«Полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензиногена и адренергического рецептора у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Касаева Эльвира Ахмедовна

• Касаева Эльвира Ахмедовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Касаева Эльвира Ахмедовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Обзор литературы

Генетические факторы риска хроиичсекой сердечной недостаточности.

1.1. Эпидемиология, этиология и патогенез хронической сердечной

недостаточности

l.2è Молекулярно-генетические механизмы функционирования сердечнососудистой системы

1.2.1. Полиморфизм генов, кодирующих РААС, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы

1.2.2. Полиморфизм генов симпато-адреналовой системы и их функциональная

значимость при ХСН ишемической этиологии

1.3. Заключение к обзору литературы

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика включенных в исследование лиц

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы исследования

2.4. Статистическая обработка материала

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и их ассоциация с тяжестью течения, нарушением сократительной функции

миокарда и липидным составом плазмы

3.1.1 .Полиморфизм Met235Thr гена AGT

3.1.2.Полиморфизм Thrl 74Met гена AGT

3.1.3. Полиморфизм I/D гена АС£

3.1.4. Полиморфизм All66С гена AGTR1

3.2. Полиморфизмы генов еимпато-адреналовой системы и их ассоциация с тяжестью течения ХСН, нарушением сократительной функции миокарда и липидным составом плазмы

3.2.1. Полиморфизм GLY389 ARG reuaADRBl

3.2.2. Полиморфизм Gln27Glu гена ADRB2

ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................Error! Bookmark not defined

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АНА - Американской Ассоциации Сердца

AT II - ангиотензин II

AT I - ангиотензин I

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДИ - доверительный интервал

E/A - соотношение раннего к позднему диастолическому

АПФ - ангиотензин-превращающий фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КГ - контрольная группа

КДР - конечно-диастолический размер

КСР - конечно-систолический размер

КДО - конечно-диастолический объём

КСО - конечно-систолический объём

ЛЖ - левый желудочек

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ОГ - основная группа

ОШ - отношение шансов

ОХС - общий холестерин

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПЖ - правый желудочек

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС - симпатоадреналовая система

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистая система

СМАД - суточное мониторирование артериального давления ТПС ЛЖ - толщина передней стенки левого желудочка ТГ - триглицериды ФК - функциональный класс ФВ - фракция выброса

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Эхо-КГ - эхокардиография

ЭКГ -электрокардиограмма

Al 166С - полиморфизм гена AGTR1

ADRB2 - ген 2-адренорецептора

AGT - ген ангиотензиногена

AGTR1 - ген рецептора 1 типа ангиотензина II

Arg389Gly - полиморфизм гена ADRB

Gln27Glu - полиморфизм гена ADRB

Gly389Arg - полиморфизм гена AGTR

ID - полиморфизмом гена АСЕ

NT-proBNP - натрийуретический пептид тип В

NYHA - Нью-Йоркская ассоциация сердца

Thrl74Met nMet235Thr - полиморфизм гена AGT

%AS - фракция укорочения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензиногена и адренергического рецептора у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии»»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Несмотря на существенные достижения в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из наиболее актуальных проблем медицины. Связано это с тем, что ХСН является исходом сердечно-сосудистых заболеваний и во многом определяет их прогноз. Предсказать и отсрочить ее появление, контролировать течение ХСН становится важной задачей науки и практики.

В настоящее время распространенность ХСН имеет выраженную тенденцию к увеличению. Так во всем мире ХСН страдают более 23 млн. человек [96]. В РФ распространенность ХСН, установленная на основании клинических критериев, колеблется от 7 до 17% в разных регионах, что в среднем составляет 11,7%, [40].

Актуальность изучения механизмов формирования ХСН определяется не только высокой распространенностью заболевания, но и его прогрессирующим характером и, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, неблагоприятным прогнозом [2, 21]. Предсказать и отсрочить ее появление, контролировать течение ХСН становится важной задачей науки и практики.

При сопоставлении с общей популяцией у больных ХСН отношение шансов (ОШ) развития летального исхода составляет 10,3% [21]. Немаловажно, что в сравнении с другими часто встречающимися хроническими заболеваниями ХСН оказывает наиболее выраженное негативное влияние, и отрицательный эффект на повседневную жизнедеятельность пациентов, следовательно, резко ухудшает качество их жизни [36].

ХСН может являться составной, итоговой частью сердечнососудистого континуума, в начале которого лежит ишемическая болезнь сердца (ИБС). Улучшение помощи при острых формах ИБС, чему способствует внедрение сосудистой программы, в целом увеличивает число

больных с развитием ХСН. Формируется класс больных ИБС и с ранним формированием ХСН. Не вызывает сомнения необходимость своевременного предупреждения развития этого исхода, а, следовательно, и выявления возможных факторов риска возникновения, уточнения их значимости и влияния их сочетаний. Для этих целей может применяться методология относительно нового направления медицинской науки -предиктивной (предсказательной) медицины, наиболее раннего этапа воздействия на организм человека для своевременной коррекции потенциально возможной патологии.

Немаловажной областью предиктивной медицины является изучение генома человека с целью отношении идентификации генов предрасположенности к заболеваниям (генов-маркеров) [14].

Известно, что ХСН развивается не у всех больных имеющих сердечно -сосудистые заболевания (ССЗ), развитие многих из них идет по другому сценарию - новых сердечно-сосудистых событий (инфаркты, инсульты, внезапная смерть). К сожалению, современные прогностические алгоритмы нуждаются в дальнейшей доработке в связи с их невысокой эффективностью. Адекватное включение в прогностические алгоритмы новых предикторов, в том числе и генетических, позволяет повысить их специфичность и чувствительность при определении расположенности к развитию ХСН [64].

Степень разработанности темы исследования

Генетическими маркерами предрасположенности к развитию ИБС и ХСН, могут выступать гены, кодирующие белки основных нейрогуморальных систем - гены РААС {АСЕ, АСТ, АСТЯ1,), симпатоадреналовой системы (АЖВ1, АОЯВ2) и др.

В литературе приводятся противоречивые сведения, посвященные роли полиморфизма этих генов в развитии и течении ССЗ, что, вероятно, связано с недостаточной мощностью многих исследований, а также наличием генетической разнородности, вследствие этнического происхождения [41].

Так, Д.В. Муженя отмечает, что основная часть исследований проводилась без учета этнической характеристики, географического региона проживания и полового диморфизма пациентов, что диктует необходимость проведения данных исследований в различных регионах Российской Федерации [25].

Опираясь на результаты проведенных ранее исследований, учитывая высокую значимость РААС и САС в патогенезе, и соответственно, в лечении ХСН, представляется обоснованным поиск определенных связей полиморфизма генов РААС и САС с развитием и тяжестью течения ХСН ишемической этиологии в различных регионах РФ, в том числе в Республике Дагестан, что определяет актуальность изучения данной темы. Работа выполнена по плану НИР ФГБОУ ВО «ДГМУ» МЗ РФ. Номер госрегистрации темы диссертации: АААА-А17-117112440082-9.

Цель исследования.

Определение структурных полиморфизмов генов РААС AGT (TI 74М и М235Т), AGTR 1 (1166 А>С), АСЕ (I/D) и САС ADRB 1 (Arg389Gly), ADRB 2 (Gln27Glu) в качестве генетических детерминант развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии.

Задачи исследования:

1. Оценить полиморфизм генов РААС AGT (:77 74М и М235Т), AGTR 1 (1166 А>С), АСЕ (.I/D) и САС ADRB 1 (Arg389Gly), ADRB 2 (Gln27Glu) у больных ХСН ишемической этиологии в Республике Дагестан.

2. Изучить распределение генотипов и аллелей генов РААС и САС у пациентов с ХСН ишемической этиологии и выявить полиморфизмы, связанные с повышенным риском развития и тяжестью течения заболевания.

3. Выявить связь полиморфизма генов РААС и С АС

с функциональным состоянием JDK сердца у больных ХСН ишемической этиологии.

4. Определить возможную ассоциацию полиморфизма генов РААС, САС и изменений липидного состава плазмы крови у больных ХСН ишемической этиологии.

Научная новизна результатов исследования

• Впервые у жителей Республики Дагестан, страдающих ХСН ишемической этиологии, был определен полиморфизм РААС AGT (Т174М и М235Т), AGTR 1 (1166 A>Q, АСЕ (.I/D) и САС ADRB 1 СArg389Gly), ADRB 2 (Gln27Glu).

• Идентифицированы генетические маркеры РААС AGT (Т174М и М235Т), AGTR 1 (1166 А>С), АСЕ (1/D) и САС ADRB 1 (Arg389Gly), ADRB 2 (Gln27Glu)), ассоциированные с риском развития и тяжестью ХСН ишемической этиологии у жителей Республики Дагестан.

• Выявлена ассоциация полиморфизма генов РААС и САС с тяжестью нарушений центральной гемодинамики (систолической и диастолической дисфункции) у больных ХСН ишемической этиологии.

• Дана оценка ассоциации полиморфизма генов РААС AGT (Т174М и М235Т), AGTR 1 (1166 A>Q, АСЕ {1/D) и САС ADRB 1 (Arg389Gly), ADRB 2 (Gln27Glu) с наличием и характером дислипидемии у больных ХСН ишемической этиологии у жителей Республики Дагестан.

Практическая значимость результатов исследования

Определение особенностей полиморфизма генов РААС и САС у больных ХСН ишемической этиологии может выявить лиц

с предрасположением к развитию и прогрессированию ХСН ишемической этиологии, что позволит оптимизировать прогностические алгоритмы и мероприятия, направленные на профилактику, раннюю диагностику заболевания и индивидуализацию патогенетической терапии.

Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс

Полученные результаты, выводы и практические рекомендации внедрены в клиническую практику в кардиологическом отделении №1 ГБУ РД «Республиканская клиническая больница» (Махачкала), используются в научной работе и педагогическом процессе при проведении занятий со студентами старших курсов на кафедре госпитальной терапии №1 ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России, о чем имеются акты внедрения.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Определение полиморфных вариантов генов АвТ (Т174М и М235Т), АвТЯ 1 (1166 А>С), АСЕ (Ю), АОЯВ 1 (Агё389С1у) может применяться для определения риска развития, прогнозирования тяжести течения ХСН ишемической этиологии.

• Повышенный риск развития ХСН у больных ИБС ассоциирован с D/D полиморфизмом гена АСЕ, С1у389А^ полиморфизмом гена АОТЯ и не связан с полиморфизмом 01п2701и гена АОЯВ 2.

• Более тяжелое течение ХСН ишемической этиологии связано с наличием ТТ генотипа Ме1235ТЬг, ММ генотипа ТЪг174Ме1, сочетанием этих полиморфизмов гена АСТ, ЭО полиморфизмом гена АСЕ, в1у389А^ полиморфизмом гена АСТЯ 1.

• Тяжесть нарушения геометрии сердца и систолической функции ассоциированы с ТЬг174Ме1 полиморфизмом гена АСТ, ОО полиморфизмом АСЕ и С1у389А^ полиморфизмом гена АСТИ. 1.

• Выраженность дислипидемни имеет достоверную связь с ТТ полиморфизмом гена АвТ и СС полиморфизмом А1166С гена АОТЯ 1.

Степень достоверности результатов

0 достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствует достаточный объем выборки (основную группу составили 103 пациента с ХСН Н-1У ФК, контрольную - 36 человек без заболеваний сердечно-сосудистой системы); дизайн исследования, адекватный поставленным задачам, применение общепринятых методов исследования (лабораторные методы, тест шестиминутной ходьбы, ЭКГ, Эхо-КГ, исследование полиморфизмов генов), корректное применение методов статистического анализа.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования явились работы отечественных и зарубежных авторов в области изучения полиморфизма генов РААС и САС и их ассоциации с вероятностью развития и особенности течения заболеваний сердечно-сосудистой системы. В соответствии с целью работы и поставленными задачами был разработан протокол исследования, в рамках которого применялись следующие методики:

1 Исследование полиморфизмов генов

2. Для объективизации функционального состояния сердца и оценки связи полиморфизма генов РААС и САС с функциональным состоянием ЛЖ сердца у больных ХСН ишемической этиологии всем больным проводилась ЭКГ и Эхо-КГ

3. Для оценки ассоциации полиморфизма генов РААС, САС с изменением липидного состава плазмы крови у больных ХСН ишемической этиологии всем больным проводили исследование липидного спектра крови

4. Для обработки и представления результатов применялись методы статистического анализа: критерии Манна-Уитни, хи-квадрат, двусторонний точный критерий Фишера.

Личное участие автора в получении результатов исследования, изложенных в диссертации

Основные результаты исследования получены лично автором: обследование больных, разработка и ведение медицинской документации, индивидуальных карт обследования пациентов, участие в проведении основных лабораторно-инструментальных исследований, анализ полученных данных и их статистическая обработка, формулировка выводов и практических рекомендаций.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации изложены и обсуждены на:

УШ-й республиканской научно-практической конференции «Традиции и современность. Актуальные вопросы современной

медицины», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Хайрутдина Эфендиевича Гаджиева (Махачкала, 2015); 64-й Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Махачкала, 2016); VI научно-образовательной конференции кардиологов и терапевтов Кавказа (Грозный, 2016); Российском национальном конгрессе кардиологов (Екатеринбург, 2016); Съезде терапевтов Северо-Кавказского федерального округа (Ставрополь, 2016); Научно-методической конференции, посвященной Всероссийскому дню науки - 8 февраль (Махачкала, 2017); Всероссийском научно - образовательном форуме молодых ученых «ЕДИНСТВО» ЦМТАБ (Махачкала, 2017);Съезде терапевтов Дагестана, 34 Межрегиональной конференции РНМОТ (Махачкала, 2017); Всероссийской конференции молодых терапевтов. Терапевтический форум «Мультидисциплинарный больной» (Москва 2017);

VII научно - образовательной конференции кардиологов и терапевтов Кавказа, посвященной 85-летию Дагестанского государственного медицинского университета (Махачкала, 2017). Принимала участие во внутривузовском грантовом конкурсе ДГМА (Махачкала, 2015г.), заняла 1-место. В конкурсе молодых терапевтов, проводимом на 34 Межрегиональной конференции РНМОТ (Махачкала, 2017г.) получила 1-место. Награждена дипломом и серебряной медалью 69-й Международной выставке «Идеи-Инновации-Новые разработки» IENA-2017 г. Нюрнберг (Германия). Диплом и золотая медаль Международного фонда биотехнологий им. академика И.Н. Блохиной XI Международный биотехнологический Форум-выставка «РосБиоТех-2017».

Апробация диссертации состоялась на межкафедральной научной конференции ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России, 11 декабря 2017 г., (протокол № 4).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 3 статьи напечатаны в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ: «Вестник ДГМА». Махачкала, 2016. - № 4(21) - С. 17-21; Успехи современной науки. Белгород, 2017 г. - Том 9, №4, С. 153-155; «Дневник Казанской медицинской школы» Казань, 2017 г. - № III (XVII). - С.46-49.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах, включает введение, обзор литературы, главы: «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 135 источников, из них 53 отечественных и 82 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 10 рисунками, содержит 36 таблиц.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология, этиология и патогенез хронической сердечной недостаточности.

Распространенность ХСН в развитых странах составляет около 1-2% среди всего населения и, увеличиваясь с возрастом, достигает 10% у лиц старше 70 лет и 70% и выше у лиц старше 90 лет [21, 24, 98, 102].

В РФ распространенность ХСН, установленная на основании клинических критериев, в среднем составляет 11,7% (от 7 % до 17% в разных регионах) [40]. По данным Национальных рекомендаций ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) [21], в РФ распространенность клинически выраженной ХСН (П-ГУ ФК) составляет 5,1 млн. случаев (4,5% от общей популяции), терминальной ХСН (III—IV ФК) -2,4 млн. случаев (2,1% от общей популяции), ХСН 1-1У ФК - 7,9 млн. случаев (7% от общей популяции). Более высокая заболеваемость отмечена у мужчин в возрасте 40- 59 лет и женщин в возрасте 70-89 лет.

Распространенность ХСН отличается отчетливым ростом как в Европе и США, так и в РФ. На основании анализа данных 10-летнего наблюдения выявлено возрастание распространенности заболевания в среднем на 1,2 человека на 1000 населения в год. Выявлено, что распространенность заболевания в популяции возрастает в среднем на 1,2 человека на 1000 населения в год [21]. Подобная ситуация складывается вследствие постарения населения, наблюдаемого во многих странах и роста эффективности терапии, ведущей к снижению летальности при основных сердечно-сосудистых заболеваниях [32, 36].

У больных ХСН ОШ развития летального исхода составляет 10,3 по сравнению с общей популяцией [21]. 5-летняя выживаемость больных для мужчин составляет 25%, женщин - 38%. Среднегодовая смертность достигает 6%. При ХСН IV ФК до 50 % больных погибают в течение 1 года [21, 36]. Даже при лечении в специализированном стационаре за один год в

РФ умирают 12% (до 612 тыс.) больных с клинически выраженной ХСН [21]. 5-летняя смертность вследствие ХСН сравнима с таковой при некоторых наиболее злокачественных формах рака [44]. По данным Американской Ассоциации Сердца (AHA), ХСН была названа основной причиной смерти у 283 ООО человек в 2008 г. [95].

Также немаловажно, что, по сравнению с другими часто встречающимися хроническими заболеваниями, ХСН оказывает наиболее выраженный отрицательный эффект на повседневную жизнедеятельность пациентов и резко ухудшает их качество жизни [36].

Основными этиологическими причинами ХСН в России являются артериальная гипертензия и ИБС, у 50% больных ХСН отмечается комбинация ИБС и АГ [3, 21]. Доля других заболеваний, являющихся непосредственной причиной развития ХСН (пороки клапанов сердца, хроническая обструктивная болезнь легких, кардиомиопатии, миокардиты и др.), гораздо ниже [21].

Патофизиологические механизмы течения ХСН ишемической этиологии практически идентичны при всем разнообразии характера первичного повреждения. Результатом этих процессов является ремоделирование миокарда - патологические структурно-геометрические необратимые изменения сердца. С прогрессированием ремоделирования миокарда этиология пускового фактора становится все менее важной и на первый план выходит не основное заболевание, а собственно ХСН [13].

Патогенез ХСН представляет собой сложный каскад гемодинамических, нейрогуморальных и иммунологических взаимозависимых процессов [20, 21, 33, 47].

В настоящее время в качестве основных патогенетических звеньев возникновения и прогрессирования ХСН называют активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатоадреналовой системы (САС), которые первоначально играют адаптационно-компенсаторную роль [21].

После включения пускового фактора в течение некоторого времени, благодаря активации САС, еще сохраняется достаточный сердечный выброс и нормальная перфузия органов и тканей. В то же время гиперактивация САС связана с длительной констрикцией вен и артериол, что приводит к увеличению пред- и постнагрузки на сердце, увеличению потребности миокарда в кислороде и активации апоптоза кардиомиоцитов. Также для ХСН характерно значительное снижение положительного влияния катехоламинов на сократительную функцию миокарда вследствие уменьшения плотности ßl-адренорецепторов и их десенситизации. Дальнейшая активация САС приводит к развитию процессов ремоделирования миокарда, диастолической и систолической дисфункции, способствуя дальнейшему прогрессированию ХСН [28].

РААС, играющая ключевую роль в патогенезе и нарастании тяжести ХСН, участвует в поддержании стабильной гемодинамики путем регуляции АД, водного и электролитного балансов [21, 81]. Патологическая активация РААС ведет к избыточной вазоконстрикции, гипертрофии миокарда, сосудов и фиброзу, что определяет развитие артериальной гипертензии, ИБС, атеросклероза и, в дальнейшем, сердечной недостаточности [39]. Активация РААС при ХСН происходит как на системном, так и на тканевом уровне. На системном уровне регулируются краткосрочные эффекты сердечнососудистого гомеостаза (вазоконстрикция, повышение АД, выделение альдостерона), на тканевом - длительно действующие процессы, например, рост клеток, гипертрофия миоцитов [37].

Основным действующим компонентом РААС считают ангиотензин-П (AT-II). AT-II синтезируется преимущественно под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) из биологически неактивного предшественника - AT-I.

Совместно АПФ и AT-II действуют и как тканевой фактор роста и как вазоконстриктор. AT-II предопределяет развитие АТ-Н-индуцированного фиброза. Можно выделить несколько путей фиброзообразования: а) AT-II

он усугубляет течение клеточного апоптоза, вызывая вазоконстрикцию в области ишемии, б) стимулирует активацию TGF-P AT-II, в) приводит к усилению пролиферации фибробластов [29].

Активация РААС, как плазменной, так и внутриорганной, определяет развитие и течение кардиологических осложнений, проявляющихся ремоделированием сердца за счет как кардиомиоцитов, так и фиброза миокарда [29, 98].

Ангиотензин II оказывает вазоконстрикторное влияние, повышая общее периферическое сосудистое сопротивление и является ключевым детерминирующим патогенетическим фактором РААС [44] .При активации РААС происходит повышение выработки ренина в юкстагломерулярных нефронах почек. Неактивный пептид ангиотензиноген, протеолизируясь ренином, преобразовывается в ангиотензин I.

Ангиотензин I не оказывает существенного биологического действия, но под влиянием различных ферментов (ангиотензинконвертирующий фермент (АПФ), тонин, катепсин G, химаза, тканевой активатор плазминогена) происходит отщепление от него двух аминокислот, и он превращается в ангиотензин II.

При этом АПФ-зависимое образование ангиотензина II составляет около 10-15% [37]. В результате взаимодействия ангиотензина II с сигнальными последовательностями адреналина, эндотелина и вазопрессина осуществляется вазоконстрикция, способствующая оксидативному стрессу и уменьшению активности оксида азота [92].

Антидиуретический гормон, стимуляцию которого вызывает активация РААС, способствует развитию отечного синдрома, также подавляет активность кининовой системы, обладающей вазодилятирующими свойствами, приводит к гиперпродукции альдостерона. Альдостерон, в свою очередь, вызывает гиперстимуляцию фибробластов, что приводит к избыточному синтезу и накоплению коллагена. В результате меняются свойства миокарда, он становится ригидным, развивается диастолическая

дисфункция, по мере прогрессирования которой снижается и сократительная функция сердца [37].

Ангиотензин II оказывает влияние на пролиферацию фибробластов и повышение ими синтеза коллагена, эластина и гликозаминогликанов с увеличением объема внеклеточного матрикса, что также воздействует на миграцию гладкомышечных клеток и гипертрофию кардиомиоцитов. Все вышеперечисленное способствует развитию ремоделирования сосудов [43].

Влиянию РААС при ХСН противодействует система натрийуретических пептидов, наибольшее значение из которых имеют предсердный и мозговой натрийуретический пептид [21].

Активная секреция натрийуретических пептидов в клетках предсердий и желудочков возникает уже на начальных стадиях ХСН. Это приводит к торможению секреции ренина, ангиотензина II, альдостерона, вазопрессина, эндотелина 1, что некоторое время, поддерживая состояние компенсации сердечно-сосудистой системы, уменьшает негативное влияние РААС. Мозговой натрийуретический пептид и его предшественник

КТ-ргоВЫР может использоваться в качестве маркеров ХСН. Диагностическая ценность предсердного натрийуретического пептида значительно ниже вследствие того, что он быстро разрушается эндопептидазами [21, 65, 97].

1.2. Молекулярно-генетические механизмы функционирования сердечно-сосудистой системы

В настоящее время молекулярно-генетические механизмы функционирования сердечно-сосудистой системы и в норме, и при патологии активно изучаются во всем мире. Идентификация генетических факторов риска сердечно-сосудистой патологии и оценка их вклада в развитие заболевания являются одним из основных задач молекулярной кардиологии [4, 34, 128]. На вероятность развития каждого заболевания, скорость его прогрессирования и выраженность клинических симптомов влияют

различные аллельные формы немалого числа генов. В большинстве случаев такими генами являются те белковые продукты, которые вовлечены в патологический процесс [9].

Наиболее частой причиной различий в структуре генов являются точечные мутации - замены одного на другой нуклеотидов, или так называемый полиморфизм единичных нуклеотидов (БЫР - 8^1е-пис1еойс1е ро1утогрЫ5т). Реже встречаются другие генетические изменения, например, различное число повторений одинаковых коротких участков гена, а также делеции нуклеотидов или небольших фрагментов гена. Частота появления замен нуклеотидов в результате редупликации составляет более 1-5 % [31].

Идентификация генетических маркеров мультифакторных заболеваний сталкивается с рядом затруднений. Так, сочетания аллелей генов-маркеров являются уникальными для каждой популяции. Это связано с течением миграционных потоков и других факторов популяционной динамики в результате адаптации популяции к существующим факторам окружающей среды [6].

Также при выявления генов-маркеров вызывает затруднение существование большого количества взаимодействующих генов с относительно небольшим вкладом в предрасположенность к мультифакторным заболеваниям. К тому же, характер фенотипического проявления большого количества генетических полиморфизмов в значительной степени зависит от действия определенных факторов внешней среды [78]. Учитывая многофакторный генез ИБС и ХСН при создании прогностических алгоритмов, необходимо учитывать совместное воздействие генетических, демографических предикторов, а также образа жизни и других внешних факторов [80].

Установление роли генетических маркеров в определении для вероятности развития и характера течения ХСН являются актуальной научно-практической задачей. Также эти сведения позволяют углубить понимание процессов возникновения и течения патологических процессов,

оптимизировать тактику профилактики и лечения заболевания, способствуя повышению качества жизни и выживаемости больных ХСН [44].

Не вызывает сомнения значение возможности диагностики риска развития заболевания еще на бессимптомной стадии, которое может позволить своевременно проводить профилактические мероприятия. Однако, современные методы оценки индивидуального риска развития ХСН нуждаются в дальнейшей доработке в связи с их невысокой эффективностью. Так, только у части людей, отвечающих известным факторам риска развития ХСН, развивается заболевание. Учет при прогнозировании новых предикторов, в том числе и генетических, позволят повысить их специфичность и чувствительность [64].

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) имеют многофакторный генез и являются следствием взаимодействия многих генетических, эпигенетических и средовых факторов [52]. Наследственная предрасположенность к ССЗ обусловлена большим количеством кандидатных генов, которые участвуют в формировании предрасположенности к заболеваниям самостоятельно, и взаимодействуя друг с другом и взаимодействуя с факторами внешней среды. Взаимодействуя друг с другом, гены образуют «генную сеть» заболевания, при этом их число может достигать десятков и даже сотен.

Развитие предиктивной персонифицированной медицины требует изучения «генной сети», идентификации в ней центральных генов и генов-модификаторов, исследование межгенных и ген-средовых взаимодействий [5]. Широкое распространение получает программа полногеномного поиска ассоциаций (GWAS, Genome-Wide Association Studies) для выявления факторов риска развития полигенных заболеваний и установления ассоциативных связей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Касаева Эльвира Ахмедовна, 2018 год

Список литературы

1. Алиева, Т.А. Изучение особенностей полиморфизма гена ADRB1 у больных хронической сердечной недостаточностью узбекской национальности / Т.А Алиева, У.К.Камилова, К.Т.Бабаев // I Международный конгресс кардиологов и терапевтов: сб. науч. тр. Минск: Капитал Принт, 2016. - С. 35-37.

2. Арутюнов, А.Г. Регистр госпитализированных пациентов с декомпенсацией кровообращения (Павловский регистр). Сообщение 1. Современная клиническая характеристика пациента с декомпенсацией кровообращения. Клинические фенотипы пациентов. / А.Г.Арутюнов, А.К.Рылова, Г.П.Арутюнов // Сердечная недостаточность. - 2014. -№4(1). - С.135-141.

3. Арутюнов, Г.П. Диагностика и лечение заболеваний сердца и сосудов. / Г.П Арутюнов. М.: ГЭОТАР Медиа, 2013. - С.415^16.

4. Ахминеева, А.Х. Роль VNTR полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота в развитии респираторно-кардиальной коморбидности / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина // Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. - 2014. - № 3. - С. 10-14.

5. Баранов, B.C. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. / B.C. Баранов, Е.В. Иващенко, Т.Э.Баранова. СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с.

6. Бочков, Н.П. Медицинская генетика. / Н.П.Бочков. М.: ГЭОТАР МЕД, 2004.-480 с.

7. Булатова, О.В. Генетические особенности ремоделирования миокарда у больных с декомпенсированной сердечной недостаточности. / О.В. Булашова // Практическая медицина. 2011. -№5. - С.114-117.

8. Гаврилова, Н.Е. Выбор метода количественной оценки поражения коронарных артерий на основе сравнительного анализа

ангиографических шкал. / Н.Е.Гаврилова, В.А.Метельская, Н.В.Перова // Российский кардиологический журнал. 2014. -№6(10). - С.24-29.

9. Гандалоева, М.А. Влияние полиморфизма генов ангиотензиногена и рецепторов I типа ангиотензина I на развитие хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. / М.А. Гандалоева // Кубанский научный медицинский вестник 2007. - 1-2. - С.39-41.

10.Гинтер, Е.К. Медицинская генетика / Е.К.Гинтер. - М.: Медицина, 2003. - 448 с.

11 .Диткина, Е.Ю., Методы диагностики полиморфизма генов метаболизма липидов человека. / Е.Ю.Диткина, Е.С.Вашукова,

A.С.Глотов, Т.Э.Иващенко // Известия Санкт-Петербургского Государственного технологического института (технического университета). 2012. - №15. - С. 68-74.

12 Дорофеева, И.П. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью/ Н.П.Дорофеева, А.А.Кастанаян, С.В.Шлык и др. // Артериальная гипертензия. 2005. - №11(4). - С.235-238

ХЪ.Клестер, Е.Б. Особенности структурно-функционального ремоделирования миокарда в зависимости от этиологической причины хронической сердечной недостаточности. // Журнал Сердечная Недостаточность. / Е.Б.Клестер, Л.А.Плинокосова,

B.Г.Лычев, К.В.Клестер // 2014. -№15. (6). - С.355-316. Ы.Костюк, С.А. Предиктивная медицина и методы генетического

тестирования. / С.А. Костюк // Медицинские новости. - 2016. -№4(259).-С. 11-14. 15.Краснова, O.A. Взаимосвязь полиморфизма гена ангиотензиногена М235Т с клинико-функциональными показателями и 5-летним

прогнозом у больных с хронической сердечной недостаточностью / О.А.Краснова, С.Г.Иванов, М.Ю.Ситникова // Сердечная недостаточность. 2010. — № 3(59). - С. 12-16.

16.Краснова, O.A. Полиморфные варианты по генам ACE, AGT и ADRB2 и их комбинации у мужчин с систолической ХСН ишемической этиологии: особенности распределения и влияние на прогноз. / О.А.Краснова, М.Ю.Ситникова // Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2013. - С.70-76

17 .Краснова, O.A. Взаимосвязь полиморфных вариантов генов ACE(I/D), AGT(M235T) и бета2-адренорецепторов (Q27E и G16R) с клиническим фенотипом больных систолической ХСН. /

0.А.Краснова, М.Ю.Ситникова, С.Г.Иванов и др. // Сердечная недостаточность. 2012. — №13(4). — С. 200-204.

18 .Кузьмин, А.Г. Клинические и морфологические маркёры неблагоприятного течения хронической сердечной недостаточности. / А.Г.Кузьмин, В.В.Горбунов, А.В.Сепп, О.В.Кузьмина // Дальневосточный медицинский журнал. 2014. - 2. - С. 6-9.

19.А.Г. Кузьмин. Ассоциация полиморфизма AGT (Т174М), TNF-A (G308A) и MTHFR (A222V) с дез-адаптивным ремоделированием сердца после Q-инфаркта миокарда. / А.Г. Кузьмин // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2014. -

1.-С. 14-19.

20.Малое, Ю.С. Хроническая сердечная недостаточность (патогенез, клиника, диагностика, лечение) / Ю.С. Малов. - Электрон, текстовые дан. -. СПб.: СпецЛит. 2014. — 205 с

21 .Мареев, В.Ю. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) / В.Ю. Мареев, Ф.Т.Агеев Г.П.Арутюнов, А.В.Коротеев, Ю.В.Мареев,

А.Г.Овчинников // Сердечная недостаточность. - 2013. -№7(81). - С319-412.

22.Мартынович, Т.В. Клинико-диагностическое значение полиморфизма генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сочетанием хронической сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца, автореф. дисс. ... к.м.н. - Саратов, 2015.

23 .Минушкина, Л. О. Ассоциация генов бета-адренорецепторов, коннексина-40 и калиевого канала кспЬ2 с гипертрофией миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью. / Л. О.Минушкина, Е. С.Горшкова, А. Н.Бровкин и др. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2010. - №2. - С. 26-30.

24 .Моисеев, С.В. Фибрилляция предсердий и сердечная недостаточность / С.В.Моисеев // Клиническая фармакология и терапия Москва. - Том: 24. - № 4. - 2015. - С. 15-20.

25 .Муженя, Д.В. Патофизиологическая роль и прогностическая значимость М235Т полиморфизма гена ангиотензиногена (АвТ) при болезнях сердечного континуума (БСК). / Д.В.Муженя // Вестник Адыгейского государственного университета. Сер.: Естественно-математические и технические науки. - 2011. - №3. - С. 66-78.

26 .Муженя, Д.В. Ассоциация Ме1235ТИг полиморфизма гена ангиотензиногена (АвТ) и А1166С аллеля рецептора I типа ангиотензиногена-2 (АвТ2 М) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) у жителей Республики Адыгея. / Д.В.Муженя, Т.М.Ашканова, К.Б.Калакуток и др. // Вестник Адыгейского государственного университета. 2010. - №3(67). - С. 125-134.

27.Нгуен, Т.Ч. Исследование ассоциации Т174М и М235Т гена ангиотензиногена с ишемической болезнью сердца в ростовской популяции. / Т.Ч.Нгуен // Фундаментальные исследования. 2010. -3. -С. 114-121.

28.Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов:

Т. 8. Диагностика болезней сердца и сосудов: Болезни миокарда. Сердечная недостаточность / А.Н. Окороков. - М.: Мед. лит., 2004. -С. 432.

29.Остова, O.A. Основные патогенетические механизмы развития хронической сердечной недостаточности на фоне ишемической болезни сердца. / О.А.Осипова, Г.Д.Петрова, Л.В.Шеховцова и др. // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. 2015. -№4(29).-С. 11-15.

30.Пахомя, Н.С. Генетические аспекты ишемической болезни сердца. / Н.С.Пахомя, О.М.Урясьев, Ю.А.Панфилов // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П.Павлова. 2015 - №4. — С. 126-131.

31 .Пахомя, Н.С. Роль полиморфизмов некоторых генов в реализации артериальной гипертензии. / Н.С.Пахомя, О.М.Урясьев, А.В.Шаханов // Земский врач. 2014. - 3-4 (24). - С. 21-24.

Ъ2.Пеьиева, О.В. Проблемы диагностики и эпидемиология хронической сердечной недостаточности. / О.В.Пешева, М.Г.Полтавская, И.Ю.Гиверц и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2004.-4.-С. 75-83.

ЪЪ.Полунина, Е.А. Взаимосвязь повышения уровня фракталкина и дисфункции сосудистого эндотелия при хронической сердечной недостаточности / Е.А. Полунина, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, Д.С. Митрохина // Астраханский медицинский журнал. - 2014. - Т. 9, № 2. - С. 69-74.

ЗА.Полунина, О.С. Генетические и биохимические параллели при сочетании хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца / О.С. Полунина, А.Х. Ахминеева, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2013. - Т. 120. - № 5. - С. 54-56

35 .Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских

данных. Применение прикладных программ STATISTICA. / О.Ю.Реброва Москва, Издательство Медиа Сфера, 2002. - С. 114.

Ъб.Ревтович, О. П. Эпидемиологические аспекты хронической сердечной недостаточности в республике Беларусь: факторы риска возникновения и структура. / О.П.Ревтович, О.В.Зотова, Т.Л.Денисевич, Е.К.Курлянская // Проблемы здоровья и экологии. 2015.-С. 74-78

37 .Решетников, Е.А. Молекулярно-генетические механизмы функционирования сердечно-сосудистой системы и роль ренин-ангиотензиновой системы в обеспечении сердечно-сосудистых реакций в организме. / Е.А.Решетников, Л.Ю.Акулова, И.В.Батлуцкая // Научные ведомости. 2013. - №11(154). - С. 179-184.

38.Руководство по кардиологии: Учебное пособие в 3 т. / Под ред. Г.И. Сторожакова, A.A. Горбаченкова. - М.: ГЭОТАР!Медиа, 2008. - Т. 1. - 672 с.

39.Свиряев, Ю.В. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II 1-го типа при сердечно-сосудистых заболеваниях: место валсартана. / Ю.В.Свиряев, Н.Э.Звартау // Артериальная гипертензия. - 2011. - № 4(17).-С. 325-332.

40.Смирнова, Е.А. Распространенность, факторы риска, прогноз и тактика ведения пациентов с хронической сердечной недостаточностью: автореф. дис. ... докт. мед. наук. - 2012. - С. 3— 23.

41 .Стецкая, Т.А. Проявление полового диморфизма в ассоциации полиморфного варианта М235Т гена AGT с риском развития артериальной гипертензии в популяции центрально черноземногорегиона России. / Т.А.Стецкая, О.Ю.Бушуева, И.В.Булгакова // Международный научно-исследовательский журнал. 2013. - 8-4(15). - С. 36-39.

42.Струтынский, A.B. Эхокардиограмма: анализ и интерпретация. -М.: «Медпресс-информ», 2001. - 206 с.

43.Талаева, Т.В. Ренин - ангиотензиновая система в кардиоваскулярной патологии: возможности фармакологической коррекции / Талаева Т.В., Братусь В.В. / / Укр. Мед. Часопис. - I/II 2012. - №1(87). - С. 115-122.

44.Тепляков, А.Т. Влияние полиморфизмов генов ангиотензиногена и рецептора 1 -го типа ангиотензина II на развитие и течение хронической сердечной недостаточности / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова и др. // Терапевтический архив 2013. -1. - С.14 - 19.

45.Тепляков, А.Т. Фармакогенетический контроль полиморфизма I/D гена ангиотензинпревращающего фермента — доминирующего фактора риска развития хронической сердечной недостаточности и мишени для лечения эналаприлом / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова и др. // Кардиология. 2013. - 3. - С. 9 -14.

46.Томаьиевич, К.А. Анализ генетических полиморфизмов РААС у больных хронической сердечной недостаточностью. / К.А.Томашевич, С.Ю.Волкова // Медицинская наука и образование Урала. 2016. - № 3. - С.27-30.

47.Уклистая, Т.А. Влияние полиморфизма гена каталазы на развитие сердечно-сосудистой патологии при хронической обструктивной болезни легких / Т.А. Уклистая, Г.Т. Гусейнов, О.С. Полунина, Х.М. Галимзянов // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2012. - № 4. - С. 53-58.

48 .Хазова, Е.В. Генетические аспекты ремоделирования миокарда у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности / Е.В.Хазова, О.В.Булашова, В.Н.Ослопов и др. // Практическая медицина. «Новые технологии в медицине. Кардиология». 2012. -5(60).-С. 114-117.

49 .Хазова, Е.В. Значение определения адренореактивности

организма и полиморфизмов гена р2-адренорецептора в развитии

ремоделирования миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью. / Е.В.Хазова, О.В.Булашова, В.Н.Ослопов и др. // Сердечная Недостаточность. 2013. - 14(75). - С. 34-39.

50.Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография, 2-е изд. - М.: Практика, 2005.-345 с.

51. Шилов, С. П. Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии. - Автореф. дисс. докт. мед. наук. Томск, 2011. - С. 50.

52. Шкур am, Т.П. Анализ частот аллельных вариантов генов среди жителей Ростова-на-дону. / Т.П.Шкурат, Е.С.Баронян, А.В.Миктадова, К.А.Коваленко, Е.В.Машкина // Современные проблемы науки и образования. - 2012. — №5. - С. 1-9.

53. Шумилов, Д.С. Полиморфизмы генов AGT и AGT2R1, ассоциированные с коронарным атеросклерозом в этнических группах Республики Адыгея. / Д.С.Шумилов, А.Р.Тугуз, Т.М.Ашканова и др. // Вестник АТУ. 2014. - №1(133). - С. 80-88.

54.Abboud, N. Evaluation of the contribution of renin angiotensin system polymorphisms to the risk of coronary artery disease among Tunisians. / Abboud N, Ghazouani L, Kaabi B. et al. // Genet Test Mol Biomarkers. 2010. - Vol. 14(5). - P. 661-666.

55.Akbulut, T. Relationship between ACE gene polymorphism and ischemic chronic heart failure in Turkish population / Akbulut T, Bilsel T, Terzi S et al. // Eur J Med Res. - 2003. - Vol.30(6). - P. 247-253.

56.Almazov, VA. Lack of assotiation of the RAS gene

polymorphism and left ventricular hypertrophy / Almazov V.A., Shlyakhto E.V., Shwartz E. et al. // Eur. J. Heart Failure. -2000. -Vol.2(l.-2). - P.ll.

51 .Bahramali, E. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms: lack of association with CRP levels in patients with coronary artery disease. / Bahramali E, Firouzabadi N, Jonaidi-Jafari N, Shafiei M. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014. - Vol.5(4). - P. 559-565.

58.Bai, Y. Association of angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism with heart failure: a meta-analysis / Bai Y, Wang L, Hu S et al. // Mol Cell Biochem. - 2012. - Vol.361(l). - P. 297-304.

59.Brodde, OE. Betal- and beta2-adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular diseases / Brodde OE. // Fundam Clin Pharmacol. - 2008. - Vol.22(2). - P. 107-125.

60.Brugada, R. Role of candidate modifi er genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. / Brugada R., Kelsey W., Lechin M. et al. // J Investig Ned. 1997. -Vol.45.-P. 542-51.

61 .Buraczynska, M. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: assessment of the risk of coronary heart disease. / Buraczynska M, Pijanowski Z, Spasiewicz D, Nowicka T, Sodolski T, Widomska -Czekajska T, