастрит - понятие полиэтиологическое, в его развитии участвуют различные экзогенные и эндогенные факторы (Щербаков П.Л. и др, 2002). Согласно модифицированной Сиднейской классификации, по этиологическому принципу выделяют следующие типы хронических гастритов: атрофический (аутоиммунный тип А и мультифокальный), неатрофический или ассоциированный с Н. pylori (тип В) и особые формы гастрита - химический (или реактивный рефлюкс-гастрит - тип С), радиационный, лимфоцитарный, неинфекционный грану л ем атозн ы й и эозинофильный (Аруин Л.И. и др, 1993; Маржатка 3, 1996; Шептулин A.A., Киприанис В.А, 2006; Аруин Л.И. и др, 2009).

Среди причин гастрита домашних животных следует также указать экзогенные и эндогенные факторы. Экзогенные факторы представлены нарушением режима кормления, скармливанием животному слишком горячей или, напротив, холодной, механически и химически раздражающей пищи; наличием кампилобактериоза, глистных инвазий, нервно-психических стрессов, пищевой аллергии. Скармливание собакам и кошкам не естественной для них пищи также может приводить к острому воспалению желудка (свежий лук, пряности и т.д.), а также сухих кормов, из-за содержащихся в них искусственных добавок (красители, консерванты) (Stanton М.Е. et al, 2008).

В качестве эндогенных факторов следует указать воспалительные заболевания органов брюшной полости, хронические инфекции, заболевания эндокринной системы (надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет, гипостенурия, болезни щитовидной железы, гиперпаратиреоз, панкреатит), нарушение обмена веществ (гиповитаминозы, микроэлементозы), дефицит железа, заболевания, приводящие к тканевой гипоксии (сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, эмфизема легких, хронический бронхит), аутоинтоксикация и выделение слизистой оболочкой желудка токсических веществ (кетоацидоз при сахарном диабете, почечная недостаточность), генетический фактор.

Нередко причиной гастрита и язвенной болезни желудка как у человека, так и у животных является бактерия Helicobacter pylori. Инфицирование Helicobacter spp, по-видимому, широко распространено среди собак и кошек. 86% бродячих кошек, усыпленных в приютах для животных, были инфицированы, а присутствие больших спиралевидных бактерий было продемонстрировано в биопсиях желудка у 41-60% клинически здоровых кошек и у 57-76% кошек и 74-82% собак, доставленных на предмет исследования возможности желудочно-кишечных заболеваний; у клинически здоровых лабораторных биглей степень инфицирования приближалась к ста процентам; истинные масштабы распространения инфекции среди домашних животных до сих пор неизвестны (Batt R., Burrows С., 1994).

Клинически хронический гастрит у мелких животных характеризуется периодическими рвотами, иногда переменчивостью аппетита, неприятным запахом изо рта (Burrows C.F., 1990). При повышенной кислотности рвота происходит по утрам, при пустом желудке желтой слизью. Когда у собак имеется гастрит с пониженной кислотностью, их рвет непереваренной пищей. При гастрите с пониженной кислотностью у собак во рту скапливается тягучая слюна, а при гастрите с повышенной кислотностью происходит обильное выделение жидкой водянистой слюны (Лебедев A.B. и др., 2000).

При хроническом гастрите отмечается исхудание животного, пониженный или изменчивый аппетит. При гастрите с нормальной или повышенной секрецией у собак развивается склонность к запорам, а при секреторной недостаточности наблюдаются поносы, урчание и вздутие живота.

Вместе с тем, хронический гастрит - это всегда понятие не только клиническое, но и морфологическое, подразумевающее хроническое воспаление слизистой оболочки желудка, в которой, наряду с воспалительными и дистрофическими процессами, развивается и дисрегенерация, то есть нарушение клеточного обновления (Приворотский В.Ф. и др., 2003; Минушкин О.Н. и др., 2003).

В настоящее время, как морфологами, так и клиницистами единодушно признается, что диагноз хронического гастрита и хронического гастродуоденита, прежде всего, морфологический (Аруин Л.И. и др., 1993). Диагноз хронического гастрита у животных так же, как и у людей устанавливается на основе микроскопического исследования желудочной биопсии, в процессе которого определяется разновидность хронического гастрита, с учетом типа воспаления, а также наличия атрофии, либо гипертрофии слизистой оболочки или мышечной ткани (Bait R., Burrows С., 1994). Морфологическую основу хронических гастрита и дуоденита составляют воспалительный и дисрегенераторный процессы; при этом происходит нарушение нормальной структуры слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (Приворотский В.Ф. и др., 2003).

В 1990 г. на 9-м Международном конгрессе гастроэнтерологов была представлена классификация, названная впоследствии Сиднейской. Согласно этой классификации, для оценки состояния слизистой оболочки желудка (СОЖ) должны приниматься во внимание следующие параметры: атрофия, воспаление, активность воспалительного процесса, кишечная метаплазия и наличие Helicobacter pylori (Hp), которые оцениваются по 4-балльной шкале (отсутствие признака, его незначительная, умеренная и выраженная степень

(Решетников О.В. и др., 1995). В 2000 г. Появилась новая классификация дисплазий слизистой оболочки желудка - согласованная Международная (Венская) классификация эпителиальных неоплазий пищеварительного тракта (Аруин Л.И., 2002).

Как известно, морфологически в желудке млекопитающих выделяют следующие отделы: кардиальный (вход), фундальный (дно и тело желудка), антральный и пилорический. Согласно Сиднейской классификации (1990), морфологические изменения СОЖ оцениваются раздельно в антральном отделе и теле желудка (Решетников О.В. и др., 1995) вследствие различий в клеточном составе желудочных желез.

В железах желудка млекопитающих имеются следующие типы клеток: обкладочные (кислотопродуцирующие), главные (зимогенные), слизистые, низкодифференцированные (камбиальные) клетки и клетки ДЭС (энтероэндокринные). Кардиальные железы ( в кардиальном отделе желудка) образованы слизистыми клетками и небольшим количеством главных и обкладочных клеток. Пилорические железы (в пилорическом отделе желудка) - короткие, образованы слизистыми клетками, напоминающими слизистые клетки, и незначительным количеством главных клеток. Пилорические железы не содержат обкладочных клеток. Фундальные железы (тело и дно желудка) содержат все пять типов клеток (Кузнецов С.Л. и др., 2007). Главные клетки продуцируют ферменты, основным из них является пепсиноген. Париетальные экзокриноциты (или обкладочные клетки) выделяют хлориды и внутренний фактор Касла, необходимый для всасывания витамина В^ в тонкой кишке. Хлориды, соединяясь в просвете желудка с ионами Н+, образуют соляную кислоту (НС1). Значимость соляной кислоты заключается в том, что она активирует неактивный пепсиноген до активного пепсина, поддерживает необходимый для активного функционирования ферментов рН, обеспечивает первоначальную обработку пищевого комка и обеспечивает бактерицидное действие желудочного сока.

При хроническом гастрите описаны разнообразные изменения слизистой оболочки желудка, захватывающие покровно-ямочный и железистый эпителий, а также собственную и мышечную пластинки слизистой оболочки (Золотаревский В.Б. и др., 1994). Морфологическую основу хронического гастрита составляет воспаление с участием местной иммунной системы. Сущность его состоит в инфильтрации слизистой плазматическими клетками, лимфоцитами, макрофагами, в местном нарушении сосудисто-тканевой проницаемости. Этим клеточным иммунным реакциям сопутствуют дистрофические, атрофические и дисрегенераторные процессы в эпителии (Приворотский В.Ф. и др., 2003). Дистрофические изменения представляют собой один из видов альтерации, проявление нарушенного внутриклеточного обмена, при атрофических изменениях происходит разрастание в строме слизистой оболочки соединительной ткани, дисрегенераторные процессы характеризуются нарушением клеточного обновления (Приворотский В.Ф. и др., 2003).

Морфологические изменения СОЖ и патогенез хронического гастрита для гастритов, вызванных разными причинами, имеют свои особенности (Минушкин О.Н. и др., 2003), а динамику структурных изменений слизистой оболочки желудка можно рассматривать как вариант типового патологического процесса (хронического воспаления), приобретающего ряд специфических черт, обусловленных этиологическим фактором (Шелехова К.В., 2004).

Гастрит, вызываемый Helicobacter pylori (хронический неатрофический (хеликобактерный) гастрит, тип В, поверхностный, диффузный антральный, гиперсекреторный) - гастрит, чаще локализующийся в области антрального отдела, где обычно сильнее всего выражена воспалительная реакция на инфекцию, в то же время, нередко этот тип гастрита обнаруживается во всем желудке, включая кардию, в связи с чем гастрит характеризуется как диффузный, или пангастрит, но воспаление

в области кардии и аитрума обычно более интенсивно, чем в теле и дне желудка (Комптон К.К, 1998; Пиманов С.И, 2000).

При хроническом неатрофическом гастрите в 100% случаев причиной заболевания служит микроорганизм Helicobacter pylori. Инфицирование происходит фекально-оральным или орально-оральным путем.

Макроскопически для хронического Helicobacter pylori-ассоциированного гастрита (гастрит типа В) характерны множественные разнокалиберные выбухания белесого цвета на слизистой оболочке в теле и антральном отделе желудка, располагающиеся на фоне очаговой гиперемии (картина булыжной мостовой), наличие мутной слизи в просвете желудка, отек и утолщение складок, эрозии и язвы слизистой оболочки (Волынец Г.В. и др, 2006). При гистологическом исследовании гастробиоптата покровно-ямочный эпителий имеет умеренно выраженные дистрофические изменения, происходит его трансформация из высокого цилиндрического в кубический, в ряде случаев - плоский; ядра увеличены, гиперхромны, в цитоплазме выявляется ШИК-позитивный материал, указывающий на гиперсекрецию слизи; реже секреция слизи подавлена и в апикальной части клеток выявляется узкая полоска мукоида, определяется большое количество РНК (Новикова A.B. и др, 1996; Пиманов С.И, 2000). В собственной пластинке слизистой оболочки на уровне валиков отмечается выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, обнаруживаются лимфоидные фолликулы, Helicobacter pylori (Пиманов С.И, 2000; Малямова Л.Н. и др, 2002; Печкуров Д.В. и др, 2004). В биоптатах желудка Helicobacter pylori выявляется преимущественно в пристеночной и ямочной слизи и антрального отдела в виде коротких, иногда изогнутых палочек (Новикова A.B. и др, 1996). Также Helicobacter pylori могут находиться и в подслизистом слое.

При исследовании биоптатов СОЖ у животных для обнаружения видов Helicobacter ткань желудка обязательно подвергается тесту на уреазу, микробиологическому культивированию, гистологической оценке при

окрашивании препаратов гематоксилином и эозином (Н&Е) и по Warthin-Starry (Batt R., Burrows С., 1994). При этом оценка образованной в биопсиях уреазы является эффективным и наиболее распространенным тестом для кошек и собак. У сильно инфицированных кошек и собак проверка на уреазу дает положительный результат уже через 1-3 часа, но при наличии малого числа бактерий тест может занимать до 24 часов.

Широкое распространение получил гистологический метод исследования, который позволяет одновременно с обнаружением HP проводить морфологическую оценку состояния слизистой оболочки желудка. Гистологический метод выявления HP считают "золотым стандартом" диагностики инфекции, его чувствительность составляет 72-100%, специфичность - 81-97%; это прямой метод выявления бактерий, для которого используют окраску акридиновым оранжевым, по Гимзе, по Граму, толуидиновым синим, серебрением по Warth-in-Starry и др. - впервые HP был описан в гистологических препаратах антрального отдела желудка, окрашенных именно по Warthin- Starry (Кишкун А.А., 2002). Гистопатологическое исследование с применением Н&Е может быть использовано для выявления больших спиралевидных бактерий в желудочной слизи. Окраска по Warthin-Starry обеспечивает обнаружение более мелких бактерий по сравнению с Н&Е, и позволяет более легко различить их на слизистой оболочке, особенно на железистых и париетальных экзокриноцитах (бактерии выглядят как черные спирали на светло-коричневом фоне) (Blaser M.J., 2005).

С целью более детального исследования используется также электронная микроскопия образцов, но эта процедура занимает много времени, является достаточно дорогой и не обеспечивает точного установления вида возбудителя. Полимеразная цепная реакция и гибридизация in situ являются средствами, которые позволяют осуществлять специфическую идентификацию организмов, содержащихся в биопсии желудка (Batt R., Burrows С., 1994).

Известно, что нейтрофильная инфильтрация СОЖ при геликобактерном гастрите вызывается цитокининдуцированным хемотаксисом: цитокинсвязывающий белок 128 К, известный как cagA, продуцируемый Helicobacter pylori, стимулирует синтез интерлейкина-8 (IL-8) - сильного аттрактанта нейтрофилов и их активатора в эпителиальных клетках СОЖ. Поскольку в обычных условиях в антруме желудка количество плазматических клеток и лимфоцитов крайне мало, их появление в большом количестве связано с иммунным ответом, вызванным бактериальными антигенами (уреазой, эндотоксином - липополисахаридом, белком теплового шока 62К и cagA) (Комптон К.К., 1998). В 2003 г. Umehara et al. Было установлено, что CagA в результате ингибирования роста В-лимфоцитов может привести к заметному ухудшению качества иммунных реакций, направленных против Helicobacter pylori; также CagA может играть роль в развитии MALT-лимфомы вследствие нарушения синтеза белка р53, от которого, как известно, зависит апоптоз клеток (Umehara S. et al., 2003).

Кроме того, при этой форме хронического гастрита отмечается уплощение эпителия, вакуольная дистрофия и некробиоз клеток, полнокровие сосудов микроциркуляторного русла, лимфостаз, в ряде случаев - лимфангиэктазии (Малямова Л.И. и др., 2001; Любченко П.Н. и др., 1999). Специфическим проявлением геликобактерного гастрита также является гиперплазия лимфоидной ткани в виде крупных лимфоидных фолликулов с просветленными центрами размножения (Кильдиярова P.P. и др., 2000). Воспалительный процесс при этом часто сопровождается структурными изменениями покровно-ямочного эпителия в виде поверхностных микроэрозий и микрокистозных перерождений; в отдельных случаях может наблюдаться кишечная метаплазия эпителиальных клеток (Малямова Л.Н. и др., 2002).

Гистохимически при геликобактерном гастрите в покровно-ямочном эпителии отмечается интенсивная ШИК-реакция до 3-4+, что свидетельствует о повышенном слизеобразовании в данной области; нередко

отмечается одновременное снижение интенсивности ШИК-реакции в железистом эпителии СОЖ (Малямова JI.H. и др., 2002). Исследованиями N.A. Wright, 1998, установлено, что при хроническом гастрите и эрозивно-язвенных поражениях слизистой оболочки тела желудка в ней появляется линия так называемых UACL-клеток (ulcer associated cell lineage), представляющих собой отдельную дифференцировочную ветвь, происходящую из стволовых клеток; эти клетки характеризуются определенным фенотипом: в отличие от окружающих слизистых клеток, продуцирующих кислые муцины, они вырабатывают нейтральные гликозаминогликаны, выявляемые ШИК-реакцией (цитировано по Шелеховой К.В., 2004).

В настоящее время придается большое значение иммуногистохимическому исследованию гастробиоптатов (Naito Y. et al., 2005). Стандартным методом является иммуногистохимическое выявление пепсиногена; кроме того, в настоящее время активно внедряется в диагностику иммуногистохимическое определение гастрина, интерлейкина 8, молекул гистосовместимости класса II HLA (Naito Y. et al., 2005).

Немаловажное значение имеет выявление маркеров апоптоза, поскольку известно, что при HP-индуцированном гастрите имеют место как пролиферация эпителиоцитов, так и их усиленный апоптоз, который характеризуется выявлением фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а, TNF-а), проапоптотического протеина Fas Ligand, белка р53 (Zhang Z. et al., 2001; Honjo S. et al,, 2005; Tsuji S. et al., 2006; Herbay von et al., 2008). В настоящее время доказано прямое действие Helicobacter pylori на эпителиальные клетки, усиливающее апоптоз за счет активации Fas-рецепторов и специфической генетической программы гибели клетки (активация проапоптотического протеина Вах и ингибирование антиапоптотического белка Вс1-2 (Шелехова К.В., 2004). Установлено, что инфицирование Helicobacter pylori ассоциируется с повышенным содержанием в эпителиоцитах СОЖ белка апоптоза Bcl-xL (Nardone G. et al., 2004; Ganten T.M. et al., 2007). При этом

изменение скорости апоптоза в условиях геликобактериоза сопутствует активации пролиферативного режима в слизистой оболочке желудка (Шелехова К.В., 2004).

Как известно, восстановление поврежденной СОЖ проходит две фазы: клеточной пролиферации и специализации, в ходе которой эпителиальные клетки приобретают специфические функции, становятся главными, обкладочными, т.е. специализируются. Экзо- и эндогенные факторы хронического гастрита активно и отрицательно воздействуют на вторую фазу, резко ее подавляя. В тоже время пролиферация сохраняется, но образовавшиеся молодые клетки неполноценны, неустойчивы к любым воздействиям, они быстро гибнут, что приводит к прогрессированию атрофических изменений в СОЖ.

Иммуногистохимически при HP-ассоциированном гастрите также выявляют изменения местного иммунитета в виде увеличения количества Ig-продуцирующих клеток, особенно, IgG и IgE (Дементьева О.Ю. и др., 1997).

Oshima М. et al., 2005, используя трансгенных мышей К19-С2тЕ для создания модели хронического гастрита, вызванного Helicobacter pylori, при помощи иммуногистохимических исследований определяли экспрессию регуляторного протеина Ki-67 в слизистой желудка животных (Oshima М. et al., 2005). Авторами установлена его выраженная экспрессия при экспериментальном HP-ассоциированном гастрите.

Таким образом, хронический гастрит (гастродуоденит), вызванный Helicobacter pylori, гистологически характеризуется выраженными воспалительными изменениями слизистой оболочки желудка, выявлением Helicobacter pylori при применении специфических методов окрашивания, гистохимически - нарушением слизеобразования в эпителии СОЖ, иммуногистохимически - активацией процессов апоптоза и нарушением процессов клеточной пролиферации.

Атрофический гастрит (тип А, аутоиммунный, диффузный тела желудка, ассоциированный с витамин В^-дефицитной анемией) -

аутоиммунное заболевание, обусловленное генетическими факторами, связанное с антигенами гистосовместимости НЬА. Отчетливо прослеживается его семейный характер, а также сочетание с рядом аутоиммунных эндокринопатий (тиреоидит Хашимото, сахарный диабет I типа, болезнь Аддисона-Бирмера). Инициаторами аутоиммунного воспаления при хроническом атрофическом гастрите являются антитела к обкладочным клеткам. Выработка аутоантител к обкладочным клеткам СОЖ приводит к их гибели, атрофии фундальных желез и ахлоргидрии. Это вызывает постоянную стимуляцию в-клеток и гипергастринемию, что, в свою очередь, может быть причиной развития карциноидов. Особенностью аутоиммунного гастрита является изначально направленный процесс атрофии, с прогрессирующим уменьшением числа обкладочных клеток, преимущественная локализация в дне и теле желудка, раннее падение регенераторного потенциала, проявляющееся резким снижением выработки соляной кислоты и внутреннего фактора Касла (Комптон К.К., 1998).

Таким образом, атрофический гастрит гистологически характеризуется атрофией желудочных желез; в собственной пластинке СОЖ выявляется полиморфно-клеточный инфильтрат, качественный и количественный состав которого зависит от активности процесса и степени выраженности атрофии (Пиманов С.И., 2000). При атрофическом гастрите покровно-ямочный эпителий СОЖ уплощен, секреторная функция клеток подавлена, ШИК-позитивный материал выявляется лишь в виде узкой апикальной каймы, лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки умеренная, цитоплазма сохранившихся гландулоцитов вакуолизирована (Пиманов С.И., 2000). Также при атрофическом гастрите происходит пилорическая метаплазия дна и тела желудка, а выявляемые при этом железы принято называть псевдопилорическими (Пиманов С.И., 2000).

Особая форма атрофического гастрита — гастрит типа А (аутоиммунный гастрит). В основе патогенеза данной формы гастрита лежит воспаление фундального отдела желудка в результате поражения его

слизистой оболочки аутоантителами к париетальным экзокриноцитам, что приводит к их атрофии (Волынец Г.В. и др., 2006). В отличие от гастрита типа В антральный отдел желудка сохраняет свое строение, однако в 36% случаев гастрит типа А может сочетаться с антральным, который может быть не только поверхностным, но и атрофическим (Волынец Г.В. и др., 2006).

Основным в морфогенезе хронического аутоиммунного гастрита является нарушение дифференциации эпителия, которое связывают с действием аутоантител к париетальным экзокриноцитам желудка (Волынец Г.В. и др., 2005). При этом гастрит инициируется внешними факторами, после чего в патогенез включаются аутоиммунные процессы, ведущие к прогрессированию заболевания (Волынец Г.В. и др., 2005).

Аутоиммунный атрофический гастрит морфологически чаще расценивается как диффузный гастрит и сопровождается резко выраженной атрофией фундальных желез с кишечной метаплазией. Данный тип хронического гастрита гистологически характеризуется значительным увеличением количества межэпителиальных лимфоцитов, диффузной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки желудка лимфоцитами, плазмоцитами, макрофагами, склеротическими изменениями слизистой оболочки, участками регенерации эпителия, эрозиями, кишечной и/или псевдопилорической метаплазией, гиперплазией G-клеток, ECL-клеток, Р-клеток, и D-клеток, признаками атрофии эпителия СОЖ (Пиманов С.И., 2000). Лимфоплазмоцитарная инфильтрация при гастрите типа А столь выражена, что в ряде случаев происходит формирование фолликулов в собственной пластинке слизистой (Комптон К.К., 1998; Волынец Г.В. и др., 2005). У собак ахлоргидрия, как следствие уменьшения количества париетальных экзокриноцитов при атрофическом гастрите, может сопровождаться повышенным ростом микрофлоры в тонкой кишке (bacterial overgrowth syndrome) (Тео М. et al., 2004).

Лимфоцитарный гастрит возникает на фоне аутоиммунного хронического гастрита тела желудка (или смешанного хронического

ггангастрита) обычно асимптоматичен, гистологическая картина характеризуется интенсивной лимфоцитарной инфильтрацией поверхностного и ямочного эпителия (более 30 лимфоцитов на 100 эпителиальных клеток), сопровождающейся его повреждением, лимфоплазмоцитозом собственной пластинки, наличием нейтрофилов и эрозий (Минушкин О.Н. и др., 2003). Причины возникновения разнообразны, среди этиологических факторов - целиакия, геликобактерная инфекция, лимфома желудка (Комптон К.К, 1998). Хронический лимфоцитарно-плазмоцитарный гастрит - наиболее распространенная форма с образованием инфильтратов из различных воспалительных клеток: лимфоцитов, плазмоцитов и, значительно реже, нейтрофилов. Он может осложняться фиброзом слизистой и подслизистой, сопровождающимся поверхностными эрозиями, отеком и геморрагиями слизистой.

Химический (реактивный) гастрит (гастропатия), хронический токсикоиндуцированный или желчный рефлюкс-гастрит (тип С) встречается у пациентов с резецированным желудком, людей и животных, получавших нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а также в случае наличия рефлюкса дуоденального содержимого и поражает, как правило, антрум желудка (Минушкин О.Н. и др, 2003). Этот тип гастрита вызывают многие химические агенты, среди которых безусловное лидерство принадлежит нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) (Комптон К.К, 1998).

Нестероидные противовоспалительные препараты относятся к числу наиболее распространенных лекарственных средств, часто применяемых для лечения различных заболеваний (Алексеева A.B. и др, 2000; Насонова В.А, 2002). В Великобритании ежегодно регистрируется более 24 млн назначений препаратов данной группы, в США объем ежегодных продаж указанных средств достигает 6 млрд долларов (Hawkey С. et al, 2001; Wallace J.L, 1997). Специализированная литература указывает на то, что 300 миллионов людей во всем мире используют нестероидные противовоспалительные препараты

(NSAIDs) и 1,2% населения США принимает эти препараты ежедневно (Cavallini М.Е. et al., 2006). Также в Соединенных Штатах от 15% до 30% населения самостоятельно использует какие-либо НПВП (не относящиеся к ацетилсалициловой кислоте), а использование аспирина является еще более распространенным явлением (Smalley W. et al., 2001). При этом НПВП относятся к безрецептурным средствам, и пациенты зачастую принимают их без предварительной консультации с врачом. Кроме того, недостаточное знакомство практических врачей с клиническими особенностями поражений желудочно-кишечного тракта, обусловленных приемом НПВП, а также современными возможностями их лечения и профилактики, определяют чрезвычайную актуальность этой группы поражения СОЖ (Балабанова P.M. и др., 2000; Zeidler Н., 1991). Между тем, только в Соединенных Штатах на долю НПВП-гастропатий приходилось более 70 000 госпитализаций и более 7 000 смертей ежегодно в 1991 г. (Fries J.F., 1991) и более 100 000 госпитализированных пациентов и более 20 000 умерших в 2000 г. (Fendrick A.M. et al., 2000). Тем не менее, известно, что прием НПВП приводит к развитию острого гастрита через неделю после начала лечения практически в 100% случаев (Дроздов В.Н., 2005).

Наличие побочных эффектов у нестероидных противовоспалительных препаратов было известно врачам со второй половины XIX века (Myers, 1876). В 1986 г., основываясь на данных собственных исследований, S. Roth предложил термин «НПВП-гастропатия» (NSAID gastropathy), для обозначения вызываемых НПВП повреждений слизистой оболочки желудка, поскольку эти поражения отличались от таковых, типичных для гастрита, вызванного другими причинами (Roth S.H. et al., 1989). В июне 1996 г. в Стокгольме на Международном симпозиуме гастроэнтерологов были рассмотрены механизмы действия нестероидных противовоспалительных препаратов на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки и методы лечения поражений верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с приемом данных препаратов (Григорьев П.Я. и др., 1997).

Из группы медицинских НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов), куда входят аспирин, индометацин, диклофенак и проч., только кетопрофен (кетонал) можно применять собакам. Остальные препараты этого ряда могут вызывать у собак серьезные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта - гастрит, эрозии, язвы и даже кровотечения. Безопаснее использовать специальные НПВП, предназначенные эксклюзивно для собак: ведапрофен (квадрисол) и карпрофен (римадил). Однако применение даже этих НПВП у 14-22 % животных вызывает развитие НПВП-гастропатии (Ягников С.А. и др., 2004; Sevalla К., 2000).

Курс лечения остеоартроза у собак с применением НПВП может продолжаться от 5 до 28 и более дней. Врач должен стремиться к поиску минимально эффективной дозы препарата и минимально достаточной кратности применения препарата (каждый день, через день, один раз в два-три дня) для снятия болевого симптома при остеоартрозе (Adolphe V. et al., 1980; Curtis С. et al., 2000; Niebauer G. et al., 1987).

У собак НПВП-гастропатия может проявляться диареей и/или рвотой (Burrows С.F., 1990), иногда с примесью крови (мелена, гематомепразолис), вследствие развития геморрагий, эрозий и язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта (Алексеев A.B. и др., 2000; Самошкин И.Б., 1999; Curtis С. et al., 2000; Loeffler К. et al., 1983).

Патогенетические механизмы действия НПВП на слизистую оболочку желудка многообразны: НПВП ингибируют активность фермента циклооксигеназы, имеющего два изомера - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (Moore R.A., et al., 2002), угнетение активности ЦОГ-1 вызывает нарушение синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и ведет к расстройству функции тромбоцитов, что, в свою очередь, является предрасполагающим фактором для развития желудочно-кишечных кровотечений (Шептулин A.A., 2006). Подавление ЦОГ-2 определяет собственно противовоспалительное действие НПВП, тогда как подавление ЦОГ-1 приводит к проявлению их побочных эффектов (Балабанова P.M. и др., 2000). Неодинаковая

ульцерогенность различных НПВП обусловлена разным соотношением ингибирующего действия на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которое является более благоприятным у таких препаратов, как ибупрофен и диклофенак, и менее благоприятным - у индометацина и кетопрофена (Балабанова P.M. и др., 2000).

Кроме того, НПВП способны оказывать прямое цитотоксическое действие на эпителий СОЖ (Tomisato W. et al., 2004). Большинство НПВП являются слабыми кислотами, способными оказывать прямое раздражающее действие на слизистую желудка и кишечника (Насонов E.J1. и др., 2000; Шептулин А.А., 2006). Как слабые органические кислоты, они свободно распространяются через клеточные мембраны в очень кислой среде желудка и непосредственно оказывают повреждающее действие на СОЖ (Mino-Kenudson М. et al, 2006).

Факторы, обеспечивающие целостность слизистой оболочки желудка и ДПК, условно подразделяют на преэпителиальные (продукция эпителиальными клетками слизи и бикарбоната натрия), эпителиальные (устойчивость поверхности эпителиоцитов и межклеточных контактов к обратной диффузии ионов водорода и гидрофобными свойствами СОЖ) и постэпителиальные (простагландины) (Насонов E.JI. и др., 2000). Прием НПВП приводит к снижению кровотока в СОЖ, уменьшению выработки желудочной слизи и бикарбонатов, стимуляции секреции соляной кислоты и продукции пепсиногена, изменению гастроду оденал ьной моторики, усилению апоптоза и десквамации эпителиальных клеток, повышению образования свободных радикалов, провоспалительных цитокинов (ФНО-а), и, как следствие, увеличению хемотаксиса нейтрофилов (Шептулин А.А., 2006). По мнению Davies et al., 2001, первоначальный эффект НПВП, связанный с повышением проницаемости слизистой желудка и тонкой кишки, является необходимым условием для последующего развития воспаления (Davies N.M. et al., 2001). Также НПВП стимулируют образование в тканях ряда биологических медиаторов (лейкотриены,

компонент С5а комплемента, цитокпны), способствующих адгезии нейтрофильных лейкоцитов с образованием в сосудах слизистой оболочки «белых» тромбов, вызывающих окклюзию и нарушение кровотока (Григорьев П.Я. и др., 1997; Каратеев А.Е. и др., 1999).

Среди факторов, влияющих на выраженность патологических изменений слизистой оболочки желудка при приеме НПВП, имеют значение доза лекарственного препарата и продолжительность его приема, одновременный прием пациентом глюкокортикоидов (Fríes J.F., 1991), пептические язвы в анамнезе (Kim S.H. et al., 2005), инфицированность Helicobacter pylori (Lazzaroni M., 2001; Becker J.C. et al., 2004; Papatheodoridis G. et al., 2005; Vergara M. et al., 2005). Тем не менее, антихеликобактерная терапия существенно не влияет на скорость заживления НПВП-индуцированных язв и эрозий (Каратеев А.Е., 2006). Поражение желудка при приеме НПВП возможно даже при лечении небольшими дозами ацетилсалициловой кислоты и наибольшая вероятность возникновения гастропатии, ассоциированной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, отмечается в первый месяц от начала приема НПВП (Шептулин А.А., 2006). Кроме того, для реализации ульцерогенного действия НПВП имеет значение прием препаратов натощак и одновременное употребление алкоголя или других лекарственных средств (Шептулин А.А., 2006). Проведенные сравнительные исследования показали, что наибольшей ульцерогенностью обладают пироксикам, индометацин, толметин и кетопрофен, наименьшей - ибупрофен и диклофенак (Rodrigues G., 1998; Singh G. et al., 1998; Шептулин А.А., 2001). Нимесулид обладает меньшей выраженностью ульцерогенного действия, что, тем не менее, справедливо только в отношении невысоких доз препарата (Шептулин А.А., 2006; Arisawa Т. et al., 2006).

В современных концепциях патогенеза эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной области, в том числе, индуцированных НПВП, большое значение придается структурным изменениям в дисперстной эндокринной

системе пищеварительного тракта (Осадчук М.А. и др., 1996), а также гиперпродукции оксида азота NO-синтазами СОЖ, который обладает широким спектром биологических эффектов, оказывая влияние на желудочную моторику, секрецию, микроциркуляцию. Немаловажную роль играет и эндотелии-1 как регулятор желудочной секреции, тонуса гладкой мускулатуры, клеточного обновления эпителиоцитов (Kedzierski R.M. et al., 2001), и состояние сосудистых стенок (Опарин с соавт., 2002), и лейкотриены (Vaananen P.M. et al., 1992). Известно, что эндотелии-1 инициирует микроциркуляторные расстройста, что проявляется в повышении сосудистой проницаемости, вазоконстрикции, дисфункции эндотелиальных клеток (Козлова И.В. и др., 2006). Проведенными исследованиями установлено, что НПВП на фоне генетически детерминированного дисбаланса эндокринных факторов регуляции (изменений количественной плотности эпителиоцитов, продуцирующих эндотелии-1 и синтазу оксида азота) реализуют предрасположенность индивида к развитию повреждения СОЖ гастродуоденальной области (Козлова И.В. и др., 2006). Под влиянием оксида азота при приеме НПВП изменяется сосудистый тонус, усиливается сосудистая проницаемость, развиваются отек и воспалительные реакции и происходит, таким образом, повреждение СОЖ гастродуоденальной области (Козлова И.В. и др., 2006). Кроме того, оксид азота стимулирует процессы апоптоза в эпителиоцитах слизистой оболочки желудка (Atten M.J. et al., 2005).

Реактивная гастропатия, развивающаяся вследствие рефлюкса или употребления пациентом НПВП, является вторым после гастрита, обусловленного Helicobacter pylori, наиболее распространенным гистологическим диагнозом, устанавливаемым при проведении биопсии желудка, и характеризуется гиперплазией ямочного эпителия с локальным истощением муцина и гиперплазированными и гиперхромными ядрами (Owen D.A. et al., 2003). Другие гистологические признаки данного состояния - расширенные капилляры, гипертрофия гладких мышц с

минимально выраженными отеком и воспалением в собственной пластинке слизистой (Quinn С.М. et al, 1993), увеличение в собственной пластинке слизистой оболочки желудка количества гладкомышечных клеток и усиление процессов фиброзирования (в результате длительной продукции тучными клетками плазменных факторов роста, преобладание процессов пролиферации над процессами созревания, инфильтрация эозинофилами глубоких слоев СОЖ, субнуклеарная вакуолизация фовеолярного эпителия (Комптон К.К, 1998; Пиманов С.И, 2000). Также при рефлюкс-гастрите и химическом гастрите помимо фовеолярной гиперплазии СОЖ может отмечаться некроз клеток эпителия при весьма незначительной воспалительной реакции (Пиманов С.И, 2000). В то же время, ульцерогеные эффекты НПВП не являются облигатными и возникают далеко не во всех случаях применения НПВП (Козлова И.В. и др, 2006; Hawkey С, 2003).

Все эти признаки морфологических изменений СОЖ, сопутствующих химическому гастриту были в 1990 г. детально охарактеризованы Sóbala et al.: гиперплазия ямочного эпителия, отек, вазодилатация на фоне невыраженной воспалительной инфильтрации (Sóbala G.M. et al, 1990).

Появление этих признаков связано с прямым повреждающим действием химических веществ на слизистый барьер, что вызывает дегрануляцию тучных клеток, усиление сосудистой проницаемости и отек; пролиферация гладкой мускулатуры, столь характерная для этого типа гастрита, считается связанной с длительной продукцией тучными клетками или тромбоцитами плазменных факторов роста, таких как тромбоцитпродуцирующий фактор роста (PDGF) (Комптон К.К, 1998). На сегодняшний день доказана роль провоспалительного цитокина IL-1 в развитии повреждения СОЖ при приеме пациентами НПВП (Wallace J.L. et al, 1992). Атрофия и кишечная метаплазия слизистой оболочки появляются в результате ее повторных повреждений (Комптон К.К, 1998). Гиперплазия ямочного эпителия является ответом на чрезмерную эксфолиацию эпителиальных клеток с поверхности слизистой (Dixon M.F. et al, 1986).

В настоящее время большое внимание уделяется иммунотистохимическому исследованию гастробиоптатов при химическом гастрите. В отечественной литературе нам встретилось исследование содержания в эпителиоцитах NO-синтазы как показателя активности синтеза оксида азота и эндотелина-1, определяемое в гастробиоптатах пациентов, имеющих симптомы желудочной диспепсии на фоне приема НПВП (Козлова И.В. и др., 2006).

Зарубежными авторами проведено иммуногистохимическое исследование в гастробиоптатах пациентов с НПВП-гастропатией таких антигенов, как цитокератины (CK) - СК7, СК8, СК18, СК19 и СК20 и фактор пролиферации Ki-67 с целью выявления различий между НПВП-гастропатией и хроническим гастритом, ассоциированным с Н. pylori (LauwersG.Y. et al., 2001). Согласно полученным результатам, гастрит, ассоциированный с Н. pylori, сопровождался выраженной экспрессией СК7, 8, 18 и 19 в эпителиоцитах в глубине ямок по сравнению с нормальной слизистой оболочкой и экспрессией СК20, как правило, в верхней части желудочных ямок; в случае НПВП-гастропатии, как правило, увеличена интенсивность экспрессии цитокератинов СК8, 18 и 19 по сравнению с нормой (LauwersG.Y. et al., 2001). Для цитокератинов СК7 и 20 было отмечено изменение локализации в плане увеличения их экспрессии в глубине желудочных ямок. В отличие от гастрита, ассоциированного с Н. pylori, при НПВП-гастропатии была отмечена экспрессия ядерного антигена пролиферирующих клеток Ki-67 в глубине ямок. Таким образом, были определены иммуногистохимические критерии, позволяющие отделить гастрит, ассоциированный с Н. pylori, от НПВП-гастропатии (Lauwers G.Y. et al., 2001). Leung W.K. et al., 2000, установлено, что повреждающее действие НПВП и Н. pylori на слизистую желудка приводят к пролиферативным изменениям, что также отражается в экспрессии Ki-67 (Leung W.K. et al., 2000).

На экспрессию клетками СОЖ регуляторного протеина Ki-67 указывают в своих работах Kanda N. et al., 2006. По мнению авторов, усиление пролиферации происходит в ответ на повышение уровня гастрина в крови (Kanda N. et al., 2006).

Распределение муцина в клетках СОЖ имеет большое значение для понимания патогенеза НПВП-индуцированных гастропатий (Kawano S. et al., 2008). Sakai Т. et al., 1997, установлено, что применение даже низких доз аспирина способствует снижению секреции муцина (Sakai Т. et al., 1997). Mino-Kenudson М. et al., 2006, проведено исследование гастробиоптатов, полученных от пациентов с химическим гастритом, имевших отрицательный тест на обнаружение К pylori, иммуногистохимическими методами с помощью антител к муцину: MUC1, MUC5AC, MUC6 и MUC2 (Mino-Kenudson М. et al., 2006). Как известно, поверхность слизистой оболочки желудка покрыта толстым слоем слизи, в состав которой входят муцины -гликопротеиды с высокой молекулярной массой, действующие как защитный буфер против соляной кислоты желудочного сока и различных внешних агентов (Byrd J.C. et al., 1997). В нормальной слизистой оболочке желудка присутствуют муцины MUC1, MUC5AC, MUC6, которые имеют характерную зональную схему распределения: MUC1 обнаруживается в апикальных частях эпителиоцитов поверхностного и ямочного эпителия; главные и париетальные экзокриноциты имеют диффузное цитоплазматическое окрашивание. В отличие от MUC1, распределение MUC5AC ограничивается цитоплазмой клеток поверхностного и ямочного эпителия; MUC6 экспрессируется в цитоплазме париетальных экзокриноцитов антрального отдела и пилорических железах, но также и в цитоплазме главных клеток тела желудка (Mino-Kenudson М. et al., 2006).

Примечательно, что при различной патологии качественный и количественный состав муцинов изменяется по-разному, так, при хорошо исследованном в этом отношении хроническом гастрите, ассоциированном с Н. pylori, наблюдаются обратимые изменения муцинов, в частности,

уменьшение экспрессии MUC5AC с увеличением экспрессии MUC6 (Byrd J.C. et al., 1997; Corfield A.P. et al., 2000; Yinall L.E. et al., 2002).

При НПВП-гастропатии в 67% случаев отмечается частичное или полное исчезновение MUC1; аномальная экспрессия MUC5AC в пилорических железах наблюдается в 81% случаев и аномальная экспрессия MUC6 в эпителии верхней части желудочных ямок - в 14% случаев; реже отмечается аномальная экспрессия MUC2 в небокаловидных клетках (Mino-Kenudson М. et al., 2006).

Подобное распределение объясняется, по-видимому, тем, что в генезе Helicobacter pillory - ассоциированного гастрита и НПВП-гастропатии задействованы различные механизмы (Mino-Kenudson М. et al., 2006). По мнению авторов, перспективным в этом направлении является исследование транскрипционных факторов, которые участвуют в регулировании экспрессии различных видов муцина и которые могут контролироваться нестероидными противовоспалительными препаратами (Giambartolomei S. et al., 1999; Gaemers I.C. et al., 2001).

С целью изучения патогенеза химического гастрита, обусловленного длительным приемом НПВП, в 2004 г. Kohli et al. иммуногистохимическими методами было установлено, что НПВП-индуцированный апоптоз непосредственно связан с активацией каспаз в клетках СОЖ (Kohli М. et al., 2004). Hansen-Petrik М.В. et al., 2002, провели исследование содержания в эпителиоцитах желудка простагландина Е2 у мышей с НПВП-гастропатией, установив, что простагландин Е2 защищает клетки от апоптоза, тем самым, препятствуя канцерогенезу (Hansen-Petrik М.В. et al., 2002).

В 2008 г. Fidler MJ. et al. для уточнения патогенеза НПВП-гастропатии проведено иммуногистохимическое выявление эпидермального фактора роста (EGFR) и ЦОГ-2 (Fidler M.J. et al., 2008). Arisawa Т. et al., 2006, при проведении иммуногистохимического выявления типов коллагена, фибробластов, факторов пролиферации, установлено, что НПВП препятствуют эпителизации, тормозят образование соединительной ткани

(Arisawa Т. et al., 2006). Ebert M.P. et al., 2005, иммуногистохимическими методами установлена протективная роль белка теплового шока (HSP27) при НПВП-индуцированных поражениях СОЖ (Ebert M.P. et al., 2005).

В настоящее время все больше экспериментальных данных свидетельствует о том, что взаимодействия между полиморфноядерными нейтрофильными лейкоцитами (neutrophilic polymorphonuclear - PMN) и эндотелиальными клетками играют важную роль в патофизиологии НПВП-индуцированных гастропатий (Morise Z. et al., 1998). Morise Z. et al., 1998, установлено, что для развития НПВП-гастропатий большое значение имеют Р-селектин и молекулы межклеточной адгезии ICAM1, несмотря на то, что при НПВП-гастропатии клеточная инфильтрация выражена очень умеренно.

Таким образом, высокая частота возникновения, широкая распространенность, нередко осложненное течение химического гастрита, ассоциированного с приемом НПВП, определяют его постоянную актуальность среди основных проблем гастроэнтерологии. По мнению ряда зарубежных авторов, к настоящему времени в литературе отсутствуют детальные исследования по изучению патоморфологических особенностей химического гастрита, особенно это касается иммуногистохимических исследований (Lauwers G.Y. et al., 2001; Mino-Kenudson M. et al., 2006). Известно, что НПВП-гастропатии при ревматических болезнях часто протекают бессимптомно (Жолобова Е.С. и др., 2006), а между тем применение НПВП чрезвычайно распространено у животных (Meddings J.B. et al., 1995).

Поэтому изучение частоты, причин развития этой патологии, а также вопросов терапии и профилактики являются актуальными проблемами клинической медицины, ветеринарии и биологии.

1.2. Лечение и профилактика поражения слизистой оболочки желудка у животных, вызванного длительным применением нестероидных противовоспалительных препаратов

Лечение и профилактика патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов - одна из наиболее «старых» проблем медицины вообще и ветеринарной медицины в частности. Хотя экстракт коры ивы известен в качестве жаропонижающего средства в течение тысячелетий, история НПВП началась в 1874 г., когда в Германии Кольбе Г. нашел способ синтезировать салициловую кислоту. Вместе с началом клинического изучения эффективности нового препарата появились и первые упоминания о его неблагоприятном влиянии на пищеварительный канал. Уже через 2 года в Lancet была опубликована статья Mayers A.B., посвященная применению салицила для лечения острого ревматизма с первым описанием возможности развития нежелательных эффектов со стороны пищеварительного тракта (Насонова В.А., Каратеев А.Е., 2008).

Изучение гастродуоденальных осложнений, возникающих на фоне приема НПВП, продолжалось в течение всего периода использования этих лекарств. Еще в 30-е годы было доказано, что аскорбиновая кислота может вызывать повреждение слизистой желудка с формированием эрозий. Douthwait A., Lintoff J. в 1938 г. представили в Lancet эндоскопическую картину «аспириновых» эрозий слизистой желудка. И не удивительно, что уже с 30-х годов XX века в нашей стране стал обсуждаться вопрос об улучшении гастродуоденальной переносимости растворов салицилатов путем добавления гидрокарбоната натрия (Брандербургский Г.Л., 1936 г.). Во Франции в 1958 г. Levrat М., Lambert R. опубликовали статью, в которой представили анализ 52 случаев гастродуоденальных язв ЖКТ, возникших у пациентов, принимавших аскорбиновую кислоту. В начале 60-х годов французские исследователи представили в медицинской печати еще ряд работ, касавшихся изучения лекарственных язв ЖКТ.

Тем не менее, исследование НПВП-ассоциированной патологии желудочно-кишечного тракта долгое время не привлекало большого внимания мировой медицинской общественности. Начало серьезного повсеместного изучения НПВП-ассоциированной патологии приходится на конец 70-х - начало 80-х годов прошлого века. В это время эпидемиологи и организаторы здравоохранения отметили, что стремление улучшить качество жизни людей, испытывающих хронический болевой синдром (прежде всего пациентов с ревматическими заболеваниями) за счет регулярного использования НПВП, привело к угрожающему увеличению популяционной частоты опасных гастродуоденальных осложнений.

Но главное - НПВП-ассоциированная патология ЖКТ была очень мало изучена. До создания и широкого внедрения в клиническую практику фиброэндоскопов диагностика поверхностных изменений слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта, таких как неглубокие язвы и эрозии, была весьма затруднена, а зачастую и невозможна. В то время диагностика язвенной болезни опиралась, прежде всего, на клиническую картину, которая при НПВП-индуцированных гастропатиях достаточно неопределенная, а основной инструментальный метод - рентгенологическое исследование давал возможность определять лишь большие язвы и рубцовую деформацию желудка и ДНК. Поэтому НПВП-индуцированные гастропатии, при которых субъективные симптомы могут быть выражены достаточно слабо или отсутствовать, вероятно, в подавляющем большинстве случаев оставались не диагностированными. При развитии серьезных гастродуоденальных осложнений пищеварительного канала и перфорации язв, при поступлении больных в хирургические стационары или отделения интенсивной терапии, хронологическая связь с приемом НПВП зачастую не фиксировалась. В ряде случаев гастродуоденальные язвы, возникшие на фоне приема НПВП, могли связываться с другими факторами - влиянием основного заболевания или иных лекарственных средств.

В середине 80-х годов прошлого века был синтезирован мизопростол -синтетический аналог простагландина Е, являющийся специфическим антагонистом негативного влияния НПВП на слизистую ЖКТ. Параллельно с мизопростолом для лечения и профилактики НПВП-индуцированных гастропатий стали использовать новые противоязвенные средства (Маев И. В. И др., 2006).

В 1987 г. в аптечной сети Европы появился новейший и наиболее мощный антисекреторный препарат - первый ингибитор протонной помпы (ИПП) омепразол, созданный фармакологами шведской фирмы «Астра», омепразол оказался самым эффективным из всех противоязвенных препаратов. ИПП быстро заняли ведущее место в терапии кислотозависимых заболеваний и состояний и стали одним из центральных компонентов многих режимов антихеликобактерной терапии, являющихся основой современной терапии банальной (Н. Pylori- ассоциированной) язвенной болезни. Принципиально важно, что эти лекарства имеют удобную схему применения и хорошо переносятся. Их длительный (и даже сверхдлительный и многолетний) непрерывный прием не сопровождается развитием серьезных нежелательных эффектов. Омепразол и его аналоги - лансопразол и пантопразол - оказались весьма эффективными для лечения и профилактики НПВП-индуцированных язв и эрозий, локализованных как в желудке, так и в ДПК. По своему лечебному действию ИПП превосходят Н2-блокаторы (Гостищев В.К. и др., 2006).

Классическое исследование OMNIUM показало, что омепразол в целом столь же эффективен для лечения и профилактики НПВП-индуцированных поражений СОЖ, как и мизопростол, используемый в стандартной дозировке (800 мкг сутки на 4 приема для лечения и 400 мкг на 2 приема для профилактики). При этом омепразол лучше купирует диспепсические явления и значительно реже вызывает побочные эффекты. Однако в последние годы стали накапливаться сведения, что ИПП при химическом гастрите не всегда производят ожидаемый эффект. Их лечебное и

профилактическое действие в значительной степени может зависеть от различных эндо- и экзогенных факторов, и прежде всего от инфицированности слизистой Н. pylori. ИПП оказываются существенно более эффективными при наличии этого микроорганизма. В подтверждение этого можно привести результаты одного из последних исследований профилактического эффекта ИПП (лансопразол) и мизопростола при НПВП-индуцированных гастропатиях, проведенного в США (Graham D. et al., 2002).

На фоне определенных проблем, связанных с использованием ИПП при химическом гастрите, обусловленном приемом НПВП, в последнее время вновь отмечается повышение интереса к использованию при этой патологии гастропротекторов. Весьма перспективным представляется, в частности, использование для лечения и кратковременной профилактики НПВП-индуцированных гастропатий давно и хорошо известного широкой массе врачей препарата - коллоидного субцитрата висмута, как монотерапии или при комплексном лечении, в комбинации с ИПП. Контролируемое исследование, проведенное в Институте ревматологии, показало существенное превосходство субцитрата висмута, используемого в качестве монотерапии, по сравнению с ранитидином, при курсовой терапии НПВП-индуцированных язв; при этом эффективность препарата не зависела от наличия Н. pylori и не увеличивалась при дополнительном назначении антихеликобактерных антибиотиков (Насонов Е.Л. и др., 2005).

В настоящее время для профилактики химического гастрита животным назначают блокаторы Н2-рецепторов гистамина (Зантак, Рнитидин) из расчета 2 мг/кг массы, каждые 8 часов, per os; фамотидин 0,5 мг/кг массы, каждые 12-24 часа, в/м, п/к, per os; Циметидин 2-5 мг/кг массы, каждые 12 часов, per os). Препараты данной группы применяют до окончания курса НПВП терапии (Clark D., 1994).

Блокаторы Н2-рецепторов гистамина - мощные антисекреторные препараты, позволяющие достигать рубцевания язв у большинства больных

(Васильев Ю.В., Ким В.А., 2007). Большое многоцентровое исследование, проведенное в Европе, показало, что этот представитель Н2-блокаторов все же может рассматриваться, как действенное средство для профилактики НПВП-индуцированных язв и эрозий (Taha A. et al., 1995). Однако профилактический эффект фамотидина был значимым лишь при использовании его в дозе, равной лечебной - 40 мг/сутки, в то время как обычная профилактическая доза - 20 мг/сутки не превосходила по эффективности плацебо (Taha A.S. et al., 1995).

Использование большинства медицинских препаратов данной группы, даже обладающих селективным действием на блокирование ЦОГ-2, не гарантирует их эффективного противовоспалительного действия у собак и сопровождается большим процентом осложнений со стороны ЖКТ (Ягников С.А., 2005). Различные способы введения препаратов данной группы (инъекционные, per os, ректально в виде свечей) не имеют существенных различий в частоте осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, так как при любой форме введения НПВП всасываются в кровь и оказывают системное действие на слизистую оболочку желудка (Митин В.Н., 1999).

В схемах ульцерогенной профилактики некоторые авторы рекомендуют применять макролиды. Азитромицин (Сумамед, "Pliva") — первый представитель новой группы макролидных антибиотиков - азалидов, обладающий широким спектром противомикробного действия (Справочник «Vidal», 2008). Азитромицин высоко активен в отношении Н. pylori, а также обладает синергическим действием с омепразолом - блокатором протонной помпы, который широко используется в схемах ульцерогенной профилактики. Установлено, что азитромицин наряду с блокатарами протонной помпы эффективно защищает ЖКТ при длительном применении НПВП (Белоусов Ю.Б. и др., 2006).

Кроме того, современные исследования в этой области идут также по пути совершенствования самих НПВП в плане максимального уменьшения их побочных эффектов (Roth S.H., 2001), а также по пути использования

принципиально новых технологий. Так, Nancy M.F. и Donald R. был предложен использовать гидроксипрополцеллюлозу в качестве стабилизатора и адсорбента НПВП в ветеринарной практике (Nancy M.F., Donald R., 1997). Однако этот метод не получил широкого применения. Существование подобного разнообразия предлагаемых методов профилактики химического гастрита, обусловленного длительный приемом НПВП, у животных говорит лишь о том, что эта проблема до настоящего времени остается нерешенной.

1.3. Моделирование химического гастрита в эксперименте

В современных условиях методологические подходы к моделированию на животных различной патологии человека определятся необходимостью обеспечить в эксперименте максимально точное воспроизведение патологического процесса, лишенное каких-либо побочных реакций, искажающих результаты эксперимента.

На сегодня моделированию хронического гастрита посвящено достаточно большое количество научных работ. При этом поиск новых, максимально адаптированных к реальным клиническим условиям экспериментальных моделей идет по нескольким направлениям.

Так, Shomer N.H. et al., 1998, для моделирования хронического гастрита, ассоциированного с HP-инфекцией, использовали морских свинок женского пола: 2-недельного возраста, весом 200 г и взрослых животных, массой более 1 кг; культуру HP, выращенную в микроаэрофильных условиях в течение 24 -48 ч в мясопептонном бульоне с добавлением 5%-ой эмбриональной сыворотки теленка, вводили в концентрации 108 КОЕ/мл (Shomer N.H. et al., 1998). Впоследствии многие исследователи не раз обращались к модели хронического гастрита, ассоциированного с HP-инфекцией (Watanabe К. et al., 2003; Tatematsu M. et al, 2007). До настоящего времени эта модель не

претерпела существенных изменений. Так, Rabelo-Gonçalves et al., 2005,

g

также предлагают использовать культуру Н. pylori в концентрации 10

44

КОЕ/мл для заражения 6-8 - недельных мышей в течение двух дней подряд (Rabelo-Gonçalves Е.М.А. et al., 2005).

Способы моделирования хронического атрофического гастрита также достаточно однотипны. Xiang Z. et al., 2004 предлагают следующий способ моделирования атрофического хронического гастрита - экспериментальным животным (крысам) в течение 12 недель вводят 3 повреждающих агента: алкоголь (600 мл/л) в смеси с диоксихолатом натрия и 0,5 г/л аммиака (так называемый фактор А), смесь, содержащая низкие уровни витаминов (фактор В), и / или метиндол (фактор С) (Xiang Z. et al., 2004). Wang L-j et al., 2006, крысам-самцам линии Спрейг-Доули (Sprague-Dawley), массой 200-220 г, также вводят 60%-ый этанол и 20 mmol/L деоксихолата натрия в течение 24 недель, заменяя питьевую воду аммиачной водой (Wang L-j et al., 2006).

В последние годы все большее внимание исследователей занимает моделирование химического гастрита, вызванного приемом НПВП, в связи с постоянным поиском оптимальных путей коррекции этой патологии. Morise Z. et al., 1998, для моделирования НПВП-индуцированной гастропатии рекомендуют использовать крыс мужского пола линии Спрейг-Доули (Sprague-Dawley) путем введения животным per os индометацина из расчета 20 мг/кг (Morise Z. et al., 1998). Vaananen P.M. et al., 1992, также используя в качестве модели химического гастрита, крыс, получавших индометацин в дозе 20 мг/кг, отмечают наличие у животных макроскопически видимых повреждений (Vaananen P.M. et al., 1992). Подвигина T.T. и др., 2002, для моделирования хронического гастрита, вызванного применением нестероидных противовоспалительных препаратов, также использовали крыс-самцов линии Спрейг-Доули, которым после суточного голодания однократно вводили индометацин («Хиноин», Венгрия) в дозе 25 мг/кг подкожно (Подвигина Т.Т. и др., 2002). Blandizzi С. et al., 2005, моделировали НПВП-гастропатию также у крыс мужского пола линии Спрейг-Доули, используя следующие агенты: индометацин (100 ммоль/кг), диклофенак (60 ммоль/кг), пироксикам 150 ммоль/кг и кетопрофен 150 ммоль/кг (Blandizzi С.

et al, 2005). При этом авторы отмечают у экспериментальных животных появление воспалительной инфильтрации в СОЖ (полиморфноядерными лейкоцитами), в том числе, собственной пластинки. Santos C.L. et al, 2005, также рекомендуют моделировать НПВП-гастропатию путем введения per os крысам линии Вистар, мужского пола, весом 200-250, предварительно не кормленным в течение 18-24 ч до начала эксперимента, индометацина из расчета 20 мг/кг"1; спустя 3 часа после введения препарата животных выводили из эксперимента и подсчитывали число эрозий при вскрытии желудка (Santos C.L. et al, 2005). Индометацин для создания модели НПВП-гастропатии использовали и Egan C.G. et al, 2004, и Banerjee D. et al, 2008.

Tae Young Oh et al, 2005 моделировали химический гастрит на крысах-самцах линии Спрейг-Доули путем введения per os 1 мл 50% этанола, два раза в день в течение 5 суток, а затем препарата из группы НПВП напроксена в дозе 50 мг/кг; при этом предварительное введение животным этанола существенно увеличивало риск развития НПВП-гастропатии (Oh Т.Y, et al, 2005).

Оригинальную модель предлагают Chaturvedi A. et al, 2007: химического гастрита у крыс моделируют введением после 2-часового холодового стресса смеси повреждающих агентов - аспирин (200 мг/кг), 95% этанол (1 мл/200 г массы тела) (Chaturvedi A. et al, 2007).

Моделирование НПВП-гастропатии на крысах-самцах линии Wistar по методу В.В. Кнышовой, 2002 предусматривает одновременное введение животным НПВП и медицинской желчи (Кнышова В.В, 2002). В гистологических препаратах авторы отмечают появление диффузной лимфоцитарно-гистиоцитарной и плазмоклеточной воспалительной инфильтрации собственной пластинки слизистой, стазы и мелкоочаговые кровоизлияния, кубическую трансформацию покровного и железистого эпителия, очаги некробиотических изменений (Кнышова В.В, 2002).

Fiorucci S. et al, 2004, получили повреждение слизистой оболочки желудка у крыс со сформированным в эксперименте артритом при его

лечении ацетилсалициловой кислотой в дозе 30 мг/кг/сут, напроксеном в дозе 10 мг/кг/сут и целекоксибом (в дозе 30 мг/кг/сут) (Fiorucci S. et al., 2004).

Cavallini M.E. et al., 2006, была создана модель НПВП-гастропатии следующим образом: 150 крыс мужского пола линии Вистар со средним весом 200 г per os вводили целекоксид в дозе 1 мг на животное и индометацин (другой опытной группе) из расчета 12,5 мг/крыса, растворяя 25 мг препарата в 2 мл дистиллированной воды; при микроскопическом анализе авторы оценивали процент повреждения слизистой оболочки (Cavallini M.E. et al., 2006). Авторами было установлено, что индометацин оказывает значительно большее повреждающее действие на СОЖ, нежели целекоксид, который практически не вызывал повреждений.

Coppelli G. et al., 2004; также было изучено воздействие перорального приема целекоксиба крысами; согласно авторским данным, целекоксиб не меняет барьера слизистой оболочки желудка и не вызывает индуцированного поражения слизистой оболочки у здоровых крыс (Coppelli G. et al., 2004).

Berenguer В. et al., 2006, для моделирования НПВП-гастропатии использовали крыс линии Wistar мужского и женского пола, массой 180-200 г, которым давали per os диклофенак в дозе 100 мг/кг, а также смесь соляной кислоты и этанола (Berenguer et al., 2006). Согласно полученным данным, у животных развивался химический гастрит с образованием язв и эрозий (Berenguer В. et al., 2006). Флейшман М.Ю. с соавт., 2009, использовали мышей-самцов; НПВП-гастропатию индуцировали с помощью интрагастрального введения зондом индометацина в дозе 250 мг/кг (Флейшман М.Ю. и др., 2009; Животова Е.Ю. и др., 2009). Индометацин для моделирования химического гастрита применяли и Салаева Д.Т. с соавт., 2008, в дозе 2,5 мг/кг в течение чрезвычайно короткого срока - 5 дней (Салаева Д.Т. и др., 2008).

