Исследование антиульцерогенной эффективности комбинированного применения омеза и сайтотека с мексидолом в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Гришкина, Ольга Петровна

• Гришкина, Ольга Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гришкина, Ольга Петровна

страница

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Нестероидные противовоспалительные препараты. Применение и осложнения, связанные с их использованием.

1.2 Патогенез НПВП- индуцированных язв.

1.3 Медикаментозная терапия и профилактика НПВП- индуцированных гастропатий.

1.4 Обоснование выбора препаратов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ КОМБИНАЦИЙ ОМЕЗА И САЙТОТЕКА С МЕКСИДОЛОМ НА СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ЖЕЛУДКА ПРИ ВВЕДЕНИИ ИНДОМЕТАЦИНА.

3.1. Влияние индометацина на процессы ульцерогенеза в желудке в эксперименте.

3.2. Влияние омеза и сайтотека на язвенное поражение желудка, вызванное введением индометацина.

3.3. Влияние мексидола на слизистую оболочку желудка при введении индометацина.

3.4. Оценка эффективности комбинированного введения омеза и сайтотека с мексидолом при эрозивно-язвенном поражении желудка .45.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ КОМБИНИРОВАННОГО ВВЕДЕНИЯ ОМЕЗА И САЙТОТЕКА С МЕКСИДОЛОМ НА ЯЗВЕННОЕ ПОРАЖЕНИЕ КИШЕЧНИКА, ИНДУЦИРОВАННОЕ

ИНДОМЕТАЦИНОМ.50.

4.1 Поражение слизистой оболочки кишечника при пероральном введении индометацина.

4.2 Влияние омеза, сайтотека и мексидола на состояние слизистой оболочки при поражении кишечника, индуцированного введением ин дометацина.

4.3 Оценка эффективности комбинированного введения омеза и сайтотека с мексидолом в изотоксичных дозах 2% от 1ЛЭ50 при курсовом введении индометацина в кишечнике.

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ОМЕЗА И САЙТОТЕКА С МЕКСИДОЛОМ НА НЕКОТОРЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ И ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В КРОВИ И ТКАНЯХ ПРИ ВВЕДЕНИИ ИНДОМЕТАЦИНА.

5.1. Влияние мексидола в комбинации с омезом и сайтотеком на некоторые биохимические показатели крови при курсовом введении индометацина.

5.2. Динамика некоторых показателей системы перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах на фоне введения сайтотека, омеза, мексидола и их комбинаций в изотоксичных дозах при курсовом введении индометацина.

5.3. Динамика некоторых показателей системы перекисного окисления липидов в тканях на фоне введения сайтотека, омеза, мексидола и их комбинаций в изотоксичных дозах при курсовом введении индометацина.

5.4. Динамика некоторых показателей системы перекисного окисления липидов в тканях на фоне комбинированного введения сайтотека и омеза с мексидолом в изотоксичных дозах при курсовом введении индометацина.

ГЛАВА 6. МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ БЕЛЫХ КРЫС ПРИ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННОМ ПОРАЖЕНИИ ЖКТ, ВЫЗВАННЫМ ИНДОМЕТАЦИНОМ, И ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ

ЯЗВООБРАЗОВАНИЯ ПРИ КОМБИНИРОВАННОМ ВВЕДЕНИИ ОМЕЗА И САЙТОТЕКА С МЕКСИДОЛОМ.

6.1. Гистологическая картина слизистой оболочки ЖКТ интактных животных.

6.2. Гистологическая картина слизистых оболочек ЖКТ животных с эрозивно-язвенным поражением органов пищеварения, вызванным введением индометацина.

6.3. Гистологическая характеристика органов ЖКТ при введении мексидола на фоне ульцерогеннош поражения индометацином

6.4. Гистологическая характеристика органов ЖКТ при введении омеза на фоне ульцерогенного поражения индометацином.

6.5. Гистологическая характеристика органов ЖКТ при введении сайтотека на фоне ульцерогенного поражения индометацином.

6.6. Гистологическая характеристика органов ЖКТ при комбинированном введении омеза и сайтотека с мексидолом на фоне ульцерогенного поражения индометацином.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование антиульцерогенной эффективности комбинированного применения омеза и сайтотека с мексидолом в эксперименте»

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - относятся к числу наиболее важных «симптоматических» лекарственных средств, особенно при лечении ревматических болезней (Насонов E.JI. 2000; 142 стр., Brooks P.M., Day R.O. 1993). Это определяется уникальным сочетанием противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботических свойств, перекрывающих почти весь спектр основных симптомов, наиболее характерных для заболеваний ревматической природы. Несмотря на высокую эффективность НПВП, их использование ассоциируется с широким спектром побочных реакций, наиболее частых со стороны желудочно-кишечного тракта (Ивашкин В.Т., 1994; Насонов E.JL, 2000; Bjorkman D.J., Kimmey М.В., 1995). Опасность развития эрозивно-язвенных поражений желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкого и толстого кишечника, обусловленных приемом НПВП, заключается в их частой клинической манифестации внезапными желудочно-кишечными кровотечениями (Griffin M.R., 1991; Henry D. et al., 1996).

