Изучение факторов, влияющих на эндотелиальную функцию у больных гипертрофической кардиомиопатией с различными клиническими вариантами течения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук ШАКАРЬЯНЦ, Гаянэ Андрониковна

• ШАКАРЬЯНЦ, Гаянэ Андрониковна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук ШАКАРЬЯНЦ, Гаянэ Андрониковна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гипертрофическая кардиомиопатия: современное состояние проблемы

1.2. Генетика гипертрофической кардиомиопатии

1.2.1. Гены, ответственные за развитие гипертрофической кардиомиопатии

1.2.2. Генотип — фенотипические корреляции

1.3. Полиморфизмы генов-модификаторов, имеющие ассоциации с вариантом течения гипертрофической кардиомиопатии

1.4. Дисфункция эндотелия у больных гипертрофической кардиомиопатией

1.5. Заключение к главе 1

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования и общая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклиническое обследование

2.2.2. Инструментальные методы обследования

2.3. Молекулярно-генетические методы

2.3.1. Выделение ДНК из венозной крови

2.3.2 Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК и рестрикционныйбО анализ амлифицированных фрагментов ДНК

2.3.3. Методы электрофоретического разделения амплифицированных фрагментов ДНК

2.3.4. Методы определения маркеров эндотелиальной дисфункции в плазме крови

2.4. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Оценка активности маркеров эндотелиальной дисфункции у больных с различными клиническими вариантами течения гипертрофической

кардиомиопатии в сопоставлении с контрольной группой

3.1.1. Оценка уровня оксида азота у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии в сопоставлении с данными контрольной группы

3.1.2. Оценка уровня эндотелина-1 у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии в сопоставлении с данными контрольной группы

3.1.3. Оценка уровня трансформирующего фактора роста - а у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии в сопоставлении с данными контрольной группы

3.1.4. Оценка уровня инсулиноподобного фактора роста-1 у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии в сопоставлении с данными контрольной группы

3.1.5. Оценка уровня фактора некроза опухоли - а у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

в сопоставлении с данными контрольной группы

3.1.6. Оценка уровня интерлейкина-1р у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии в сопоставлении с данными контрольной группы

3.1.7. Оценка уровня интерлейкина-10 у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии в сопоставлении с данными контрольной группы

3.1.8. Оценка уровня фактора Виллебранда у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии в сопоставлении с данными контрольной группы

3.1.9. Оценка уровня И-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии в сопоставлении с данными контрольной группы

3.2. Анализ распределения полиморфизмов генов-модификаторов в группе больных гипертрофической кардиомиопатией и их сопоставление с контрольной группой

3.3. Анализ взаимосвязи изучаемых маркеров эндотелиальной дисфункции с полиморфизмами генов-модификаторов у больных с

различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

гипертрофической кардиомиопатии

3.3.2. Анализ взаимосвязи эндотелина-1 с полиморфизмами генов-модификаторов у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

3.3.3. Анализ взаимосвязи трансформирующего фактора роста-а с полиморфизмами генов-модификаторов у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

3.3.4. Анализ взаимосвязи инсулиноподобного фактора роста-1 с полиморфизмами генов-модификаторов у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

3.3.5. Анализ взаимосвязи фактора некроза опухоли-а с полиморфизмами генов-модификаторов у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

3.3.6. Анализ взаимосвязи интерлейкина-1 ß с полиморфизмами генов-модификаторов у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

3.3.7. Анализ взаимосвязи интерлейкина-10 с полиморфизмами генов-модификаторов у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

3.3.8. Анализ взаимосвязи фактора Виллебранда с полиморфизмами генов-модификаторов у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

3.3.9. Анализ взаимосвязи N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида с полиморфизмами генов-модификаторов у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

3.4. Анализ клинико - гемодинамических показателей больных гипертрофической кардиомиопатией с сопоставлением активности маркеров эндотелиальной дисфункции и полиморфизмов генов -модификаторов при различных вариантах течения заболевания

3.4.1. Выраженная гипертрофия миокарда

3.4.2. Обструкция выносящего тракта левого желудочка

3.4.3. Диастолическая дисфункция левого желудочка

3.4.5. Острое нарушение мозгового кровообращения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

ДОКЛАДЫ НА КОНФЕРЕНЦИЯХ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение факторов, влияющих на эндотелиальную функцию у больных гипертрофической кардиомиопатией с различными клиническими вариантами течения»

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности и инвалидности среди лиц трудоспособного возраста в экономически развитых и развивающихся странах. Согласно статистическим данным на территории Российской Федерации смертность от ССЗ составляет 57,1% от общей смертности [6]. В структуре ранней сердечно-сосудистой смертности гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является одной из наиболее частых причин. Особенностью клинической манифестации заболевания является то, что развитие внезапной сердечной смерти (ВСС) может быть первым и единственным симптомом заболевания, при этом до 36 % случаев ВСС обусловлено не выявленной или скрыто протекающей ГКМП [84]. Ежегодная смертность больных, страдающих ГКМП в результате ВСС составляет 3-6% для детей и подростков, и 2-4% для взрослых [89]. Помимо высокой частоты ВСС, ГКМП нередко является причиной развития в молодом возрасте фибрилляции предсердий (ФП), сердечной недостаточности (СН), острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) [87]. ГКМП является самым распространенным вариантом кардиомиопатий, которая встречается с частотой 0,02% [79].

В связи с этим, одним из наиболее актуальных вопросов кардиологии является поиск методов и способов ранней диагностики ГКМП и прогнозирования вариантов течения этого заболевания, с целью предотвращения развития неблагоприятных клинических исходов. Для решения этих задач необходимо более глубокое изучение патогенетических механизмов развития ГКМП.

В настоящее время доказано, что гипертрофическая кардиомиопатия — это генетически обусловленная болезнь саркомера, наследуемая по аутосомно-доминантному принципу по законам Менделя. Многими авторами показано, что помимо мутаций в генах белков саркомера на клиническое течение ГКМП оказывают влияние гены - модификаторы,т.е. гены,

усиливающие или ослабляющие действие «основного» мутирующего гена. Эти гены не являются причиной развития заболевания, но могут оказывать значительное влияние на его фенотипические проявления. В связи с этим поиск дополнительных генетических факторов, которые способны влиять на течение ГКМП представляет несомненную актуальность.

Другим направлением, вызывающим огромный интерес современной научной общественности, является поиск новых методов оценки характера течения заболевания. В последнее время при проведении исследований, включающих генетические и биомолекулярные методы, была доказана патогенетическая роль дисфункции эндотелия (ДЭ) в прогрессировании ССЗ. Основная масса из нихпосвящена ишемической болезни сердца (ИБС), гипертоническойболезни (ГБ), хронической сердечной недостаточности (ХСН). Следует отметить, что исследований, посвященных изучению нарушения функции эндотелия и роли маркеров в формировании вариантов течения у больных ГКМП, практически нет.

Таким образом, изучение влияния генов-модификаторов и маркеров эндотелиальной дисфункции на формирование варианта течения ГКМП в настоящее время является приоритетным направлением. Исследования в данной области позволят не только определить возможные предикторы тяжести заболевания, но и достичь большего понимания в нормальных и патофизиологических биологических процессах.

Цель исследования

Изучение факторов, влияющих на эндотелиальную функцию у больных ГКМП с различными клиническими вариантами течения заболевания.