Таким образом, на сегодняшний день существует большое разнообразие моделей хронического поражения слизистой оболочки желудка, включая модели химического гастрита, обусловленного длительным приемом НПВП.

Тем не менее, несмотря на большое разнообразие существующих моделей, разработка оптимального, приближенного к реальным условиям варианта в современных условиях является актуальной.

г

Заключение диссертации по теме «Разведение, селекция, генетика и воспроизводство сельскохозяйственных животных», Черанёва, Мария Викторовна

ВЫВОДЫ:

1. Разработанная экспериментальная модель, заключающаяся в пероральном введении нелинейным белым крысам нестероидного противовоспалительного препарата (кетопрофен, нимесулид) в сочетании с 5%-ным раствором аскорбиновой кислоты в течение 21 дня, позволяет воспроизвести изменения слизистой оболочки желудка, типичные для химического гастрита, вызванного длительным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

2. При моделировании химического гастрита нестероидными противовоспалительными препаратами в эпителии слизистой оболочки желудка отмечается нарушение локализации нейтральных, кислых и сульфатированных гликозаминогликанов, активация процессов апоптоза и аномальная пролиферация эпителиоцитов в желудочных ямках.

3. Применение антисекреторных средств (ингибиторов протонной помпы и блокаторов Н2-рецепторов гистамина) для лечения животных с экспериментальным химическим гастритом, вызванным длительным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, способствует восстановлению целостности слизистой оболочки желудка, нивелированию сосудистых расстройств, нормализации зонального распределения муцинов, но приводит к гипертрофии париетальных экзокриноцитов и нарушению взаимоотношений в дисперсной эндокринной системе.

4. Комплекс ферментированных пищевых волокон и короткоцепочечных жирных кислот «Рекицен-РД® с фруктоолигосахаридами» нормализует процессы слизеобразования и защищает слизистую оболочку желудка как от повреждающего действия самих нестероидных противовоспалительных препаратов, так и от повышенной активности кислотно-пептического фактора, вызванной их приемом, но не способствует уменьшению гиперсекреции соляной кислоты и пищеварительных ферментов, о чем может свидетельствовать увеличенное по сравнению с контролем количество париетальных экзокриноцитов и эндокриноцитов О в слизистой оболочке желудка.

5. На основании сравнительного анализа различных схем терапии показаны преимущества короткого курса антисекреторных средств и последующего продолжительного применения продукта «Рекицен-РД® с фруктоолигосахаридами». Схема №2 является оптимальной для профилактики гастродуоденальных осложнений при проведении противовоспалительной терапии, поскольку обеспечивает нормализацию кислотообразования и слизеобразования, а также процессов пролиферации, апоптоза и востановление корреляционных связей эндокриноцитов.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

1. 1 Разработанная оригинальная экспериментальная модель химического гастрита предлагается к использованию для проведения доклинической апробации новых средств патогенетической терапии данной нозологической формы и изучения патогенеза поражения слизистои оболочки желудка при длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов.

2. В комплексную терапию хронических гастритов, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, необходимо включать помимо традиционно используемых антисекреторных средств комплекс пищевых волокон и короткоцепочечных жирных кислот «Рекицен-РД® с фруктоолигосахаридами».

3. Рекомендуемая схема применения у животных продукта «Рекицен-РД® с фруктоолигосахаридами» при химическом гастрите, обусловленном длительным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: 10% суточного объема пищи одновременно с 7-ми дневным курсом терапии антисекреторным средством (омепразол) и последующим курсом в течение 21 дня.

4. Результаты диссертационного исследования могут быть использованы в учебном процессе при чтении лекций и проведении лабораторно-практических занятий по внутренним незаразным болезням, гистологии, анатомии, патологической физиологии и оперативной хирургии, а так же в научных исследованиях и практической работе специалистов ветеринарного профиля.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Черанёва, Мария Викторовна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аджисалиев, Г.Р. Морфометрические показатели желудка половозрелых крыс при воздействии гравитационных перегрузок и при защите от них / Г.Р. Аджисалиев, B.C. Пикалюк // Морфолопя. - 2008. -T. II, № 1.-С. 22-28.

2. Азанчевская, C.B. связь морфологических особенностей париетальных клеток желудка с концентрацией аутоантител к Н+/К+-АТФазе при хроническом гастрите /C.B. Азачевская, В.Ф. Иванова, В.П. Новикова и др. // Архив патологии. - 2009. - Т. 71, № 1. - С. 18-23.

3. Акбарова, Д.С. Состояние защитного слизистого барьера желудка при совместном применении индометацина с эналаприлом, омепразолом и фамотидином / Д.С. Акбарова, Д.З. Абдусаматова, A.B. Якубов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2008. - № 2-3. - С. 669. -Материалы 10-го Юбилейного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2008».

4. Алексеева, A.B. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами / A.B. Алексеева, Ю.В. Муравьев // Терапевт, архив. -2000.-Т. 72, №5.-С. 25-28.

5. Амельчугова, О.С. Плотность обсемененности Н. pylori и показатели апоптоза структурных элементов слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных хроническим гастритом / О.С. Амельчугова, А.Б. Салмина, В.В. Цукалов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2008. - № 2-3. - С. 212. - Материалы 10-го Юбилейного СлавяноБалтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2008».

6. Аруин, Л.И. Хронический гастрит / Л.И. Аруин, П.Я. Григорьев, В.А. Исаков, Е.П. Яковенко. - Амстердам, 1993. - 256 с.

7. Аруин, Л.И. Новая международная классификация дисплазий слизистой оболочки желудка / Л.И. Аруин // Рос. журн. гастроэнтерол, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 3. - С. 15-17.

8. Аруин, JI.И. Международная классификация хронического гастрита: что следует принять и что вызывает сомнения / Л.И. Аруин, A.B. Кононов, С.И. Мозговой // Архив патологии. - 2009. - Т. 71, № 4. - С. 11-17.

9. Аскаров, М.Б. Трансплантация аутологичных клеток костного мозга для лечения длительно незаживающих язв желудка: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / М.Б. Аскаров. - М., 2009. - 46 с.

10.Бабина, Л.М. Влияние бальнеолечения на вегетативные показатели у детей с нейроциркуляторной дистонией / Л.М. Бабина, Л.Ф. Везденеева, H.A. Пономарев, Л.Г. Даниэльян // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 1996. - № 3. - С. 2428.

11.Бабина, Л.М. Комплексное лечение детей с дисметаболическими нефропатиями на курорте «Железноводск» / Л.М. Бабина, Л.Н. Шведунова, Н.Г. Истошин и др. // Рос. мед. журн. - 1997. - № 1. - С. 89.

12.Балабанова, P.M. Профилактика и лечение поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВ С -гастро п ати и) / P.M. Балабанова, В.Т. Ивашкин, В.А. Насонова и др. // Клинич. фармакология и терапия. - 2000. - № 1. - С. 42-44.

13.Баринов, Н.Д. Гастроэнтерология в ветеринарии / Н.Д. Бари нов. - М.: Аквариум, 2006. - 189 с.

14.Белоусов, Ю.Б. Применение Азитрокса (Азитромицина) и Гастрозола (омепразола) в составе эрадикационных схем при хеликобактерной инфекции / Ю.Б. Белоусов, П.А.Татаринов, А.Н. Грацианская, Е.А. Лукьянова // Фарматека. - 2006. - № 12. - С.10-16.

15. Беляев, А.Г. Эффективность применения минеральной воды «Светлановская» в терапии больных хроническим холециститом:

клинико-биохимические, фукциональные и морфологические аспекты: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Г. Беляев. - Саратов, 2000. - 19 с.

16.Беляев, А.Д. Влияние азотно-кремнистой термальной минеральной воды на функциональное состояние желудка при гастродуоденальной патологии / А.Д. Беляев, H.A. Еникеева // Вопр. курортологии. - 1997. -№2.-С. 16-19.

17.Бобровницкий, И.П. Методические принципы восстановления здоровья с использованием целебных природных и преформированных физических факторов / И.П. Бобровницкий, В.К. Фролков // Материалы Международного конгресса «Курортология, физиотерапия, восстановительная медицина 21 века». - Пермь, 2000. - Т.1. - С. 48-51.

18.Боголюбов, В.М. Общая физиотерапия / В.М. Боголюбов. - М.: Медицина, 2003. - 430 с.

19.Васильев, Ю.В. Хронический гастрит, в том числе сочетающийся с неязвенной (функциональной) диспепсией / Ю.В. Васильев, А. Машарова // Врач. - 2005. - № 7. - С. 29-32.

20.Васильев, Ю.В. Особенности применения фамотидина в терапии нестероидной гастропатии / Ю.В. Васильев, В.А. Ким // Клинич. геронтология. - 2007. - Т. 13, № 9. - С. 20.

21.Видаль Ветеринар: Видаль специалист: справочник «Лекраственные средства ветеринарного применения в России». - М.: АстраФармСервис, 2011. - 512 с.

22.Видаль. Лекарственные препараты в России: справочник. - М.: АстраФармСервис, 2008. - 1969 с.

23.Волынец, Г.В. Этиологическая характеристика основных типов хронического гастрита у детей / Г.В. Волынец, А.И. Хавкин, Ф.П. Филатов и др. // Рус. мед. журн. - 2005. - № 18. - С. 1208-1213.

24.Волынец, Г.В. Морфологические изменения слизистой оболочки желудка у детей с хроническим гастритом в зависимости от

этиологических факторов заболевания / Г.В. Волынец, А.И. Клембовский, A.B. Новикова // Рос. пед. журн. - 2006. - № 4. - С. 32-44.

25.Волынец, Г.В. Эндоскопические проявления различных типов хронического гастрита у детей / Г.В. Волынец, А.И. Хавкин, В.Ю, Мурашкин и др. // Рос. пед. журн. - 2006. - № 5. - С. 40-46.

26.Вусик, М.В. Клинико-морфологическая оценка результатов эндоскопической лазерной терапии у больных раком желудка в ранние сроки после дистальных субтотальных резекций / М.В. Вусик, Н.Г. Крицкая, В.А. Евтушенко // Сибирский онкологический журн. - 2006. -Т. 19, №3,- С. 34-40.

27.Выгоднер, Е.Б. Основные итоги изучения действия питьевых минеральных вод и направления дальнейших исследований / Е.Б. Выгоднер // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 1983. - № 6. - С. 1-6.

28.Габушев, П.И. Влияние минеральной воды «Увинская» на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка в норме и при экспериментальном атрофическом гастрите / П.И. Габушев, Ю.В. Горбунов, Э.С. Паутов // Вопросы организации санаторно-курортной помощи в ООО «Санаторий «Ува» Удмуртской республики. Результаты научных исследований по лечебному применению в здравнице физических и курортных факторов. - Ижевск, 2002. - С. 3841.

29.Горбунов, Ю.В. Лечение больных с хроническими заболеваниями кишечника в бальнеологическом санатории / Ю.В. Горбунов, A.M. Корепанов // Вопр. курортологии. - 1998. - № 2. - С. 18-20.

30.Горбунов, Ю.В. Обоснование и ээфективность применения увинской минеральной воды (Удмуртия) при хроническом атрофическом гастрите с сопутствующей патологией билиарной системы и кишечника: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / Ю.В. Горбунов. - Пермь, 1998.-38 с.

31.Гостшцев, В.К. Антисекреторная терапия в неотложной хирургической гастроэнтерологии: новые горизонты / В.К. Гостищев, М.А. Евсеев, Р.А. Головин, Г.Б. Ивахов // Рус. мед. журн. - 2006. - № 12. - С. 852864.

32.Гостюжова, Е.А. Растворимые формы мембранных белков клеток крови человека в норме и при неопластической альтерации гомеостаза: автореф. дис. ... канд. биол. наук / Е.А. Гостюжова. - Нижний Новгород, 2009. - 24 с.

33.ГОСТ 13273-88 «Воды минеральные питьевые лечебные и лечебно-столовые» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://docs.cntd.ru/document/1200022236 (05.04.12).

34.Григорьев, П.Я. Повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко // Клинич. медицина. - 1997. - № 3. - С. 69-71.

35. Дементьева, О.Ю. Морфометрические и иммуногистохимические показатели слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в динамике лечения эрозивного гастродуоденита у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде / О.Ю. Дементьева, А.В. Новикова, П.Н. Любченко и др. // Терапевт, архив. - 1997. - Т. 69, № 2. - С. 18-22.

36.Дроздов, В.Н. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение / В.Н. Дроздов // Consilium medic-urn. - 2005. - Т. 7, № 1. - С. 490-492.

37.Ермаков, М.А. Азитромицин в профилактике ульцерогенного действия НПВС / М.А. Ермаков, А.И. Бутенков, С.Н. Карташов, В.В. Половинка. - Ростов н/Д.: ГНУ Северо-Кавказский зональный науч.-исслед. ветеринарный институт, 1995. - 125 с.

38.Животова, Е.Ю. Гастропротективный эффект даларгина при гастропатии, вызванной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.Ю. Животова, М.Ю. Флейшман, E.H. Сазонова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2009. - Т. 147, № 4. - С. 420-423.

39.Жолобова, Е.С. НПВП-гастропатии у детей с ювенильными хроническими артритами / Е.С. Жолобова, И.Е. Шахбазян, A.B. Мелешкина // Педиатрия. - 2006. - № 6. - С. 83-88.

40.3олотаревский, В.Б. Гистологическая и цитологическая оценка хронического гастрита / В.Б. Золотаревский, А.Г. Уфимцева // Архив патологии. - 1994. - Т. 56, № 6. - С. 62-66.

41.3ординова, К.А. Сравнительная фармакоэкономическая оценка Омеза® (омепразола) и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов кваматела (фамотидина), ранитидина / К.А. Зординова, JIM. Касымова, К.К. Жубаниязова // Терапевт, веста. - 2008. - Т. 17, № 1. - С. 75-81.

42.Ивашкин, В.Т. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. - 2000. - Т. 10, № 4.-С. 16-19.

43.Ивашкин, В.Т. Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии / В.Т. Ивашкин, A.A. Шептулин // Болезни органов пищеварения. - 2001. - Т. 3, №1. - С. 3-6.

44.Ивашкин, В.Т. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии жкт и печени / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, О.Ю. Бондаренко и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 6. -С. 38-43.

45.Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека: руководство для врачей-морфологов / под ред. C.B. Петрова, А.П. Киясова. -Казань, 1998.-272 с.

46.Казимирова, A.A. Хронический гастрит у детей: механизмы развития, клинико-морфологическая характеристика, оптимизация терапии. -автореф. дис. ... д-ра мед. наук / A.A. Казимирова. - Челябинск, 2009. -40 с.

47.Каратеев, А.Е. Оценка влияния глюкокортикостероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов на развитие эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта у больных с ревматическими заболеваниями / А.Е. Каратеев, В.А. Насонова, Ю.В. Муравьев // Терапевт, архив. - 1999. - № 2. - С. 26-30.

48.Каратеев, А.Е. Патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматическими заболеваниями, получающих противовоспалительную терапию: дис. ... д-ра мед. наук / А.Е. Каратеев. - М., 2006. - 47 с.

49.Кардашева, С.С. Развитие дисплазии и рака при эзофагите и пищеводе Барретта: клинико-морфологические параллели / С.С. Кардашева, Е.А. Коган, В.Т. Ивашкин и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - № 3. - С. 4-10.

50.Кильдиярова, P.P. Клинико-морфологические сопоставления хронического гастрита, гастродуоденита и язвенной болезни у детей / P.P. Кильдиярова, E.JT. Баженов // Рос. пед. журн. - 2000. - № 2. - С. 1519.

51.Кишкун, A.A. Современные методы диагностики и оценки эффективности лечения инфекции, вызванной Helicobacter pylori: обзор литературы / A.A. Кишкун // Клинич. лабораторная диагностика. -2002. -№ 8.-С. 41-46.

52.Кнышова, В.В. Влияние борсодержащей минеральной воды на состояние процессов перекисного окисления липидов и факторов антиоксидантной защиты при экспериментальном гастродуодените / В.В. Кнышова// Вопр. курортологии, физиотерапии и ЛФК. - 2002. - № 2.-С. 34-36.

53.Козлова, И.В. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом: роль некоторых факторов диффузной эндокринной системы желудка в ее возникновении / И.В. Козлова, Т.Е. Липатова, Н.Г. Афонина, И.М. Кветной // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. - 2006. - № 1. - С. 47-53.

54.Комптон, К.К. Гастрит: новое в патоморфологической классификации и диагностике / К.К. Комптон // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - № 3. - С. 84-80.

5 5. Кононов, A.B. Цитопротекция слизистой оболочки желудка: молекулярно-клеточные механизмы / A.B. Кононов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - № 3. - С. 12-16.

56.Корепанов, A.M. Динамика гистоморфологических показателей слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом с секреторной недостаточностью в процессе лечения сульфатно-натриево-кальциевой минеральной водой санатория «Ува» / A.M. Корепанов, Ю.В. Горбунов, Е.Л. Баженов. // Вопросы организации санаторно-курортной помощи в ООО «Санаторий «Ува» Удмуртской республики. Результаты научных исследований по лечебному применению в здравнице физических и курортных факторов. - Ижевск, 2002.-С. 31-33.

57.Корепанов, A.M. Сульфатно-натриево-кальциевая минеральная вода санатория «Ува» в лечении больных хроническими гастритами / A.M. Корепанов, Ю.В. Горбунов, B.C. Мурашов и др. // Вопросы организации санаторно-курортной помощи в ООО «Санаторий «Ува» Удмуртской республики. Результаты научных исследований по лечебному применению в здравнице физических и курортных факторов. - Ижевск, 2002. - С. 9-10.

58.Корсакова, H.A. Оценка степени злокачественности эпителиальных новообразований толстой кишки на основе определения иммунофенотипа опухолевых клеток: автореф. дис. ... канд. мед. наук / H.A. Корсакова. - М., 2007. - 23 с.

59.Кост, Е.А. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования / Е.А. Кост. - М.: Медицина, 1975. - 383 с.

60.Кузнецов, C.JI. Гистология, цитология и эмбриология: учебник для студентов мед. вузов / C.JT. Кузнецов, H.H. Мушкамбаров. - М.: Мед. информ. агентство, 2007. — 600 с.

61.Лапина, Т.Л. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки / Т.Л. Лапина // Consilium medicum. - 2002. - T. 4, № 9. - С. 22-25.

62.Лапина, Т.Л. Лечение и профилактика гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами, в практике терапевта / Т.Л. Лапина // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - № 4. - С. 13-24.

63.Лебедев, A.B. Незаразные болезни собак и кошек / A.B. Лебедев, C.B. Старченков, С.Н. Хохрин, Г.Г. Щербаков. - М., 2000. - 295 с.

64.Лининг, Д. А. Пролонгированная оценка обратного развития морфологических изменений слизистой оболочки желудка в результате эрадикации Helicobacter pylori: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.А. Лининг. - Омск, 2006. - 23 с.

65.Любченко, П.Н. Клинико-морфологическая характеристика хронического гастродуоденита у больных вибрационной болезнью / П.Н. Любченко, В.Н. Карпов, Р.В. Горенков и др. // Медицина труда и пром. экология. - 1999. - № 2. - С. 17-20.

66.Лычев, В.Г. Основы клинической гастроэнтерологии / В.Г. Лычев. -М.; Н.Новгород, 2000. - 186 с.

67.Маев, И.В. Место ингибиторов протонной помпы в терапии гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, Е.Г.

Лебедева 11 Клинич. перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. -2006.-№6.-С. 16-23.

68.Малямова, Л.Н. Клинико-морфологические особенности хронического гастрита у детей и эффективность лечения / Л.Н. Малямова, A.M. Чередниченко, С.Ю. Медведева // Рос. пед. журн. - 2002. - № 4. - С. 1218.

69.Маржатка, 3. Терминология, определения терминов и диагностические критерии в эндоскопии пищеварительного тракта. Эндоскопия пищеварительного тракта: номенклатура / 3. Маржатка. - Нормед Верлаг, 1996.-141 с.

70.Матвеева, О.Н. Эндокринный аппарат эпителия слизистой оболочки тонкой кишки летней травяной лягушки / О.Н. Матвеева // Морфология. - 1998. - № 2. - С. 88-94.

71 .Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр., доп. - М.: Новая волна, 2010. - 1216 с.

72. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике:спарвочник / В.В. Меньшиков. - М.: Медицина, 1987. - 365 с.

73.Минушкин, О.Н. Хронический гастрит / О.Н. Минушкин, И.В. Зверьков // Лечащий врач. - 2003. - № 5. - С. 24-31.

74.Минеральная вода Прикамского источника и ее внутреннее применение: метод, рекомендации / под ред. A.B. Туева, A.C. Наумова. - Пермь: Усть-Качка, 1995. - 150 с.

75. Мити н, В.Н. Рентгенологическая диагностика дисплазии тазобедренных суставов у собак / В.Н. Митин, С.А. Ягников, В.А. Любимов // Ветеринар. - 1999. - № 7-9. - С. 25-33.

76.Методические рекомендации «Применение чешских минеральных вод «Билинска киселка» и «Зайечицка горька» в гастроэнтерологии». -СПб., 2006.- 15 с.

77.Насонов, E.JI. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / Л.Е. Насонов, А.Е. Каратеев // Клинич. медицина. - 2000. - № 3. - С. 4-10.

78.Насонов, Е.Л. Эффективность коллоидного субцитрата висмута (Де-нола) при гастропатиях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами: открытое контролируемое 4-недельное исследование / Е.Л. Насонов, С.Г. Раденска-Лоповок, А.Е. Каратеев // Терапевт, архив. - 2005. - № 2. - С. 46-49.

79.Насонова, В.А. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии / В.А. Насонова // Рус. мед. журн. - 2002. - Т. 10, № 6. - С. 302-307.

80.Насонова, В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска / В.А. Насонова, А.Е. Каратеев // Терапевт, архив. - 2008. - № 2. -С. 62-66.

81.Новикова, A.B. Некоторые Этиопатогенетические особенности хронического гастродуоденита у детей / A.B. Новикова, А.Я. Шершевская // Педиатрия. - 1996. - № 2. - С. 48-50.

82.Опарин, А.Г. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / А.Г. Опарин, A.A. Опарин // Клинич. медицина. - 2002. - № 1. - С. 53-54.

83.Осадчук, М.А. Диффузная нейроэндокринная система / М.А. Осадчук, В.Ф. Киричук, И.М. Кветной. - Саратов, 1996. - 110 с.

84.Осадчук, М.А. Хронический гастрит с функциональной диспепсией: патогенетические особенности клинических проявлений / М.А. Осадчук, А.Л. Пахомова, И.М. Кветной // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 5. - С. 35-39.

85.0садчук, А.М. Показатели пролиферации и апоптоза в патогенезе и прогнозировании течения заболеваний желудка, ассоциированных с Helicobacter pylori / А.М. Осадчук, Н.Ю. Коган, И.М. Кветной // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - Т. 17, №4.-С. 20-24.

86.Осадчук, А.М. Показатели пролдиферации и апоптоза в патогенезе и прогнозировании течения заболеваний желудка, ассоциированных с Helicobacter pylori / А.М. Осадчук, Н.Ю. Коган, И.М. Кветной // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - Т. 17, №4.-С. 20-24.

87.Осадчук, А.М. Влияние антигеликобактерной терапии на показатели клеточного гомеостаза (Ki-67, Bcl-2 и апоптоз) эпителиоцитов желудка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / А.М. Осадчук, В.П. Детюченко, JI.A. Милова-Филиппова, И.М. Кветной // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - № 3. - С. 41-47.

88.Петров, С.В. Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека: Руководство для врачей-морфологов / С.В. Петров, А.П. Киясов. -Казань, 1998.- 165 с.

89.Печкуров, Д.В. Диагностика хронического гастрита у детей: какой метод ближе к «золотому стандарту»? / Д.В. Печкуров, П.Л. Щербаков, Т.И. Каганова и др. // Педиатрия. - 2004. - № 6. - С. 4-8.

90.Пиманов, С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь / С.И. Пиманов. -М.: Мед. книга; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000. - 378 с.

91 .Подвигина, Т.Т. Зависомость процесса заживления эрозий слизистой оболочки желудка, вызванных индометацином, от содержания глюкокортикоидов в крови у крыс / Т.Т. Подвигина, А.И. Богданов, Л.П. Филаретова // Патологич. физиология и эксперим. терапия. - 2002. - № 2. - С. 29-31.

92.Пономаренко, Г.Н. О структурной организации и биологической активности искусственных и натуральных питьевых минеральных вод / Г.Н. Пономаренко, И.Н. Турковский // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 1996. - № 6. - С. 2830.

93 .Попович, И.Л. Влияние одноразового приема минеральной воды «Нафтуся» и «Гута» на некоторые функции желудка, печени и почек / И.Л. Попович, C.B. Ивасивка, Г.И. Стеценко и др. // Врачебное дело. -1991. -№3.-С. 22.

94.Приворотский, В.Ф. Хронические гастриты и гастродуодениты у детей / В.Ф. Приворотский, Н.Е. Луппова // Рос. семейный врач. - 2003. - Т. 7, № 1. - С. 50-61.

95.Приказ Министерства здравоохранения Челябинской области от 14.02.2007г. № 56 "Об утверждении методических рекомендаций «Морфологическая диагностика гастрита на биопсийном материале» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.uralmedpravo.ru/files/56.doc (05.04.12).

96.Раскин, Г.А. Онкоген HER2 в раке молочной железы: механизм влияния на поведение опухоли (сравнительное количественное иммуногистохимическое исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук / Г.А. Раскин. - Казань, 2007. - 24 с.

97.Решетников, О.В. Морфофункциональные сопоставления при хроническом гастрите / О.В. Решетников, С.А. Курилович, В.А. Травин // Архив патологии. - 1995. - Т. 57, № 3. - С. 15-17.

98.Рядинская, Н.И. Гистологическая и гистохимическая характеристика поджелудочной железы оленевых Алтая / Н.И. Рядинская, Р.З. Сиразиев // Цитология. - 2008. - Т. 50, № 8. - С. 719-723.

99.Салаева, Д.Т. Состояние монооксигеназной ферментной системы в ткани слизистой желудка при индометациновой гастропатии / Д.Т. Салаева, П.С. Зуфаров, A.B. Якубов // Гастроэнтерология Санкт-

Петербурга. - 2008. - № 2-3. - С. 77-78. - Материалы 10-го Юбилейного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2008».

100. Салимов, В.А. Практикум по патологической анатомии животных / В.А. Салимов. -М.: КолосС, 2003. - 189 с.

101. Самошкин, И.Б. Реконструктивно-восстановительные операции при врожденной и посттравматической патологии тазобедренного сустава у собак: автореф. д-ра вет. наук / И.Б. Самошкин. - М., 1999.

102. Самсонов, A.A. Ингибиторы протонной помпы - препараты выбора в лечении кисл отозав и с и м ых заболеваний / A.A. Самсонов // Фарматека. - 2010. - № 3 (197). - С. 54-58.

103. Саркисов, Д.С. Микроскопическая техника: руководство / Д.С. Саркисов, Ю.Л. Перов. - М.: Медицина, 1996. - 544 с.

104. Серебрина, Л. А. Немедикаментозное лечение в клинике внутренних болезней / Л.А. Серебрина, H.H. Сердюк, Л.Е. Михно. -Киев, 1995.-528 с.

105. Сербина, Е. Книга о минеральной воде / Е. Сербина. - М., 1998. -366 с.

106. Серебряков, С.Н. Влияние питьевых минеральных вод различного химического состава на репаративные процессы слизистой оболочки гастодуоденальной области / С.Н. Серебряков // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 1989. - № 2. - С. 44-46.

107. Спориш, И.А. Опыт применения минеральной воды скважины 4641 санатория «Урал» при хроническом гастрите / И.А. Спориш, Г.А. Селянина, И.И. Шапошник // Уральское мед. обозрение. - 2001. - № 2. -С. 49-56.

108. Субботин, С.П. Динамика морфофункционального состояния органов пищеварения у больных хроническим гастродуоденитом при монотерапии сульфатной натриево-кальциевой минеральной водой /

С.П. Субботин, Г.И. Абдуллина, A.M. Корепанов и др. // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. - 2002. - № 3. -С. 23-25.

109. Субботин, С.П. Опыт лечения больных хроническим гастродуоденитом сульфатной натриево-кальциевой минеральной водой «Увинская» (Удмуртская Республика): автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.П. Субботин. - Ижевск, 2002. - 18 с.

110. Суходоло, И.В. Структурно-функциональная организация клеток диффузной эндокринной системы в дыхательных путях в норме и патологии / И.В. Суходоло, Е.А. Геренг // Бюл. сибирской медицины. -2008. -№ 1.-С. 71-75.

111. Сыч, В.Ф. Влияние питания диспергированной пищей на морфогенез слизистой оболочки желудка крыс / В.Ф. Сыч, А.Ф. Санжапова, Ю.Н. Кондратенко // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - № 1. - С. 38-42.

112. Таций, A.A. и др. Влияние арабиногалактана на показатели качества хлебобулочных изделий / A.A. Таций, А.Д. Лодыгин, Б.О. Суюнчева // Сборник научных трудов СевКавГТУ. Серия «Продовольствие». - 2010. - № 6. - С. 218-221.

113. Телепнев, В.А. Эрозивно-язвенный гастрит / В.А. Телепнев // Вет. наука - производству. - 1984. - Т. 22. - С. 45-48.

114. Успенский, Ю.П. Внегастродуоденальные проявления и принципы дифференцированной фармакотерапии язвенной болезни: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Ю.П. Успенский. - СПб., 1999. - 43 с.

115. Уткин, О.В. Сравнительный анализ экспрессии гена белка Fas в клетках человека при различных альтерирующих воздействиях на организм: автореф. дис. ... канд. биол. наук / О.В. Уткин. - Н. Новгород, 2007. - 22 с.

116. Феджага, LB. Особливосп Д1 агностики та лкування хрошчного панкреатиту з синдромом шлунковоУ пперацидност! в амбулаторних

умовах: автореф. дис. ... канд. мед. наук / I.B. Феджага. - Киев, 2008. -26 с.

