Хроническая сердечная недостаточность у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Эффекты лечения блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы\n \n тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Демкина Александра Евгеньевна

• Демкина Александра Евгеньевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Демкина Александра Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................6

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................12

1.1 Клинико-морфофункциональные особенности гипертрофической кардиомиопатии ...................................................................................................12

1.2 Нарушение функции правого желудочка у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией..................................................................................................21

1.3 Медикаментозное лечение гипертрофической кардиомиопатии..............23

1.3.1 Применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у

пациентов с гипертрофической кардиомиопатией...........................................24

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ...........................................................31

2.1 Характеристика клинических наблюдений .................................................31

2.2 Клиническая характеристика пациентов .....................................................32

2.3 Методы обследования....................................................................................34

2.4 Протокол исследования.................................................................................38

2.5 Статистическая обработка данных...............................................................41

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..............................................42

3.1 Клинико-инструментальные и гемодинамические особенности хронической сердечной недостаточности у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией................................................................................................... 42

3.1.1 Клинико-инструментальные особенности больных с гипертрофической кардиомиопатией................................................................................................... 42

3.1.2 Сегментарная систолическая и диастолическая функция миокарда у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией ............................................ 46

3.1.3 Нарушение функции правого желудочка у пациентов гипертрофической кардиомиопатией.................................................................50

3.1.4 Мозговой натрийуретический пептид у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией..................................................................................................57

3.2. Эффективность блокаторов РААС у пациентов с необструктивной формой гипертрофической кардиомиопатией ..................................................59

3.2.1 Исходная клинико-инструментальная характеристика больных с

необструктивной формой гипертрофической кардиомиопатией....................60

3.3 Клинико-инструментальная характеристика пациентов с необструктивной формой гипертрофической кардиомиопатией после 6 месяцев наблюдения

.................................................................................................................................67

3.3.1 Качество жизни и клинические проявления хронической сердечной недостаточности на фоне длительной медикаментозной терапии ................. 67

3.3.2 Уровень мозгового натрийуретического пептида на фоне длительной медикаментозной терапии ................................................................................... 69

3.3.3 Показатели ЭхоКГ и ТДИ на фоне длительной медикаментозной

терапии ..................................................................................................................69

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ.................................................................................80

4.1 Структурно-функциональные особенности хронической сердечной недостаточности у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией ..........81

4.2 Эффективность блокаторов РААС в лечении пациентов с необструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии .....................93

4.2.1 Влияние блокаторов РААС у пациентов с необструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии на клинический статус .......................... 95

4.2.2 Влияние блокаторов РААС у пациентов с необструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии на структурно-функциональные и гемодинамические показатели сердца ............................................................... 96

4.3 Побочные эффекты терапии блокаторами РААС.....................................101

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ........................................................................104

ВЫВОДЫ............................................................................................................117

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................................................118

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................119

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АПФ - ангиотензин-превращающий фермент иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ВСС - внезапная сердечная смерть ВТЛЖ - выводной тракт левого желудочка ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ДД - диастолическая дисфункция ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка ИБС - ишемическая болезнь сердца КДО - конечно-диастолический объем КСО - конечно-систолический объем ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие МЖП -межжелудочковая перегородка ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка МКК - малый круг кровообращений МР - митральная регургитация МК - митральный клапан

НГКМП - необструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

ОГКМП - обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Пик А - максимальная скорость кровотока в систолу предсердия

Пик Е - максимальная скорость кровотока в фазу быстрого наполнения

ПЖ - правый желудочек

СМАД - суточное мониторирование АД

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТДИ - тканевое допплеровское исследование

ТЗСЛЖд - толщина задней стенки левого желудочка в диастолу

ТК - трикуспидальный клапан

ТМЖПд - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу

ТПЖ - толщина правого желудочка

ТР - трикуспидальная регургитация

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФКМК - фиброзное кольцо митрального клапана

ФКТК - фиброзное кольцо трикуспидального клапана

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХМ-ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭКГ - электрокардиография

УО - ударный объем

BNP - мозговой натрийуретический пептид

IVRT - время изоволюмического расслабления

Tei index - миокардиальный рабочий индекс

s' - систолическая волна движения миокарда

e' - движение миокарда в раннюю диастолу

a' - движение миокарда в фазу сокращения предсердий

ivst' - сегментарное время изоволюмического сокращения

ivrt' - сегментарное время изоволюмического расслабления

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хроническая сердечная недостаточность у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Эффекты лечения блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы\n \n»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

В последнее время в мире наблюдается рост числа зарегистрированных случаев гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) [6]. ГКМП, согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца от 2011 года - это первичная, генетически детерминированная кардиомиопатия, характеризующаяся гипертрофией миокарда левого желудочка (ЛЖ) и/или правого желудочка (ПЖ), морфологически представляющая собой «болезнь саркомера» с аномалией сократительных белков миокарда [65].

ГКМП является классическим заболеванием с диастолической сердечной недостаточностью. Нарушение диастолической функции ЛЖ является не только ведущим патологическим нарушением, но и одной из главных причин развития клинической картины болезни [36, 78].Несмотря на накопленный опыт, до настоящего времени интерпретация данных эхокардиографии (ЭхоКГ), уровня натрийуретических пептидов в единой концепции с клинической картиной пациентов ГКМП остается затруднена. Несоответствие лабораторно-инструментальных данных (уровня натрийуретических пептидов (НУП), степени нарушения диастолической функции ЛЖ, гипертрофии миокарда) функциональной активности больных способствует поиску новых критериев оценки тяжести сердечной недостаточности у пациентов с ГКМП. Гемодинамической особенностью хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с ГКМП является нарушение сегментарной систолической функции миокарда, наиболее выраженной на максимально гипертрофированных участках ЛЖ, измеренной при помощи методик тканевого допплеровского исследования (ТДИ), деформации, скорости деформации в сочетании с нормальной или повышенной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ по данным ЭхоКГ [9, 15, 32, 111, 112, 113]. Вопрос о вкладе нарушения сегментарной функции миокарда в проявления признаков ХСН при ГКМП остается открытым.

В настоящее время диастолическая сердечная недостаточность не имеет признанных схем лечения [28]. Основными препаратами для лечения ХСН у пациентов с необструктивной формой ГКМП (НГКМП) и ФВ ЛЖ > 50% являются бета-адреноблокаторы (БАБ) и антагонисты кальция негидроперидинового ряда (верапамил) - класс I, уровень доказательности В [59]. Однако, терапия БАБ и антагонистами кальция не влияет на степень фиброза миокарда, который и является основной причиной развития диастолической сердечной недостаточности при ГКМП [105]. Наиболее перспективными препаратами в отношении воздействия на фиброз миокарда являются блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [97, 107]. В настоящий момент назначение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) при НГКМП и ФВ ЛЖ>50% соответствует классу IIb, уровень доказательности C, и только при снижении ФВ ЛЖ<50% - классу I, уровню доказательности B [59].

Назначение блокаторов РААС у пациентов с ГКМП вызывает большие затруднения, в связи с тем, что препараты, обладающие сосудорасширяющим действием могут провоцировать обмороки и усугублять обструкцию выносящего тракта левого желудочка (ВТЛЖ) [142].

В единичных работах встречаются сведения о применении данных препаратов при НГКМП с положительным клиническим эффектом [19, 34, 120, 129]. До сих пор нет единого мнения об эффективности и безопасности применения современных пролонгированных форм блокаторов РААС при ГКМП.

Таким образом, изучение структурно-функциональных и гемодинамических особенностей ХСН у пациентов с ГКМП является сложной проблемой, требующей дальнейшего поиска параметров, помогающих провести оценку выраженности клинических симптомов. Медикаментозная коррекция патофизиологических аспектов болезни -гипертрофии и фиброза миокарда, диастолической и сегментарной

систолической дисфункции - актуальная задача. Применение блокаторов РААС у пациентов с ГКМП, вследствие отсутствия данных об их эффективности и безопасности на основании многоцентровых исследований, способствует дальнейшим исследованиям.

Цель исследования

Изучить клинико-инструментальные проявления ХСН у больных с ГКМП и оценить эффективность терапии блокаторами РААС у пациентов с необструктивной формой ГКМП.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-инструментальные и гемодинамические особенности ХСН у пациентов с ГКМП.

2. Оценить эффективность блокаторов РААС в составе комбинированной терапии с БАБ у пациентов с необструктивной формой ГКМП на качество жизни и клинические проявления ХСН.

3. Оценить эффективность блокаторов РААС в составе комбинированной терапии с БАБ у пациентов с необструктивной формой ГКМП на структурно-функциональные и гемодинамические показатели сердца.