Задачи исследования

1. Определить уровень маркеров эндотелиальной дисфункции (оксид азота, эндотелии-1, трансформирующий фактор роста - а, инсулиноподобный фактор роста - 1, фактор некроза опухоли - а, интерлейкин - 1(3, интерлейкин - 10, фактор Виллебранда, И-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида) у больных с различными

клиническими вариантами течения ГКМП и сопоставить с контрольной группой.

2. Провести генотипирование по полиморфизмам генов-модификаторов (эндотелии-1, эндотелии рецептор типа А, эндотелиальная N0 - синтаза, тромбоцитарный гликопротеин ША, коагуляционный фактор V, коагуляционный фактор VII, протромбин, матриксная металлопротеиназа - 3) у больных с различными клиническими вариантами течения ГКМП исопоставить с контрольной группой.

3. Изучить взаимосвязь между активностью маркеров эндотелиальной дисфункции и экспрессией генов-модификаторовпри различных клинических вариантах течения ГКМП.

4. Оценить влияние маркеров эндотелиальной дисфункции и полиморфизмов генов-модификаторов наклинико-гемодинамические показатели больныхс различными клиническими вариантами течения ГКМП

Научная новизна

Научная новизна работы заключается в том, что впервые проводилось изучение характера генотипов полиморфизмов генов-модификаторов иих сопоставление с уровнями маркеров эндотелиальной дисфункции, а также их влияния на формирование варианта клинического течения и прогноз при ГКМП.

Научно-практическая значимость

Статистическая обработка полученных результатов наблюдения за больными ГКМП позволит охарактеризовать различныеварианты, особенноститечения заболевания. Характеристика набора полиморфизмов генов-модификаторов имаркеров эндотелиальной дисфункции, характерных для Российской популяции при ГКМП и сопоставление полученных результатов с клинико-инструментальными данными позволят сформулировать дополнительные критерии диагностики, прогноза и тактики ведения больных при изучаемом заболевании.

Положения, выносимые на защиту

1. Доказано влияние маркеров эндотелиальной дисфункции (интерлейкина-1 (3, трансформирующего фактора роста - а, фактора Виллебранда, эндотелина-1, 1Ч-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, фактора некроза опухоли - а) на формирование клинической картины, вариантов течения и прогноза ГКМП.

2. Показано влияние полиморфизмов генов-модификаторов (системы эндотелинов, металлопротеиназ и коагуляционных факторов)на формирование клинической картины, вариантов течения и прогноза ГКМП.

3. Выявлена корреляция полиморфизмов генов-модификаторов с маркерами эндотелиальной дисфункции в формировании клинической картины, вариантов течения и прогноза ГКМП (генотип О/Т полиморфизма Ьуз198Азп гена в сочетании с маркером ТФР-а игенотип 5 А/5 А полиморфизма ММР-3-1171 в сочетании с маркером ТФР-а иИЛ-1р.

Список опубликованных работ по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных научных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из которых 5 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста. Состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 135 источников, из них 26 отечественных и 109 иностранных источников. Иллюстрирована 45 рисунками и 54 таблицами.

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гипертрофическая кардиомиопатия: современное состояние

проблемы

Гипертрофическая кардиомиопатия — одна из основных и наиболее распространенных форм кардиомиопатий — заболеваний миокарда, сопровождающихся его дисфункцией (Report of the 1995 WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathy). Более чем полувековая история изучения проблемы ГКМП отражает значительноесовершенствование знаний в вопросах этиологии, патогенеза, диагностики, клинического течения, прогноза ивариантов лечения заболевания [8]. За этот период только в англоязычных изданиях опубликовано более 1300 крупных научных работ.

В настоящее время наблюдается повсеместный рост числа зарегистрированных случаев этой патологии, как за счет внедрения в практику современных методов диагностики, так и, вероятно, в связи с истинным увеличением числа больных ГКМП [75]. Согласно данным последних исследований, распространенность заболевания в общей популяции является более высокой, чем считалось ранее, и составляет 0,2% [86]. ГКМП может диагностироваться в любом возрасте, от первых дней до последней декады жизни, однако преимущественно заболевание выявляется у лиц молодого трудоспособного возраста. Распространенность ГКМП не зависит от расовой и половой принадлежности [77].

Данные о смертности при ГКМП значительно варьируют: в специализированных центрах, изучающих кардиомиопатии, она составляет 3 - 6%; в общей популяции цифра более низкая - 0,2% [135]. Частыми причинами смерти при ГКМП у лиц любого возраста, у спортсменов-легкоатлетов являются ВСС и жизнеопасные нарушения сердечного ритма [48, 72, 78, 98].

По современной классификации кардиомиопатий 2006 года ГКМП -это первичная, генетически детерминированная кардиомиопатия, характеризующаяся асимметричной гипертрофией миокарда левого и/или правого желудочка [76].

В настоящее время признана концепция о преимущественно наследственной природе ГКМП. В литературе широкое распространение получил термин «семейная гипертрофическая кардиомиопатия» [8]. Установлено, что более половины всех случаев заболевания являются наследуемыми, при этом основной тип наследования — аутосомно-доминантный. Оставшиеся приходятся на так называемую спорадическую форму; в этом случае у пациента нет родственников, болеющих ГКМП или имеющих гипертрофию миокарда. Считается, что большинство, если не все случаи спорадической ГКМП, также имеют генетическую причину, т. е. вызваны случайными мутациями.

На сегодняшний день не существует единой классификации ГКМП. Предложено большое количество классификаций, в основу которых положены различные принципы: этиологический, морфологический, по степени обструкции выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) и, наконец, клиническому.

Так, по этиологическому принципу выделяют 2 формы - семейная и спорадическая [93, 96].

Морфологический принцип предполагает разделение в зависимости от локализации и выраженности гипертрофии (таблицаЫ).

Возможные варианты гипертрофии: базального отдела, передней, передне-боковой, задней части межжелудочковой перегородки (МЖП), диффузная гипертрофия МЖП.

Таблица 1.1 — Классификация ГКМП в зависимости от локализации гипертрофии [E.D.Wigle, 1997]

I. Гипертрофия левого желудочка:

А) Асимметрическая гипертрофия, в том числе:

- гипертрофия МЖП ~ 90%

- средне-желудочковая гипертрофия =1%

- апикальная (верхушечная) гипертрофия =3%

- гипертрофия свободной латеральной или задней части =1%

МЖП =5%

Б) Симметрическая (концентрическая) гипертрофия

II. Гипертрофия правого желудочка (редко в сочетании с ~1%

гипертрофией левого желудочка)

В зависимости от наличия или отсутствия обструкции ВТЛЖ в покое и при нагрузке выделяют следующие варианты ГКМП [American College of Cardiology 2003]:

- обструктивный (обструктивная ГКМП): градиент давления в ВТЛЖ > 30 мм рт. ст. с развитием субаортальной или среднежелудочковой обструкции;

- латентный (градиент давления ВТЛЖ < 30 в покое и > 30 мм рт. ст. при нагрузке);

- необструктивный (градиент давления ВТЛЖ < 30 в покое и при нагрузке).

Подразделение больных по принципу локализации и выраженности гипертрофии, наличия и тяжести обструкции ВТЛЖ имеет важное клиническое значение, влияет на выбор тактики проведения лечебных мероприятий.