117. Флейшман, М.Ю. Протективное действие аналога дерморфина седатина на индуцируемое индометацином повреждение слизистой оболочки желудка / М.Ю. Флейшман, Е.Ю. Животова, О.А. Лебедько и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины - 2009. - Т. 148, № 7. - С. 72-75.

118. Хавкин, А.И. и др. Возможности пробиотической терапии при хеликобактер-ассоциированных гастритах / А.И. Хавкин, С.Ф. Блат, Ю.Р. Ахвердян, Н.В. Дроздовская // Педиатрия. - 2007. - № 4. - С. 115118.

119. Хавкин, А.И. Место пробиотиков в терапии гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori / А.И. Хавкин, С.Ф. Блат // Consilium medicum, Педиатрия. - 2007. - № 1. - С. 73-74.

120. Хавкин, А.И. Роль пробиотической терапии при инфекции Helicobacter pylori у детей / А.И. Хавкин, С.Ф. Блат // Детские инфекции. - 2007. - № 4. - С. 53-58.

121. Хавкин, А.И. Перспективы применения пребиотиков в терапии хеликобактер-ассоциированного гастрита / А.И. Хавкин, С.Ф. Блат // Рус. мед. журн. - 2008. - № 3. - С. 148-150.

122. Хропычева, Р.П. Участие оксида азота в регуляции желудочной секреции кислоты, бикарбонатов и пепсиногена / Р.П. Хропычева, В.А. Золотарев, С.А. Поленов // Физиол. журн. им. Сеченова. - 2000. - Т. 86, № П. - С. 1539-1547.

123. Цодиков, Г.В. Механизм восстановления целостности слизистой оболочки желудка при НПВП-повреждениях / Г.В. Цодиков, В.В. Клименко, Л.П. Сапожкова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2008. - № 2-3. - С. 563. - Материалы 10-го Юбилейного СлавяноБалтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2008».

124. Цыганова, Т.Б. Научные основы применения в хлебопекарной промышленности добавок, содержащих белки и пищевые волокна: автореф. дис. ... д-ра техн. наук / Т.Б. Цыганова. - М., 1992. - 541 с.

125. Шабалов, Н.П. Детские болезни / Н.П. Шабалов. - СПб., 2002. -Т. 1.-829 с.

126. Шелехова, К.В. Морфогенез хронического гастрита типа В: современное состояние вопроса / К.В. Шелехова // Арх. патологии. -2004.-№ 4.-С. 55-58.

127. Шептулин, А.А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: факторы риска, лечение, профилактика / А.А. Шептулин // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001. - № 1. - С. 27-31.

128. Шептулин, А.А. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: основные положения согласительного совещания «Маастрихт-3» / А.А. Шептулин, В.А. Киприанис // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - № 2. - С. 88-91.

129. Шептулин, А.А. Современные возможности лечения и профилактики НПВП-индуцированной гастропатии / А.А. Шептулин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. -2006. - № 1. - С. 15-19.

130. Шубич, М.Г. Значение ШИК-метода в гистохимическом анализе углеводных и углеводсодержащих биополимеров / М.Г. Шубич, Г.М. Могильная // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1982. - № 5.-С. 90-93.

131. Щербаков, П.Л. Гастроэзофагеальный рефлюкс у детей -актуальная проблема детской гастроэнтерологии / П.Л. Щербаков // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. -Т. 12, № 1.-С. 62-67.

132. Ягников, С.А. Консервативное лечение остеоартроза крупных суставов у собак / С.А. Ягников, В.Н. Митин // Веста, ветеринарной медицины. - 2004. - № 1. - С. 7-10.

133. Ягников, С.А. Лечение дисплазии тазобедренного сустава у собак / С.А. Ягников. - М.: РУДН, 2005. - 37 с.

134. Ямолдинов, Н.Р. Применение Увинской минеральной воды при гастродуоденальной патологии у детей / Н.Р. Ямолдинов, Л.С. Мякишева, С.П. Субботин // Вопросы организации санаторно-курортной помощи в ООО «Санаторий «Ува» Удмуртской республики. Результаты научных исследований по лечебному применению в здравнице физических и курортных факторов. - Ижевск, 2002. - С. 5657.

135. Ямолдинов, Р.Н. Влияние увинской сульфатно-кальциевой минеральной воды на функциональное состояние желудка и гормональный профиль / Р.Н. Ямолдинов // Пермский мед. журн. -2003. - № 3-4. - С. 182-186.

136. Adebayo, D. Is non-steroidal anti-inflammaory drug (NSAID) enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy? / D. Adebayo, I. Bjarnason // Postgraduate Medical J. - 2006. - Vol. 82. - P. 186-191.

137. Adolphe, V. Glucocorticoid Receptors in Rabbit Cultured Chondrocytes / V. Adolphe, D. Blondelon, P. Lechat //J. In vitro. - 1980. -Vol. 3,-P. 239.

138. Albretsen, J.C. Oral Medications. Veterinary Clinics of North America / J.C. Albretsen // Small Animal Practice. - 2002. - Vol. 32, № 2. -P. 421-422.

139. Arisawa, T. Is omeprazole or misoprostol superior for improving indomethacin-induced delayed maturation of granulation tissue in rat gastric ulcers? / T. Arisawa, M. Harata, Y. Kamiya et al. // Digestion. - 2006. -Vol. 73, № l.-P. 32-39.

140. Atten, M.J. Resveratrol regulates cellular PKC alpha and delta to inhibit growth and induce apoptosis in gastric cancer cells / M.J. Atten, E. Godoy-Romero, B.M. Attar et al. // Invest. New Drugs. - 2005. - Vol. 23, №2.-P. 111-119.

141. Augenlicht, L.H. Short-Chain Fatty Acid Metabolism, Apoptosis, and ^¿-initiated Tumorogenesis in the Mouse Gastrointestinal Mucosa / L.H. Augenlicht, G.M. Anthony, T.L. Church et al. // Cancer Research. - 1999. -Vol. 59. - P. 6005-6009.

142. Banerjee, D. Healing potential of Picrorhiza kurroa (Scrofulariaceae) rhizomes against indomethacin-induced gastric ulceration: a mechanistic exploration / D. Banerjee, B. Maity, S.K. Nag et al. // BMC Complement Altern. Med. - 2008. - Vol. 31. - P. 3-8.

143. Batt, R. Canine gastrointestinal tract disease / R. Batt, C. Burrows // The Waltham book of clinical nutrition of the dog and cat / ed. by J. Wills, K . Simpson. - Oxford: Pergamon press, 1994. - P. 189-197.

144. Becker, J.C. Current approaches to prevent NSAID-induced gastropathy - COX selectivity and beyond / J.C. Becker, W. Domschke, Th. Pohle // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 58, № 6. - P. 587-600.

145. Berenguer, B. Protective and antioxidant effects of Rhizophora mangle L. against NSAID-induced gastric ulcers / B. Berenguer, L.M. S'anchez, A. Qu'Tez et al. // J. of Ethnopharmacology. - 2006. - Vol. 103. -P. 194-200.

146. Bergh, M.S. The COXIB NSAIDS: potential clinical and pharmacologic importance in veterinary medicine / M.S. Bergh, S.C. Budsberg // J. of Veterinary Internal Medicine. - 2005. - Vol. 19, № 5. - P. 633-643.

147. Biswas, K. A Novel Antioxidant and Antiapoptotic Role of Omeprazole to Block Gastric Ulcer through Scavenging of Hydroxyl Radical / K. Biswas, U. Bandyopadhyay, I. Chattopadhyay et al. // J. of Biological Chemistry.-2003.-Vol. 278, № 13.-P. 10993-11001.

148. Blandizzi, C. Lansoprazole prevents experimental gastric injury induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs through a reduction of mucosal oxidative damage / C. Blandizzi, M. Fornai, R. Colucci et al. // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11, № 26. - P. 4052-4060.

149. Blaser, M.J. An Endangered Species in the Stomach / M.J. Blaser // Scientific American. - 2005. - Vol. 292, №2. - P. 38-45.

150. Byrd, J.C. Aberrant expression of gland-type gastric mucin in the surface epithelium of Helicobacter pylori-infected patients / J.C. Byrd, P. Yan, L. Sternberg, et al. // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 113. - P. 455464.

151. Burrows, C.F. Vomiting and regurgitation in the dog: a clinical perspective / C.F. Burrows // Viewpoints in veterinary medicine. - Lehigh: Alpo Pet Center, 1990k>- P. 18-38.

152. Cavallini, M.E. Omeprazole and misoprostol for preventing gastric mucosa effects caused by indomethacin and celecoxib in rats / M.E. Cavallini, N.A. Andreollo, K. Metze, M.R. Araujo // Acta Cir. Bras. - 2006. - Vol.21, №3.-P. 168-176.

153. Chaturvedi, A. Effect of ethanolic extract of Eugenia jambolana seeds on gastric ulceration and secretion in rats / A. Chaturvedi, M.M. Kumar, G. Bhawani et al. // Indian J. Physiol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 51, № 2. - P. 131-140.

154. Clark, D. Degenerative joint disease / D. Clark // Saunders manual of small animal practice. - Saunders Company, 1994. - P. 1101-1103.

155. Coppelli, G. Gastric effects of the selective cyclooxygenase-2 inhibitor, celecoxib, in the rat / G. Coppelli, E. Guaita, S. Spaggiari, G. Coruzzi // Dig. Liver Dis. - 2004. - Vol. 36, № 4. - P. 265-270.

156. Corfield, A.P. Mucins and mucosal protection in the gastrointestinal tract: new prospects for mucins in the pathology of gastrointestinal disease / A.P. Corfield, N. Myerscough, R. Longman et al. // Gut. - 2000. - Vol. 47. -P. 589-594.

157. Curtis, C. "N-3 fatty acids specifically modulate catabolic factors involved in articular cartilage degradation" / C. Curtis, C. Hughes, C. Flannery, C. Little // J. of Biological chemistry. - 2000. - Vol. 275, № 2. -P. 721-724.

158. Davies, N.M. Detection and Prevention of NSAID-Induced Enteropathy / N.M. Davies, J.Y. Saleh // J. Pharm. Pharmaceut. Sei. - 2000. -Vol. 3,№1.-P. 137-155.

159. Dixon, M.F. Reflux gastritis: distinct histopathological entity? / M.F. Dixon, H.J. O'Connor, A.T. Axon et al. // J. Clin. Pathol. - 1986. - Vol. 39. -P. 524-530.

160. Dobrilla, G. Nitric oxide and gasrtoduodenal damage caused by NSAIDs. Recent findings and clinical implications / G. Dobrilla // Recenti Prog. Med. - 2001. - Vol. 92, № 3. - P. 234-238.

161. Dohi, T. C D4+CD45RBHi interleukin-4 defective T cells elicit antral gastritis and duodenitis / T. Dohi, K. Fujihashi, T. Koga et al. // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol. 165.-P. 1257-1268.

162. Driman, D.K. Omeprazole produces parietal cell hypertrophy and hyperplasia in humans / D.K. Driman, C. Wright, G. Tougas, R.H. Riddell // Dig. Dis. Sei.-1996.-Vol. 41, № 10.-P. 2039-2047.

163. Ebert, M.P. Protective role of heat shock protein 27 in gastric mucosal injury / M.P. Ebert, C. Schäfer, .J Chen et al. // J. Pathol. - 2005. - Vol. 207, №2.-P. 177-184.

164. Egan, C.G. Pathophysiology of vascular dysfunction in a rat model of chronic joint inflammation / C.G. Egan, J.C. Lockhart, W.R. Ferrell // J. Physiol. - 2004. - Vol. 557, № 2. - P. 635-643.

165. Fendrick, A.M. Decision Analytic Modeling and NSAID Gastropathy: Could We Be More Sensitive? I A.M. Fendrick, J.M. Scheiman // J. Gen. Intern. Med. - 2000. - Vol. 15, № 6. - P. 430-431.

166. Fidler, M.J. The potential predictive value of cyclooxygenase-2 expression and increased risk of gastrointestinal hemorrhage in advanced

non-small cell lung cancer patients treated with erlotinib and celecoxib / M.J. Fidler, A. Argiris, J.D. Patel et al. // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 1, № 14(7).-P. 2088-2094.

167. Fioracci, S. Nitric Oxide (NO)-Releasing Naproxen (HCT-3012 ((S)-6-Methoxy-rt-methyl-2-naphthaleneacetic Acid 4-(Nitrooxy)butyl Ester)) Interactions with Aspirin in Gastric Mucosa of Arthritic Rats Reveal a Role for Aspirin-Triggered Lipoxin, Prostaglandins, and NO in Gastric Protection / S. Fioracci, A. Di Lorenzo, B. Renga et al. // J. of Pharmacology And Experimental Therapeutics. - 2004. - Vol. 311. - P. 1264-1271.

168. Fries, J.F. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal / J.F. Fries // J. Rheumatol Suppl. - 1991.-Vol. 28.-P. 6-10.

169. Gaemers, I.C. A stat-responsive element in the promoter of the episialin/MUC 1 gene is involved in its overexpression in carcinoma cells / I.C. Gaemers, H.L. Vos, H.H. Volders, et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276.-P. 6191-6199.

170. Ganten, T.M. Helicobacter pylori-induced apoptosis in T cells is mediated by the mitochondrial pathway / T.M. Ganten, E. Aravena, J. Sykora et al. // Eur. J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 37. - P. 117-125.

171. Garcia Rodrigues, L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with different non-steroidal anti-inflammatory drugs / L.A. Garcia Rodrigues // Am. J. Med. - 1998. - Vol. 104 (3A). - P. 30-34.

172. Giambartolomei, S. Nonsteroidal anti-inflammatory drug metabolism potentiates interferon alfa signaling by increasing STAT1 phosphorylation / S. Giambartolomei, M. Artini, C. Almerighi et al. // Hepatology. -1999. -Vol. 30.-P. 510-516.

173. Graham, D. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal antiinflammatory drugs / D. Graham, N. Agrawal, D. Campbell et al. // Arch. Intern. Med.-2002.-Vol. 162.-P. 169-175.

174. Grell, M. The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor / M. Grell, E. Douni, H. Wajant et al. // Cell. - 1995. - Vol. 83. - P. 793-802.

175. Hansen-Petrik, M.B. Prostaglandin E(2) protects intestinal tumors from nonsteroidal anti-inflammatory drug-ind / M.B. Hansen-Petrik, M.F. McEntee, B. Jull et al. // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62. - P. 403-408.

176. Hawkey, C.I. NSAIDs and gastrointestinal complications / C.I. Hawkey, N.J. Wight // LSC Life Science Communications. - London, 2001. -P. 1-56.

177. Hawkey, C. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Gastropathy / C. Hawkey // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 119, Issue 2. - P. 521-535.

178. Honjo, S. COX-2 inhibitor, NS398, enhances Fas-mediated apoptosis via modulation of the PTEN-Akt pathway in human gastric carcinoma cell lines / S. Honjo, M. Osaki, T.D. Ardyanto et al. // DNA Cell Biol. - 2005. -Vol. 24, №3.-P. 141-147.

179. Hoshino, T. Prostaglandin E2 protects gastric mucosal cells from apoptosis via EP2 and EP4 receptor ac / T. Hoshino, S. Tsutsumi, W. Tomisato et al. // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278.-P. 12752-12758.