Выбор препаратов для терапии НПВП-индуцированных гастропатий ограничивается двумя основными группами лекарственных средств, эффективность которых подтверждена большим числом доказательных исследований и клинической практикой - синтетическим аналогом простагландинов (мизопростол) и ингибиторами протонной помпы (омепразол) (Hawkey С .J. et al., 1998; Leandro G. et al., 1998; Schmassmann A., 1998). Однако терапевтическое действие омепразола зависит от инфицированности слизистой оболочки H.pylori: препарат существенно более эффективен при наличии этого микроорганизма (Ekstrom Р. et al., 1996, Graham D. et all, 2002). Высокая стоимость, нежелательные эффекты и неудобная схема применения ограничили использование мизопростола в нашей стране (Каратеев А.Е., 2005).

Учитывая данные об антиульцерогенной активности препаратов с антиоксидантным типом действия (Подопригорова В.Г., 1991; Яковлев A.A., 1992; Воронина Т. А., 1997; Цибулькина В.Н., 1999), представляется целесообразным исследование противоязвенного эффекта мексидола в качестве возможного метода профилактики поражений желудочно-кишечного тракта, индуцированных НПВП.

Цель работы: исследование возможности повышения антиульцерогенной эффективности омеза и сайтотека при комбинации с мексидолом в условиях моделирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, индуцированного введением индометацина.

В ходе выполнения работы решались следующие задачи:

1. Изучение антиульцерогенного действия омеза в комбинации с мексидолом при язвенном поражении желудочно-кишечного тракта, вызванном введением индометацина.

2. Исследование гастро- и энтеропротекторного эффекта сайтотека при его комбинированном применении с мексидолом на фоне введения индометацина.

3. Исследование влияния мексидола на некоторые метаболические показатели в крови и тканях при его комбинации с омезом и сайтотеком в условиях индуцирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта в эксперименте.

4. Изучение гистологической картины органов желудочно-кишечного тракта на фоне комбинированного применения омеза с мексидолом и сайтотека с мексидолом при эрозивно-язвенном поражении желудочно-кишечного тракта, вызванном индометацином.

Научная новизна работы

Впервые исследовано и доказано повышение антиульцерогенной эффективности сайтотека при комбинированном введении с мексидолом на фоне язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, индуцированного индометацином, что подтверждается снижением количества и площади язвенных дефектов в желудке, тонком и толстом кишечнике, отсутствием признаков кровотечения в желудке и перфораций в кишечнике и сохранностью их гистологической структуры в отличие от животных серий с применением сайтотека в виде монотерапии.

Показан рост гастропротекторного и энтеропротекторного действия омеза в условиях индометациновой модели ульцерогенеза при комбинированном введении с мексидолом в виде уменьшения числа, площади язв в желудке и кишечнике и отсутствия осложнений язвенного поражения органов желудочно-кишечного тракта, сохранности слизистой оболочки, подслизистой основы, мышечной и серозной оболочек желудка, тонкого и толстого кишечника по сравнению с монотерапией.

Впервые отмечен более выраженный антиульцерогенный эффект при комбинированном применении омеза с мексидолом, чем при монотерапии сайтотеком на фоне эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином, что подтверждается отсутствием кровотечений в желудке и уменьшением частоты язвообразования.

Показано выраженное снижение содержания вторичных продуктов перекисного окисления липидов в эритроцитах, гомогенатах желудка и толстого кишечника, а также рост активности супероксиддисмутазы в эритроцитах при комбинированном введении омеза и сайтотека с мексидолом.

Практическая ценность:

Полученные результаты являются обоснованием целесообразности комбинированного применения мексидола с омезом и мексидола с сайтотеком в клинике для повышения эффективности лечения эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, развившихся на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту:

Дополнительное применение мексидола повышает гастро- и энтеропротекторный эффект омеза и сайтотека при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином.

2.Комбинированное применение омеза и мексидола оказывает более выраженный антиульцерогенный эффет, чем монотерапия сайтотеком в условиях эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, индуцированного введением индометацина.

3. Дополнительное применение мексидола оказывает корригирующий эффект на процессы перекисного окисления липидов при введении омеза и сайтотека в условиях язвенного поражения желудочно-кишечного тракта.

Апробация работы

Результаты проведенного исследования и основные положения диссертации доложены на X Российской Гастроэнтерологической неделе (г.Москва, 2004г); на XI научно-практической конференции молодых ученых и соискателей Пензенского института усовершенствования врачей МЗ РФ (г. Пенза, 2004г); на VIII и IX научной конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева (г. Саранск, 2003, 2004).

По теме диссертационного исследования опубликовано 7 работ.

Структура и объем работы

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Гришкина, Ольга Петровна

выводы

1. Комбинированное введение омеза с мексидолом в дозах 2% от 1ЛЭ50 повышает гастро- и энтеропротекторный эффект омеза при поражении органов желудочно-кишечного тракта, вызванном индометацином, что проявляется в уменьшении числа животных с наличием язв, отсутствием животных с признаками кровотечения в желудке, перфорациями в кишечнике, в снижении количества и площади язвенных дефектов на слизистой оболочке желудка, тонкого и толстого кишечника, а также в улучшении гистологической картины органов желудочно-кишечного тракта в виде уменьшения дистрофии, некробиоза, воспалительной инфильтрации стромы и отёка стенок желудка и кишечника.

2. Применение сайтотека в комбинации с мексидолом в дозах 2% от ЬО50 приводит к уменьшению площади и количества язвенных дефектов на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, к отсутствию признаков кровотечения в желудке и перфораций в кишечнике, способствует более эффективному сохранению структуры слизистой оболочки желудка, тонкого и толстого кишечника при введении индометацина, что подтверждается отсутствием выраженной воспалительной инфильтрации, сохранением поверхностного эпителия в слизистой оболочке желудка, тонкого и толстого кишечника.