По клиническому принципу [American College of Cardiology 2003] выделены следующие варианты течения:

• стабильный;

• с фибрилляцией предсердий;

• прогрессирующее течение;

• «конечная стадия»;

• всс.

Каждый из этих вариантов не является «статичным» клиническим состоянием и может представлять собой определенный этап естественного развития ГКМП. Длительное наблюдение за пациентами с ГКМП часто дает возможность проследить трансформацию заболевания - из стабильного в прогрессирующее течение с последующим возникновением ФП, а иногда и развитием «конечной стадии» заболевания и ВСС.

Стабильный вариант течения характеризуется отсутствием или минимальной степенью выраженности клинической симптоматики ГКМП (почти у 25% больных протекает бессимптомно); доброкачественное течение при нормальной в сравнении с общепопуляционной продолжительностью жизни (75 лет и более). Факторы риска ВСС обычно отсутствуют [33, 58]. Припроведении Эхо-КГ, у этих больных выявляетсянезначительная гипертрофия без гемодинамически значимой обструкции ВТЛЖ и диастолической дисфункции. На ЭКГ обнаруживаются неспецифические изменения в виде умеренных признаков гипертрофии миокарда ЛЖ, нарушений реполяризации, нарушения ритма сердца обычно отсутствуют [40]. Чаще всего пациенты с этим вариантом течения попадают в поле зрения клиницистов только при обследовании родственников больных ГКМП или при скрининге больших популяций людей при анализе ЭКГ и/или эхокардиографии.

Вариант с фибрилляцией предсердий (пароксизмальная или постоянная), ассоциирован с сердечной недостаточностью различной степени

выраженности повышенным риском тромбоэмболических осложнений, включая инсульт. Вследствие значительного уменьшения наполнения ЛЖ происходит внезапное падение сердечного выброса, в результате исчезновения систолы предсердий и быстрого нарастания частоты желудочковых сокращений усугубляется течение ХСН. При снижении сердечного выброса, вследствие локального нарушения церебрального кровотока у пожилых больных с данным вариантом течения часто развиваются транзиторные ишемические атаки (ТИА) и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). У больных с вариантом ФП тромбоэмболические осложнения (включая ОНМК) являются наиболее грозными, встречаются с частотой 5-6% и прогрессивно увеличивается у пациентов старше 50 лет [82]. В связи с тем, что ФП с частым желудочковым ритмом может приводить кэлектрической нестабильности и ишемии миокарда, возможно развитие фибрилляции желудочков. Прогноз у больных ГКМП с ФП неблагоприятный. Показано, что ежегодная смертность этой когорты достоверно выше по сравнению с больными ГКМП с синусовым ритмом (3% к 1%) [103].

Прогрессирующее течение ГКМП подразумевает проградиентное развитие основных клинических синдромов (ХСН, ангинозные боли (ишемия миокарда), рецидивирующие пресинкопальные и синкопальные состояния) этого заболевания, каждый из которых может привести к неблагоприятным клиническим исходам.

Можно выделить следующие основные клинические синдромы, определяющие данный вариант течения у больных ГКМП:

- синдром ХСН, с преобладанием диастолического варианта при сохраненной глобальной сократительной способности миокарда;

- синдром ангинозных болей (ишемия миокарда);

- рецидивирующие пресинкопальные и синкопальные состояния.

Во многих исследованиях было описано, что развитие ХСН у больных ГКМП обусловлено наличием диастолической дисфункции ЛЖ [21, 22]. В основе формирования этого нарушения центральной гемодинамики лежат функциональные и структурные изменения миокарда, которые развиваются вследствие наличия мутаций в генах, кодирующих сократительные белки, т.е. диастолическая дисфункция изначально предопределена генетической природой ГКМП [17]. Мутации в генах, кодирующих сократительные белки, приводят к нарушению функции саркомера, которые можно обнаружить уже на начальных этапах развития заболевания с помощью оценки процесса расслабления миокарда [83]. Морфологическим субстратом нарушения диастолической функции является гипертрофия миокарда ЛЖ и интерстициальный фиброз [99, 121]. Эти изменения гистологической структуры миокарда приводят к повышению ригидности и жесткости ЛЖ. Дезорганизация, гипертрофия кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз появляются значительно позднее, являются необратимыми и прогрессируют на протяжении всей жизни больного с развитием клинически значимой гипертрофии миокарда [119].

Развитие диастолической дисфункции определяют следующие факторы:

1) факторы, нарушающие процесс расслабления миокарда вследствие увеличения содержания кальция внутри кардиомиоцитов;

2) факторы, увеличивающие жесткость миокарда вследствие изменения его физических свойств [81].

Основной причиной, приводящей к нарушению обмена кальция и повышению его концентраций внутри клетки, является генетический дефект [117]. Однако, на это состояние могут оказывать влияние и другие факторы. Например, возможно развитие выраженной десинхронизации сокращения миокарда и повышение накопления внутриклеточного кальция, вследствие дезориентация мышечных волокон инарушения внутрижелудочковой проводимости [123]. Определенный вклад в нарушение расслабления

миокарда может вносить и преходящая ишемия миокарда, которая приводит к появлению очагов гибернации [30, 51]. Также было выявлено, что при пароксизмальных нарушениях ритма с развитием тахикардии происходит увеличение содержания внутриклеточного кальция [28].

Степень нарушения диастолической функции прямо зависит от выраженности гипертрофии миокарда у больного ГКМП и коррелирует с показателем конечного диастолического давления ЛЖ [44].Обструкция ВТЛЖ способствует прогрессированию выраженности диастолической дисфункции, при этом степень влияния обструкции ВТЛЖ на диастолическую функцию определяется временем ее появления и продолжительностью [27]. Малые размеры полости ЛЖ являются характерным признаком диастолической дисфункции у больных ГКМП (гипертрофия с рестриктивным компонентом) и всегда ассоциируются с выраженными симптомами ХСН (высокий ФК по NYHA) [111, 124].

Ангинозные боли определяют прогрессивный характер течения заболевания и являются одной из ведущих жалоб приблизительно у 30% больных ГКМП [29]. Клиническая диагностика синдрома стенокардии или ее эквивалентов не вызывает особых сложностей, однако верификация ишемии миокарда представляет собой достаточно трудную задачу. В настоящее время в ряде инвазивных исследований метаболизма кардиомиоцитов в условиях физической нагрузки было доказано наличие ишемии миокарда у больных ГКМП [13]. Однако, в ходе этих исследований не было показано достоверной корреляции между наличием у больных синдрома стенокардии и развитием ишемии миокарда [37, 46]. Вследствие чего наличие у больных ГКМП типичных ангинозных болей, еще не означает развитие у них ишемии миокарда.

Ишемия миокарда является важным патофизиологическим синдромом, влияющим на клинические исходы ГКМП. Она является одним из факторов прогрессирования интерстициального фиброза, обуславливающего нарастание диастолической дисфункции левого желудочка [23, 34]. При этом

роль ишемии миокарда в развитии ВСС остается пока не уточненной. Однако было выявлено, что ВСС обычно развивается на фоне физической нагрузки, а появлению фатальных желудочковых аритмий у больных ГКМП предшествует депрессия сегмента БТ [39]. Также, существуют доказательства того, что ишемия миокарда может быть одним из ведущих факторов развития синкопальных состояний [9].