180. Herbay von, A. Role of apoptosis in gastric epithelial turnover / A. von Herbay, J. Rudi // Microscopy Research and Technique. - 2008. - Vol. 48, №5.-P. 303-311.

181. Kanda, N. Involvement of cyclooxygenase-2 in gastric mucosal hypertrophy in gastrin transgenic mice / N. Kanda, H. Seno, M. Kawada et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2006. - Vol. 290, № 3. -P. 519-527.

182. Kawano, S. Gastric mucosal energy metabolism and intracellular mucin content changes in patients with liver cirrhosis / S. Kawano, H. Tanimura, S. Tsuji et al. // J. of Gastroenterology and Hepatology. - 2008. -Vol. 11, Issue 4.-P. 380-384.

183. Kedzierski, R.M. Endothelin system: the double-edged sword in health and disease / R.M. Kedzierski, M. Yanagisawa // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -2001.-Vol. 41. - P. 851-876.

184. Kim, S.H. A Clinical Study on Risk Factors of NSAID Gastropathy / S.H. Kim, D.H. Kim, K.J. Park et al. //Chonnam. Med. J. - 2005. - Vol. 41, № 3. - P. 259-264.

185. Kobayashi, H. Fine Structural and Morphometric Studies on Gastric Parietal Cells of Peptic Ulcer Patients after Long-Term Treatment with Omeprazole / H. Kobayashi, T. Watanabe, A. Nakahara // Archives of Histology and Cytology. - 1998. - Vol.61, № 4. - P.287-295.

186. Kohli, M. SMAC/Diablo-dependent apoptosis induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) in / M. Kohli, J. Yu, C. Seaman et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 2004. - Vol. 101. - P. 16897-16902.

187. Lauwers, G.Y. Cytoskeletal and kinetic epithelial differences between NSAID gastropathy and Helicobacter pylori gastritis : an immunohistochemical determination / G.Y. Lauwers, J. Furman, L.E. Michael et al. // Histopathology . - 2001. - Vol. 39, № 2. - P. 133-140.

188. Lazzaroni, M. Helicobacter pylori and NSAID gastropathy / M. Lazzaroni, G. Bianchi Porro // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2001. -Vol. 15.-P. 22-27. - Suppl. 1.

189. Leung, W.K. nteraction of Helicobacter pylori eradication and nonsteroidal anti-inflammatory drugs on gastric epithelial apoptosis and proliferation: implications on ulcerogenesis / W.K. Leung, K.F. To, F.K. Chan et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 14, № 7. - P. 879885.

190. Loeffler, K. Erkrankungen des Gliedmabenskeletts bei Hund und Katze / K. Loeffler, D. Mahler // Prakt. Tierarzt. - 1983. - Vol. 5. - P. 401408.

191. Martin, D.F. Campylobacter pylori, NSAIDS, and Smoking: Risk Factors for Peptic Ulcer Disease / D.F. Martin, C.E. Montgomery, S. Arthus et al. // Am. J. of Gastroenterology - 2008. - Vol. 84, № 10. - P. 1268-1272.

192. Meddings, J.B. Noninvasive detection of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced gastropathy in dogs / J.B. Meddings, D. Kirk, M.E. Olson // Am. J. Vet Res. - 1995. - Vol. 56, № 8. - P. 977-981.

193. Metowogo, K. Gastroprotective Effect of Hydroalcoholic Extract of Aloe buettneri / K. Metowogo, K. Eklu-Gadegbeku, A. Agbonon et al. // Iranian J. of Pharmaceutical Research. - 2011. - Vol. 10, № 1. - P. 69-74.

194. Mino-Kenudson, M. Mucin Expression in Reactive Gastropathy: An Immunohistochemical Analysis / M. Mino-Kenudson, Sh. Tomita, G.Y. Lauwers // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. - 2007. - Vol. 131, № l.-P. 86-90.

195. Moore, R.A. The hidden costs of arthritis treatment and the cost of new therapy-the burden of non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy / R.A. Moore // Rheumatology. - 2002. - Vol. 41, № 1. - P. 7-15.

196. Morise, Z. I CAM-1 and P-selectin expression in a model of NSAID-induced gastropathy / Z. Morise, S. Komatsu, J. W. Fuseler et al. // Am. J. of physiology, gastrointestinal and liver physiology. - 1998. - Vol. 37, № 2. -P. 246-252.

197. Myers, A.B.R. Salicin in acute rheumatism / A.B.R. Myers // Lancet.

- 1876.-Vol. 2.-P. 676-677.

198. Nagata, S. Apoptosis by death factor / S. Nagata // Cell. - 1997. - Vol. 88.-P. 355-365.

199. Nagata, S. The Fas death factor / S. Nagata, P. Golstein // Science. -1995. - Vol. 267. - P. 1449-1456.

200. Naito, Y. Biomarkers in Patients with Gastric Inflammation: A Systematic Review / Y. Naito, M. Ito, T. Watanabe, H. Suzuki // Digestion.

- 2005. - Vol. 72, № 2-3. - P. 164-180.

201. Nancy, F.M. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer / F.M. Nancy, S.R. Donald. - United States Patent 5591456. - Publication Date: 01.07.1997.

202. Nardone, G. Expression of COX-2, mPGE-synthasel, MDR-1 (P-gp), and Bcl-xL: a molecular pathway of H py / G. Nardone, A. Rocco, D. Vaira et al. // J. Pathol. - 2004. - Vol. 202. - P. 305-312.

203. Niebauer, G. Antibodiees to canine collagen types I and II in dogs with spontaneous cranial cruciate ligament rupture and osteoarthritis / G. Niebauer, B. Wolf, R. Bashey et al. // J. Arthritis Rheumatol. - 1987. - Vol. 30.-P. 319-327.

204. Nishi, T. Changes in gastric ECL cells and parietal cells after long-term administration of high-dose omeprazole to patients with Barrett's esophagus / T. Nishi, H. Makuuchi, W.M. Weinstein // Tokai. J. Exp. Clin. Med.-2005. - Vol. 30, № 2.-P. 117-121.

205. Oh, T.Y. Increased susceptibility of ethanol-treated gastric mucosa to naproxen and its inhibition by DA-9601, an Artemisia asiatica extract / T.Y. Oh, G.J. Ahn, S.M. Choi et al. // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11, №47.-P. 7450-7456.

206. Oshima, M. Hyperplastic Gastric Tumors with Spasmolytic Polypeptide-Expressing Metaplasia Caused by Tumor Necrosis Factor-A-Dependent Inflammation in Cyclooxygenase-2/Microsomal Prostaglandin E Synthase-1 Transgenic Mice / M. Oshima, H. Oshima, A. Matsunaga, M.M. Taketo // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65, № 20. - P. 9147-9151.

207. Owen, D.A. Gastritis and carditis / D.A. Owen // Mod. Pathol. - 2003. -Vol. 16.-P. 325-341.

208. Papatheodoridis, G. Role of Helicobacter pylori eradication in aspirin or non-steroidal anti-inflammatory drug users / G. Papatheodoridis, A. Archimandritis // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11. - P. 3811-3816.

209. Pares, P. Laurabolin, The first class small animal,s anabolic agent / P. Pares // Intervet International Clinical documentation 1995.

210. Pearse, A. Histochemistry. Teoretical and applied / A. Pearse. -London, 1968. - 962 p.

211. Peterson, W.L. The Influence of Food, Beverages and NSAIDs on Gastric Acid Secretion and Mucosal Integrity / W.L. Peterson // Yale J. of Biology and Medicine. - 1996. - Vol. 69. - P. 81-84.

212. Quinn, C.M. Gastritis in patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs / C.M. Quinn, I. Bjarnason, A.B. Price // Histopathology. - 1993. -Vol. 23.-P. 341-348.

213. Rabelo-Gon9alves, E.M.A. Development of a BALB/c mouse model of Helicobacter pylori infection with fresh and frozen bacteria / E.M.A. Rabelo-Gonfalves, N.F. Nishimura, J.M.R. Zeitune // Biol. Res. - 2005. -Vol.38, № l.-P. 101-109.

214. Roberfroid, M.B. The bifidogenic nature of chicory inulin and its hydrolysis products / M.B. Roberfroid // J. Nutr. - 1998. - Vol. 128. - P. 11-19.

215. Roth, S.H. Merits and liabilities of NSAID therapy / S.H. Roth // Rheum. Dis. Clin. North Am. - 1989. - Vol. 15, № 3. - P. 479-498.

216. Roth, S.H. Arthritis therapy: a better time, a better day / S.H. Roth // Rheumatology. - 2001. - Vol. 40. - P. 603-606.

217. Sakai, T. Recovery of mucin content in surface layer of rat gastric mucosa after HCl-aspirin-induced mucosal damage / T. Sakai, K. Ishihara, K. Saigenji, K. Hotta // J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 32, № 2. - P. 157163.

218. Salih, В. H. pylori infection and other risk factors associated with peptic ulcers in Turkish patients: A retrospective study / B. Salih, M.F. Abasiyanik, N. Bayyurt, E. Sander // World J. of Gastroenterology. - 2007. -Vol. 23, № 13. - P. 3245-3248.

219. Santos, C.L. Sildenafil prevents indomethacin-induced gastropathy in rats: role of leukocyte adherence and gastric blood flow / C.L. Santos,

M.H.L. Souza, A.S. Gomes // Br. J. of Pharmacology. - 2005. - Vol. 146. -P. 481-486.

220. Sevalla, K. Effect of Polysulfated Glycosaminoglycan on DNA Content and proteoglycan Metabolism in Normal and Osteoarthritic Canine Articular Cartilage Explants / K. Sevalla // Veterinary Surgery. - 2000. -Vol. 5.-P. 407-417.

221. Sharp P.E. The laboratory rat [Electronic resource] / P.E. Sharp, M.C. La Regina. - Mode of access: http://www.cremm.es/ARTICULOS/The%20Laboratory%20Rat.pdf (05.04.12).

222. Singh, G. NSAID induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective / G. Singh, D. Rosen Ramey // J. Rheumatol. - 1998. -Vol. 25. - P. 8-16. - Suppl. 51.

223. Smalley, W. NSAID gastropathy: just say N-O? / W. Smalley // Evidence-Based Gastroenterology. - 2001. - Vol. 2, № 2. - P. 56-57.

224. Sharkey ,M. Wilmot Advice to Dog Owners Whose Pets Take NSAID / M. Sharkey, M. Brown, L. // FDA Veterinarian Newsletter. - 2006. - Vol. XXI, № I.-P. 1255-1258.

225. Schmassmann, A. Cholecystokinin-B/gastrin receptors enhance wound healing in the rat gastric mucosa / A. Schmassmann, J.C. Reubi // J. Clin Invest. - 2000. - Vol. 106, № 8. - P. 1021-1029.

226. Shomer, N.H. Experimental Helicobacter pylori Infection Induces Antral Gastritis and Gastric Mucosa-Associated Lymphoid Tissue in Guinea Pigs / N.H. Shomer, Ch.A. Dangler, M.T. Whary, J.G. Fox // Infect. Immun. - 1998.-Vol. 66, №6.-P. 2614-2618.

227. Sobala, G.M. Reflux gastritis in the intact stomach / G.M. Sobala, R.F. King, A.T. Axon, M.F. Dixon // J. Clin. Pathol. - 1990. - Vol. 43, № 34. - P. 303-306.

228. Stanton, M.E. Gastroduodenal Ulceration in Dogs / M.E. Stanton, R.M. Bright // J. of Veterinary Internal Medicine. - 2008. - Vol. 3, Issue 4. -P. 238-244.

229. Taha, A.S. Mucosal erosion in long term nonsteroidal antiinflammatory drug users: Predisposition to ulceration and relation to Helicobacter pylori / A.S. Taha, R.D. Sturrock, R.I. Russel // Gut. - 1995. -Vol. 36.-P. 334-336.

230. Tanaka, M. Fas ligand in human serum / M. Tanaka, T. Suda, K. Haze et al. // Nature Med. - 1996. - Vol. 2. - P. 317-322.

231. Tatematsu, M. Effects of eradication of Helicobacter pylori on gastric carcinogenesis in experimental models / M. Tatematsu, T. Tsukamoto, T. Toyod I I J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 42. - P. 7-9. - Suppl. XVII.

232. Teo, M. Small bowel bacterial overgrowth is a common cause of chronic diarrhea / M. Teo, S. Chung, L. Chitti et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 19, № 8. - P. 904-909.

233. Tomisato, W. Role of direct cytotoxic effects of NSAIDs in the induction of gastric lesions / W. Tomisato, S. Tsutsumi, T. Hoshino et al. // Biochem. Pharmacol. - 2004. - Vol. 67. - P. 575-585.

234. Tsuji, S. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer: Underlying molecular and cellular mechanisms / S. Tsuji, M. Tsujii, H. Murata et al. // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 21, № 12(11). - P. 1671-1680.

235. Umehara, S. Effects of Helicobacter pylori CagA protein on the growth and survival of B lymphocytes / S. Umehara, H. Higashi, N. Ohnishi et al. // Oncogene - 2003. - Vol. 22. - P. 8337-8342.

236. Vaananen, P.M. Pharmacological investigation of the role of leukotrienes in the pathogenesis of experimental NSAID gastropathy / P.M. Vaananen, C.M. Keenan, M.B. Grisham, J.L. Wallace // Inflammation. -1992, Jun. - Vol. 16, № 3. - P. 227-240.

237. Vergara, M. Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users / M. Vergara, M. Catalan, J.Gisbert et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21. - P. 14111418.

238. Vinall, L.E. Altered expression and allelic association of the hypervariable membrane mucin MUC1 in Helicobacter pylori gastritis / L.E. Vinall, M. King, M. Novelli et al. // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123. -P. 41-49.

239. Wallace, J.L. Immunopathology of NSAID-gastropathy: inhibitory effects of interleukin-I and cyclosporin A / J. L. Wallace, C. M. Hogaboam, P. Kubes // Annals of the New York Academy of Sciences. -1992. - Vol. 664, Issue 1. - P. 400-407.

240. Wang, L-j. Morphological and pathologic changes of experimental chronic atrophic gastritis (CAG) and the regulating mechanism of protein expression in rats / L-j. Wang, S-j. Chen, Z. Chen et al. // J. Zhejiang Univ. Sci. - 2006. - Vol. 7, № 8. - P. 634-640.

241. Wallace, J.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: the second hundred years / J.L. Wallace // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 112. - P. 1000-1016.

242. Watanabe, K. CTLA-4 blockade inhibits induction of Helicobacter pylori-associated gastritis in mice / K. Watanabe, K. Murakami, R. Sato et al. // Clinical & Experimental Immunology. - 2003. - Vol. 135, № 1. - P. 29-34.

243. Xiang, Z. Chronic gastritis rat model and role of inducing factors / Z. Xiang, J-M. Si, H-D. Huang // World J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 10, № 21. - P. 3212-3214.

244. Zeidler, H. Epidemiology and NSAID induced gastropathy / H. Zeidler // J. of rheumatology. - 1991. - Vol. 28. - P. 2-5.

245. Zhang, Z. Apoptosis, proliferation and p53 gene expression of H. pylori associated gastric epithelia / Z. Zhang, Y. Yuan, H. Gao et al. // World J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 7. - P. 779-782.