3. Комбинированное применение омеза с мексидолом (в дозах 2% от 1Л}50) на фоне эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином оказывает более выраженный гастропротекторный эффект, чем сайтотек (2% от 1Л}50), что подтверждается снижением частоты язвообразования и кровотечений в желудке, а также снижением площади язвенного поражения тонкого кишечника

4. Комбинированное применение омеза с мексидолом на фоне эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, индуцированного индометацином, способствует росту антиоксидантной защиты ткани желудка.

5. Комбинированное использование сайтотека и мексидола способствует повышению антиоксидантной защиты эритроцитов, тканей тонкого и толстого кишечника и снижает активность процессов перекисного окисления липидов в плазме крови по сравнению с монотерапией сайтотеком на фоне введения индометацина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Целесообразно комбинированное применение омеза с мексидолом и сайтотека с мексидолом для повышения эффективности лечения больных с эрозивно-язвенным поражением желудочно-кишечного тракта, индуцированным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гришкина, Ольга Петровна, 2006 год

1. Алексеев В.Г. Яковлев В.А., Полунина Т.Е. Профилактика и лечение изъязвлений в желудке и двенадцатиперстной кишке, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами // Врач. 1996. - № 10. -С. 15-16.

2. Алексеева A.B., Муравьев Ю.В. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами // Терапевтический архив. 2000. -№ 5. - С. 25-28.

3. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А и др. Патоморфология и патогенез хронического гастрита (Глава 5) // Хронический гастрит. Амстердам, 1993. -С. 162-255.

4. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника// «Триада -X», Москва, 1998.- С.36-54, 183184.

5. Базанов Г.А. Антиоксиданты как противоаллергические средства. Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств // Сб. тез 1-го съезда Российск. научн. общ. фармакол. 9-13 окт. 1995. - С. 31.

6. Байрон Крайер, Лаймен И. Билхарц. Нестероидные противовоспалительные препараты и поражения желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Том VIII. - 1998. - №5. - С. 77-88.

7. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. // Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум Паблишинг, 1997. 530с.

8. Вайнштейн С.Г., Завершхановкский Ф.А., Гривенко Г.П. // Тер. арх.-1987.- № 2. С. 26-28.

9. Ю.Варфаломеев С. Д., Мевх А.Т. Простагландины молекулярные биорегуляторы: Биокинетика, биохимия, медицина. - М., 1985.

10. Воронина Т.А., Неробкова JI.H., Гарибова T.JI. и др. Спектр фармакологической активности мексидола в эксперименте // Бюллетень Всесоюзного научного центра по безопасности биологических веществ. -1992.-С. 14-25.

11. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.Н. Нейропсихотропные эффекты антиоксидантов и перспективные области их клинического применения // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1997. - С. 252.

12. Н.Вест С. Дж. Секреты ревматологии / Пер. с англ.- М. — СПб.: «Издательство БИНОМ» «Невский Диалект», 1999. - 768с.

13. Гофман А.Г., Кожинова Т.А., Крылов E.H. и др. Применение антиоксидантов в качестве средств купирования алкогольного абстинентного синдрома // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1997. - С. 35.

14. Гребенева Л.С., Насонова C.B., Цветкова Л.И. Побочные эффекты лечения нестероидными противовоспалительными препаратами и пути их коррекции // Клиническая медицина. №5. - 1997. - С. 42-45.

15. Гринштейн О.Я. Экспериментальное исследование профилактическогорадиопротектерного действия мексидола, ЛБК-149 и альфа-токоферола//

16. Автореф. дис. .канд. мед. наук Купавна.-20С)2.-С.33-38.

17. Густов.А.В., Котов С.А., Конторщикова К.Н., Потехина Ю.П.// Озонотерапия в неврологии., 1999. Н.Новгород, "Литера". - 179 с.

18. Дауни У. Роль препарата мизопростол в лечении гастропатий, вызываемых нестероидными противовоспалительными препаратами // Ревматология. -1992-№2- 4.-С. 40-43.

19. Девяткина Т.А., Коваленко Э.Г. Экспериментальное обоснование применения мексидола в стоматологии // Тез. докл. VI Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". 1997. - С. 257.

20. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. К.: Морион, 1999. 122 с.

21. Елисеев В.Г., Афанасьев Ю.И., Котовский Е.Ф. Атлас микроскопическогостроения тканей и органов// Государственное издательство медицинской литературы «МЕДГИЗ»- 1961-Москва.- С. 136147.

22. Зорькин В.И. Экспериментальное исследование гастропротекторного действия эмоксипина, димефосфона и их комбинации // Автореф. канд. дис. -2003. -Саранск. С. 9-16.

23. Иванов Ю.В., Яснецов В.В. Влияние семакса и мексидола на течение острого панкреатита у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - Т. 63. - № 1. - С. 41-44.

24. Ивашкин В.Т. Патогенез гастропатии, обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1994. № 1. - С. 11-14.

25. Игонин A.A., Кривенков А.Н. Опыт применения мексидола при лечении больных алкоголизмом // Тез. докл. VI Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". 1997. - С. 263.

26. Илюхина Т.А., Смолягина Н.В., Громаковская Е.И., Ганьшина И.А., Бобров А.Б., Чуйкова Е.С. НПВП-индуцированные гастродуоденопатии у детей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2004. №5. - Т. XIV. - С. 30.

27. Каратеев А.Е., Муравьев Ю.В. Омепразол ■ и мизопростол при НПВП-индуцированных гастропатиях: сравнительная эффективность короткого курса лечения.// Клиническая медицина, 2001. №5. - С. 48-50.

28. Каратеев А.Е., Муравьев Ю.В., Раденска-Лоповок С.Г., Насонова В.А.

29. Эффективность антихеликобактерной терапии при НПВП-индуцированных гастропатиях // Клиническая медицина, 2003. №8. - С. 37-41.

30. Каратеев А.Е. НПВП-ассоциированная патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта: современные аспекты проблемы. // Трудный пациент, 2004. № 1. - Т. 2. - С. 26-30.

31. Каратеев А.Е. Рецидивирование НПВП-индуцированных гастропатий // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2004. №5. - Т. XIV. - С.31.

32. Каратеев Д.И. Нестероидные противовоспалительные препараты // http//www. rusmedserv. com/ mg/ 2005/82/nau.htm

33. Келейникова Т.Т. Изучение гепатопротекторной активности мексидола при острых и хронических повреждениях печени //Автореф. дисс. канд. мед. наук. Саранск. - 1998. - С. 23.

34. Козлова И.В., Афонина Н.Г. Эпителиоциты желудка, иммунопозитивные к NO-синтазе при НПВП-гастропатии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Тез. IV съезда научного общества гастроентерологов, 2004.-№1.- С. 161.

35. Коломиец Е.П., Дроздов В.Н., Васильев Ю.В., Трубицина И.Е. Язвенная болезнь желудка, ассоциированная с приемом НПВП // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Тез. статей IV съезда научного общества гастроентерологов, 2004. -№ 1. С. 162.

36. Коломоец М.Ю., Федив А.И. Свободнорадикальное окисление и защитные системы организма при язвенной болезни у больных различного возраста // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. №3. - С. 116-117.

37. Комаров В.Т., Хичина Н.С., Девина О.В., Никишина А.Ю. Побочные действия при использовании нестероидных противовоспалительных средств у больных с ревматическими заболеваниями // Клиническая медицина, 2001. -№5. С. 60.

38. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии// Учебное пособие, 2000. 23 с.

39. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарева В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. 1988. - № 1. - С. 16-18.

40. Корочкин И.М., Башкатова В.Г., Пославский М.В. // Тер. арх. 1984. -№ 12. -С. 88-90.

41. Крыжановская Н.А. Применение препарата тритек в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в амбулаторных условиях // Тез. докл VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2001. - С. 168.

42. Куликов В.Ю., Ермолаева В.В., Мамонтова Л.В. и др. // Вопр. мед. химии. -1981.-№6.-С. 463-465.

43. Лапина Т.Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, лечение, профилактика // Consilium medicum. 2001. - Т. 3. - №9. - С. 438-442.

44. Лунева Н.В. Иммуномодулирующее, антиоксидантное и гепатопротекторное действие мексидола и персульфата натрия в условиях ишемии печени // Дисс. . Канд. мед. наук-Курск, 1998. С. 186.

45. Маев И.В., Орлов Л.Л., Нефедова Ю.В. Эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (этиология, патогенез, клиника и лечение) // Клиническая медицина. №6. - 1997. - С. 57-61.

46. Махакова Г.Ч., Сыбденова Л.П. Применение противоязвенного сбора в терапии язвенной болезни // Тез. докл. VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2001. - С. 171.

47. Морозов В.П., Перелыгин В.Г., Савранский В.Г. и др. // Клин. мед. 1992. -№ 2. - С. 75-77.

48. Муравьев Ю.В. Артротек: Решение проблемы безопасного приема нестероидных противовоспалительных препаратов // http // www medi. ru / doc / 14032 htm.

49. Муравьев Ю.В., Алексеева A.B., Цапина Т.Н. Всегда ли терапия «безопасными» НПВП безопасна для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта // Росс, гастроэнтерологич. журнал. — 2000. №2. - http// www medi. ru / doc/ 6700215 htm.

50. Мурашко В.В., Журавлев А.К., Шылле Ч.И. // Клин. мед. 1984. - № 10. - С. 47-50.

51. Насонов E.JI. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. — М., 1996.

52. Насонов E.JL, Цветкова Е.С., Tob Н. Д. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека// Тер. Арх. 1998. - №5. - С. 8-14.

53. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты // Рус. мед. журн. 1999. - Том 7. - №8 (90). - С. 392-396.

54. Насонов E.JI. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2, решенные и нерешенные проблемы // Клин, фармакология и терапия. 2000. - №9 (1). — С.57-64.

55. Насонов E.JI., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин, медицина. — 2000.-№3.-С. 4-10.

56. Насонов E.JI. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы // Рус. Мед. Журн. 2002. - Т. 10. № 4. - С. 10-11.

57. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). — М.: Анко, 2000. — С. 143.

58. Насонов E.JI., Каратеев А.Е. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин, медицина. — 2000. №4. - С. 4-9.

59. Насонов E.JI., Цветкова Е.С., Tob H.JI. Селективные игибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека // Тер. арх. 1998. - № 5. - С. 8-14.

60. Насонова В.А. Опыт применения препарата Артротек для лечения ревматических заболеваний // Терапевтический архив. — 1995. № 1. - С. 3437.

61. Насонова В. А. Новые данные о клинической эффективности и переносимости мелоксикама (мовалиса) // Терапевтический архив. 1999. -№ 11. - С. 45-48.

62. Насонова Е.Л. Ингибиторы циклооксигеназы-2: современная концепция (Лекция) // Терапевтический архив. 1999. - № 11. - С. 54-57.

63. Окороков А.Н., Макаренко Е.В., Пиманов С.И., Сапего Л.Г., Гальченко В.М. Влияние диклофенака на эвакуаторную функцию желудка // Тез. докл. VII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2000. - С. 173-174.

64. Пальцева А.И., Абрамова Е.Э., Кузнецова Е.А., Масленникова Т.А. дифференцированная терапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки // Тез. докл. VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2001.-С. 173.

65. Пасечников В.Д., Мосин В.И., Вирганский А.О. // Тер. арх. 1988. -№ 1. - С. 30-33.

66. Пасечников В.Д., Ермолаева Н.Ю., Вирганский А.О. // Тер. арх. 1988. - № 12.-С. 74-77.

67. Перелыптейн H.H., Шишацкая С.Н., Ни А.н., Павлова Я.Е. Лечение смектой гастродуоденопатий у детей с ревматоидными заболеваниями // Тез. докл. VII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2000. - С. 247.

68. Подопригорова В.Г. Перекисное окисление липидов в оценке фаз развития и течения язвенной болезни.: Дисс. канд. мед. наук. Смоленск, 1991. - 276 с.

69. Подопригорова В.Г., Хибин Л.С., Козлов Н.Б., Чмурикова P.C. Способ лечения язвенной болезни антиоксидантом эмоксипином. // Тез. докл. VII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2000. - С. 176.

70. Подопригорова В.Г. Оксидативный стресс и язвенная болезнь // Монография-М.Медицина, 2004.

71. Полунина Т.Е. Васильев A.B. Фомичев В.И. Гепатотоксичность нестороидных противовоспалительных препаратов) // Терапевтичекий архив. -1994. № 5. - С. 79-80.

72. Полунина Т.Е. Матвеева Г.Н Смирнов В.В., Кованова Л.Д. Наблюдательные исследования препарата Артротек // Тез. докл. VI Росс, конгр. "Человек и лекарство". 1997. - С. 103.

73. Полунина Т.Е. ., Сокуренко С.И., Федосеева А.Н., Предотвращение язв желудка при приеме настероидных противовоспалительных лекарств // III Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". 1996. - С. 279-280.

74. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практических врачей // под общ. Ред. Насоновой В.А, Насонова Е.А., М.: Литтера, 2003. 507 с.

75. Руководство по гастроэнтерологии // Под. ред. Ф.И. Комарова, Т. 3. -М. .'Медицина, 1996.

76. Руководство по гастроэнтерологии // Под. ред. Ф.И. Комарова, Т. 3. М.: Медицина, 1996.

77. Рысс Е.С., Звартау Э.Э. Фармакотерапия язвенной болезни.// СПб.- М.: "Невский диалект"- " Издательство БИНОМ", 1998. 253 с.

78. Самонина Г.Е., Абрамова М.А., Бакаева З.В., Железняк Н.Я. и др. // Тез. докл. II Росс, конгр. по патофизиол. "Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы". Москва, 2000. - С. 134.

79. Самхарадзе И.В. Тромбогеморрагический синдром при острых перитонитах у детей: Автореф. . дис. Доктора мед. наук. М., 1992,- 49 с.

80. Свиницкий A.C. НПВП гастродуоденопатии у больных остеоартрозом: особенности диагностики, профилактики и лечения // Научно-практическая ревматология, 2002. №3. - С. 26-31.

81. Сейфулла Р.Д., Борисова И.Т. Проблема фармакологии антиоксидантами. Классификация препаратов // Фармакология и токсикология. 1990. - № 6. — С. 3-10.

82. Сернов JI.H., Гацура В.В//Экспериментальная и клиническая фармакология. -М:.-2000.-352 с.

83. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман Г.С. Лекарственная терапия воспалительного процесса. М., 1988.

84. Смирнов Л.Д., Воронина Т.А., Дюмаев K.M. Гетероароматические антиоксиданты мексидол и эмоксипин - универсальные средства антиоксидантной фармакотерапии // Тез. докл. VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". - Москва, 2001. - С. 622-623.

85. Смирнов Л.Д., Дюмаев K.M. Молекулярные механизмы действия и актуальные направления медико-биологического применения эмоксипина и мексидола // Бюлл. ВНЦ БАВ. 1992. - С. 9-12.

86. Смирнов Л.Д., Матвеева А.К., Танаева Г.В. и др. Особенности влияния мексидола и эмоксипина на липидный обмен // Бюлл. ВНЦ БАВ. 1992. -С. 27-30.

87. Смирнов О.П. Влияние мексидола на некоторые побочные эффекты циклофосфана и доксорубицина (экспериментально-клиническое исследование) // Дисс. канд. мед. наук. Саранск. - 2001. - С. 127.

88. Станиславчук H.A., Пентюк А.А.,Вовк О.Г., Остапчук Е.И. Влияние ретинола, токоферола и циметидина на ульцерогенный эффект ортофена, индометацина и напроксена // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - Т. 58. - № 6. - С. 33-35.

89. Стародуб Е.М., Зоря A.B., Паньков И.Б., Дуць Р.П. Механизмы развития язвенной болезни и перспективы лечения // Тез. докл. VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2001. - С. 177-178.

