Влияние регуляторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы матриксных металлопротеиназ на формирование клинических вариантов течения гипертрофической кардиомиопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Кожевникова, Мария Владимировна

• Кожевникова, Мария Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кожевникова, Мария Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

1.2. Патогенетические аспекты развития ГКМП

1.3. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

1.3.1. Описание системы

1.3.2. Полиморфизмы генов модификаторов

1.4. Система матриксных металлопротеиназ

1.4.1. Описание системы

1.4.2. Полиморфизм гена модификатора

1.5. Нейрогуморальные маркеры сердечно-сосудистой системы, имеющие ассоциации с развитием и течением ГКМП

1.6. Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования и характеристика больных

2.2. Клиническая характеристика больных гипертрофической кардиомиопатией

2.3. Методы исследования

2.3.1. Общие клинические методы обследования

2.3.2. Электрокардиографическое исследование и Холтеровское мониторирование

2.3.3. Эхокардиографичекое исследование

2.3.4. Другие инструментальные исследования

2.4. Молекулярно-генетические методы

2.4.1. Выделение ДНК из венозной крови

2.4.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК и рестрикционный анализ амплифицированных фрагментов ДНК

2.4.3. Методы электрофоретического разделения амплифицированных фрагментов ДНК

2.4.4. Определение маркеров, характеризующих систему РААС и систему

матриксных металллопротеиназ

2.5. Методы статистической обработки

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Оценка клинических и морфологических показателей у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

3.1.1. Гипертрофия миокарда левого желудочка

3.1.2. Пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии

3.1.5. Синдром стенокардии

3.2. Анализ маркеров, характеризующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

3.3. Анализ маркеров, характеризующих систему матриксных металлопротеиназ, у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

3.4. Анализ распределения полиморфных вариантов генов модификаторов в группе больных гипертрофической кардиомиопатией в сравнении с

контрольной группой

3.5 Анализ взаимосвязи маркеров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, варианта течения гипертрофической кардиомиопатии и полиморфизмов генов модификаторов

3.5.1. Оценка взаимосвязи маркера ангиотензина II с полиморфизмами генов модификаторов

3.5.2. Оценка взаимосвязи значений ангиотензинпревращающего фермента и полиморфизмов генов-модификаторов

3.6. Анализ взаимосвязи маркеров коллагенообразования, варианта течения гипертрофической кардиомиопатии и полиморфизмов генов-модификаторов

3.7. Анализ влияния полиморфизмов генов модификаторов, характеризующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и систему матриксных металлопротеиназ на степень гипертрофии миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

ДОКЛАДЫ НА КОНФЕРЕНЦИЯХ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние регуляторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы матриксных металлопротеиназ на формирование клинических вариантов течения гипертрофической кардиомиопатии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из важнейших социально-экономических проблем здравоохранения в мире, по-прежнему лидируя в списке причин смертности населения На высоком уровне сохраняется ранняя сердечно-сосудистая инвалидизация, существенный вклад в формирование которой вносит гипертрофичекая кардиомиопатия (ГКМП) [49], являющаяся причиной развития в молодом возрасте хронической сердечной недостаточности (ХСН), фибрилляции предсердий (ФП), острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Эпидемиология ГКМП в России практически не изучена, что обусловлено с одной стороны отсутствием крупных популяционных исследований, а с другой стороны частым бессимптомным течением, при котором единственным проявлением заболевания может быть внезапная сердечная смерть (ВСС). ВСС является одной из наиболее острых нерешенных проблем современной кардиологии. По расчетным данным, составленным с учетом коэффициентов, в ходе эпидемиологических исследований стран Европы и США, возможная частота ВСС в России составляет 141-460 тысяч в год [12]. Поэтому, одним из наиболее актуальных вопросов кардиологии является поиск методов и способов ранней диагностики ГКМП и прогнозирования течения этого заболевания с целью предотвращения развития неблагоприятных клинических исходов.

Для решения этих задач необходимо более глубокое изучение патогенетических аспектов развития ГКМП. В настоящее время не вызывает сомнения, что в патогенезе развития ССЗ огромную роль играют циркулирующие и локальные (тканевые) нейрогуморальные системы, такие как ренин-ангеотензин-альдостероновая система (РААС) и система матриксных металлопротеиназ (ММРе) [33]. Гены, кодирующие различные компоненты этих систем, рассматриваются как гены-модификаторы, т.е. гены, которые могут усиливать или ослаблять действие «основного»

матирующего гена. Эти гены не являются причиной развития заболевания, но могут оказывать значительное влияние на его фенотипические проявления. Учитывая, генетическую природу ГКМП, весьма важным представляется изучение роли различных генов-модификаторев в определении тяжести течения и прогноза этого заболевания.

Другим аспектом, интересующим клиницистов, является поиск новых методов оценки характера течения заболевания. К разряду приоритетных направлений относится изучение различных биологических маркеров, что позволяет не только определить возможные предикторы тяжести заболевания, но и достичь большего понимания в нормальных и патофизиологических биологических процессах.

Цель исследования — изучение роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы матриксных металлопротеиназ в формировании клинических вариантов течения гипертрофической кардиомиопатии.

Задачи исследования:

1. Исследовать основные показатели клинического статуса и морфо функциональные параметры сердца у больных с различными вариантами течения ГКМП.

2. Определить уровень маркеров, характеризующих РААС (ангиотензин-превращающий фермент — АПФ, ангиотензин II — АТ II), и систему матриксных металлопротеиназ (матриксная металлопротеиназа-3, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ — Т1МР-1, Т1МР—2 и коллаген IV) у больных с различными вариантами течения ГКМП и сопоставить его с уровнем маркеров в контрольной группе.

3. Выявить частоту полиморфных вариантов генов-модификаторов, участвующих в регуляции РААС: ангиотензиногена (АСГ, М235Т; ге699), рецептора ангиотензина II первого типа {АСТК1, 1166А/С; гя 5186), альдостеронсинтазы {СУР11В2, -344 Т/С, га 1799998), химазы 1 (СМА1 А(-

1903)G, rsl800875); системы матриксных металлопротеиназ: ММРЗ, -1171 5А/6А, rs3025058 у больных ГКМП.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем маркеров нейрогуморальных систем (РААС и системы матриксных металлопротеиназ) и полиморфизмами генов-модификаторов у больных с разными клиническими вариантами течения ГКМП.

5. Оценить влияние изучаемых полиморфных вариантов генов-модификаторов на степень гипертрофии миокарда, а также оценить корреляционную связь уровней маркеров РААС и фиброобразования со степенью гипертрофии у больных ГКМП.

Научная новизна

Научная новизна работы заключается в том, что впервые оценен уровень ангиотензина II и коллагена IV в крови у больных ГКМП. Впервые изучен характер генотипов полиморфизма генов-модификаторов и их сопоставление с уровнями маркеров характеризующих РААС и системы матриксных металлопротеиназ, а также их влияние на формирование варианта клинического течения и прогноз при ГКМП.

Научно-практическая значимость

Результаты проведенного исследования позволяют выделить полиморфные варианты генов модификаторов нейрогуморальных систем ассоциированные с неблагоприятными вариантами течения ГКМП. Определение маркеров РААС и системы матриксных металлопротеиназ может быть использовано для ранней диагностики ГКМП и оценки прогноза течения этого заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Для больных ГКМП характерно тридцатикратное снижение плазменной концентрации ангиотензина II, что может быть связано с активацией тканевого звена РААС.

2. Нарушение соотношения концентраций тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 и матриксной металлопротеиназы-3

свидетельствует об усилении фиброобразования у больных ГКМП, которое в значительной степени определяет вариант клинического течения этого заболевания.

3. Наибольшее влияние на уровень нейрогуморальных маркеров оказывает полиморфизм гена химазы СМА 1 А(-1903)0 ге 1800875.

4. Неблагоприятный аллельный вариант полиморфизма АСТ М235Т ассоциирован с выраженной гипертрофией миокарда у больных ГКМП.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатные научные работы в отечественных и зарубежных изданиях, из которых 2 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ. Подана статья в научный журнал, входящий в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 12 отечественных и 151 иностранный источников. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками и 18 таблицами.

Работа выполнена на кафедре Госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является наследственным заболеванием миокарда, в основе которого лежат мутации в генах, кодирующих сократительные белки кардиомиоцитов [96]. Распространенность ГКМП в популяции остается до конца неизученной. Крупные эпидемиологические исследования основываются на выявлении у населения гипертрофии миокарда (ГМ) и исключении вторичных причин ее развития [63, 83]. Однако на ранних этапах этого заболевания ГМ может и не быть. С другой стороны, ГМ неясного генеза может быть обусловлена не только ГКМП, но и рядом других заболеваний таких как, болезни накопления, митохондриальные цитопатии и т.д. [18]. Лишь молекулярно-генетические методы диагностики, при проведении крупных одномоментных исследований популяций, могут позволить оценить истинную эпидемиологию ГКМП.