Научная новизна

Применение ШОКС у пациентов с ГКМП с сохранной ФВ ЛЖ актуально для определения их функциональной активности. Установлено, что выраженность клинических симптомов ХСН зависит от нарушения сегментарной систолической функции левого и правого желудочков, сегментарной диастолической дисфункции левых отделов сердца.

Впервые у больных ГКМП проведена комплексная оценка влияния дисфункции правого желудочка (ПЖ) на клинико-инструментальные проявления ХСН. Показано, что пациенты ГКМП с сохранной ФВ ЛЖ и нарушением функции ПЖ в сравнении с больными без нарушения функции ПЖ имеют более высокий функциональный класс (ФК) ХСН, большую сумму баллов по шкале ШОКС.

Установлено, что у больных ГКМП повышение уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP) плазмы крови взаимосвязано с нарушением функции не только левого, но и правого желудочков.

Впервые в открытом проспективном контролируемом рандомизированном исследовании у пациентов с необструктивной формой ГКМП изучена эффективность блокаторов РААС в составе комбинированной терапии с БАБ в сравнении с монотерапией БАБ. Продемонстрировано, что комбинированная терапия блокаторами РААС и БАБ в течение 6 месяцев у пациентов НГКМП безопасна, эффективна и приводит к уменьшению клинических и лабораторно-инструментальных признаков ХСН.

Практическая значимость Для выявления дополнительных критериев оценки тяжести ХСН пациентам с ГКМП рекомендуется определение уровня BNP, измерение индекса Tei, показателей ТДИ.

Высокая информативность и неинвазивность проведенных исследований позволит использовать их в условиях стационара и амбулаторного приема больных.

Для лечения ХСН пациентам НГКМП дополнительно к базовой терапии можно рекомендовать терапию блокаторами РААС -периндоприлом/лозартаном в индивидуально подобранных дозах, начиная с минимально рекомендованных.

Основные положения, выносимые на защиту 1. ШОКС у пациентов ГКМП с сохранной ФВ ЛЖ является дополнительной информативной шкалой оценки ФК ХСН по NYHA. Выраженность симптомов ХСН при ГКМП обусловлена нарушением глобальной диастолической функции ЛЖ, сегментарной систолической функции левого и правого желудочков, сегментарной диастолической дисфункции левых отделов сердца.

2. Поражение ПЖ по данным индекса Tei при ГКМП ассоциируется с более высоким ФК ХСН и большей суммой баллов по ШОКС,

сопровождается снижением его продольной регионарной функции по данным ТДИ.

3. Повышение уровня BNP при ГКМП сопряжено с нарушением функции левого и правого желудочков.

4. Комбинированная терапия блокаторами РААС и БАБ у пациентов с НГКМП безопасна, сопровождается уменьшением клинических признаков ХСН, приводит к улучшению диастолической и систолической функции ЛЖ и ПЖ, снижению степени гипертрофии миокарда, а также сопровождается уменьшением уровня BNP.

Внедрение в клиническую практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику кардиологических и терапевтических отделений ГКБ № 52 г. Москвы. Материалы диссертационного исследования включены в программу обучения кардиологов и терапевтов на циклах усовершенствования врачей на кафедре общей терапии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздрава России.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены на заседании сотрудников кафедры общей терапии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И. Пирогова, на Российском национальном конгрессе терапевтов (Москва 2014г., 2015г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Казань 2014г., Москва 2015г.), Российском национальном конгрессе по сердечной недостаточности (Москва 2014г.), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Афины, 2014г., Севилья. 2015г.), Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Афины, 2014г.), Евро-Эхо (Вена, 2014г.).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов исследования, выводов, практических рекомендаций. Текст диссертации иллюстрирован 24

таблицами, 8 диаграммами и 7 рисунками. Приведено 2 клинических примера. Библиографический указатель включает 149 источников, в том числе 38 отечественных работ и 111 зарубежных авторов.

I ГЛАВА ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Клинико-морфологические особенности гипертрофической

кардиомиопатии

Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца от 2011 года, ГКМП - это первичная, генетически детерминированная кардиомиопатия, характеризующаяся гипертрофией миокарда ЛЖ и/или ПЖ, морфологически представляющая собой «болезнь саркомера» с аномалией сократительных белков миокарда [65].

ГКМП является одним из самых распространенных генетических заболеваний человека [1, 59, 65]. По данным эпидемиологических исследований, распространенность ее в общей популяции составляет 0,2% -0,5% [1, 59, 65]. Новые случаи ГКМП выявляются примерно в 0,24 случая на 100000 человек в год. Распространенность заболевания не зависит от расовой и половой принадлежности [59, 65]. Первые признаки ГКМП могут выявляться в любом возрасте, чаще всего развитие симптомов заболевания наблюдается в период от 20 до 40 лет [87]. Ежегодная смертность больных ГКМП составляет 1% [59, 65, 85].

ГКМП была впервые описана французскими учеными Liouville H. и Hallopeau L в середине 19 века [4]. Долгое время заболевание рассматривали как первичную опухоль сердца. В 1957 году Brigden W. одним из первых предложил использовать термин «кардиомиопатия» при некоронарных заболеваниях сердца. В 1967 году была разработана первая классификация кардиомиопатий, которая включала в себя 3 формы: застойную, констриктивную, обструктивную. Под «обструктивной» кардиомиопатией подразумевали главным образом массивную гипертрофию миокарда желудочков с нарушением диастолической функции сердца. Обструкцию ВТЛЖ считали одним из важнейших признаков заболевания. В 1967 году Nasser показал, что обструкция ВТЛЖ может как присутствовать, так и отсутствовать у пораженных членов одной семьи [4]. Разработка и

улучшение методов визуализации на протяжении последних десятилетий, прогресс молекулярно-генетических методов исследования в наши дни позволили установить генетическую природу заболевания.

ГКМП обусловлена наличием наследственных аномалий, приводящих к синтезу дефектных сократительных белков миокарда. В настоящее время известны более 1400 мутаций в 11 генах, кодирующих белки саркомера, которые приводят к развитию ГКМП [1, 5, 8, 39, 41, 85, 103, 104, 141]. Наиболее распространенными являются мутации гена тяжелой цепи b-миозина, сердечного миозин-связывающего протеина С, сердечного тропонина Т [1, 59, 65 79]. Остальные мутации изменяют структуру сердечного тропонина I, а-тропомиозина, актина, легкой цепи Р-миозина и других компонентов саркомера [1, 6, 45]. Указанные генетические аномалии могут передаваться по наследству, вызывая развитие семейной формы ГКМП [1, 54, 60]. Существует спорадическая форма ГКМП, вызванная случайными мутациями, при этом у пациента нет родственников, страдающих данным заболеванием [6, 8, 16, 57, 106].

Основным морфологическим признаком ГКМП является гипертрофия миокарда ЛЖ, которая чаще всего носит ассиметричный характер [7, 22, 33, 38, 52, 62, 82, 119, 946 96, 147]. Объем поражения миокарда у пациентов с ГКМП разнообразен: от изолированного вовлечения межжелудочковой перегородки (МЖП) до тотального поражения ЛЖ [46, 55, 58, 63, 75, 84, 87]. В патологический процесс может быть вовлечен и ПЖ [9, 99, 110].

B. Maron выделил 70 вариантов локализации гипертрофии миокарда, объединив их в 4 группы: 1) гипертрофия верхней трети МЖП, 2) гипертрофия МЖП на всем протяжении, 3) гипертрофия МЖП и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ), 4) гипертрофия верхушки ЛЖ, задне-септальной и передне-боковой областей ЛЖ [105].

Критерием для диагностики заболевания служит выявление толщины стенки ЛЖ 15 мм и более, без дилатации его полости в отсутствии других

сердечных и системных заболеваний, способных привести к развитию той степени гипертрофии, которая имеется у данного пациента [1, 7].

Наличие динамической обструкции ВТЛЖ является ярким гемодинамическим феноменом ГКМП. В зависимости от ее наличия выделяют 2 варианта ГКМП: обструктивный (ОГКМП), с развитием субаортальной или среднежелудочковой обструкции и необструктивный, при котором градиент давления в выносящем тракте ЛЖ не превышает 30 мм рт. ст. (в том числе при провокационных тестах) [14, 18, 20, 102, 126].

Возникновение субаортальной обструкции выносящего тракта ЛЖ происходит из-за переднесистолического движения створок митрального клапана (ПСДМК) [1, 7, 5, 65, 70].

В настоящее время механизм ПСДМК предположительно объясняется эффектом Вентури - высокоскоростной поток через суженный путь оттока создает зону с более низким давлением, что способствует смещению передней створки митрального клапана (МК) по направлению к МЖП. ПСДМК происходит в систолу и проводит к развитию митральной регургитации (МР), пропорциональной длительности митрально-септального контакта и градиенту обструкции. Среднежелудочковая обструкция встречается редко, не более 5% случаев ОГКМП, возникает в отсутствие контакта ПСДМК и МЖП и предположительно имеет мышечное происхождение [1, 59, 65].

Но наиболее выраженные гемодинамические изменения у пациентов с ГКМП обусловлены нарушением диастолической функции миокарда ЛЖ [16 13, 24]. Диастолическая дисфункция (ДД) ЛЖ выявляется у 90 % обследуемых пациентов с ГКМП [4, 13]. По данным ряда исследований, нарушение расслабления миокарда наблюдается на начальных этапах развития болезни, до появления гипертрофии миокарда и клинической симптоматики [108, 114, 117, 135, 136, 137].

ДД ЛЖ при ГКМП, обусловлена нарушением как активной, так и пассивной фаз наполнения [6, 7, 8, 77].

Увеличение продолжительности активного расслабления миокарда у пациентов с ГКМП связано с высоким остаточным давлением в полости ЛЖ, повышенным диастолическим напряжением мышечных волокон, увеличением концентрации кальция внутри клетки и асинхронностью сокращения сердечной мышцы [4, 46, 49].

Гипертрофия, дезорганизация кардиомиоцитов, интерстициальный фиброз приводят к нарушению пассивной диастолы [6, 49, 117, 130].

Для выявления ДД ЛЖ при ГКМП используются традиционные параметры трансмитрального потока: ранняя и поздняя пиковые скорости Е и А, их соотношение Е/А, время изоволюметрического расслабления - 1УЯТ, время замедления Е-волны - ЭТ, время ускорения Е-волны. Используя методику ТДИ, у пациентов ГКМП можно оценить локальную (в определенных точках) диастолическую функцию миокарда, при помощи измерения ранней тканевой пиковой скорости е', поздней тканевой пиковой скорости а', отношения е'/а', сегментарного времени изоволюмического расслабления гугГ на различных сегментах ЛЖ. Высокой чувствительностью и специфичностью обладает показатель Е/е' боковой части фиброзного кольца митрального клапана (ФКМК) в выявлении повышенного конечно-диастолического давления (КДД) полости ЛЖ [2, 33].

Нарушения гемодинамики, вызванные ДД ЛЖ, объясняют основные клинические симптомы заболевания. Нарушение расслабления ЛЖ приводит к снижению сердечного выброса и способствует возникновению обмороков при физической нагрузке (ФН) [1, 6, 20, 98]. Увеличение КДД в ЛЖ обуславливает перегрузку левого предсердия (ЛП), что приводит к застою в малом круге кровообращения (МКК), развитию одышки и возникновению пароксизмов фибрилляции предсердий (ФП) [10, 66, 68, 127, 132].

Нарушение расслабления ЛЖ у пациентов с ГКМП играет ведущую роль в развитии и прогрессировании клинической симптоматики ХСН [11, 12, 24, 36, 72].

В исследовании Y. Matsumura с соавт. изучалась взаимосвязь между показателями диастолической функции ЛЖ и выраженностью ХСН у 85 больных с ГКМП. Авторы выявили ассоциацию между отношением Е/е' и ФК ХСН по NYHA. У пациентов с I ФК по NYHA отношение Е/е' составляло 6,6 (р<0,0001); со II ФК - 7,6 (р<0,005); у пациентов с III ФК - 12 (р<0,005). Таким образом, авторами продемонстрирована связь между нарушением диастолической функции ЛЖ и тяжестью ХСН [108].

В работе Габрусенко С.А. была выявлена ассоциация между отношением Е/е' и ФК ХСН по NYHA (г=0,43, p=0,0023). Автор пришел к выводу, что нарушение диастолической функции ЛЖ у больных ГКМП является одной из причин, определяющих тяжесть клинических симптомов заболевания [18].

У большинства пациентов с ГКМП наблюдается повышение уровня биохимических маркеров ХСН - НУП [8, 30, 47, 69, 73, 83, 115, 116]. Во многих исследованиях обнаружена тесная взаимосвязь между нарушением расслабления ЛЖ, выраженностью симптомов ХСН у пациентов с ГКМП и содержанием НУП [30, 47, 69, 73, 83].

В исследовании Okawa M. изучалась причина повышения уровня BNP у пациентов с НГКМП. В дополнении к стандартным эхокардиографическим показателям с целью углубленного изучения дисфункции ЛЖ был использован индекс Tei, который отражает нарушение систолической и диастолической функции. В результате исследования выявлена прямая корреляционная связь между уровень BNP у пациентов с НГКМП и индексом Tei ЛЖ (г=0,34, р=0,02). В результате регрессионного анализа выявлено, что индекс Tei ЛЖ, а также отношение ранней пиковой скорости Е к поздней пиковой скорости А (Е/А) трансмитрального потока являются независимыми предикторами повышения уровня BNP у больных с НГКМП (r = 0,37, F = 7,6, г = 0,49, F = 13,1, соответственно). Авторы предположили, что уровень BNP у пациентов с НГКМП может отражать нарушение глобальной функции ЛЖ [118].

В работе Сафрыгиной В.Г. с соав. у 88 % пациентов ГКМП выявлено повышение N-концевого предсердного натрийуретического пептида (NT-proANP) и у 90% N-концевого мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Установлена взаимосвязь между уровнем Nt-proBNP и Nt-proANP и тяжестью ДД ЛЖ (r=0,44, р<0,001; r=0,49, р<0,001, соответственно). Наименьшее содержание НУП было выявлено у пациентов с нормальным расслаблением ЛЖ, наибольшее - у пациентов с рестриктивной ДД [30]. Авторами сделан вывод, что одной из причин повышения уровня НУП у пациентов с ГКМП является нарушение расслабления миокарда ЛЖ.

Целью работы Maron B. с соавт было определение значения уровня BNP у пациентов с ГКМП [100]. В результате исследования уровень BNP у пациентов со II - IV ФК по NYHA значимо превышал показатели у больных с более низким ФК по NYHA I - (136±159 против 413±389 пг/мл, соответственно, p<0,001). Уровень BNP достоверно коррелировал с возрастом пациентов (r=0,30, р=0,002), массой миокарда ЛЖ (ММЛЖ) (r=0,39, р<0,001) и диаметром ЛП (r=0,36, р<0,001). Таким образом, автор пришел к выводу, что повышение BNP у пациентов с ГКМП связано с наличием и тяжестью симптомов ХСН, зависит от возраста пациентов, гипертрофии миокарда и размера ЛП.

Степень нарушения ДД ЛЖ при ГКМП во многом определяется повышенной ММЛЖ [18, 26]. Изменения гистологической структуры миокарда приводят к повышению жесткости и ригидности стенки ЛЖ.

В исследовании Крыловой Н. С. с соавт. при изучении функции ЛЖ у больных с ГКМП в покое и при физической нагрузке выявлена связь между показателями трансмитрального потока и гипертрофией миокарда: Е/А с индексом массы миокарда ЛЖ (иММЛЖ) (r=-0,97, р<0,05), DT с толщиной МЖП (ТМЖП) в диастолу (r=0,85, р<0,05) и иММЛЖ (r=0,95, р<0,05) [25]. В исследовании Габрусенко С.А. с соавт. при 10-ти летнем наблюдении за 174 больными ГКМП выявлено, что наиболее выраженные нарушения ДД ЛЖ-псевдонормализация и рестриктивный тип, выявлены у пациентов с большей

массой ЛЖ (p<0,04) и толщиной МЖП (p<0,01) по данным корреляционного анализа [18]. Таким обзором, авторами продемонстрирована тесная взаимосвязь между гипертрофией миокарда и степенью ДД ЛЖ.

В раннее проводимых исследованиях доказана взаимосвязь между ДД ЛЖ и обструкцией ВТЛЖ.

В вышеописанном исследовании Крыловой Н. С. с соавт. обнаружена обратная корреляция между пиком Е трансмитрального потока и обструкцией ВТЛЖ (г=-0,83, р<0,05) [24]. В работе Габрусенко С.А. с соавт. у пациентов с ОГКМП наблюдалось преобладание псевдонормального и рестриктивного типа нарушения расслабления миокарда ЛЖ, а у пациентов с НГКМП чаще регистрировалась ДД ЛЖ по типу нарушения релаксации [16].

Приведенные исследования свидетельствуют о тесной связи обструкции ВТ ЛЖ и тяжести ДД ЛЖ.

Актуальным вопросом у пациентов с ГКМП является прогнозирование риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [43, 67, 74, 78, 86, 89, 90, 92, 101, 123, 134, 146]. В ряде исследований была продемонстрирована возможность использования уровня НУП и показателей нарушения ДД ЛЖ указанных целей [73, 74].

В работе Kitaoka H. с соавт. выявлены более высокие уровни BNP и отношения Е/е' у пациентов ГКМП, достигших комбинированных конечных точек исследования (ФП, инсульт, нарастание симптомов ХСН до III ФК по NYHA, госпитализация, смерть), чем у пациентов без неблагоприятных событий (441±304 против 202±174 пг/мл; р<0,0001 и 17,4±6,3 против 10,6±4,3; р<0,0001, соответственно). При проведении многофакторного анализа показатель Е/е', в дополнение к зафиксированным в анамнезе синкопальным состояниям и пароксизмам ФП явился достоверным предиктором комбинированных конечных точек исследования [73].

В исследовании Hiroaki K. с соавт. у пациентов, достигших первичных конечных точек (нарастание симптомов ХСН, пароксизм ФП, желудочковые тахикардии), ранняя е' (6,2±2,2 и 7,3±2,3 мс; p=0,05) и поздняя

a' диастолические скорости движения ФКМК (8,4±1,9 и 10±2,4 мс; p=0,03) оказались ниже, по сравнению с пациентам без осложнений, в то время как соотношение E/е' - выше (13,6±5,8 и 10,1±3,1; p=0,04). По данным многофакторного анализа установлено, что соотношение E/е' является независимыми предикторами ССО у больных ГКМП [74].

Таким образом, ДД ЛЖ не только обуславливает клиническую картину заболевания, но и определяет прогноз пациентов с ГКМП .

Еще одной особенностью ГКМП является регистрация нормальной или повышенной ФВ при проведении ЭхоКГ в сочетании с нарушением локальной сократимости оценённой с помощью инновационных методик эхокардиографии - ТДИ, strain (деформация) и strain rate (скорость деформации), Speckle Tracking [9, 15, 32, 111, 112, 113].

ТДИ открывает новые возможности для более детальной оценки систолической и диастолической функции миокарда, изучения его адаптации к различным патологическим состояниям и диагностики заболеваний на ранних стадиях развития [2, 33]. Дальнейшее развитие ТДИ позволило создать независимые от угла сканирования технологии, способствующее обнаружению ухудшения миокардиальной сократимости задолго до видимых нарушений функции сердца. Strain - простой маркер деформации миокарда, отражает систолическое изменение толщины или длины сегмента, выраженное в процентах. Strain rate - скорость деформации - изменение деформации в единицу времени. Инновационная методика Speckle Tracking позволяет одновременно анализировать движение миокарда в радиальном, циркулярном и продольном направлениях из одного записанного кадра [2, 33].

Впервые сравнительная оценка скорости движения миокарда у генотип-положительных пациентов ГКМП с гипертрофией миокарда и без нее была применена S. Nagueh с соавт. При анализе полученных данных у всех пациентов с ГКМП наблюдалось значительное снижение показателей

систолической и ранней диастолической скорости движения ФКМК на всех стенках ЛЖ в отличие от группы здоровых индивидуумов (р<0,01) [111, 113].

В работе LiuY с соавт. продольная сегментарная систолическая функция была изучена у 18 больных ГКМП по сравнению с 17 здоровыми добровольцами с помощью методики strain. Исследование показало снижение пика систолической деформации в группе ГКМП почти во всех сегментах ЛЖ. Выявлена корреляционная связь между данным показателем в средней трети МЖП с толщиной МЖП, а также коэффициентом асимметрии МЖП/ ЗСЛЖ (р=0,02) [91]. Таким образом, авторами продемонстрировано наличие сегментарной систолической дисфункции при ГКМП, наиболее выраженной в гипертрофированных участках миокарда.

По данным K. Serri с соавт. у пациентов с НГКМП и нормальной систолической функцией миокарда ЛЖ по данным стандартной ЭхоКГ показатели продольной, циркулярной и радиальной систолической деформации, оцененные при помощи метода speckle tracking, были значительно ниже, чем у 45 здоровых добровольцев (-15,1±6.2% против -20,3±5,6%, 23,3±17,0% против 27,2±14,9%, -16,8±7,1% против -19,6±5,2%, и 25,2±13,9% против 36,8±17,2% соответственно, p<0,001). Авторы пришли к выводу, что двухмерная деформация миокарда может быть использована для выявления субклинической глобальной систолической дисфункции миокарда у пациентов с ГКМП [136].

В работе Y. Matsumura соавт. приняло участие 85 пациентов с ГКМП и 60 здоровых человек контрольной группы. В ходе исследования определялись показатели трансмитрального диастолического наполнения ЛЖ, ТДИ на ФКМК скоростные показатели потока на легочных венах. Показатель ранней диастолической скорости е' заднебокового (10 см/с против 18 см/с, р<0,0001) и перегородочного отделов ФКМК (7см/с против 12см/с, р<0,0001) у пациентов с ГКМП был ниже, чем в контрольной группе) [108].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Демкина Александра Евгеньевна, 2016 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Агеев Ф.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению кардиомиопатий (гипертрофическая) / Ф.Т. Агеев, С.А. Габрусенко, А.Ю. Постнов, Е.С. Акчурин, М.Д. Смирнова // Евразийский кардиологический журнал. - 2014. - № 3. - С. 5-23.

2. Алехин М.Н. Тканевой допплер к клинической эхокардиографии / М.Н. Алехин. - М: 2006. -104.

3. Амаржаргал Б. Значение миокардиального рабочего индекса в диагностике гипертрофии миокарда левого желудочка / Б, Амаржаргал, Н.Ф. Берестень, С. Б. Ткаченко // SonoAce Ultrasound. -2009. -№ 19. - С. 14-24.

4. Беленков Ю.Н. Гипертрофическая кардиомиопатия, особенности течения при длительном наблюдении / Ю.Н. Беленков, А.А. Фомин, Е.В. Привалова., В. Ю. Каплунова // Терапевтический архив. -2008.- № 8. - С. 18-25.

5. Беленков Ю.Н. Гипертрофическая кардиомиопатия — исторические и современные взгляды на диагностику заболевания / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, В. Ю. Каплунова // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. -2008. - № 4. - С. 3-11.

6. Беленков Ю. Н. Гипертрофическая кардиомиопатия / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, В.Ю. Каплунова.- М: ГОЭТАР-МЕДИА, 2011.- 392с.

7. Беленков Ю.Н. Современные направления генетического анализа при гипертрофической кардиомиопатии / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, В. Ю. Каплунова, Н.В. Хабарова, Г.А. Шакарьянц // Кардиология. - 2012. - Т. 52, № 11.- С. 42-48.

8. Беленков Ю. Н. Гипертрофическая кардиомиопатия. Патофизиология, клиника, диагностика / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, В.Ю. Каплунова.- М: АЛЬФА-М, 2013. -256с.

9. Богданов Д.В. Ремоделирование правого желудочка при

гипертрофической необструктивной кардиомиопатии / Д.В. Богданов // Сердечная недостаточность. - 2009. - Т.10, № 5. - С. 263-265.

10.Богданов Д.В. Сферическое ремоделирование левого предсердия при гипертрофической необструктивной кардиомиопатии / Д. В. Богданов // Кардиология.- 2012. - Т. 52, № 4. - С. 49-52.

11.Богданов Д.В. Наблюдения случаев дилатационной стадии гипертрофической кардиомиопатии / Д.В. Богданов, И.И. Шапошник // Сердечная недостаточность. - 2013.- Т. 14, № 4 (78). - С. 206-209.

12.Богданов Д.В. Опыт длительного проспективного наблюдения больных гипертрофической кардиомиопатией / Д.В. Богданов, И. И. Шапошник // Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91, № 8. - С. 40-44.

13. Богданов Д.В. Диастолическая дисфункция при гипертрофической необструктивной кардиомиопатии / Д.В. Богданов // Вестник Российской академии медицинских наук.-2014. - № 9-10. - С. 15-20.

14. Бокерия Л.А. Клиническая кардиология: диагностика и лечение/ Л.А. Бокерия, Е.З. Голухова. - М: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2011.- Т. 1. - 662 с.

15.Ван Е. Ю. Современные методы оценки функции миокарда у больных с гипертрофической кардиомиопатией до и после хирургического лечения / Е.Ю. Ван, Т.Ю. Кулагина, Е.В. Березина, Ю.В. Фролова, С.А. Абугов, С.Л. Дземешкевич // Российский кардиологический журнал. - 2014. - №5 (109). - С. 4348.

16. Ватутин Н. Т. Гипертрофическая кардиомиопатия: генетические изменения, патогенез и патофизиология / Н.Т. Ватутин, Г.Г. Тарадин, М.С. Марон //Российский кардиологический журнал.-

2014. - № 5 (109). - С. 35-42.

17. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Иванова С.В. Возможности использования индекса производительности миокарда левого и правого желудочков (Tei-индекс) в оценке эффективности лечения артериальной гипертензии / Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова, С.В. Иванова // Сердечная недостаточность. - 2012. - №3. - С. 162166.

18. Гарбусенко С. А. Гипертрофическая кардиомиопатия: клинико-инструментальная характеристика, варианты клинического течения, прогноз и особенности медикаментозного лечения: автореф. дис. докт. мед. наук: 14.01.05 / Гарбусенко Сергей Анатольевич. - М. - 2010.- 150с.

19.Гуревич М.А. Принципы консервативной терапии гипертрофической кардиомиопатии / М.А. Гуревич // Consilium medicum. - 2001. - №10 (Т1). - С. 497-499.

20.Джанашия П.Х. Гипертрофическая кардиомиопатия. Учебное пособие / П.Х. Джанашия, В.А. Назаренко, С.А. Николенко, Н.С. Крылова. - М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, 2007. - 64 с.

21. Джанашия П.Х. Сравнительная оценка эффективности ивабрадина и атенолола у больных гипертрофической кардиомиопатией / П.Х. Джанашия, И.В. Маркелова, Н.С. Крылова, Е.В. Авдеева, В.А. Назаренко, С.А. Николенко // Российский кардиологический журнал. - 2010. - №.1. - С. 59-65.

22.Заводчикова Е.Н. Гипертрофическая кардиомиопатия / Е.Н. Заводчикова // Лекарственный вестник. - 2010. - Т. 5, № 7 (39). - С. 35-43.

23.Комиссарова С.М. Эффективность и безопасность применения лозартана и его комбинации со спиронолактоном у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией /С.М. Комиссарова, О.П. Мельникова, Т.В. Севрук, И.Б. Устинова // Международные

обзоры: международная практика и здоровье. - 2014. - №2. - С. 5659.

24. Крылова Н.С. Функция левого желудочка у больных гипертрофической кардиомиопатией в покое и при физической нагрузке: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.05 / Крылова Наталья Сергеевна. - М. - 207.- 95 с.

25.Крылова Н.С. Хроническая сердечная недостаточность у больных гипертрофической кардиомиопатией / Н.С. Крылова, Е.В. Авдеева, Н.Г. Потешкина // Российский кардиологический журнал. - 2011. - №2. - С. 26-32.

26.Крылова Н. С. Дифференциальная диагностика гипертрофической кардиомиопатии и гипертонического сердца с помощью тестов с физической нагрузкой / Н.С. Крылова, А.Л. Крылов, Н.Г. Потешкина // Российский кардиологический журнал. - 2014. № 5 (109). - С. 29-34.

27.Майстренко А.Д. Современное состояние проблемы хирургического лечения гипертрофической обструктивной кардиомиопатии / А.Д. Майстренко, А.В. Гурщенков, Н.С. Паскарь, А.В. Пахомов, И.В. Сухова, М.Л. Гордеев // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2013. - Т. 172, № 2.- С. 082-087.

28.Мареев В.Ю. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, А.В. Коротеев, Ю.В. Мареев, А.Г. Овчинников // Сердечная недостаточность. - 2013. - Т. 81.- № 7.- С. 379-472.

29.Моисеев В.С. Кардиомиопатии и миокардиты / В.С. Моисеев, Г.К. Киякбаев. - М: ГОЭТАР-Медиа, 2011. - 352 с.

30.Сафрыгина Ю. В. Клиническое значение определения содержания натрийуретических пептидов в крови у больных гипертрофической кардиомиопатией при проспективном наблюдении: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.05 / Сафрыгина

Юлия Владимировна - М. - 2007.- 100 с.

31. Свечников Е. В. Клинико-инструментальные предикторы оценки тяжести гипертрофической необструктивной кардиомиопатии, переносимость физических нагрузок и результаты проспективного наблюдения за больными: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.05 / Свечников Евгений Вячеславович - М. -2004.- 75 с.

32.Трембовецкая Е.М. Изучение особенностей ротационного движения стенок левого желудочка у больных гипертрофической кардиомиопатией с помощью вектор-эхокардиографии / Е.М. Трембовецкая Е.М // Украинский кардиологический журнал.-2014. -№ 6.- С. 66-71.

33.Франк А. Практическая эхокардиография / А. Франк. - М: МЕДпресс-информ, 2013. - 873с.

34.Хабарова Н.В. Оценка эффективности дифференцированного лечения ГКМП на основе длительного проспективного наблюдения: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.05 / Хабарова Наталья Владимировна - М. - 2004.- 75 с.

35.Хабарова Н.В. Современные подходы к стратификации риска внезапной сердечной смерти у больных гипертрофической кардиомиопатией / Н.В. Хабарова // Кардиология и сердечнососудистая хирургия. - 2013. - Т. 6, № 2. - С. 54-58.

36.Хабарова Н.В. Особенности развития хронической сердечной недостаточности у больных гипертрофической кардиомиопатией / Н.В. Хабарова // Журнал сердечная недостаточность. - 2013. - Т. 14, № 2 (76). - С. 105-108.

37.Шапошник И.И. Гипертрофическая кардиомиопатия / И.И. Шапошник И.И., Д.В. Богданов. - М: Медпрактика-М, 2008. - 128 с.

38. Шапошник И.И. Дифференциальная диагностика

гипертрофической кардиомиопатии и гипертрофий миокарда вторичного происхождения / И.И. Шапошник, Д.В. Богданов // Русский медицинский журнал. - 2014. - Т. 22, № 12. - С. 923-927.

39.Alcalai R. Genetic basis of hypertrophic cardiomyopathy: from bench to the clinics / R. Alcalai, J.G. Seidman, C.E. Seidman // J. Cardiovasc Electrophysiol.- 2008. - V. 19. - №104. Р.110.

40.Afonso L. Comparison of right ventricular contractile abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy versus hypertensive heart disease using two dimensional strain imaging: a cross-sectional study / L. Afonso, A. Briasoulis , N. Mahajan, A. Kondur, F. Siddiqui, S. Siddiqui, I. Alesh, S. Cardozo , A. Kottam // Int. J. Cardiovasc. Imaging. - 2015.-Aug 6.

41.Agarwal A. Clinical Application of WHF-MOGE(S) Classification for Hypertrophic Cardiomyopathy / A. Agarwal , R. Yousefzai , M.F. Jan, C. Cho , K. Shetabi , M. Bush , B.K. Khandheria , T.E. Paterick // Glob. Heart. 2015 Aug 11.

42.Araujo A.Q. Effect of Losartan on left ventricular diastolic function in patients with nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy / A.Q. Araujo, E. Arteaga, B.M. Ianni, P.C. Buck, R. Rabello, C. Mady // Am. J. Cardiol. - 2005. - V. 96.- Р. 1563-1567.

43.Aslam F. The frequency and functional impact of overlapping hypertension on hypertrophic cardiomyopathy: a single-center experience / F. Aslam, A. Haque, J. Foody // J. Clin. Hypertens. -2010.- V. 12. -№4. Р. 240-5.

44.Berruezo A. Biventricular pacing in hypertrophic obstructive cardiomyopathy: a pilot study / A. Berruezo, R. Vatasescu, L. Mont // Heart Rhythm.- 2011.- V. 8.- № 2. - Р. 221-7.

45.Bos J.M. Diagnostic, prognostic, and therapeutic implications of genetic testing for hypertrophic cardiomyopathy / J.M. Bos, J.A. Towbin, M.J. Ackerman // J. Am. Coll. Cardiol.- 2009. - V. 54. - Р.

201—211.

46.Braunwald's Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine / E. Braunwald // Volume I, ninth edition. - 2012.- Elsevier.

47.Briguori C. Determinants and clinical significance of natriuretic peptides in hypertrophic cardiomyopathy /C. Briguori, S. Betocchi, F. Manganelli // Eur. Heart J. - 2001. - V. 22.- P. 1328-1336.

48.Bruch C. Tei-index in patients with mild-to-moderate congestive heart failure / C. Bruch, A. Schmermund, D. Marin, M. Katz, Bartel, T. J. Schaar // Eur. Heart J.- 2000. - V. 21. - P. 1888 - 1895.

49. Chiribiri A, Leuzzi S, Conte MR. Rest perfusion abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy: correlation with myocardial fibrosis and risk factors for sudden cardiac death / A. Chiribiri, S. Leuzzi, M.R. Conte // Clin. Radiol. - 2015. - V. 70. - № 5. - P.495-501.

50.Cheng T.O. Hypertrophic cardiomyopathy is a biventricular disease / T.O.Cheng // Int. J. Cardiol. - 2008 .- V. 16. - №129(1). - P. 3-4.

51.Critoph C.H. Cardiac output response and peripheral oxygen extraction during exercise among symptomatic hypertrophic cardiomyopathy patients with and without left ventricular outflow tract obstruction // C.H. Critoph, V. Patel, P. M. Elliott // Heart. - 2014. - V. 100. - №8. -P. 639-46.

52.Dahiya A. Apical hypertrophic cardiomyopathy with and without aneurysm / A. Dahiya, P. Thavendiranathan, J.D. Thomas, S.D. Flamm // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - V. 60.- № 17. - P. 1709.

53.D'Andrea A. Right ventricular myocardial involvement in either physiological or pathological left ventricular hypertrophy: an ultrasound speckle-tracking two-dimensional strain analysis / A. D'Andrea, P. Caso, E. Bossone // Eur. J. Echocardiogr. - 2010. - V. 11. - № 6. - P. 492-500.

54.Delcre S.D. Relationship of ECG findings to phenotypic expression in patients with hypertrophic cardiomyopathy: a cardiac magnetic

resonance study / S.D. Delcre, P. Di Donna, S. Leuzzi // Int. J. Cardiol. 2013.- V. 167.- № 3. - P. 1038-45.

55.Delfino M. Complete systolic obliteration of the left ventricle due to an apical hypertrophic cardiomyopathy in a totally asymptomatic patient / M. Delfino, D. Gemma, S. Calcagno, G. Sardella // Rom. J. Intern. Med. - 2013. - V. 51. - №2. -P. 119-22.

56.De S. Subclinical echocardiographic abnormalities in phenotype-negative carriers of myosin-binding protein C3 gene mutation for hypertrophic cardiomyopathy / S. De, H.Wang, A.G. Borowski // Am. Heart J. -2011. - V. 162. - P.262—267.

57.Dujardin K.S. Prognostic value of a Doppler index combining systolic and diastolic performance in idiopathic dilated cardiomyopathy / K.S. Dujardin, C. Tei, T.C. Yeo, D.O. Hodge, A. Rossi, J.B. Seward // Am. J Cardiol. - 1998. -V. 82. P. 1071 - 1076.

58.Elliott P. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the european society of cardiology working group on myocardial and pericardial diseases / P. Elliott, B. Andersson, E. Arbustini // Eur. Heart J. - 2008.- V. 29.- №2. P. 270-6.

59.Elliott P.M. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy / P.M. Elliott, A. Anastasakis, M.A. Borger European Heart Journal // P. 2733-2779.

60.Ferrari R. Selective and specific I (f) inhibition with ivabradine: new perspectives for the treatment of cardiovascular disease / R. Ferrari, C. Ceconi // Expert Rev. Cardiovasc Ther. -2011.- V. 9. - P. 959-73.

61.Finocchiaro G. Prevalence and clinical correlates of right ventricular dysfunction in patients with hypertrophic cardiomyopathy / G. Finocchiaro, J.W Knowles, A. Pavlovic, M. Perez, E. Magavern, G. Sinagra, F. Haddad, E.A. Ashley // Am. J. Cardiol. -2014.- V. 15.-№113 (2). - P. 361-7.

62. Flett A.S. Diagnosis of apical hypertrophic cardiomyopathy: T-wave

inversion and relative but not absolute apical left ventricular hypertrophy / A.S. Flett, V. Maestrini, D. Milliken // Int. J. Cardiol.-2015. - V.183 C.- P.143-148.

63.Force T. Research priorities in hypertrophic cardiomyopathy: report of a Working Group of the National Heart, Lung, and Blood Institute / T. Force, R.O. Bonow, S.R. Houser // Circulation.- 2010. - V.122. - P. 1130-1133.

64.Frustaci A. Diagnostic contribution of left ventricular endomyocardial biopsy in patients with clinical phenotype of hypertrophic cardiomyopathy / A. Frustaci, M.A. Russo, C. Chimenti // Hum. Pathol. -2013.- V.44. -№1. P. 133-41.

65.Gersh B.J. 2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / B.J. Gersh, B.J. Maron, R.O. Bonow // Circulation. - 2011. - V.124 - P. 783 - 831.

66.Grassedonio E. Assessment of atrial diastolic function in patients with hypertrophic cardiomyopathy by cine magnetic resonance imaging / E. Grassedonio, G. Todiere , L. La Grutta // Radiol. Med. -2015.- Feb 10.

67.Green J.J. Prognostic value of late gadolinium enhancement in clinical outcomes for hypertrophic cardiomyopathy / J.J. Green, J.S. Berger, C.M. Kramer, M. Salerno // JACC Cardiovasc. Imaging. -2012.- V. 5.-P. 370-7.

68.Guttmann O.P. Atrial fibrillation and thromboembolism in patients with hypertrophic cardiomyopathy: systematic review / O.P. Guttmann, M.S. Rahman, C. O'Mahony, A. Anastasakis, P.M. Elliott // Heart. - 2014. - V.100. -№6. P. 465-72.

69.Hagesawa K. Ventricular expression of brain natriuretic peptide in hypertrophic cardiomyopathy / K. Hagesawa, H. Fujiwara, K. Doyama // Circulation. - 1993. - V.88.- P. 372-380.

70.Harris K.M. Prevalence, clinical profile, and significance of left ventricular remodeling in the end-stage phase of hypertrophic cardiomyopathy / K.M. Harris, P. Spirito, M.S. Maron // Circulation.-2006. - V.114.- P. 216—225.

71.Haque A. Effects of valve dysfunction on Doppler Tei index / A. Haque, Y. Otsuji, S. Yoshifuku, T. Kumanohoso, H. Zhang, A. Kisanuki //J. Am. Soc. Echocardiogr.- 2002. V.15. - P.877 - 883.

72.Hensley N. Hypertrophic cardiomyopathy: a review / N. Hensley, J. Dietrich, D. Nyhan, N. Mitter, M.S. Yee, M. Brady //Anesth. Analg. -2015. - V.120.- №3. - P. 554-69.

73.Hiroaki Kitaoka. Tissue Doppler imaging and plasma BNP levels to assess the prognosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy / K. Hiroaki, K. Toru, M. Yoshihisa // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2011.-V.24. - P.1020—1025.

74.Hiroaki K. Tissue Doppler imaging and prognosis in asymptomatic or mildly symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy / K. Hiroaki, T. Kubo, K. Hayashi // Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging.-2013.- V.14. - №.6.- P.544-9.

75.Houston B.A. Hypertrophic cardiomyopathy: a review / B.A. Houston, G.R. Stevens // Clin. Med. Insights. Cardiol. - 2015. V.14. - 8. - P. 5365.

76. Huff C.M. Correlations between physician-perceived functional status, patient-perceived health status, and cardiopulmonary exercise results in hypertrophic cardiomyopathy / C.M. Huff, A.T. Turer, A. Wang // Qual Life Res. - 2013. - V. 22. - № 3.- P. 647-52.

77.Hussain T. Quantification and significance of diffuse myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in childhood hypertrophic cardiomyopathy / T. Hussain, A. Dragulescu, L. Benson // Pediat.r Cardiol. - 2015. - V. 36. - № 5. - P. 970-8.

78.Kaplunova V.U. Characteristics of formation of disease pattern and

course of hypertrophic cardiomyopathy according to the results of a prolonged study / V.U. Kaplunova, Y.N Belenkov, E.V. Privalova // Eur. Heart J. - 2010. - V. 31. - P.327.

79.Kassem H.Sh,. Early results of sarcomeric gene screening from the Egyptian National BA-HCM Program / HSh. Kassem, R.S. Azer, M.S. Ayad // J. Cardiovasc. Transl. Res.- 2013. - V. 6- P. 65-80.

80.Kato T.S. Cardiac transplantation in patients with hypertrophic cardiomyopathy / T.S. Kato, H. Takayama, S. Yoshizawa // Am. J. Cardiol. - 2012. - V. 110.- №4. - P.568-74.

81.Kauer F. Diastolic Abnormalities in Normal Phenotype Hypertrophic Cardiomyopathy Gene Carriers: A Study Using Speckle Tracking / F. Kauer, B.M. Dalen, M. Michels // Echocardiography. -2012. - V. 10-P. 1111.

82.Kawano S. Long-term comparison of apical versus asymmetric hypertrophic cardiomyopathy / S. Kawano, S.O. Kim, S. Han // Int. Heart J. - 2013 - V. 54 .- № 4. - P. 207-11.

83.Kawasaki T. Usefulness of high-sensitivity cardiac troponin T and brain natriuretic peptide as biomarkers of myocardial fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy / T. Kawasaki, C. Sakai, K Harimoto // Am. J. Cardiol. - 2013. - V. 112. -№ 6. - P. 867-72.

84.Kim E.K. Differences in apical and non-apical types of hypertrophic cardiomyopathy: a prospective analysis of clinical, echocardiography, and cardiac magnetic resonance findings and outcome from 350 patients / E.K. Kim, S.C. Lee, J.W. Hwang // Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. - 2015.

85.Kimura A. Molecular genetics and pathogenesis of cardiomyopathy / A Kimura // J. Hum. Genet. -2015.

86.Kocovski L. Sudden cardiac death: a modern pathology approach to hypertrophic cardiomyopathy / L. Kocovski, J. Fernandes //Arch. Pathol. Lab. Med. - 2015. - V. 139.- № 3. - P. 413-6.

87.Kramer C.M. Hypertrophic Cardiomyopathy Registry: The rationale and design of an international, observational study of hypertrophic cardiomyopathy / C.M. Kramer, E. Appelbaum, M.Y. Desai // Am. Heart J. - 2015- V. 170. -№2. - P.223-30.

88.Kubo T. Hypertrophic cardiomyopathy in the elderly / T. Kubo, H. Kitaoka, M. Okawa // Geriatr. Gerontol Int. - 2010 .- V. 10. - №1. -P.9-16.

89.Kubo T. Significance of high-sensitivity cardiac troponin T in hypertrophic cardiomyopathy / T. Kubo, H. Kitaoka, S. Yamanaka //J. Am. Col.l Cardiol. - 2013.- V. 62.-№14.- P. 1252-9.

90.Landstrom AP, Ackerman MJ. Mutation type is not clinically useful in predicting prognosis in hypertrophic cardiomyopathy / A.P. Landstrom, M. J. Ackerman // Circulation. -2010.- V. 122. №23.-P. 2441-9.

91.Liu Y. Assessment of left ventricular longitudinal regional myocardial systolic function by strain imaging echocardiography in patients with hypertrophic cardiomyopathy / Y. Liu, Y. Deng, X. Li // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci.- 2005 .- V. 25.- P. 703—705.

92.Losi M.A. Prognostic significance of left atrial volume dilatation in patients with hypertrophic cardiomyopathy / M.A. Losi, S. Betocchi, G. Barbati // J. Am. Soc. Echocardiogr.- 2009 .- V. 22. - P.76-81.

93.Lovelock J.D. Ranolazine improves cardiac diastolic dysfunction through modulation of myofilament calcium sensitivity / J.D. Lovelock, M.M. Monasky, E.M. Jeong // Circ. Res. 2012. - V. 110.-№6. - P. 841-50.

94.Madias J.E. Electrocardiogram in apical hypertrophic cardiomyopathy with a speculation as to the mechanism of its features / J.E. Madias // Neth. Heart J.- 2013.- V. 21. -№6.- P.268-71.

95.Malik R. Hypertrophic Cardiomyopathy ith Right Ventricular Outflow Tract and Left Ventricular Intracavitary Obstruction / R. Malik, M.S.

Maron, H. Rastegar, N.G. Pandian // Echocardiography. -2014.

96.Malik A. Incidental diagnosis of apical hypertrophic cardiomyopathy in an 18-year-old white man / A. Malik // Tex. Heart. Inst. J.- 2012.-V. 39. - №5. - P.756-7.

97.Mancia G. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz // Journal of Hypertension. - 2013.- V. 31. - P.1281-1357.

98.Maras D. Patterns of cardiac dysfunction coinciding with exertional breathlessness in hypertrophic cardiomyopathy / D. Maras, R. Chung,

A. Duncan, W. Li, C. Thorp, S. Môrner, P. Lindqvist, M.Y. Henein // Int. J. Cardiol. - 2013.- V. 170. - №2. -P. 233-8.

99.Maron M.S. Right ventricular involvement in hypertrophic cardiomyopathy / M.S. Maron, T.H. Hauser, E. Dubrow // Am. J. Cardiol. - 2007.- V.100.- P. 1293-1298.

100. Maron B.J. Usefulness of B-type natriuretic peptide assay in the assessment of symptomatic state in hypertrophic cardiomyopathy / B.J. Maron, V.N. Tholakanahalli, A.G. Zenovich, S.A. Casey, D. Duprez, D.M. Aeppli // Circulation.- 2004 .- V.109. - P. 984 - 989.

101. Maron M.S. Hypertrophic cardiomyopathy phenotype revisited after 50 years with cardiovascular magnetic resonance / M.S. Maron,

B.J. Maron, C. Harrigan // J. Am. Coll. Cardiol.- 2009.- V.54. - P. 220—228.

102. Maron B.J. The 50-year history, controversy, and clinical implications of left ventricular outflow tract obstruction in hypertrophic cardiomyopathy: from idiopathic hypertrophic subaortic stenosis to hypertrophic cardiomyopathy / B.J. Maron, M.S. Maron, Wigle // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009.- V.54. -№191. - P.200.

103. Maron B.J. Emergence of gene mutation carriers and the expanding

disease spectrum of hypertrophic cardiomyopathy / B.J. Maron, C. Semsarian // Eur. Heart. J. - 2010.- V.31. - P.1551—1553.

104. Maron B.J. Clinical challenges of genotype positive, phenotype negative family members in hypertrophic cardiomyopathy / B.J Maron, L. Yeates, C. Semsarian // Am. J. Cardiol. - 2011.- V.107. - P.604— 608.

105. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy. In: Braunwald's Heart Disease: a Textbook of Cardiovascular Medicine / B.J. Maron // Ninth Edition. Philadelphia, Pa: Elseviars Saunders. - 2012. - P. 1582-94.

106. Martins A.S. In vivo Analysis of Troponin C Knock-in (A8V) Mice: Evidence that TNNC1 Is a Hypertrophic Cardiomyopathy Susceptibility Gene / A.S. Martins, M.S. Parvatiyar, H.Z. Feng // Circ. Cardiovasc. Genet. -2015.- Aug 24.

107. McMurray J.J. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2013 / J.J. McMurray, S.D. Anker, A. Auricchio //Eur. Heart. J. - 2013. - V.14. - №.8. - P.803-69.

108. Matsumura Y. Left ventricular diastolic function assessed using Doppler tissue imaging in patients with hypertrophic cardiomyopathy: relation to symptoms and exercise capacity / Y. Matsumura, P.M. Elliott, M.S. Virdee // Heart. - 2002. - V.87. - P.247—251.

109. Montalescot G. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease / G. Montalescot, U. Sechtem, S. Achenbach // Eur. Heart. J. - 2013. - V.34. - P.2949-3003.

110. Morner S. Right ventricular dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy as evidenced by the myocardial performance index / S. Morner, P. Lindqvist, A. Waldenstrom, E. Kazzam // Int. J. Cardiol. - 2008. - V.124. - №.1. - P.57-63.

111. Nagueh S.F. Doppler estimation of left ventricular filling pressures in patients with hypertrophic cardiomyopathy / S.F. Nagueh, N.M. Lakkis, K.J. Middleton, W.H. Spencer III, W.A. Zoghbi //

Circulation. - 1999. - V.99. - P. 254 - 261.

112. Nagueh S.F. Tissue Doppler imaging consistently detects myocardial contraction and relaxation abnormalities, irrespective of cardiac hypertrophy, in a transgenic rabbit model of human hypertrophic cardiomyopathy / S.F. Nagueh, H.A. Kopelen, D.S. Lim // Circulation. - 2000. - V.102. - P.1346—1350.

113. Nagueh S.F. Tissue Doppler imaging consistently detects myocardial abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy and provides a novel means for an early diagnosis before and independently of hypertrophy / S.F. Nagueh, L. L. Bachinski, D. Meyer // Circulation. - 2001. - V.104. - P.128—130.

114. Nagueh S.F. Tissue Doppler imaging predicts the development of hypertrophic cardiomyopathy in subjects with subclinical disease / S.F. Nagueh, J. McFalls, D. Meyer // Circulation. - 2003. - V.108. -P.395—398.

115. Nakamura S. Prognostic values of highly sensitive cardiac troponin T and B-type natriuretic peptide for clinical features in hypertrophic obstructive cardiomyopathy: a cross-sectional study / S. Nakamura, H. Takano, J. Matsuda // BMJ. Open. - 2014. - V. 4. -№9. - P.—.

116. Nishigaki K. Marked expression of plasma brain natriuretic peptide is a special feature of hypertrophic obstructive cardiomyopathy / K. Nishigaki, M. Tomita, K. Kagawa, T. Noda, S. Minatoguchi, H. Oda // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - V.28. - P.1234 - 1242.

117. Nucifora G. Systolic and diastolic myocardial mechanics in hypertrophic cardiomyopathy and their link to the extent of hypertrophy, replacement fibrosis and interstitial fibrosis / G. Nucifora, D. Muser, P. Gianfagna // Int. J. Cardiovasc. Imaging. - 2015. - Jul 26.

118. Okawa M. Functional assessment by myocardial performance index (Tei index) correlates with plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with hypertrophic cardiomyopathy / M.

Okawa, H. Kitaoka, Y. Matsumura, T. Kubo // Circ. J. - 2005. - V.69. -№.8. - P.951-7.

119. Ozawa K. Characteristic myocardial strain identified in hypertrophic cardiomyopathy subjects with preserved left ventricular ejection fraction using a novel multi-layer transthoracic echocardiography technique / K. Ozawa, N. Funabashi, H. Takaoka // Int J Cardiol. - 2015. - V. 7. - №184C. - P.237-243

120. Olivotto I. A translational approach to treatment of hypertrophic cardiomyopathy: pre-clinical rationale and design of a prospective randomized pilot trial with ranolazine / I. Olivotto, R. Coppini, C. Ferrantini // G. Ital. Cardiol. - 2011. - P.248

121. Olivotto I. Obesity and its association to phenotype and clinical course in hypertrophic cardiomyopathy / I. Olivotto, B.J. Maron, B. Tomberli // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - V. 62. - №5. - P.449-57.

122. Olivotto I. Hypertrophic cardiomyopathy: The need for randomized trials / I. Olivotto, B. Tomberli, R. Spoladore, A. Mugelli, F. Cecchi, F // Glob. Cardiol. Sci. Pract. - 2013. - V.3. - P.243-8.

123. O'Mahony C. Hypertrophic Cardiomyopathy Outcomes Investigators A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM Risk-SCD) / C. O'Mahony, F. Jichi, M. Pavlou // Eur. Heart. J. - 2014. - V.35. -P.2010-20.

124. Orenes-Piñero E. An insight of novel pharmacological therapies in hypertrophic cardiomyopathy / E. Orenes-Piñero, D. Hernández-Romero, E. Jover // Med. Chem. - 2011. - V.7. - №4. - P.275-85.

125. Ono M. Doppler echocardiography-derived index of myocardial perfor- mance (TEI index): Comparison with brain natriuretic peptide levels in various heart disease / M. Ono, K. Tanabe, T. Asanuma, H. Yoshitomi, H. Shimizu, Y. Ohta // Jpn. Circ. J. - 2001. - V. 65. - P.632 - 642.

126. Pai R.V. Bilateral brachial plexus blocks in a patient of hypertrophic obstructive cardiomyopathy with hypertensive crisis / R.V. Pai, H.V. Hegde, M. Santhosh// Indian. J. Anaesth. - 2013. -V.57. - №1. - P.72-5.

127. Patel V. Mechanisms and medical management of exercise intolerance in hypertrophic cardiomyopathy / V. Patel, C.H. Critoph, P. M. Elliott // Curr. Pharm. Des. - 2015. - V.21 - № 4. P. 466-72.

128. Pelliccia A. Prevalence and clinical significance of aortic root dilation in highly trained competitive athletes / A. Pelliccia, F.M. Di Paolo, E. De Blasiis // Circulation. - 2010. - V.122. - P.698—706.

129. Penicka M. Candesartan use in Hypertrophic And Non-obstructive Cardiomyopathy Estate (CHANCE) Study Investigators / M. Penicka, P. Gregor, R. Kerekes, D. Marek, K. Curila, J. Krupicka // J. Mol. Diagn. - 2009. - V.11. - №1. - P.35-41.

130. Reichek N. Imaging cardiac morphology in hypertrophic cardiomyopathy: recent advances / N. Reichek // Curr. Opin. Cardiol.-2015.- V.30. - №5. - P.461-7.

131. Renin J. Pharmacological treatment options for hypertrophic cardiomyopathy: high time for evidence / J Renin, R. Spoladore, M.S. Maron, R. D'Amato, P.G. Camici, I. Olivotto // Eur Heart J. - 2012. -V.33. - №14. - P.1724-33.

132. Reumers J. Joint annotation of coding and noncoding single nucleotide polymorphisms and mutations in the SNP effect and PupaSuite databases / J. Reumers, L. Conde, I. Medina //Nucleic. Acids. Res. - 2008. - V.36.- P.935—939.

133. Ro§ca M. Right Ventricular Remodeling, Its Correlates, and Its Clinical Impact in Hypertrophic Cardiomyopathy / M. Ro§ca, A. Calin, C.C. Beladan // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2015.- Aug 18.

134. Sakamoto N. Late Gadolinium Enhancement on Cardiac Magnetic Resonance Represents the Depolarizing and Repolarizing Electrically

Damaged Foci Causing Malignant Ventricular Arrhythmia in Hypertrophic Cardiomyopathy / N. Sakamoto, Y. Kawamura, N. Sato // Heart Rhythm. - 2015.

135. Saura D. Left atrial remodelling in hypertrophic cardiomyopathy: relation with exercise capacity and biochemical markers of tissue strain and remodeling / D. Saura, F. Marin, V. Climent // Int. J. Clinil. Pract. - 2009. - V.63. - P.1465—1471.

136. Serri K. Global and regional myocardial function quantification by two-dimensional strain: application in hypertrophic cardiomyopathy / K. Serri, P. Reant, M. Lafitte // J Am Coll Cardiol 2006. - V.47. -P.1175—1181.

137. Shivu G.N. P magnetic resonance spectroscopy to measure in vivo cardiac energetics in normal myocardium and hypertrophic cardiomyopathy: experiences at 3T /G.N. Shivu, K. Abozguia, T.T. Phan // Eur. J. Radiol. - 2012. - V.73. - P.255-259.

138. Spoladore R. Pharmacological treatment options for hypertrophic cardiomyopathy: high time for evidence /R. Spoladore, M.S. Maron, R. D'Amato, P.G. Camici // Eur. Heart. J. - 2012. - V.33. - №14. -P.1724-33.

139. Sorajja P. Outcome of alcohol septal ablation for obstructive hypertrophic cardiomyopathy / P. Sorajja, U. Valeti, R.A. Nishimura // Circulation. - 2008. - V.118. - P.131—139.

140. Tei C. New index of combined systolic and diastolic myocardial perfor- mance: A simple and reproducible measure of cardiac function: A study in normal and dilated cardiomyopathy / C. Tei, L.H. Ling, D.O. Hodge, K.R. Bailey, J.K. Oh, R.J. Rodeheffer // J. Cardiol. -

1995. - V.26. - P.357 - 366.

141. Tian T. Progress in the Molecular Genetics of Hypertrophic Cardiomyopathy: A Mini-Review / T. Tian, Y. Liu, X. Zhou // Gerontology. - 2013. - V.59. - №3. - P.199-205.

142. Topol E.J. Hypertensive hypertrophic cardiomyopathy of the elderly / E.J. Topol, T.A. Traill, N.J. Ortuin // N. Engl. J. Med. -1985. -V.312. - №5. - P.277-83

143. Topilsky Y. Left ventricular assist device therapy in patients with restrictive and hypertrophic cardiomyopathy / Y. Topilsky, N.L. Pereira, D.K. Shah // Circ. Heart. Fail. - 2011. - V.4. - №3. - P.266-75.

144. Varma P.K. Hypertrophic cardiomyopathy: Part 1- introductoin, pathology and pathophysiology / P.K. Varma, P.K. Neema // Ann. Card. Anaesth. - 2014 . - V.17. - №2. - P.118-24.

145. Veselka J. Role of Doppler echocardiography in the diagnostics and therapy of hypertrophic cardiomyopathy / J. Veselka // Cas. Lek. Cesk. - 2006. - V. 145 . - № 4. - P. 279-83.

146. Yang W.I. Left atrial volume index: a predictor of adverse outcome in patients with hypertrophic cardiomyopathy / W.I. Yang, C.Y. Shim, Y.J. Kim // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2009. - V.22. - P.1338—1343.

147. Yusuf S.W. Apical hypertrophic cardiomyopathy / S.W. Yusuf, J.D. Bathina, J. Banchs // World. J. Cardiol. - 2011. - V.3. - №7. - P.256-9.

148. Zhang H. Noninvasive differentiation of normal from pseudonormal/restrictive mitral flow using TEI index combining systolic and diastolic function / H. Zhang, Y. Otsuji, K. Matsukida, S. Hamasaki, S. Yoshihuku, T. Kumanohoso // Circ. J. 2002.- V.66.-P.831 - 836.

149. Zemanek D. Evaluation of the right ventricular function in hypertrophic obstructive cardiomyopathy: a strain and tissue Doppler study / D. Zemanek, P. Tomasov, P. Prichystalova // Physiol. Res. -2010. - V.59. - №5. - P.697-702.