90. Степченко A.A., Прибылова H.H., Степченко М.А., Туточкина М.П. Эффективность блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в терапии больных язвенной болезнью // Тез. докл VIH Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". -Москва, 2001. С. 178.

91. Терехин Г.А., Терехина H.A., Караваева В.Г. Антиоксиданты эритроцитов крови при остром отравлении карбафосом // Тез. докл. II Росс, конгр. по патофизиол. "Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы". Москва, 2000. С. 231.

92. Ткачев A.B. Оценка отдаленных результатов лечения больных с осложненной язвенной болезнью (кровотечение, перфорация) // Тез. докл VIH Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2001. - С. 179.

93. ИЗ. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Ганджа И.М., Сейфулла Р.Д. Фармакологическая регуляция воспаления. Киев, 1987.

94. Филаретова Л.П., Левкович Ю.И., Филаретов A.A. Противоязвенное действие кортикостероидов обеспечивается за счет улучшения кровоснабжения желудка //Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. 1995. - №3. - С. 241-242.

95. Цибулькин А.П., Цибулькина В.Н., Новожилова A.A. Подавление димефосфоном кислотообразующей функции желудка // Тез. докл. VI Росс, нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 1999. — С. 341.

96. Цибулькина В.Н. Оптимизация клинического применения димефосфона на основе использования ведущих механизмов его действия: Автореф. дисс. докт. мед. наук. Казань, 1997.

97. Цибулькина В.Н. Ведущие механизмы лечебного действия димефосфона // Казанский медицинский журнал. 1999. - № 2. - С. 120-122.

98. Цибулькина В.Н., Новожилова A.A. Предпосылки к применению димефосфона для лечения эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны // Казанский медицинский журнал. 2000. - №1.

99. Циммерман Я.С., Ведерников В.Е. Гастродуоденальные эрозии: этиология, патогенез, диагностика, клиника, классификация, лечение // Клиническая медицина. № 3. - 1999. - С. 9-15.

100. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Алехин С.М., Антоненкова М.А. Квамател в лечении больших и гигантских гастродуоденальных язв // Тез. докл VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2001. - С. 182.

101. Черногубова Е.А. Нарушение антиоксидантноой системы крови и их коррекция при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: Дисс. . канд. биол. наук. Ростов-на-Дону, 1998. - 169 с.

102. Чубенко H.H., Комарин A.C. Состояние активности монооксигеназ печени при алкогольной интоксикации и язвенном поражении желудка // Тез. докл. VII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2000. - С. 138.

103. Шварц Г.Я. Современны нестероидные противовоспалительные средства // Монография. М.: Издательство "Реафарм", 2003. 40 с.

104. Шептулин A.A. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства и эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка // Клиническая медицина. № 2. - 1999. - С. 1216.

105. Шкляева А.Е., Никитин E.H., Корепанов A.M., Назаров A.M., Кашина O.A. Влияние рибоксина на эпителий гастродуоденальной зоны // Тез. докл. VII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2000. - С. 441.

106. Шостак H.A., Рябкова A.A., Савельев B.C., Малярова Л.П. Желудочно-кишечные кровотечения как осложнения гастропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Терапевтический архив. 2003. - № 5. - С. 70-73.

107. Эседов Э.М., Мамаев С.Н. Характеристика перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью // Терапевтический архив. 1998. - № 2. - С. 32-35.

108. Эседов Э.М., Мамаев С.Н. Влияние моно- и комбинированной терапии язвенной болезни на перекисное окисление липидов и антиоксидантную защиту в ульцерогенной зоне // Клиническая медицина. № 1. - 1998. - С. 2930.

109. Яковлев A.A., Лукаш H.A. Клинические аспекты фармакотерапии и презентация нового в гастроэнтерологии // Проблемы гиполактазии. — Смоленск, 1992. С. 218-220.

110. Ямашкина Е.И. Экспериментально исследование антиульцерогенного действия мексидола, отрицательных аэроионов кислорода и их комбинации.

111. Автореф. дис. канд. мед. наук Саранск- 2002. -С.13-18.

112. Agrawal N.M.,Graham D.Y., White R.H. et al. Misoprostol compared with sucralfate in the prevention of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced gastric ulcer: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 115.-P. 195-200.

113. Allisson M.C., Howatson A.G., Torrance C.J. et al. Gastrointestinal damage associated with the use of non steroidal anti-inflammatory drugs // New Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P. 749-754.

114. Bjorcman D.J., Kimmey M.B. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and gastrointestinal diseas: patophysiology, treatment and prevention // Dig. Dis. -1995.-Vol. 13.-P. 119-129.

115. Bijsma J.M. Treatment of NSAID-indused gastrointestinal lesions with cimetidine: an international multicentric collaborative study // Alimentary Pharmacol. Ther. 1988. - Vol.2. - Suppl. - P. 85-96.

116. Brooks P.M. NSAID. In: Rheumatology. 2-nd Ed., J.H. Klippel a. P.A. Dieppe (Eds.) Mosby, London, 1998.

117. Caldwell J.R., Roth S.H. et al. Sucralfate treatment of non-steroidal antiinflammatory drug-induced gastrointestinal symptoms and mucosal damage // Am. J. Med. 1987. - Suppl. 3B. - P. 74-82.

118. Chan F.K., Sung J.J. et al. Randomized trial of eradications of H.pylori befor NSAID treatment to prevent peptic ulcer // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 975979.

119. Chan F.K., Hung L., Suen B. Celecoxib versus diclofenac and omeprasole inredusing the risk of recurent ulser bleeding in patients with arthritis. I I N Engl J Med/ -2002. -347: 2104-10.

120. Cryer B., Feldman M. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectively of widely used non-steroidal anti-inflammatory drugs // Am. J. Med. 1998. - V. 104.-P. 413-421.

121. Culen D., Bardhan K.D. et al. Primary gastroduodenal profilaxis with omeprasol for NSAID users // Gastroenterology. 1996. - Vol. 110. - P. 86.

122. El-Zimaity H.M., Genta R.M., Graham D. Y. Histological features do not define NSAID-induced gastritis. Hum. Pathol. - 1996; 27: 1348-54.

123. Fries J., Miller S.R., Spitz P.W et al. Towrd an epidemiology of gastropathy associated with nonsteroidal antiinflammatoru drug use // Gastroenterology. -1989.-Vol. 6.-P. 647-655.

124. Fries J.F., Williams C.A., Bloch D.A., Michel B.A. Nonsteroidal antiinflammatoru drug associated gastropathy: incidence and risk models // Amer.J.Med. - 1991. - Vol. 91. - P. 212-222.

125. Freireich T.J., Gehan E., Rail D. et al. Quantitative comprison of toxicity of anticanctr agents in mous, rat, hamster? Dog? Monkey and men Cancer Chemother Ras.-1996-v. 50.-p. 219-244/

126. Fukuda T., Arakawa T., Shimizu Y. Effects of lansoprazole on ethanol injury and PG synthetic activity in rat gastric mucosa // J. Clin. Gastroenterol. 1995. -Vol. 20. - Suppl. 2.-P. 5-7.

127. Glaser K., Sung M.L. et al. Etodolac selectively inhibits human prostaglandin G/H synthase 2 versus human PGHS-1 // Eur. J. Pharmacol. 1995. - V. 281. - P. 107-111.

128. Graham D.Y., Smith J. Aspirin in stomah // Ann. Intern. Med., 1986. Vol.104. P. 390-398.152. . Graham D.Y., Agraval N.M., Roth S. Nonsteroidal anti-inflammatoru drugs // Lancet. 1988.-Vol. 2.-P. 1318-1323.

129. Gratzer B., Knorth H. et al. Effects of diclofenac and L-745, 337, a selective COX-2 ihibitor on prostaglandin E2 formation in tissue from human colonic mucosa and chronic bursitis // Gastroenterology. 1998. - V. 114. - P. 139.

130. Harks D.N. // Amer. J. Physiol. 1983. - Vol. 245. - P. 285-289.

131. Hawkey C.J., Tulassay L. et al. Randomised controlled trial of H. pylory eradication in patients of non-steroidal anti-inflammatoru drugs // Lancet. 1998. -V. 352.-P. 1016-1021.

132. Henry D., Dobson A., Turner C. Et al. Variability in the risk of major gastrointestinal complications from nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs// Gastroenterology. 1993. - Vol. 100. - P. 1078-1088.

133. Hollander D. Gastrointestinal complications of nonsteroidal anti-inflammatoy drugs: prophylactic and therapeutik stategies // Amer.J.Med. 1994. - Vol.6. - P. 274-281.

134. Holte M., Eid B., Bethke B. Chronic erosious of antral mucose Helicobacter pylori induces lesions // Rev. esp. Enferm. Apar. dig. - 1990. - Vol. 78. Suppl. 1. -P. 91.

135. Hudson N., Balsitis M., Everitt S., Hawkey C.J. Enhanced gastric mucosal161. leukotrine B4 synthesis in patients taking nonsteroidal anti-infammatory drugs // Gut. 1993 .- Vol. 34. - P. 742-747.

136. Janssen M., Baak L.C. et al. Effect of indometacin of intragastric pH and meal-stimulated serum gastrin secretion in rheumatoid artritis paitients // Pharmakol. Ther. 1993. -V. 4. - P. 393-400.

137. Kapui Z., Boer K., Rozsa I. // Arzneimittelforschung. 1993. - Vol. 43. - P. 767-771.

138. Kawahito S., Sano H. et al. Detection of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 proteins and mRNA in gastric ulcer // Pathophysiol. — 1994. -1.-288.

139. Katz P., Anderson C., Khouru R. et al. Gastro-esophageal reflux associated with nocturnal gastric acid breakthough on proton pump inhibition. Aliment. Pharmacol. Ther., 1998, 12, P. 1231-1234.

140. Kitchingman G.K., Prichard P.J. et al. Enhansed gastric mucosa bleeding with doses of aspirin used for prophylaxis and its redaction by ranitidine // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989. -V. 28. -P.581-585.

141. Kosenko E.A., Kaminsky Yu.G. et al. (1997) FEBS Lett., 410, 309-312.

142. Lanza F.L., Graham D.Y. et al. Endoscopic compavison of Cimetidine and sucralfate for prevention of naproxen-induced acute gastroduodenal injury // Dig. Dis. Sei. 1990. - Vol. 35. - P. 1494-1499.

143. Lichtenstein D.R., Syngal S., Wolfe M.M. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal tract: the doubleedged sword // Arthr. And Rheum. 1995. - Vol. 38. — P. 5-18.

144. Marshall B. NSAIDs and Helicobacter pylori: therapeutic options // Lancet. -1998.-Vol. 352.-P. 1001-1003.

145. McKenna F. Efficacy of Diclofenac / Misoprostol vs Diclofenac in the treatment of ankylosing spondylitis // Drugs 45 (Suppl.l): 24-30,1993.

146. McKenna F. Efficacy and gastroduodenal safety of fixed combination of Diclofenac and misoprostol in the treatment of arthrits // British Journal of Rheumatology 1995; 34 (suppl.): 11-18.

147. Mahmud T., Rafi S.S., Scott D. et al. Non-steroidal antiin-flammatoru drugs and uncoupling of mitochondrial oxidative phosphoryation // Ibid. 1998.- Vol.39. -P. 1998-2003.

148. Manniche C., Malchow A., Anderson J.R. et al. Randomised study of influenceof non-steroidal anti-inflammaatory drugs on the treatment of peptic ulcer in patients with rheumatic disease // Ibid. 1987. - Vol. 28. - P. 226-229.

149. Panara M.R., Padovano R. Effect of nimesulide on constitutive and indusible prostanoid biosinthesis in human beings // Clin. Pharmacol. Ther. 1998. -V. 63. -P. 672-681.

150. Rademaker J.W., Rainsford K.D. et al. The effect of indometacin- induced gastric mucosal injury on 24-h intragastric acidity and plasma gastrin concentraition in healthy volunteers // Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. — V. 9. -№6. -P. 625-631.

151. Rainsford K.D. Mechanisms of NSAID-induced gastrointestinal mucosal injury: a basis for preventing ulceration and symptoms from these agents // Aliment. Pharmacol. Ther. 1988. - Suppl. 2. - P. 43-55.

152. Roth S.H. Efficasy of antacid therapy for NSAIS-induces symptomatic gastropathy // Practical Gastroenterol. 1994. -V. 18. - P. 14-20.

153. Roy R., McCord J.M. //Fed. Proc. 1982.-Vol.41.-P. 767.

154. Sant S.M., Cahill R.J., Gilvarry J., O'Morain C.A. Do non-steroidal antiinflammatory drugs have an effect on gastric cell turnover ? Aliment. Pharmacol. Ther .- 19954 9: 575-9.

155. Scheiman J.M. NSAID induced peptic ulcer ulcer disease: a critical review of pathogenesis and management // Dig. Dis. - 1994 .- Vol. 12. - P. 210-222.

156. Scheiman J.M. NSAIDs, gastrointestinal injuru and cytoprotection // Gastroentrol. Clin.N.Amer. 1996. - Vol. 25. - P. 279-298.

157. Savarino V., Mela G.S. et al. Effect of one month treatment with non-steroidal anti-inflammaatory drugs on gaster pH of rheumatoid arthritis patients // Dig. Dis. Sci. 1998. -V.43. - P. 459-463.

158. Singh G., Ramey D.R., Morffeld. E. Et al. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment-in rheumatoid arthritis: a prospective observational cohort stuby //Arch. Intern. Med. 1996. - Vol. 156. -P. 1530-1536.

159. Slomiany B.L. et al. // Scand. J. Gastroenterol. 1997; 32: 638-42.

160. Smalley W.E., Griffin M. R., Fought R.L., Ray W.A. Excess costs from gastrointestinal disease associated with nonsteroidal anti-inflammatory drags. -J.Gen.Intern. Med. 19964 11: 461-9.

161. Soil A.N. For practice parameters commitee of the American Colledge of Gastroenterology // J. A. M. A. 1996. - V. 275. - P. 622-629.

162. Stein H.J., Esplugues J. et al. Direct cytotoxic effect of oxigen radicals on the gastric mucosa// Surgery. 1989. -106, №2. - P. 318-324.

163. Taha A.S., Hudson N. et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by NSAID // New Engl. J. Med. 1996. - V. 334. - P. 1435-1439.

164. Tildesley G., Ehsanullah R.S.B., Wood J.R. Ranitidine in the treatment of gastric gastric and duodenal ulcers associated with non-steroidal antiinflammatory drags // Br. J. Rheum. 1993. - V. 32. - P 474-478.

165. Tsukamoto I., Nakazawa S., Segara K., et al. // Scand. J. Gastroent. 1987. -Vol. 22, N2. - P. 250-252.

166. Vane J.R. Towards a better aspirin // Nature. 1994. - 3 67. - 215-216.

167. Vane J.R., Bloting R.M. Mechanism of action of anti- inflammatory drugs: an overview // Selective COX 2 inhibitors. Phar-macology, Clinical Effects and Therapeutic Potential / Eds J. Vane Botting. - Boston, 1997. - P. 1-17.

168. Wallace J.L. Granger D.N. Pathogenesis of NSAID gastropathy: a neutrophil the culprit // TIPS. 1992. - Vol. 13. - P. 129-130.

169. Wandall H. // Gastroenterology. 1988. - Vol. 94, Pt 2. - P. - A 486-A 486 / 65.

170. Xie W., Robertson D.L., Simmons D.L. Mitogen-inducibele prostaglandin G/H syntase: a nev target for nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Drug Dev. Res.1992.- Vol. 25. P. 249-265. /1 \

171. Yeomans N.D., Tulassy Z. et. Al. A com^arision of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with non-steroidal anti-inflammatoiy drags // Ibid. 1988. — V.338.-P. 719-726.

172. Zabinski R.A., Burke T.A., Johnson J. Et al. An economic model for determining the cost and consequences of using various treatment alternatives for the management of arthritis in Canada. // Pharmacoeconomics. 2001. Vol. 19. (Suppl 1). - P. 49-58.