Данное заболевание является наиболее частой причиной ранней сердечно-сосудистой смертности и одной из основных проблем современной медицины. Внезапная сердечная смерть (ВСС) может быть первым и единственным симптомом данного заболевания у лиц молодого, трудоспособного возраста. По статистике до 36% случаев ВСС, обусловлено не выявленной или скрыто протекающей ГКМП [95]. Поэтому, чтобы правильно выбрать тактику профилактических мероприятий, важной задачей является определение риска развития ВСС.

Среди различных видов кардиомиопатий (дилятационной, рестриктивной, гипертрофической) истинная ГКМП встречается с частотой 0,02% [99]. В настоящее время предложено большое количество классификаций ГКМП, в основу которых положены различные принципы: этиологический, по локализации гипертрофии, по степени обструкции

выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) и, наконец, клиническому течению.

Так, по этиологическому принципу выделяют 2 формы — семейную и спорадическую [102, 103] По локализации гипертрофии миокарда - 4 типа:

• 1 тип — гипертрофия передней части межжелудочковой перегородки;

• 2 тип — гипертрофия передней и задней части м ежжел удо ч ко во й перегородки (МЖП) в отсутствии гипертрофии передне-боковой стенки левого желудочка;

• 3 тип — диффузная гипертрофия значительной части МЖП и передне-боковой стенки левого желудочка;

• 4 тип — более необычный вариант гипертрофии, не затрагивавший переднюю часть МЖП, а ограниченный задней частью МЖП, переднее-боковой стенкой или верхушкой левого желудочка.

По степени и выраженности обструкции ВТЛЖ в условиях покоя или при нагрузке [99].

• обструктивный (градиент ВТЛЖ в условиях покоя >30 мм рт. ст. или 2,7 м/с при Допплер) с развитием субаортальной или среднежелудочковой обструкции.

• латентный (градиент ВТЛЖ в условиях покоя < 30 мм рт. ст и > 30 мм рт. ст. в условии нагрузки);

• необструктивный (градиент ВТЛЖ в условиях покоя и нагрузки < 30 мм рт. ст.) варианты ГКМП.

И, наконец, по клиническому принципу [99] выделены следующие варианты течения:

• стабильный;

• с фибрилляцией предсердий;

• прогрессирующее течение;

• «конечная стадия»;

• ВСС.

Заболевание может протекать, как в рамках одного клинического варианта, так и трансформироваться в ходе естественного развития ГКМП.

Стабильный вариант течения характеризуется минимальной клинической симптоматикой, которая иногда отсутствует вообще. Факторы риска ВСС обычно отсутствуют [26, 78]. При проведении эхо кардиографии (ЭХОКГ), у этих больных, как правило, выявляется незначительная гипертрофия без гемодинамически значимой обструкции ВТЛЖ и диастолической дисфункции. На ЭКГ обнаруживаются неспецифические изменения в виде умеренных признаков гипертрофии миокарда ЛЖ, нарушений реполяризации, нарушения ритма сердца обычно отсутствуют [46]. Чаще всего пациенты с этим вариантом течения попадают в поле зрения клиницистов только при обследовании родственников больных ГКМП или при скрининге больших популяций людей при анализе ЭКГ и/или ЭХОКГ.

Вариант с фибрилляцией предсердий. Для этого варианта характерно тенденция к рецидивированию, с частым развитием постоянной формы этого нарушения ритма; выраженное прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН) и увеличение риска развития тромбоэмболических осложнений. Внезапное падение сердечного выброса, обусловленное значительным уменьшением наполнения ЛЖ, в результате исчезновения систолы предсердий и быстрого нарастания частоты желудочковых сокращений, может способствовать ухудшению течения хронической ХСН. Транзиторные ишемические атаки (ТИА) и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) наиболее часто развиваются у пожилых больных с данным вариантом течения вследствие локального нарушения церебрального кровотока при снижении сердечного выброса. Тромбоэмболические осложнения (включая ОНМК) являются наиболее грозными у больных с вариантом ФП и встречаются с частотой 5-6%, прогрессивно увеличивается после возраста 50 лет [98]. ФП с частым желудочковым ритмом может приводить к электрической нестабильности и ишемии миокарда и, следовательно, к развитию фибрилляции желудочков.

Прогноз у больных ГКМП с ФП неблагоприятный. Показано, что ежегодная смертность этой когорты достоверно выше по сравнению с больными ГКМП с синусовым ритмом (3% против 1%, соответственно)

[ИЗ].

Прогрессирующее течение ГКМП подразумевает проградиентное развитие основных клинических синдромов этого заболевания: ХСН, ишемия миокарда, рецидивирующих пресинкопальных и синкопальных состояний, каждый из которых может привести к ранней инвалидизации больного и быть причиной летального исхода.

Вариант «конечная стадия» характеризуется присоединением снижения глобальной систолической функции миокарда. У большинства пациентов с систолической дисфункцией (52%) обнаруживается выраженная дилатация полости левого желудочка в результате его ремоделирования [22]. При морфологическом исследовании миокарда больных ГКМП с «конечной стадией» заболевания у большинства из них было выявлено наличие выраженного фиброза. Систолическая дисфункция является неблагоприятной формой течения ГКМП (смертность 11% в год) и фактором риска ВСС.

Вариант ВСС встречается у пациентов с высоким риском развития ВСС, перенесших клиническую смерть с успешной сердечно-легочной реанимацией или имеющих пароксизмы устойчивой желудочковой тахикардии. В основе развития ВСС лежат жизнеугрожающие нарушения ритма, приводящие к развитию неэффективной центральной гемодинамики и смерти больного. По последним данным, частота развития ВСС в общей популяции больных ГКМП не превышает 1% [110].

Существует 2 категории больных с вариантом ВСС. Первая включает в себя больных, не имеющих каких-либо клинических проявлений заболевания, у которых ВСС может быть первым и единственным симптомом. Выявление этих больных возможно только при детальном изучении семейного анамнеза. Ко второй категории можно отнести пациентов с клиническими проявлениями заболевания. Исследования

показали, что имеется связь между частотой развития ВСС и рядом клинических, синдромов, наблюдаемых у больных ГКМП [97].

Классификация по вариантам течения позволяет выявить больных с неблагоприятным прогнозом в виду развития различных осложнений.

Наиболее грозными осложнениями ГКМП являются некурабельная ХСН, ОНМК и ВСС. В 2000 г. В.У. Магип а1. провели исследование 744 больных ГКМП, находившихся на диспансерном наблюдении в клинических центрах США и Италии. Средняя продолжительность наблюдения за больными составила 8 лет. За этот промежуток времени было зарегистрировано 86 случаев смерти, обусловленной ГКМП, что составило 12% от общего количества больных. Было показано, что структуру смертности больных ГКМП определяют 3 основных причины: ВСС (51%, возраст 45±20 лет), прогрессирующая, рефрактерная к лечению, сердечная недостаточность (36%, возраст 56±19 лет), и развитие фатального инсульта (13%, возраст 73±14 лет) [98].

Ранняя оценка прогноза течения заболевания, своевременное начало лечения и правильный выбор тактики терапии, согласно клиническому варианту течения, существенно снижает уровень сердечнососудистой инвалидизации и смертности данной группы больных. Поэтому актуальной проблемой остается поиск методов ранней диагностики ГКМП и способов оценки риска развития неблагоприятных клинических исходов.

В настоящее время обсуждается роль полиморфизмов генов-модификаторов в развитии и определении тяжести течения ГКМП [85, 48, 117]. В ряде исследований были получены данные о влиянии генов РА АС и системы металлопротеиназ на развитие гипертрофии миокарда и ремоделирование левого желудочка [129]. Актуальным представляется вопрос оценки маркеров нейрогуморальных систем у больных с различными ССЗ. Однако у больных с ГКМП эта область остается не изученной, что диктует необходимость проведения дополнительных исследований.

Для лучшего понимания точек приложения РААС и системы ММР необходимо рассмотреть некоторые аспекты патогенеза ГКМГТ.

1.2. Патогенетические аспекты развития ГКМП

В основе патогенеза ГКМП лежат мутации в генах, кодирующих сократительные белки кардиомиоцитов [127].

Патогенетически можно выделить 3 основных механизма развития ГКМП, связанных с генетическим дефектом: доминантно-негативный, доминантно-активирующий и гаплонедостаточность. Доминантно-негативный механизм — включение функционально менее активного протеина в саркомер кардиомиоцита приводит к снижению его сократительной функции, хотя имеется синтез нормального белка, который кодируется вторым здоровым аллелем. По мнению большинства исследователей этот механизм является основным в развитии ГКМП. Доминантно-активирующий механизм подразумевает иное — измененный вследствие мутации белок, встраиваясь в саркомер, вызывает усиление его сократительной способности. Понятие гаплонедостаточность означает выключение мутантного аллеля, которое приводит к количественному снижению синтезируемого функционального протеина в клетке.