Синкопальные состояния наблюдаются у 10-20% больных ГКМП [45]. Этот синдром является одним из наиболее прогностически неблагоприятных. Появление обмороков у пациентов молодого возраста на фоне физических нагрузок является фактором риска развития ВСС. Причинами развития синкопальных состояний могут служить нарушения ритма и проводимости, обструкция ВТЛЖ, ишемия миокарда, нарушение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы, эндотелиальная дисфункция. Необходимо тщательное изучение обстоятельств, приводящих к развитию синкопальных состояний. У некоторых пациентов удается выяснить наличие предвестников развития обморочного состояния, что свидетельствует в пользу их функциональной природы (например, вазовагальный обморок). Значительно более сложными в интерпретации являются синкопальные состояния при физической нагрузке. Приблизительно у 20% пациентов ГКМП с обмороками при физической нагрузке наблюдается неадекватный прирост АД (НРАД), а у некоторых больных и глубокая гипотензия.

Таким образом, среди основных причин обмороков обсуждаются: 1. внезапное нарастание ГВТЛЖ; 2. острая диастолическая сердечная недостаточность; 3. НРАД; 4. транзиторная ишемия миокарда; 5. желудочковыеи предсердные аритмии; 6. хронотропная сердечная недостаточность; 7. нарушение проводимости; 8. вазо-вагальные обмороки; 9. вазодепрессорный и кардиоингибиторный типы вагусных расстройств [26].

По данным зарубежных авторов в течение последних 10 лет синкопальные состояния вносятся в шкалу госпитального риска по развитию ВСС. Впервую очередь при ведении больных с синкопальными состояниями

следует исключать прогностически наиболее неблагоприятные причины их возникновения: жизнеугрожающие нарушения ритма (устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков) и выраженную обструкцию ВТЛЖ [45]. В дальнейшем необходимо проведение тестов с физической нагрузкой для исключения НРАД. Лишь при отсутствии вышеперечисленных причин можно рассмотреть другие варианты обморочных состояний - вазовагальныеи т.д. [49].

Вариант - «конечная стадия» характеризуется дальнейшим прогрессированием явлений застойной сердечной недостаточности, связанной с ремоделированием и систолической дисфункцией ЛЖ. У 52%пациентов с систолической дисфункцией обнаруживается выраженная дилатация полости левого желудочка врезультате его ремоделирования. При морфологическом исследовании миокарда больных ГКМП с «конечной стадией» заболевания у большинства из них было выявлено наличие выраженного фиброза. Систолическая дисфункция является неблагоприятной формой течения ГКМП (ежегодная смертность достигает 11%) и фактором риска ВСС [31].

Вариант ВСС — это пациенты с высоким риском развития ВСС, перенесшие клиническую смерть с успешной сердечно-легочной реанимацией или имеющие пароксизмы устойчивой желудочковой тахикардии. В основе развития ВСС лежат жизнеугрожающие нарушения ритма, приводящие к развитию неэффективной центральной гемодинамики и смерти больного. Попоследним данным, частота развития ВСС в общей популяции больных ГКМП не превышает 1% [100].

С клинической точки зрения целесообразно провести разделение больных ГКМП с высоким риском развития ВСС на 2 категории: первая включает в себя больных, не имеющих каких-либо клинических проявлений заболевания, у которых ВСС может быть первым и единственным симптомом, выявление этих больных возможно только при детальном изучении семейного анамнеза; ко второй категории можно отнести

пациентов с клиническими проявлениями заболевания. Исследования показали, что имеется связь между частотой развития ВСС и рядом клинических синдромов, наблюдаемых у больных ГКМП [80].

Помимо ВСС, наиболее грозными осложнениями ГКМП являются некурабельная ХСН и ОНМК. В 2000 году Marón B.J et al. провели исследование 744 больных ГКМП, находившихся на диспансерном наблюдении в клинических центрах США и Италии. Средняя продолжительность наблюдения за больными составила 8±7 лет. За этот промежуток времени было зарегистрировано 86 случаев смерти, обусловленной ГКМП, что составило 12% от общего количества больных. Было показано, что структуру смертности больных ГКМП определяют 3 основные причины: ВСС (51%, возраст 45±20 лет), прогрессирующая, рефрактерная к лечению, сердечная недостаточность (36%, возраст 56±19 лет), и развитие фатального инсульта (13%, возраст 73±14 лет).

Несмотря на достаточно обширные данные по изучению ГКМП, нет четких прогностических критериев, прежде всего молекулярно-генетических, позволяющих предопределить вариант течения ГКМП и более четко стратифицироватьриск развития ВСС. Несовершенство современной стратификации риска диктует необходимость разработкииндивидуального профиля риска развития ВСС у каждого отдельного больного ГКМП, дальнейшего изучения данной системы с расширением критериев риска ВСС, включения в алгоритм молекулярно-генетических маркеров этого грозного проявления/осложнения болезни и изучение факторов микроокружения. Следовательно, поиск методов ранней диагностики ГКМП и способов оценки риска развития неблагоприятных клинических исходов остается актуальной проблемой. Это позволит существенно снизить уровень сердечно-сосудистой инвалидизации и смертности данной группы больных. Своевременный, основанный на генотипировании диагноз ГКМП, позволит выявить пациентов, находящихся в группе риска развития наиболее тяжелых осложнений этого заболевания.

В настоящее время обсуждается вопрос о том, что на процесс формирования «конечного» фенотипа и, соответственно, прогноз и вариант клинического течения ГКМП, помимо собственно мутации могут влиять гены-модификаторы и факторы микроокружения [42, 61, 104]. Российская популяция является по данному направлению практически не изученной,что диктует необходимость проведения дополнительных исследований в этой области. Актуальным представляется исследование потенциальных генов-модификаторов и маркеров нейрогуморальных систем, способных влиять на формирование фенотипического проявления мутаций у больных ГКМП. С целью лучшего понимания влияния маркеров эндотелиальной дисфункции на ремоделирование ССС и полиморфизмов генов-модификаторов на собственно мутацию следует более подробно рассмотреть некоторые патогенетические аспекты ГКМП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук ШАКАРЬЯНЦ, Гаянэ Андрониковна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев, Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний / Ф.Т. Агеев // Сердечная недостаточность. — 2003. — № 1. — С. 22-25.

2. Алмазов, В.А. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте / В.А.Алмазов, О.А.Беркович, М.Ю. Сытникова [и др.] // Кардиология. — 2001. — Т. 41. -№ 5. —С. 26-29.

3. Беленков, Ю.Н. Гипертрофическая кардиомиопатия - исторические и современные взгляды на диагностику заболевания / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, В.Ю. Каплунова [и др.] // Кардиология и сердечнососудистая хирургия. - 2008. - № 4. - С. 3-11.

4. Беленков, Ю.Н. Гипертрофическая кардиомиопатия. Факторы риска, прогноз и варианты лечения / Ю.Н.Беленков, Е.В. Привалова, В.Ю. Каплунова.-М.: Альфа-М:ИНФРА-М, 2013. - 16 с.

5. Белова, Ю.Ю. Патология сердечно-сосудистой системы при акромегалии / Ю.Ю.Белова, Е.И.Марова, В.М.Шамарин, Н.Н. Молитвословова// Проблемы эндокринологии. — 2004. —' Т. 50. - № 2.

— С. 39-47.

6. Бокерия, Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия 2006. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения / Л.А.Бокерия, Р.Г. Гудкова. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2007. - 118 с.

7. Волошин, П.В. Эндотелиальная дисфункция у больных с церебральным ишемическим инсультом: пол, возраст, тяжесть заболевания, новые возможности медикаментозной коррекции / П.В. Волошин, В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя // Международный неврологический журнал. - 2007. - №2. -Т. 12. - С. 32-37.

8. Габрусенко, С.А. Гипертрофическая кардиомиопатия: современное состояние проблемы (по материалам сообщения Международного комитета экспертов по ГКМП) / С.А. Габрусенко // Consilium medicum: Журнал доказательной медицины для практикующих врачей.

- 2004. - Т.6.- №5. - С. 350-355.

9. Голубенко, M.B. Генетика гипертрофической кардиомиопатии: проблемы и перспективы/ М.В.Голубенко, К.В.Пузырев, O.A. Макеева, E.H. Павлюкова // Медицинская генетика.-2006.- Т.5.-Приложение 2.-С. 20-28.

10. Гусина, A.A. Генетический полиморфизм гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов как фактор риска тромбообразования / A.A. Гусина // Кардиология в Беларуси. - 2009. - №3. - С. 17-24.

11. Дегтярёва, О.В. Маркёры иммунного воспаления и сывороточный неоптерин у больных с острым коронарным синдромом / О.В. Дегтярёва//Украинский терапевтический журнал. - 2007. - № 3. - С. 25-27.

12. Дедов, И.И. Эндокринология / И.И.Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев - М.: Медицина, 2000. — 631 с.

13. Джанашия, П.Х. Кардиомиопатии и миокардиты / П.Х.Джанашия, В.А.Круглов, В.А.Назаренко[и др.]. - М.: РГМУ, 2000. - С. 8-40.

14. Душкин, М.И. Интеграция сигнальных путей регуляции липидного обмена и воспалительного ответа / М. И. Душкин, Е. Н. Кудинова, Я.Ш. Шварц // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 2. - С. 18-25.

15. Жданов, Ю.С. Влияние полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 на процессы ремоделирования миокарда у пациентов с малыми аномалиями сердца / Ю.С. Жданов// Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2010. - №2. - С. 75-76.

16. Карпенко, М.А. Острые цереброваскулярные катастрофы у больных артериальной гипертензией: молекулярно-генетические аспекты / М.А. Карпенко, Е.Г. Шацкая, В.Н. Солнцев, М.А. Богданова, В.И. Ларионова // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2008. - №1. - С. 3338.

17. Карпов, P.C. Молекулярно-генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка / P.C. Карпов, К.В. Пузырев, Е.Н.Павлюкова, В.А. Степанов // Кардиология. - 2001. -№6.-С. 25-30.

18. Пузырев, В.П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии/ В.П. Пузырев // Вест.Рос.Акад.Мед.наук. -2000. - №7. - С. 28-33.

19. Степанов, В. А. Геномные исследования наследственных кардиомиопатий /В.А.Степанов, К.В.Пузырев // Генетика. 1998. - №3.-Т. 34.-С. 325-328.

20. Сторожаков, Г.И. Гипертрофическая кардиомиопатия/ Г.И. Сторожаков, О.А.Кисляк, А.И.Селиванов / Кардиология. -1995. -№6. -С. 78-84.

21. Сумароков, А.В. Некоторые закономерности в развитии хронической сердечной недостаточности при различных морфофункциональных типах поражения миокарда / А.В.Сумароков, В.Ю.Стяжкин, Ж.Нелумба [и др.] // Тер. архив.- 1997.- № 5.- С. 37-41.

22. Сумароков, А.В. Кардиомиопатии /А.В.Сумароков, В.С.Моисеев, В.Ю. Стяжкин. - М.: Медицина.- 1993.- 176 с.

23. Чигинева, В.В.Основные типы патофизиологических нарушений у больных с гипертрофической кардиомиопатией и выбор терапии /

B.В.Чигинева, Н.А. Мазур // Русский мед. журнал.- 1996. - Т. 4.- № 9.-

C. 548-558.

24. Шалаев, С.В. N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида и провоспалительные цитокины у больных ишемической болезнью сердца / С. В. Шалаев, С. Ю. Волкова // Терапевт, арх. - 2009. - № 5. - С. 30-36.

25. Шевченко, А. В. Анализ полиморфизма трёх позиций промоторного региона гена TNF-a у пациентов с ишемической болезнью сердца, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда / А. В. Шевченко, О. В. Голованова, В. И. Коненков и др. // Кардиология. - 2010. - № 2. -С. 9-13.

26. Шляхто, Е.В. Первичные кардиомиопатии / Е.В. Шляхто, А .Я. Гудкова, Е.Н. Семернин [и др.].- СПб.: СПбГМУ, 2005. - 232с.

27. Adabag, A.S. Implications of arrhythmias and prevention of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy /A.S. Adabag, B.J. Maron // Ann Noninvasive Electrocardiol.- 2007.- Vol. 12(2).- P. 171-80.

28. Ahmad, F. Increased б 2 subunit-associated AMPK activity and PRKAG2 cardiomyopathy / F. Ahmad, M. Arad, N. Musi [et al.] // Circulation.- 2005.-Vol. 112(20).- P.- 3140 - 3148.

29. Anan, R. Cardiac involvement in mitochondrial diseases: A study on 17 patients with documented mitochondrial DNA defects / R. Anan, M. Nakagawa, M. Miyata [et al.] // Circulation.- 1995.- Vol. 91.- P.- 955-61.

30. Biagini, E. Heart transplantation in hypertrophic cardiomyopathy / E. Biagini, P. Spirito, O. Leone [et al.] // Am J Cardiol.- 2008.- Vol. 101(3).- P. 387.

31. Bingisser, R. Risk factors for systolic dysfunction and ventricular dilatation in hypertrophic cardiomyopathy / R. Bingisser , R. Candinas, J. Schneider [et al.] // Int J Cardiol.-1994. - Vol. 44.- P. 225-233.

32. Bonne, G. Cardiac myosin binding protein-C gene splice acceptor site mutation is associated with familial hypertrophic cardiomyopathy. G. Bonne, L. Carrier, J. Bercovici, C. Cruaud , P. Richard, B. Hainque, M. Gautel, S. Labeit, M. James, J. Beckmann[et al.] // NatGenet.-1995.- Vol. 11(4).- P. 438-440.

33. Bonne, G. Familial Hypertrophic Cardiomyopathy : from mutations to functional defects / G. Bonne, L. Carrier, P. Richard [et al.] // Circ. Res. -1998.-Vol. 83,-P. 580-593.

34. Bonow, R.O.Regional left ventricular asynchrony and impaired global left ventricular filling in hypertrophic cardiomyopathy: Effect of verapamil / R.O. Bonow, D.F. Vitale, B.J. Maron [et al.] // JAm Coll Cardiol.-1987.-Vol. 9.-P. 1108-16.

35. Boulanger, C. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity. C. Boulanger, P. Vanhoutte // M. Arch Mai Coeur Vaiss.-1991.- Vol. 84 (SI).- P. 35-44.

36. Cooke, J. Is nitric oxide an endogenous antiatherogenic molecule? / J.Cooke, P. Tsao //Arterioscler Thromb.-1994.- Vol. 14,- P. 653-655.

37. Cotiga, D.Syncope, other risk factors, and the implantable defibrillator for sudden death prevention in hypertrophic cardiomyopathy / D. Cotiga, F. Ehlert, M. Sherrid // Anadolu Kardiyol Derg. - 2006.- Vol. 6 (S2).- P. 5560.

38. Dilsiziam, V. Myocardial ischemia detected by thallium scintigraphy is frequently related to cardiac arrest and syncope in young patients with

hypertrophic cardiomyopathy / V. Dilsiziam, R. O. Bonow, S. E. Epsteinfet al.] // J Am Coll Cardiol.- 1993.- Vol. 22.- P. 796-80.

39. Dinwoodey, D. L. Light-chain amyloidosis with echocardiographic features of hypertrophic cardiomyopathy. D.L. Dinwoodey, M. Skinner, M.S. Maron [et al.] // Am J Cardiol.- 2008,- Vol. 101(5).- P. 674-677.

40. Doi, Y. Hypertrophic cardiomyopathy in the elderly: Significance of atrial fibrillation / Y. Doi, H. Kitaoka // Cardiol.- 2001. - Vol.37. - P. 133.

41. Doix, S. Factor V Leiden and myocardial infarction: a case, review of the literature with a meta-analysis / S. Doix, M. Mahrousseh, M. Jolak [et al.] // Ann CardiolAngeiol (Paris).- 2003.- Vol. 52(3). - P. 143-149.

42. Doolan, G. Progression of left ventricular hypertrophy and the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in hypertrophic cardiomyopathy / G. Doolan // Int. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 96. — P. 157-163.

43. Edens, H. A. Modulation of epithelial and endothelial paracellular permeability by leukocyte / H. A. Edens, C. A. Parkos // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2000. - Vol. 41. - P. 315-328.

44. Elliott, P.M. Left ventricular outflow tract obstruction and sudden death risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy. P.M.Elliott, J.R. Gimeno, M. T. Tom, J.Shah [et al.] // Eur Heart J. - 2006. - Vol. 27(16). - P. 1933-1941.

45. Erwin, J. Hemodynamic and symptomatic improvement using dual-chamber pacing in hypertrophic cardiomyopathy / J. Erwin, E.McWilliams, G. Gearty [et al.] // Br Heart J. - 1985.- Vol. 54.- P. 641.

46. Fananapazir, L. Prognostic determinants in hypertrophic cardiomyopathy: Prospective evaluation of a therapeutic strategy based on clinical, Holter, hemodynamic, and electrophysiological findings. L. Fananapazir, A .C. Chang, S. E. Epstein [et al.] // Circulation.-1992.- Vol. 86.- P. 730-740.

47. Fatkin, D. Molecular Mechanisms of Inherited Cardiomyopathies / D. Fatkin, R.M. Graham // Physiol Rev. - 2002. - Vol. 82.- P. 945-980.

48. Forissier, F. Diagnostic accuracy of a 2D left ventricle hypertrophy score for familial hypertrophic cardiomyopathy / F. Forissier, P. Charron, S. T. du Montcel [et al.] // Eur. Heart J. — 2005. —Vol.26 (18). —P. 1882—1886.

49. Fujiwara, H. Progression from hypertrophic obstructive cardiomyopathy to typical dilated cardiomyopathy-like features in the end stage. H. Fujiwara, T. Onodera, M. Tanaka[et al.] // Jpn Circ J. - 1984. - Vol.48. - P. 1210-1214.

50. Girelli, D. Polymorphisms in the Factor VII Gene and the Risk of Myocardial Infarction in Patients with Coronary Artery Disease / D. Girelli, C. Russo, R. Corrocher [et al.] // New England Journal of medicine. - 2000. - Vol. 343(11). - P. 774-780.

51. Glancy, D.L. Atrial fibrillation in patients with idiopathic hypertrophic subaortic stenosis / D.L. Glancy, K.P. O'Brien, H.K. Gold[et al.] // Br Heart J.-1970.- Vol. 32.-P. 652.

52. Grag, U.C. Nitric oxide generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells / U.C.Grag, A. Hassid // J Clin Invest.-1989.-Vol. 83.-P. 1774-1777.

53. Haller, H. Endothelial function. General considerations / H. Haller // Drugs. -1997. Vol.53 (Sl).-P.l-lO.

54. Halvorsen, B. Interleukin-10 enhances the oxidized LDL-induced foam cell formation of macrophages by antiapoptotic mechanism / B. Halvorsen, T. Waehre, H. Scholz [et al.] // J. Lipid Res. - 2005. - Vol. 46.- № 2. - P. 211219.

55. Hasegawa, K. Endothelin-1 and its receptor in hypertrophic cardiomyopathy / K. Hasegawa, H. Fujiwara, M. Koshiji [et al.] // Hypertension. — 1996. — Vol. 27. — P.259-26.

56. Hayashi, K. PCR-SSCP: a simple and sensitive method for detection of mutations in the genomic DNA / K. Hayashi // PCR Methods Appl. - 1994. -Vol. 3.-P. 77-82.

57. Khare, A. Evaluation of markers of endothelial damage in case of young myocardial infarction / A.Khare, S.Shetty, K.Ghosh // Atherosclerosis. — 2005. —Vol. 18. —P. 375-380.

58. Klues, H. G. Phenotypic spectrum and patterns of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy. Morphologic observations and significance as assessed by two dimensional echocardiography in 600

patients / H.G. Klues, A. Schiffers, B.J.Maron // J Am Coll Cardiol. - 1995. -Vol.26. -P. 1699-1708.

59. Kubo, T. Prevalence, clinical significance, and genetic basis of hypertrophic cardiomyopathy with restrictive phenotype/ T. Kubo, J. R. Gimeno, A. Bahl [et al.] // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49. — P. 2419—2426.

60. Laurincova, B. Interleukin-1 family: from genes to human disease / B. Laurincova // Acta Univ Palacki Olomuc Fac Med. - 2000.- Vol. 143. - P. 19-29.

61. Lechin, M. Angiotensin-I converting enzyme genotypes and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy / M. Lechin, M.A. Quinones, A. Omran [et al.] // Circulation. — 1995. — Vol. 92. — P. 1808-1812.

62. Lemos, J.A. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease // J.A.Lemos, D.K.Mc. Guire, M.H.Drazner // Lancet. — 2003. — V. 362. -P. 316-322.

63. Leri, A. Insulin — like growth factor-1 induces Mdm2 and down-regulates p53, attenuating the myocyte rennin-angiotensin system and stretchmediated apoptosis / A. Leri, Y. Liu, P.P.Claudio [et al.] // Amer. J. Pathology. — 1999. — 154. — 567-580.

64. Levin, E.R. Endothelins / E.R. Levin // New Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 10, №6, — P. 356-363.

65. Li, R.K. Overexpression of transforming growth factor-pi and insulin-like growth factor-I in patients with idiopathic hypertrophic cardiomyopathy / R.K. Li, G. Li, D.A.G. Mickle [et al.] // Circulation. — 1997. — Vol. 96.— P. 874-88.

66. Libby, P. Interleukin-1: a mitogen for human vascular smooth miuscle cells that induces the release of growth-inhibitory prostanoids II / P. Libby, S. J. Warner, F. B. Friedman // J. Clin. Invest. -1988. - Vol. 81, № 1. - P. 487498.

67. Littlewood, T. D. Apoptotic cell death in atherosclerosis / T. D. Littlewood, M.R. Bennett // Curr. Opin. Lipidol. - 2003. - Vol. 14. - P. 469-475.

68. Luscher, T.F. Endothelial control of vascular tone and growth / T.F. Luscher // Clin Exp Hypertens. - 1990. - Vol. 12(5).- P. 897-902.

69. Luscher, T.F. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels / T.F. Luscher // Lung 1990. - Vol. 168.- P. 27-34.

70. Luscher, T.F. Local regulation of the coronary circulation in health and disease: role of nitric oxide and endothelin / T.F. Luscher, R.R. Wenzel, G. // Noll Eur Heart J. - 1995. - Vol. 6. - P. 51-58.

71. Macchi, L.Resistance in vitro to low-dose aspirin is associated with platelet P1A1 (GP Ilia) polymorphism but not with C807T(GP Ia/IIa) and C-5T kozak (GP lb ) polymorphisms/ L. Macchi, L. Christiaens, S. Brabant [et al.] // J Am CollCardiol. - 2003. - Vol. 42.- P. 1115-1119.

72. Maki, S. Predictors of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy/ S. Maki , H. Ikeda, A. Muro [et al.] // Amer. J. Cardiol. —1998. — Vol.82. —P. 774-778.

73. Marian, A.J. Recent Advances in the Molecular Genetics of Hypertrophic Cardiomyopathy / A.J. Marian, R. Roberts //Circulation. — 1995. — Vol.92.—P.1336—1347.

74. Marian, A J. Pathogenesis of diverse clinical and pathological phenotypes in hypertrophic cardiomyopathy / A.J. Marian // Lancet. — 2000. — Vol. 355. —P. 58-60.

75. Maron, B.J. Hypertrophic cardiomyopathy / B.J. Maron // Lancet. — 1997. —Vol. 350. —P. 127-133.

76. Maron, B.J. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies / B.J. Maron // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 1807-1816.

77. Maron, B.J. Epidemiology of Hypertrophic Cardiomyopathy-Related Death Revisited in a Large Non-Referral-Based Patient Population / B.J. Maron, I. Olivotto, P. Spirito [et al.] // Circulation. — 2000. —V. 102. — P.858—864.

78. Maron, B.J.Sudden death in young competitive athletes. Clinical, demographic, and pathological profiles/ B.J.Maron, J.Shirani, L.C. Poliac [et al.]// JAMA. — 1996. —V.276. —P. 199-204.

79. Maron, B.J. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA study / B.J. Maron [et al.] //Circulation. - 1995. - Vol. 92.-P. 785-789.

80. Maron, B.J.Sudden cardiac arrest in hypertrophic cardiomyopathy in the absence of conventional criteria for high risk status / B.J.Maron, M.S. Maron, J.R. Lesser [et al] // Am J Cardiol. - 2008. - Vol. 15; 101(4). - P. 544-754.

81. Maron, B.J. Clinical profile of stroke in 900 patients with hyper-trophic cardiomyopathy / B.J. Maron, I. Olivotto, P. Bellone [et al.] //Am Coll Cardiol. - 2002. - Vol. 39. - P. 301-307.

82. Maron, B.J. Efficacy of the implantable cardioverter-defibrillators for the prevention of sudden deaths in patients with hypertrophic cardiomyopathy/B J. Maron, W.-K. Shen, M.S. Link [et al.]// N Engl J Med. - 2000. - Vol. 342.- P. 365-373.

83. Maron, B.J. Sudden death in young athletes. / B.J. Maron // N Engl J Med. - 2003.-Vol. 3349.-P. 1064-1075.

84. Maron, B.J. Recommendations and considerations related to preparticipation screening for cardiovascular abnormalities in competitive athletes: 2007 update / B.J. Maron [et al.] // Circulation.- 2007.- Vol. 115. -P. 1643-1655.

85. Maron, B. J. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention / B. J.Maron, J. A. TowbinG.Thiene [etal.]/ Circulation. —2006. —Vol.113. — P. 1807—1816.

86. Maron, B.J. Contemporary insights and strategies for risk stratification and prevention of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy/ B. J.Maron // Circulation. - 2010. - Vol.121. - P. 445-456.

87. Maron, M.S. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy / M. S. Maron [et al.] // NEnglJMed. - 2003. - Vol. 348. - P. 295-303.

88. McKenna,W.J. Experience from clinical genetics in hypertrophic cardiomyopathy: proposal for new diagnostic criteria in adult members of affected families / W.J.McKenna, P.Spirito, M.Desnos [et al.] //Heart. -1997. - Vol. 77. - P. 130—132.

89. McKenna,W.J. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy: role of age, clinical, eletrocardiographic and hemodynamic features / W.J.McKenna// AmJ Cardiol. - 1981.-Vol. 47.-P. 532-8.

90. McNamara, D.M. Effect of the Asp298 Variant of Endothelial Nitric Oxide Synthase on Survival for Patients With Congestive Heart Failure / D.M. McNamara, R.Holubkov, L.Postava[et al.] // Circulation. - 2003.-Vol. 107,-P. 1598-1602.

91. Medical school of Harvard University, USA. Sarcomere Protein Gene Mutation Database.http://genepath.med.harvard.edu/~seidman/cg3/; 2006.

92. Michel, Jean-Baptiste. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis / Jean-Baptiste Michel // Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris. - 1999.

93. Michels, M. Familial screening and genetic counseling in hypertrophic cardiomyopathy: the Rotterdam experience / M. Michels [et al.] // Neth. Heart. J. —2007. —Vol. 15. —P. 184-189.

94. Mizon-Gerard, F. Prognostic impact of matrix metalloproteinase gene polymorphisms in patients with heart failure according to the aetiology of left ventricular systolic dysfunction /F.Mizon-Gerard, P.de Groote, N.Helbecque [et al.] //European Heart Journal. -2004.- Vol. 25(8). - P. 688-693.

95. Moe, G.W. B:type natriuretic peptide in heart failure / G.W.Moe // Curr. Opin. Cardiol. — 2006. — Vol. 21. — P. 208-214.

96. Morales, A. Family history: an essential tool for cardiovascular genetic medicine / A. Morales, J. Cowan, J. Dagua [et al.] // Congest. Heart. Fail.

— 2008. — Vol. 14 (1). — P. 37^5.

97. Morimoto, S. Sarcomeric proteins and inherited cardiomyopathies /S.Morimoto // Cardiovascular Research.-2008.- Vol. 77.- P. 659-666.

98. Nicod, P.Hypertrophic cardiomyoopathe and sudden death /P.Nicod, P.Polikar, K.L. Peterson / New Engl. J. Med.—1988.—V.318. — P.1255—1257.

99. Niki, K. An equation to predict the changes in peak left ventricular pressure in hypertrophic obstructive cardiomyopathy after treatment: application to the administration of disopyramide / K. Niki, M. Sugawara, S. Tanino [et al.] //Heart Vessels. - 1999. - Vol. 14(2). - P. 72-81.

100. Nishimura, R.A. Hypertrophic cardiomyopathy, sudden death, and implantable cardiac defibrillators: how low the bar?/ R.A. Nishimura, S.R. Ommen // JAMA. - 2007. -Vol. 298(4). - P. 452-454.

101. Noll, W.W. Detection of human DNA polymorphisms with a simplified denaturing gradient gel electrophoresis technique /W.W.Noll, M.Collins //PNAS. - 1987. - Vol. 84. - P.3339 - 3343.

102. Nystrom, T. Persistent endothelial dysfunction is related to elevated C-reactive protein levels in type II diabetic patients after acute myocardial infarction / T. Nystrom, A. Nygren, A. Sjoholm // Clin. Science. — 2005.

— Vol. 12. —P. 121-128.

103. Olivotto, I. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. I. Olivotto , F. Cecchi , A.S. Casey [et al.]Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 2517-24.

104. Osterop, A. ATI receptor A/C1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophic cardiomyopathy. / A. Osterop, M. Kofflard, L. Sandkuijl et al. //. Hypertension. —1998.—V. 32. - P. 825-830.

105. Palmer, R.M. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor /R.M. Palmer, A.G.Ferrige, S. Moncada // Nature. - 1987. - Vol. 327. - P. 524-526.

106. Patel, R. Variants of trophic factors and expression of cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. / R. Patel, DS. Lim, D. Reddy et al //. Mol Cell Cardiol.— 2000. -V.32.—P. 2369—2377.

107. Paulus, W.J. Acute effects of nitric oxide on left ventricular relaxation and diastolic distensibility in humans. Assessment by bicoronary sodium nitroprusside infusion /W.J. Paulus, P.J.Vantrimpont, A.M. Shah // Circulation.- 1994. - Vol.89. - P. 2070-2078.

108. Pepine, C.J. Vascular health as a therapeutic targert in cardiovascular disease / CJ. Pepine, D.S. Celermajer, Helmut Drexler // University of Florida. - 1998.

109. Pepper, C.B. Nitric oxide: from laboratory to bedside /C.B.Pepper, A.M. Shah //Spectrum Int. - 1996. - Vol.36.- P. 20-23.

110. Peter, K.Heparin inhibits ligand binding to the leukocyte integrin Mac-1 (CD1 lb/CD 18) / K. Peter, M. Schwarz, C. Condradt // Circulation. — 1999. —Vol. 100, № 14, —P. 1533-1539.

111. Pollick, C. Effects of disopyramide on diastolic function in hypertrophic cardiomyopathy / C. Pollick // Am J Cardiol.- 1995.- Vol. 75(8). - P. 652.

112. Radomski, M.W. An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation / M.W. Radomski, R.M.Palmer, S. Moncada // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. - 1990.- Vol.87. - P. 5193-5197.

113. Redwood, Ch.S. Properties of mutant contractile proteins that cause hypertrophic cardiomyopathy / Ch.S.Redwood, J.C.Moolman-Smook, H.Watkins // Cardiovascular Research.-1999. - Vol. 44. - P. 20-36.

114. Reldy,M.A. Injury induces increade of von Willebrand factor in rat endothelial cells /M.A.Reldy, M.Chopek, S.Chao[et al.] // Amer. J. Pathology. - 1989. - Vol. 134, № 4. - P. 857-864.

115. Reumers,J. Joint annotation of coding and non-codings in glenucleotide polymorphisms and mutations in the SNP effect and Pupa Suite databases

/J. Reumers, L. Conde, I. Medina [etal.] //NucleicAcidsResearch. - 2008. -Vol. 36.

116. Ribeiro, O.F. Endothelial function and atherosclerosis: circulatory markers with clinical usefulness / O.F. Ribeiro, A.J. Alves, M.Teixeira [et al.] // Rev Port Cardiol. - 2009. - V.28. - №10 - P.l 121-1151.

117. Richard, P. Hypertrophic cardiomyopathy. Distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy / P. Richard [et al.] //Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 22272232.

118. Rongen, G.A. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications /G.A. Rongen, P. Smits, T. Thien // Neth J Med. -1994. - Vol. 44(1). - P.26-35.

119. Ruddy, T.D. Ventricular tachycardia and degree of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy /T.D. Ruddy, M.A. Henderson, E. Downar [et al.] //Circulation.-1982. - Vol. 66 (S2). - P. 343.

120. Ruggery,Z.M. VonWillebrandfactor/ Z.M.Ruggery, J. Ware// FASEBJ. -1993. - Vol. 52, № 9120. - P. 1005-1011.

121. Savelkoul, P. H. M. Amplified-fragment length polymorphism analysis: the state of an art / P. H. M.Savelkoul, H. J. M.Aarts, J.de Haas [et al.] //Journal of clinical microbiology. - 1999. - Vol. 37(10). - P. 3083-3091.

122. Schiffrin, E.L. The endothelium of resistance arteries: physiology and role in hypertension / E.L. Schiffrin //Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 1996. - Vol. 54(1). - P. 17-25.

123. Spirito, P. Relation between extent of left ventricular hypertrophy and diastolic filling abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy / P. Spirito, B.J. Maron // Am Coll Cardiol. - 1990. - Vol. 15. - P. 808-13.

124. Spirito, P. Relation between extent of left ventricular hypertrophy and age in hypertrophic cardiomyopathy /P. Spirito, B.J. Maron // Am Coll Cardiol. - 1989. - Vol. 13. - P. 820-823.

125. Sporn, M. B. TGF-beta: problems and prospects /M.B. Sporn, A.B. Roberts // CellRegul. - 1990. - Vol. 1(12). - P. 875-882.

126. Sporn, M.B. The early history of TGF-beta, and a brief glimpse of its future / M.B. Sporn //Cytokine Growth Factor Rev. - 2006. - Vol. 17(1-2).-P. 3-7.

127. Tanaka, N. Effects of growth hormone and IGF-1 on cardiac hypertrophy and gene expression in mice / N. Tanaka, T. Ryoke, M. Hongo [et al.] // Amer. J. Physiology. — 1998. — 275. — 393-399.

128. Tedgui, A. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways / A.Tedgui, Z. Mallat // Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86. - P. 515-581.

129. Tomoda, H. Plasma endothelin-1 in acute myocardial infarction with heart failure / H. Tomoda // Am. Heart. J. — 1993. — Vol. 125. — P. 667-672.

130. Tong, Y. A tailed primers protocol to identify the association of eNOS gene variable number of tandem repeats polymorphism with ischemic stroke in Chinese Han population by capillary electrophoresis / Y.Tong, X.Yin, Z.Wang [et al.]// Gene. - 2013. - Vol. 517 (2). - P. 218-223.

131. Towbin, J.A. The failing heart/ J.A.Towbin, N.E.Bowles // Nature. -2002. - Vol. 415. - P. 227-233.

132. Tsukada,T. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans / T.Tsukada, K. Yokoyama, T. Aral [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol.245. -P.190-193.

133. Wang, X.L. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene / X.L. Wang, A.S. Sim, R.F. Badenhop [et al.] // Nat. Med. - 1996. -Vol.2. -P.41-45.

134. Weiss, E.J. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis /E.J.Weiss, P.F.Bray, S.P. Schulman [et al.] //N Engl J Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 1090-1094.

Wigle, E.D. Hypertrophic cardiomyopathy. Clinical spectrum and treatment / E.D. Wigle, H. Rakowski, B.P. Kimball, W.G. Williams // Circulation. — 1995. —V.92. —P. 1680-1692.