Описанные выше генетические изменения приводят к запуску молекулярных механизмов, регулирующих внутриклеточное содержание кальция и рост мышечных клеток [50]. Отражением этих процессов является развитие специфической морфологической картины с дезориентацей и гипертрофией кардиомиоцитов, интерстициального фиброза [142]. Это приводит к формированию асимметричной гипертрофии ЛЖ с возможным возникновением обструкции ВТЛЖ, что проявляется нарушением диастолической функции миокарда и его первичной электрической нестабильностью [123]. Клиническими проявлениями вышеописанных функциональных нарушений могут быть прогрессирование ХСН,

рецидивирующие ангинозные (ишемия миокарда) и синкопальные состояния [40]. Электрическая нестабильность миокарда может лежать в основе развития жизнеугрожающих нарушений ритма и фибрилляции предсердий [50].

Существует гипотеза, объясняющая патогенез развития гипертрофического ремоделирования миокарда. У больных ГКМП, в ответ на наличие мутации в генах белков саркомера, наблюдается снижение сократительной способности кардиомиоцита на клеточном и молекулярном уровнях. В условиях нагрузки нарушение сократительной функции ведет к механическому перерастяжению мышечных волокон и развитию клеточного «стресса». Это обуславливает увеличение синтеза и выработки кардиомиоцитами тканевых цитокинов и факторов роста [94]. Так, было показано, что у больных ГКМП происходит повышение синтеза трансформирующего фактора роста (TGF-pi), инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), фактора некроза опухоли (TNF-a) и эндотелина-1 [87, 119, 61]. Увеличение локальной концентрации факторов роста и цитокинов обуславливает развитие не только гипертрофии кардиомиоцита, но и пролиферации фибробластов. Активация фибробластов лежит в основе развития интерстициального фиброза. Интересно отметить, что аналогичный механизм ремоделирования миокарда описан и у больных артериальной гипертонии (АГ) с развитием вторичной гипертрофии ЛЖ.

Наличие выраженного интерстициального фиброза у больных ГКМП было подтверждено в исследованиях тканей миокарда in vitro. J. Shirani et al. (2000). было показано 8 кратное повышение количества интерстициального коллагена в миокарде больных ГКМП молодого возраста, умерших в результате ВСС, по сравнению со здоровыми людьми и 3 кратное повышение по сравнению с больными с вторичной гипертрофией ЛЖ [135]. О степени гипертрофии миокарда и корреляции ее с выраженностью интерстициального фиброза и степенью дезорганизации кардиомиоцитов указывают так же A.M. Varnava et al. (2000) [149]. В связи с этим было высказано

предположение, что феномен дезорганизации кардиомиоцитов является наиболее ранним патоморфологическим признаком, отражающим наличие у больного мутации в генах белков саркомера. Развитие же интерстициального фиброза и гипертрофии миокарда, по всей видимости, носит вторичный характер [149].

Особенности метаболизма коллагена у больных ГКМП так же изучались в ряде биохимических исследований [84]. Для этого в сыворотке крови определяли концентрации пептидов, образующихся при метаболизме коллагена I и III типов, а также ферменты, участвующие в его распаде (коллагеназа и ее тканевой ингибитор). У больных ГКМП с диастолической дисфункцией отмечено преобладание синтеза коллагена I типа над его распадом, а также снижение активности коллагеназы [90]. Накопление коллагена происходит в интерстиции миокарда, что приводит к нарастанию выраженности интерстициального фиброза у больных ГКМП с диастолической дисфункцией.

Из представленных выше данных видно, что для пациентов ГКМП характерна выраженная диастолическая дисфункция в сочетании с увеличением сократимости миокарда.

1.3. Ренин-ангиотензин-алъдостероновая система

1.3.1. Описание системы

Ренин-ангиотензин-алъдостероновая система (РААС) играет важнейшую роль в адаптационных изменениях в процессе ремоделирования миокарда (рис. 1.1). Эта гуморальная регуляторная система характеризуется определенной последовательностью протеолитических реакций, приводящих к образованию ангиотензина II (АТ И), играющего основную роль в реализации патологического процесса. Ангиотензиноген расщепляется почечным ренином с образованием неактивного декапептида- ангиотензина I (АТ I). Последний в результате ферментативного воздействия ангиотензин-

превращающего фермента (АПФ) теряет 2 аминокислоты (гистидин и лейцин) и превращается в активный октапептид АТП. Циркулируя в системе кровообращения, АТ II оказывает свое действие в различных органах и тканях через 4 типа рецепторов. Наибольшее значение имеют рецепторы АТ II 1-го и 2-го типа, активация которых оказывает диаметрально противоположные эффекты. Стимуляция рецепторов АТ II 1-го типа запускает процессы гипертрофии миокарда, [64] накопления белков внеклеточного матрикса и фиброза; кроме этого она может влиять на сократимость предсердий. Стимуляция рецепторов АТ II 2-го типа, напротив, ингибирует процесс пролиферации и гипертрофии миокарда [21, 105].

Эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы матриксных металлопротеиназ

Рисунок 1.1 —Эффекты ренин-ангиотензин-алъдостероповой системы и системы матриксных металлопротеиназ

Существуют альтернативные пути образования АТ II, минуя АПФ. Один из таких путей — это образование АТ II напрямую из ангиотензиногена при участии ферментов кагепсин-в, тонин и калликреин. Второй — преобразование АТ I в АТ II при помощи химазы. Больше всего этого фермента в тучных клетках. В сердце человека химаза присутствует и в кардиомиоцитах и в эндотелиальных клетках; в аорте человека обнаруживается в основном в адвентиции. Предполагается, что химаза, как АТ И-образующий фермент, может играть потенциальную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [146, 62, 147]. Однако, участие химазы в процессах ремоделирования миокарда, может быть связано не только с образованием АТ II, но и с другими эффектами этого фермента. В эксперементе на животной модели, лечение химазным ингибитором оказывало малый эффект на уровень сердечного АТ II (18%), в то время как объем фракции коллагена, характеризующий уровень фиброза, значительно снижался (60%) [100].

Обсуждается участие химазы в освобождении фактора роста (ТвР-бета 1) и в процессах дегрануляции тучных клеток [88, 139]. Кроме того, химаза тучных клеток рассматривается как фактор активации матричных металлопротеиназ [146]. Так же на животной модели продемонстрировано влияние гена химазы на развитие ГЛЖ [79].

Одной из важнейших функций АТ П является его участие в высвобождении альдостерона. Альдостерон синтезируется преимущественно в гломерулярной зоне из дезоксикортикостерона, посредством фермента митохондриальнош цитохрома Р450, альдостеронсинтазы и действует через соответствующие минералокортикоидные рецепторы. Клетки различных тканей обладают мембранными рецепторами альдостерона. В миокарде через них активируется синтез коллагена. Альдостерон вызывает гипертрофию и склеротические изменения в миокарде, выраженный апоптоз

кардиомиоцитов. На клеточном уровне альдостерон усиливает экспрессию ядерного фактора транскрипции и увеличивает продукцию супероксидного радикала в стенке сосуда. В эксперименте введение альдостерона вызывает тяжелое повреждение миокарда с периваскулярным воспалением, микроинфарктами и фиброзом [14, 6]. Вследствие активации РААС увеличивается продукция AT II, что приводит к возрастанию содержания альдостерона. Альдостерон способен также активировать моноциты крови, индуцировать воспаление в стенке сосудов, миокарде и почках. В дальнейшем приводя к развитию миокардиосклероза, нефросклероза и нарушению фибринолиза [131].

Установлено, что, помимо прямого действия, альдостерон усиливает профибротический эффект AT II, стимулируя экспрессию его рецепторов.

Роль альдостерона в патогенезе ГКМП была продемонстрирована в экспериментальном исследовании на мышах с генетической гиперэкспрессией минералокортикоидных рецепторов [145].

Прежде РААС рассматривалась только как циркулирующая эндокринная система. С середины 80-х годов появилась концепция о двухкомпонентной РААС. Согласно этой теории, все компоненты РААС (ангиотензиноген, ренин, АПФ, ангиотензин-П) могут синтезироваться и локализоваться в различных органах и тканях (так называемая «тканевая РААС»). Наличие локальных РААС было установлено в мозговой ткани, сердце, периферических сосудах, надпочечниках, почках, печени и жировой ткани [106, 43]. Причем, тканевое содержание AT II и ренина играет главенствующую роль в определении степени активности общей РААС, чем их концентрации в плазме периферической крови. Таким образом, предполагается, что именно нарушение активации тканевой РААС вносит вклад в развитие сердечно-сосудистой патологии, даже при наличии нормального циркулирующего звена этой системы. В экспериментальном исследовании было показано, что локально синтезируемый AT II является модулятором фибросклеротических изменений при инфаркте миокарда [140].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кожевникова, Мария Владимировна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Беленков, Ю.Н. Анализ морфофункциональных параметров сердца и полиморфизмов генов ренин-альдостероновой системы у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, В.Ю. Каплунова [и др.] // Кардиология. — 2010. — Т. 50. — №6. — С. 27-35.

2. Беленков, Ю.Н. Гипертрофическая кардиомиопатия / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, В.Ю. Каплунова. — М.: «Геотар-Медиа», 2011. — 217 с.

3. Березнева. H.A. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и кальциевый гомеостаз у детей с заболеваниями сердца: автореферат дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.08 / Березнева Наталия Анатольевна. — Москва, 2013,—42 с.

4. Бершова, Т.В. Возможные механизмы и патофизиологическая значимость апоптоза в патогенезе хронической сердечной недостаточности у детей и подростков. / Т.В. Бершова, А.Г. Гасанов, C.B. Монаенкова [и др.]// Педиатрия. — 2010. — Т. 89. — №3. — С. 21-27.

5. Гасанов, А.Г. Матриксные металлопротеиназы и особенности апоптозапри кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца у детей: дисс. ... д-ра мед. наук: 14.01.08 / Гасанов Алекбер Газанфар оглы; — Москва, 2010, — 231 с.

6. Коваленко, В.Н. Сердечно-сосудистые заболевания и ренин-ангиотензиновая система / В.Н. Коваленко, Т.В. Талаева, В.В. Братусь. — М.: Морион, 2013. — 232 с.

7. Мареев, В.Ю. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г. П. Арутюнов // Сердечная недостаточность. — 2013. — Т. 14. — №7 (81). — С. 22-24.

8. Минушкина, Л.О. Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений,

эффективностью терапии: дисс. ... д-ра мед. наук: 14.00.06 / Минушкина Лариса Олеговна. — Москва, 2008. — 288 с.

9. Орлов, В.Н. Руководство по электрокардиографии. 6-е стер. изд. — М.: Медицинское информационное агенство, 2007. — 528 с.

10. Путянина, А.Н. Возрастные особенности метаболизма основных компонентов внеклеточного матрикса у больных инфарктом миокарда в динамике формирования репаративного фиброза: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.03 / Путянина Анна Николаевна. — Новосибирск, 2012,—48 с.

11. Смирнова, М.Д. Молекулярно-генетические аспекты развития, дифференциальной диагностики и возможностей патогенетической терапии гипертрофии левого желудочка при гипертонической болезни и гипертонической кардиомиопатии: дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.05 / Смирнова Мария Дмитриевна. — Москва, 2010. — 124 с.

12. Шляхто, Е.В. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти / Е.В. Шляхто, Г.П. Арутюнов, Ю.Н. Беленков. — М.: ИД «Медпрактика-М», 2013. — 152 с.

13. Adabag, AS. Implications of arrhythmias and prevention of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy / A.S. Adabag, B. Maron. // Ann. Noninvasive Electrocardiol. — 2007. — Vol. 12(2). — P. 171-180.

14. Ahokas, R.A. Aldosteronism and a proinflammatory vascular phenotype. Role of Mg2+, Ca2+, and H202 in peripheral blood mononuclear cells / R.A. Ahokas, Y. Sun, S.K. Bhattacharya [et al.] // Circulation. — 2005. — Vol. 111. —P. 51-57.

15. Ahmed, SH. Matrix metalloproteinases/tissue inhibitors of etalloproteinases: relationship between changes in proteolytic determinants of matrix composition and structural, functional, and clinical manifestations of hypertensive heart disease / S.H. Ahmed, L.L. Clark, W.R. Pennington, C.S. Webb [et al.] // Circulation. — 2006. — Vol. 113. — P. 2089-2096.

16. Allessie, M. Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation / M. Allessie, J. Ausma, U. Schotten // Cardiovasc. Res. — 2002. — Vol. 54 (2). — P. 230-246.

17. Amir, R.E. Genotype-phenotype associations between chymase and angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms in chronic systolic heart failure patients / R.E. Amir, O. Amir, H. Paz [et. al.] // Genet. Med. — 2008. — Vol. 10 (8). — P. 593-598.

18. Arad, M. Constitutively active AMP kinase mutations cause glycogen storage disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy / M . Arad, D.W.Benson, A.R. Perez-Atayde [et al.] // Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109. —P. 357-362.

19. Baker, K.M. Evidence of a novel intracrine mechanism in angiotensin II-induced cardiac hypertrophy / K.M. Baker, M.I. Chemin, T. Schreiber, S. Sanghi [et al.] // Regul. Pept. — 2004. — Vol. 120. — P. 5-13.

20. Baker, KM. Intracellular angiotensin II induces cell proliferation independent of ATI rece tor / K.M. Baker, R. Kumar // Am. J. Physiol. Cell. — 2006. — Vol. 291. — P. 995-1001.

21. Bartunek, J. Angiotensin II type 2 receptor blockade amplifies the early signals of cardiac growth response to angiotensin II in hypertrophied hearts / J. Bartunek, E.O. Weinberg, M. Tajima [et al.] // Circulation. — 1999. — Vol. 99. —P. 22-25.

22. Bingisser, R. Risk factors for systolic dysfunction and ventricular dilatation in hypertrophic cardiomyopathy / R. Bingisser, R. Candinas, J. Schneider, [et al.] // Int. J. Cardiol. — 1994. — Vol. 44. — P. 225-233.

23. Biollaz, J. Antihypertensive therapy with MK 421: angiotensin II~renin relationships to evaluate efficacy of converting enzyme blockade / J. Biollaz, H.R. Brunner, I. Gavras [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. —1982. — Vol. 4(6). —P. 966-972.

24. Bonithon-Kopp, C. Plasma angiotensin-converting enzyme activity and carotid wall thickening. / C. Bonithon-Kopp, P. Ducimetiere , P.J. Touboul [et al.] // Circulation. — 1994. — Vol. 89 (3). — P. 952.

25. Bonnardeaux, A. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension. / A. Bonnardeaux, E. Davies, X. Jeunemaitre, [et al.] // Hypertension. —1994. — Vol. 24 (1). — P. 63-69.

26. Bonne, G. Familiar hypertrophic cardiomyopathy. From mutation to functional defects. / G. Bonne, L. Carrier, P. Richard [et al.] // Circ. Res. — 1998. — Vol. 83. — P. 580-593.

27. Bornstein, P. Matricellular proteins: extracellular modulators of cell function. / P. Bornstein, E.H. Sage. // Curr. Opin. Cell. Biol. — 2002. — Vol. 14 (5). — P.608-616.

28. Brugada, R. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy / R. Brugada, W. Kelsey, M. Lechin [et al.] // J. Investig. Med. — 1997. — Vol. 45. — P. 542-551.

29. Buck, P.C. Association of angiotensis-converting enzyme activity and polymorphism with echocardiographic measures in familial and nonfamilial hypertrophic cardiomyopathy / P.C. Buck, F. Fernandes, E. Arteaga [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. — 2009. — Vol. 42 (8). — P. 717-721.

30. Buzas, K. Comparative study of the roles of cytokines and apoptosis in dilated and hypertrophic cardiomyopathies / K. Buzas K, K. Megyeri, M. Hogye [et al.] // Eur. Cytokine Netw. — 2004. — Vol. 15. — P. 53-59.

31. Cai, S.Y. Association of angiotensinogen gene M235T variant with hypertrophic cardiomyopathy / S.Y. Cai, Y.P. Shi, F. Yu [et al.] // Art. Chinese. — 2004. — Vol. 21. — P. 281-282.

32. Campeau, L. Letter: Grading of angina pectoris / L. Campeau // Circulation. — 1976. — Vol. 54 (3). — P. 522-523.

33. Carey, K. Understanding syncope. The pathophysiology & assessment of a challenging condition that EMS crews frequently encounter / K. Carey // JEMS. — 2003. — Vol. 28 (11). — P. 50-63.

34. Castoldi, G. Angiotensin II increases tissue-specific inhibitor of metalloproteinase-2 expression in rat aortic smooth muscle cells in vivo: evidence of a pressure-independent effect / G. Castoldi, C.R. di Gioia, C. Travaglini [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 2007. — Vol. 34 (3). — P. 205-209.

35. Chai, W. Cardiac aldosterone in subjects with hypertrophic cardiomyopathy / W. Chai, Y. Hoedemaekers, R.H. van Schaik [et al.] //

Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System. — 2006. — №7. — P. 225.

36. Chen, L.Y. Transgenic study of the function of chymase in heart remodeling / L.Y. Chen, P. Li, Q. He [et al.] // J. Hypertens. — 2002. — Vol. 20 (10). — P. 2047-2055.

37.Chun-Hsu, P. Interplay of angiotensin II and angiotensin(l-7) in the regulation of matrix metalloproteinases of human cardiocytes / P. Chun-Hsu, C.S. Wen, I. Lin // Exp. Physiol. — 2008. — Vol. 93 (5). — P. 599-612.

38. Cook, J.L. In vitro evidence for an intracellular site of angiotensin action / J.L. Cook, Z. Zhang, R.N. Re. // Circ. Res. — 2001. — Vol. 89. — P. 11381146.

39. Danser, A.H.J. Prorenin, renin, angiotensinogen, and angiotensin-converting enzyme in normal and failing human hearts:evidence for renin binding / A.H.J. Danser, C.A.M. van Kesteren, W.A. Bax [et al.] // Circulation. — 1997. — Vol. 96. — P. 220-226.

40. Davies, M.J. Hypertropic cardiomyopathy: Pathology and pathogenesis. / M.J. Davies, W.J. McKenna // Histopathology. — 1995. — Vol.26. — P. 493-500.

41. De Mello, W.C. Intracellular and extracellular angiotensin II enhance the L-type calcium current in the failing heart / W.C. De Mello, J. Monterrubio // Hypertension. — 2004. — Vol. 44. — P. 360-364.

42. Deardorff, R. Cytokines and matrix metalloproteinases as potential biomarkers in chronic heart failure / R. Deardorff, F.G. Spinale // Biomark. Med. — 2009. — Vol. 3 (5). — P. 513-523.

43. Dell'Italia, L.J. Compartmentalization of angiotensin II generation in the dog heart. Evidence for independent mechanisms in intravascular and interstitial spaces / L.J. Dell'Italia, Q.C. Meng, E. Balcells [et al.] // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 100. — P. 253-258.

44. Deschamps, A.M. Disruptions and detours in the myocardial matrix highway and heart failure / A.M. Deschamps, F.G. Spinale // Curr. Heart. Fail. Rep. — 2005. — Vol. 2 (1). — P. 10-17.

45. Dimitrow, P.P. Plasma biomarkers of endothelial dysfunction in patients with hypertrophic cardiomyopathy / P.P. Dimitrow, A. Undas, M. Bober [et al.] // Pharmacol. Rep. — 2007. — Vol. 59. — P.715-720.

46. Doi, Y. Hypertrophic cardiomyopathy in the elderly: Significance of atrial fibrillation / Y. Doi, H. Kitaoka // Cardiol. — 2001. — Vol. 37. — P. 133138.

47. Donoghue, M. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9 / M. Donoghue, F. Hsieh, E. Baronas [et al.] // Circ. Res. — 2000. — Vol. 87 (5). —El-9.

48. Doolan, G. Progression of left ventricular hypertrophy and the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in hypertrophic cardiomyopathy / G. Doolan // Int. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 96. — P. 157-163.

49. Efthimiadis, G.K. Hypertrophic cardiomyopathy in 2013: Current speculations and future perspectives / G.K. Efthimiadis, E.D. Pagourelias, T. Gossios [et al.] // World J. Cardiol. 2014. — Vol. 6 (2). — P. 26-37.

50. Elliott, P. Prevention of hypertrophic cardiomyopathy-related deaths: theory and practice / P. Elliott, P. Spirito // Heart. — 2008. — Vol. 94 (10). — P. 1269-1275.

51. Elliott, P.M. Survival after cardiac arrest or sustained ventricular tachycardia in patients with hypertrophic cardiomyopathy / P.M. Elliott, S. Sharma,

A. Varnava [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 33. — P. 15961601.

52. Ergul, A. ET-1 in the myocardial interstitium: relation to myocyte ECE activity and expression. /A. Ergul, CA. Walker, A. Goldberg [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2000. — Vol. 278 (6). — P. 2050-2056.

53. Farquharson, C.A. Allopurinol improves endothelial dysfunction in chronic heart failure / C.A Farquharson, R. Butler, A. Hill, J.J. Belch [et al.] // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 221-226.

54. Fassbach, M. Elevated serum markers for collagen synthesis in patients with hypertrophic cardiomyopathy and diastolic dysfunction / M. Fassbach,

B. Schwartzkopff // Z. Kardiol. — 2005. — Vol. 94. — P. 328-335.

55. Ferrario, C.M. Effect of Angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin ii receptor blockers on cardiacangiotensin-converting enzyme 2 / C.M. Ferrario, J. Jessup, M.C. Chappell [et al.] // Circulation. — 2005. — Vol.111. — P. 2605-2610.

56. Furruck, S. Renin-angiotensin system: genes to bedside / S. Furruck, M. Malik // Am. Heart. J. — 1997. — Vol. 134 (3). — P.514-527.

57. Gardemann, A. The chyrnase A(-1903)G gene polymorphism is not associated with the risk and extent of coronary heart disease / A. Gardemann, M. Harnami, N. Katz [et al.] // Atherosclerosis. — 2000. — Vol. 150 (2). — P. 445-446.

58. George, J. Circulating matrix metalloproteinase-2 but not matrix metalloproteinase-3, matrix metalloproteinase-9, or tissue inhibitor of metalloproteinase-1 predicts outcome in patients with congestive heart failure / J. George, S. Patal, D. [et al.] // American Heart Journal. — 2005. —Vol. 150 (3). — P. 484-487.

59. Goldenberg, I. Polymorphism in the angiotensinogen gene, hypertension, and ethnic differences in the risk of recurrent coronary events / I. Goldenberg, A.J. Moss, D. Ryan [et al.] // Hypertension. — 2006. — Vol. 48 (4). — P. 693-699.

60. Griva, M. Potential role of selected biomarkers for predicting the presence and extent of coronary artery disease / M. Griva, R. Naplava, M. Spendlikova [et al.] // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. Olomouc. Czech. Repub. — 2010. — Vol. 154 (3). — P. 219-226.

61. Hasegawa, K. Endothelin-1 and its receptor in hypertrophic cardiomyopathy / K. Hasegawa, H. Fujiwara, M. Koshiji [et al.] // Hypertension. — 1996. — Vol. 27. — P.259-264.

62. Hidenori, U. Pathological involvement of chymase-dependent angiotensin II formation in the development of cardiovascular disease / U. Hidenori // Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System. — 2000. — Vol. 1. — P. 35-37.

63. Hoffmann, R. Tissue Doppler and innovative myocardial-deformation imaging techniques for assessment of myocardial viability / R. Hoffmann // Curr. Opin. Cardiol. — 2006. — Vol. 21 (5). — P. 438-442.

64. Hoffmann, S. Overexpression of the human angiotensin II type 1 receptor in the rat heart augments load induced cardiac hypertrophy / S. Hoffmann, T. Krause, P.P. van Geel [et al.] // J. Mol. Med. — 2001. — Vol. 79. — P. 601-608.

65. Hogye, M. Comparison of circulating levels of interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in hypertrophic cardiomyopathy and in idiopathic dilated cardiomyopathy / M. Hogye, Y. Mandi, M. Csanady [et al.] // Am. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 94. — P. 249-251.

66. Hoshida, S. Increased angiotensin-converting enzyme activity in coronary artery specimens from patients with acute coronary syndrome / S. Hoshida, J. Kato, M. Nishino [et al.] // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 630638.

67. Humphries, S.E. The 5A/6A polymorphism in the promoter of the stromelysin-1 (MMP-3) gene predicts progression of angiographically determined coronary artery disease in men in the LOCAT gemfi brozil study/ S.E. Humphries, L.A. Luong, P.J. Talmud [et al.] // Atherosclerosis. — 1998. — Vol.139 (1). — P. 49-56.

68. Inokubo, Y. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome / Y. Inokubo, H. Hanada, H. Ishizaka [et al.] // Am. Heart. J. — 2001. — Vol. 141. — P. 211-217.

69. Ishanov, A. Angiotensinogen gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy. / A. Ishanov, H. Okamoto, K. Yoneya, [et al.] // Am Heart J. — 1997. — Vol. 133. — P. 184-189.

70. Iwami, K. Comparison of ANG II with other growth factors on Egr-1 and matrix gene expression in cardiac fibroblasts / K. Iwami, N. Ashizawa, Y.S.Do [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 1996. — Vol. 270,—P. 2100-2107.

71. Jeunemaitre, X. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system / X. Jeunemaitre // Therapie. — 1998. — Vol. 53 (3). — P. 271-277.

72. Jochemsen, HM. Angiotensin-converting enzyme and progression of white matter lesions and brain atrophy — the SMART-MR study /

H.M. Jochemsen, M.I. Geerlings, A.M. Grool [et al.] // J. Alzheimers. Dis. — 2012. — Vol. 29 (1). — P. 39-49.

73. Jorde, U.P. Maximally recommended doses of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors do not completely prevent ACE-mediated formation of angiotensin II in chronic heart failure / U.P. Jorde, P.V. Ennezat, J. Lisker [et al.] // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — P. 844-846.

74. Kai, H. Peripheral blood levels of matrix metalloproteinases-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes. / H. Kai, H. Ikeda, H. Yasukawa [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 1998. — Vol. 32. — P. 368372.

75. Kaijalainen, J. Angiotensinogen gene M235T polymorphism predicts left ventricular hypertrophy in endurance athletes / J. Kaijalainen, U.M. Kujala,

A. Stolt [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 34 (2). — P.494-499.

76. Kassiri, Z. Myocardial extra-cellular matrix and its regulation by metalloproteinases and their inhibitors / Z. Kassiri, RT. Khokha // Thromb. Haemost. — 2005. — Vol. 93 (2). — P.212-219.

77. Kim, H.S. Synergistic effect of angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen gene on cardiac hypertrophy / H.S. Kim, M.M. Lee,

B.H. Oh [et al.] //. Int. J. Cardiol. — 2000. — Vol. 72. — P. 151-161.

78. Klues, HG. Phenotypic spectrum and patterns of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy: morphologic observations and significance as assessed by two—dimensional echocardiography in 600 patients / H.G. Klues, A. Schiffers, B.J. Maron // J. Am. Coll. Cardiol. — 1995,— Vol. 26, —P. 1699-1708.

79. Koga, T. Human chymase expression in a mice induces mild hypertension with left ventricular hypertrophy / T. Koga, H. Urata, Y. Inoue [et al.] // Hypertens. Res. — 2003. — Vol. 26 (9). — P. 759-768.

80. Kolder, I.C. The role of renin-angiotensin-aldosterone system polymorphisms in phenotypic expression of MYBPC3-related hypertrophic cardiomyopathy / I.C. Kolder, M. Michels, I. Christiaans [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. — 2012. — Vol. 20 (10). — P. 1071-1077.

81. Kumar, R. The intracellular renin-angiotensin system-implications in cardiovascular remodeling / R. Kumar, V.P. Singh, K.M. Baker // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2008. — Vol. 17. — P. 168-173.

82. Kupari, M. Association between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and left ventricular size, mass and function / M. Kupari, A. Hautanen, L. Lankinen // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 569575.

83. Kyriakidis, M. Hypertrophic cardiomyopathy in Greece. Clinical course and outcome. / M. Kyriakidis, F. Triposkiadis, A. Anastasakis [et al.] // Chest. — 1998, —Vol. 114. —P. 1091-1096.

84. Laviades, C. Abnormalities of the extracellular degradation of collagen type I in essential hypertension / C. Laviades, N. Varo, J. Fernandez [et al.] // Circulation. — 1998. — Vol. 98. — P. 535-538.

85. Lechin, M. Angiotensin-I converting enzyme genotypes and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy / M. Lechin, M.A. Quinones, A. Omran [et al.] // Circulation. — 1995. — Vol. 92. — P. 1808-1812.

86. Lely, AT. Angiotensin I-converting enzyme: a pathogenetic role in diabetic renal damage? / A.T. Lely, P.T. Luik, G. Navis // Curr. Diabetes. Rev. — 2007. — Vol. 3 (1). — P. 41-52.

87. Li, R.K. Overexpression of transforming growth factor-pi and insulin-like growth factor-I in patients with idiopathic hypertrophic cardiomyopathy / R.K. Li, G. Li, D.A.G. Mickle [et al.] // Circulation. — 1997. — Vol. 96,— P. 874-881.

88. Linstedt, K.A. Activation of paracrine TGF-beta 1 signaling upon stimulation and degranulation of rat serosal mast cells: a novel function for chymase / K.A. Linstedt, Y. Wang, N. Shiota // FASEB J. — 2001. — Vol. 15, —P. 1377-1388.

89. Lip, G.Y. Plasma von Willebrand factor levels and surrogates of atherosclerosis / G.Y. Lip, W. Foster, A.D. Blann // J. Thromb. Haemost. — 2005, —Vol.3. —P. 659-661.

90. Lombardi, R. Myocardial collagen turnover in hypertrophic cardiomyopathy. / R. Lombardi, S. Betocchi, M.A. Losi [et al.] // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 1455-1460.

91. Lopez-Haldon, J. The effect of polymorphisms of angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen gene on the phenotypic expression of Spanish patients with hypertrophic cardiomyopathy / J. Lopez-Haldon, J.R. Garcia-Lozano, M.A. Martinez [et al.] // Med. Clin. — 1999. — Vol. 113. — P. 161-163.

92. Lovati, E. Genetic polymorphisms of the renin—angiotensin—aldosterone systems in end—stage renal disease / E. Lovati, A. Richard, B. Frey [et al.] // Kidney Int. — 2001. — Vol. 60. — P. 46-54.

93. Mandi, Y. Cytokine production and antibodies against heat shock protein 60 in cardiomyopathies of different origins / Y. Mandi, M. Hogye, E.M. Talha, [et al.] // Pathobiology. — 2000. — Vol. 68. — P. 150-158.

94. Marian, A.J. Pathogenesis of diverse clinical and pathological phenotypes in hypertrophic cardiomyopathy / A.J. Marian // Lancet. — 2000. — Vol. 355, —P. 58-60.

95. Maron, B.J. Recommendations and considerations related to preparticipation screening for cardiovascular abnormalities in competitive athletes / B.J. Maron [et al.] // Circulation. — 2007. — Vol. 115. — P. 1643-1655.

96. Maron, B.J. AHA scientific statement, contemporary definition and classification of the cardiomyopathies / B.J. Maron, J.A. Towbin, G. Thiene [et al.] // Circulation. — 2006. — Vol. 113. — P. 1807-1816.

97. Maron, BJ. Sudden cardiac arrest in hypertrophic cardiomyopathy in the absence of conventional criteria for high risk status / B.J. Maron, M.S. Maron, J.R. Lesser [et al.] // Am. J. Cardiol. — 2008. — Vol. 101 (4). —P. 544-547.

98. Maron, B.J. Epidemiology of hypertrophic cardiomyopathy-related death: Revisited in a large non-referral based patient population / B.J. Maron, I. Olivotto, P. Spirito [et al.] // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 858864.

99. Maron, B.J. American college of cardiology/european society of cardiology clinical expert consensus document on hypertrophic cardiomyopathy, a

report of the american college of cardiology foundation task force on clinical expert consensus documents and the european society of cardiology committee for practice guidelines / B.J. Maron, W.J. McKenna, G.K. Danielson [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — Vol. 42 (9). — P. 1687-1713.

100. Matsumoto, T. Chymase inhibition prevents cardiac fibrosis and improves diastolic dysfunction in the progression of heart failure. / T. Matsumoto, A. Wada, T. Tsutamoto, M. Ohnishi [et al.] // Circulation. — 2003. — Vol. 107 (20). — P. 2555-2558.

101. Mein C.A. Human Molecular Genetics / C.A. Mein, M.J. Caulfield, R.J. Dobson, P.B. Munroe // Genetics of essential hypertension. — 2004. — Vol. 13,—P. 169-175.

102. Michels, M. Familial screening and genetic counseling in hypertrophic cardiomyopathy: the Rotterdam experience / M. Michels [et al.] // Neth. Heart. J. — 2007, — Vol. 15,—-P. 184-189.

103. Morales, A. Family history: an essential tool for cardiovascular genetic medicine / A. Morales, J. Cowan, J. Dagua [et al.] //. Congest. Heart. Fail.—2008.—Vol. 14 (1). — P. 37-45.

104. Mottl, A.K. Angiotensin II type 1 receptor polymorphisms and susceptibility to hypertension: a HuGE review / A.K. Mottl, D.A. Shoham, K.E. North // Genet. Med. — 2008. — Vol. 10 (8). — P. 560-574.

105. Mukawa, H. Angiotensin II type 2 receptor blockade partially negates antihypertrophic effects of type 1 receptor blockade on pressure-overload rat cardiac hypertrophy / H. Mukawa, Y. Toki, Y. Miyazaki [et al.] // Hypertens Res. — 2003. — Vol. 26. — P. 89-95.

106. Dostal, D.E. The cardiac renin-angiotensin system: novel signaling mechanisms related to cardiac growth and function // D.E. Dostal / Regul. Pept.—2000. —Vol. 91(1-3). —P. 1-11.

107. Murphy, G. Stromelysin is an activator of procollagenase. A study with natural and recombinant enzymes / G. Murphy, M.I. Cockett, P.E. Stephens [et al.] // Biochem J. — 1987. — Vol. 248. — P. 265-268.

108. Musat, D. Pathophysiology of hypertrophic cardiomyopathy determines its medical treatment / D. Musat, M.V. Sherrid // Anadolu Kardiyol. Derg. — 2006, —Vol.2. —P. 9-17.

109. Nagueh, S.F. Decreased expression of tumor necrosis factor—alpha and regression of hypertrophy after nonsurgical septal reduction therapy for patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy / S.F. Nagueh, S.J. Stetson, N.M. Lakkis [et al.] // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 1844-1850.

110. Nishimura, R.A. Hypertrophic cardiomyopathy, sudden death, and implantable cardiac defibrillators: how low the bar? / R.A. Nishimura, S.R. Ommen // JAMA.-2007. — Vol. 298 (4). — P. 452-454.

111. Noji, Y. Increased circulating matrix metalloproteinase-2 in patients with hypertrophic cardiomyopathy with systolic dysfunction / Y. Noji, M. Shimizu, H. Ino [et al.] // Circulation. — Vol. 68. — P. 355-360.

112. Ohtsuka, T. Serum matrix metalloproteinase-3 as a novel marker for risk stratification of patients with nonischemic dilated cardiomyopathy / T. Ohtsuka, K. Nishimura, A. Kurata [et al.] // J. Card. Fail. — 2007. — Vol. 13 (9). — P.752-758.

113. Olivotto, I. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy / I. Olivotto, F. Cecchi, S.A. Casey [et al.] // Circulation. — 2001. —Vol. 104, —P. 2517-2524.

114. Oosterga, M. Plasma angiotensin-converting enzyme activity and left ventricular dilation after myocardial infarction / M. Oosterga, A.A. Voors, P.J. de Kam [et al.] // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 2607-2609.

115. Ono, K. Lack of association between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and hypertension in Japanese / K. Ono, T. Mannami, S. Baba [et al.] // Hypertens Res. — 2003. — Vol. 26 (2). — P. 131-134.

116. Ortlepp, J.R. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin-aldosterone system associated with expression of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy: a study of five polymorphic genes in a family with a disease causing mutpojib ation in the myosin binding protein C gene / J.R. Ortlepp, H.P. Vosberg, S. Reith [et al.] // Heart. — 2002. — Vol. 87 (3). — P.270-275.

117. Osterop, A. ATj receptor A/C1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophic cardiomyopathy. / A. Osterop, M. Kofflard, L. Sandkuijl et al. //. Hypertension. —1998,—V. 32. - P. 825-830.

118. Ohtsuka, T. Serum matrix metalloproteinase—3 as a novel marker for risk stratification of patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. / K. Nishimura, A. Kurata, A. Ogimoto et al. //. J Card Fail. —2007 .—V.13(9). - P. 752—758.

119. Patel, R. Variants of trophic factors and expression of cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. / R. Patel, DS. Lim, D. Reddy et al //. Mol Cell Cardiol.— 2000. -V.32.—P. 2369—2377.

120. Perkins, MJ. Gene specific modifying effects of pro—LVH polymorphisms involving the renin—angiotensin—aldosterone system among 389 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy. / MJ. Perkins, SL. Vandriest, EG. Ellsworth, et al //. Eur Heart J . - 2005.—V. 26,—P. 2457-2462.

121. Pfeufer, A. Angiotensin—converting enzyme and heart chymase gene polymorphisms in hypertrophic cardiomyopathy. / A. Pfeufer, KJ. Osterziel, H. Urata, et al. //. The American journal of cardiology. —1996. -V.78(3). — P. 362—4;28.

122. Pfeufer, A. Chymase gene locus is not associated with myocardial infarction and is not linked to heart size or blood pressure. /A. Pfeufer, A. Busjahn , A. Vergopoulos et al. //. Am Cardiol. —1998. — Oct 15;82(8). -P. 979—981.

123. Poliner, LR. Left ventricular performance in normal subjects: A comparison of the responses to exercise in the upright and supine positions. / LR. Poliner, GJ. Dehmer, SE. Lewis, et al. //. Circulation. - 1980. -V.62. -P. 528—34.

124. Polugari Prem Kumar Manohar Rao. The M235T polymorphism of the angiotensinogen gene in South Indian patients of hypertrophic cardiomyopathy. / Polugari Prem Kumar Manohar Rao, Anjana Munshi, Ratnam Mullapudi, et al. //Journal of the Renin-—Angiotensin— Aldosterone System. —2010. —№ 16.

125. Pontremoli, R. Genetic polymorphism of the renin—angiotensin system and organ damage in essential hypertension. / R. Pontremoli, M. Ravera, F. Viazzi F et al. //. Kidney Int. - 2000. — Feb;57(2). -P. 561—569

126. Qingfang, He. Associations of ACE Gene Insertion/Deletion Polymorphism, ACE Activity, and ACE mRNA Expression with Hypertension in a Chinese Population. / Qingfang He, Chunhong Fan', Min Yu, et al. // PLoS One. — 2013. —V. 8(10). — e75870.

127. Ramaraj, R. Hypertrophic cardiomyopathy: etiology, diagnosis, and treatment. / R. Ramaraj //. Cardiol Rev. —2008. -V.16(4). -P. 172—180.

128. Reith, S. Cardiac biomarkers in the critically ill. / S. Reith, N. Marx //. Med Klin Intensivmed Notfmed. — 2012 . — Feb; 107(1). -P. 17—23

129. Roldan, V. Matrix metalloproteinases and tissue remodeling in hypertrophic cardiomyopathy. / V. Roldan, F. Marin, JR. Gimeno, et al. //. Am Heart J. — 2008. -V. 156(1). -P. 85—91.

130. Rouet—Benzineb, P. Angiotensin II induces nuclear factor— kappa B activation in cultured neonatal rat cardiomyocytes through protein kinase C signaling pathway. / P. Rouet—Benzineb, B. Gontero, P. Dreyfus et al. //. J Mol Cell Cardiol.— 2000. — 0ct;32(10). -P. 1767—1778.

131. Sanz—Rosa, D. Participation of aldosterone in the vascular inflammatory response of spontaneously hypertensive rats: role of the NFkB/IkB system / D. Sanz—Rosa, E. Cediel, N. Heras et al // Hypertens. - 2005. - Vol. 23. -P. 1167-1172.

132. Schiavone, MT. Release of vasopressin from the rat hypothalamo-neurohypophysial system by angiotensin-(l—7) heptapeptide. / MT. Schiavone, RA. Santos, KB. Brosnihan et al. //. Proc Natl Acad Sci USA. —1988. — Jun;85(l 1). -P. 4095-4098.

133. Schunker, t H. Lask of association between polymorphism of the aldosterone synthase gene and left ventricular structure / H. Schunkert, C. Hengstenberg, S.R. Holmer et al. // Circulation. —1999,—Vol. 99.— P. 2225-2260.

134. Sethi, A.A. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study. / A.A. Sethi, B.G. Nordestgaard, B. Agerholm—Larsen, et al. //. Hypertension.—2001. -V.37(3). -P. 875—881 ,

135. Shirani, J. Morphology and significance of the left ventricular collagen network in young patients with hypertrophic cardiomyopathy and sudden

cardiac death. / J. Shirani, R. Pick, WC. Roberts, et al. //. J Am Coll Cardiol. —2000. -V.35(l). - P. 36—44.

136. Singh, VP. High—glucose—induced regulation of intracellular angiotensin II synthesis and nuclear redistribution redistribution in cardiac myocytes./ VP. Singh, Le B, VB. Bhat, et al. //. Am J Physiol Heart Circ Physiol. -2007. -V. 293. - P. 939-948.

137. Stafford, WJ. Cardiac arrest in an adolescent with atrial fibrillation and hypertrophic cardiomyopathy. / WJ. Stafford, RG. Trohman, M. Bilsker, et al. //. Am Coll Cardiol. - 1986. -V. 7. -P. 701—704

138. Stella, P. Association between aldosterone synthase (CYP11B2) polymorphism and left ventricular mass in human essential hypertension. / P. Stella, G. Bigatti, L. Tizzoni et al.//. J Am Coll Cardiol. - 2004. -V.43.— P. 265—270.

139. Sukenaga, Y. Development of the chymase inhibitor as an anti—tissue— remodeling drug: myocardial infarction and some other possibilities / Y. Sukenaga, K. Kamoshita, S. Takai //. Jpn. J. Pharmacol.— 2002. -V. 90. -P. 218-222.

140. Sun, Y. RAS and connective tissue in the heart. / Y. Sun, K.T. Weber // Int. J. Biochem Cell Biol. - 2003. - 35. - P. 919-931.

141. Tang, W. Associations between angiotensinogen gene variants and left ventricular mass and function in the HyperGEN study. / W. Tang, RB. Devereux, A. Oberman, et al. //. Am Heart J. - 2002. -V.143. -P. 854-860.

142. Teare D. Asymmetrical hypertrophy of the heart in young adults. / D. Teare. //. Br Heart J. - 1958. -V.20. -P. 1—8.

143. Tiret, L. Synergistic effects of angiotensin—converting enzyme and angiotensin—II type 1 receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction. / L. Tiret, A. Bonnardeaux, O. Poirier, et al. // Lancet. —1994. — V.344. - P. 910 -913 .

144. Trask, AJ. Angiotensin—(1-12) is an alternate substrate for angiotensin peptide production in the heart. / AJ . Trask, JA. Jessup, MC. Chappell, et al. //. Am J Physiol. —2008. -V. 294(5). -P. 2242-2247.

145. Tsybouleva, N. Aldosterone, through novel signaling proteins, is a fundamental molecular bridge between the genetic defect and the cardiac phenotype of hypertrophic cardiomyopathy. / N. Tsybouleva, L. Zhang, S. Chen et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1284-1291.

146. Urata, H. Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin

II—forming enzyme in the human heart. / H. Urata, A. Kinoshita, KS. Misono, et al. //. J Biol Chem. - 1990. -V. 265. - P. 22348—22357.

147. Urata, H. Cellular localization and regional distribution of an angiotensin— II forming chymase in the heart. / H. Urata, K.D. Boehm, A. Philip // J. Clin. Invest.—1993. -V. 91. - P. 1269-1281.

148. van Kesteren, CAM. Mannose 6—phosphate receptor-mediated internalization and activation of prorenin by cardiac cells. / CAM. van Kesteren, AHJ. Danser, FHM. Derkx, et al. //. Hypertension. - 1997. -V.30. -P.1389 -1396.

149. Varnava, AM. Hypertrophic cardiomyopathy: The interrelation of disarray, fibrosis, and small vessel disease. / AM. Varnava, PM. Elliott, S. Sharma, et al. //. Heart. - 2000. - V. 84. - P. 476—82.

150. Vosberg HP. The ubiquitin—proteasome system may be involved in the pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy. / HP. Vosberg //. Cardiovasc Res. - 2005. — Apr 1;66(1). -P. 1—3.

151. Wang, AY. Cardiac hypertrophy and remodeling in relation to ACE and angiotensinogen genes genotypes in Chinese dialysis patients. / AY. Wang, JC. Chan, M. Wang, et al //. Kidney Int. - 2003. -V. 63. -P. 1899-1907.

152. Wang, X. Effects of angiotensinogen and angiotensin II type I receptor genes on blood pressure and left ventricular mass trajectories in multiethnic youth. / X . Wang, H. Zhu, Y. Dong et al. //. Twin Res Hum Genet. —2006. - V.9(3). - P. 393—402.

153. Webb, CS. Specific temporal profile of matrix metalloproteinase release occurs in patients after myocardial infarction: relation to left ventricular remodeling. / CS. Webb, DD. Bonnema, SH. Ahmed, et al. //. Circulation. —2006,—V. 114.-P. 1020-1027.

154. Wei, CC. Angiotensin peptides modulate bradykinin levels in the interstitium of the dog heart in vivo. / CC. Wei, CM. Ferrario, KB. Brosnihan, et al. //. J Pharmacol Exp Ther. - 2002. -V. 300. -P. 324—329.

155. Wei, CC. Cardiac interstitial bradykinin and mast cells modulate pattern of LV remodeling in volume overload in rats. / CC. Wei, PA. Lucchesi, J. Tallaj, et al. //. Am J Physiol Heart Circ Physiol. —2003. -V. 285(2). -P. 784—792.

156. Wei, CC. Evidence for angiotensin—converting enzyme— and chymase— mediated angiotensin II formation in the interstitial fluid space of the dog heart in vivo. / CC. Wei, QC. Meng, R. Palmer, et al. //. Circulation. - 1999. V.99. -P. 2583-2589.

157. Winkelmann, B.R. Angiotensinogen M235T polymorphism is associated with plasma angiotensinogen and cardiovascular disease. / B.R. Winkelmann, A.P. Russ, M. Nauck, et al. //. Am Heart J. - 1999/ —V. 137(4 Pt 1). -P. 698—705.

158. Yamada, Y. Lack of association of polymorphisms of the angiotensin— converting enzyme and angiotensinogen genes with non—familial hypertrophic or dilated cardiomyopathy. / Y . Yamada, S. Ichihara, T. Fujimura et al. //. Am J Hyper. - 1997. -V.10. -P. 921-928.

159. Yamada, Y. Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes. / Y. Yamada, H. Izawa, S. Ichihara et al //New Eng.J. Med. — 2002. — Vol. 347, № 24. — P. 1916-1923.

160. Yang D.C. Imbalance of matrix metalloproteinases/tissue inhibitor of metalloproteinase—1 and loss of fibronectin expression in patients with congestive heart failure / D.C. Yang, S.T. Ma, Y. Tan et al // Cardiology. -2009.-V. 116,№2.-P. 133—141

161. Ye, S. Preliminary report: genetic variation in the human stromelysin promoter is associated with progression of coronary atherosclerosis. / S. Ye, G.F. Watts, S. Mandalia et al // Brit. Heart J. — 1995. — Vol. 73, № 3. — P. 209-215.

162. Zachariah, JP. Circulating matrix metalloproteinases in adolescents with hypertrophic cardiomyopathy and ventricular arrhythmia. / JP. Zachariah,

S.D. Colan, P. Lang et al. //. Circ Heart Fail. — 2012. — Vol. 5 (4). — P. 462-466.

163. Zen, K. Analysis of circulating apoptosis mediators and proinflammatory cytokines in patients with idiopathic hypertrophic cardiomyopathy: comparison between nonobstructive and dilated-phase hypertrophic cardiomyopathy / K. Zen, H. Irie, T. Doue [et al.] // Int. Heart J. — 2005. — Vol. 46. — P. 231-244.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1.1- Эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

и системы матриксных металлопротеиназ................................... 16

Рисунок 2.1 - Распределение больных гипертрофической

кардиомиопатией по вариантам течения.......................................... 40

Рисунок 3.1 — Частота встречаемости одышки у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии..................... 51

Рисунок 3.2 - Распределение толщины межжелудочковой перегородки в зависимости от варианта течения гипертрофической кардиомиопатии 53 Рисунок 3.3 — Распределение толщины задней стенки левого желудочка в зависимости от варианта течения гипертрофической кардиомиопатии 54 Рисунок 3.4 - Распределение значений массы миокарда левого

желудочка по вариантам течения гипертрофической кардиомиопатии____ 55

Рисунок 3.5 - Распределение значений индекса массы миокарда левого

желудочка по вариантам течения гипертрофической кардиомиопатии ... 55 Рисунок 3.6 - Распределение значений предсердно-желудочкового отношения по вариантам течения гипертрофической кардиомиопатии 58 Рисунок 3.7 — Распределение значений индекс объем/масса по

вариантам течения гипертрофической кардиомиопатии..................... 59

Рисунок 3.8 - Распределение больных с различными вариантами

течения по градиенту выходного тракта левого желудочка................ 59

Рисунок 3.9 — Частота изучаемых полиморфных аллелей гена химазы и гена альдостеронсинтазы у больных гипертрофической

кардиомиопатией................................................................... 64

Рисунок 3.10 — Частота изучаемых полиморфных аллелей гена ангиотензиногена и гена рецепторов к ангиотензину II 1-го типа у

больных гипертрофической кардиомиопатией............................... 65

Рисунок 3.11 - Частота изучаемых полиморфных аллелей гена

матриксной меташюпротеиназы -3 у больных гипертрофической 66

кардиомиопатией................................................................

Рисунок 3.12 - Распределение значений маркера ангиотензинпреврагцающего фермента в зависимости от полиморфного

варианта гена альдостеронсинтазы................................................ 68

Рисунок 3.13 - Распределение значений маркера ангиотензинпревращающего фермента в зависимости от полиморфного

варианта гена химазы............................................................ 69

Рисунок 3.14 — Распределение значений маркера тканевого ингибитора металлопротеинз -1 в зависимости от полиморфного варианта гена матриксной металлопротеиназы -3 у больных с различными вариантами

течения ГКМП........................................................................ 70

Рисунок 3.15 - Распределение значений маркера тканевого ингибитора металлопротеинз -1 в зависимости от полиморфного варианта гена

химазы у больных с различными вариантами течения ГКМП............... 71

Рисунок 3.16 - Распределение значений маркера матриксной металлопротеиназы 3 в зависимости от полиморфного варианта гена

химазы у больных с различными вариантами течения ГКМП............... 72

Рисунок 3.17 — Генеалогическое дерево больной Д. 32 лет.................. 75

Рисунок 3.18 — Электрокардиограмма больной Д. 29 лет. Синусовый ритм. Выраженные нарушения процессов реполяризации в отведениях I, II, III, а VF, V4-V6 (1). Регресс зубца R с VrV4 (2). Признаки

гипертрофии миокарда левого желудочка....................................... 76

Рисунок 3.19 - Эхокардиограмма больной Д. 32 лет (В режим).

Ассиметричная гипертрофия ЛЖ.................................................. 77

Рисунок 3.20 - Томосцинтиграфия миокарда больной Д.32 лет

(гипертрофия миокарда передней и боковой стенок)......................... 78

Рисунок 4.1. — Тканевая и циркулирующая системы РААС................. 83

у больных с различными вариантами течения гипертрофической

кардиомиопатии....................................................................................................................................86

Рисунок 4.3 - Концентрация матриксной металлопротеиназы -3 у больных с различными вариантами течения гипертрофической

кардиомиопатии....................................................................................................................................86

Рисунок 4.4 - Ассоциация полиморфизмов генов-модификаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы матриксных металлопротеиназ с нейрогуморальными маркерами и маркерами 88 фиброобразования.....................................................................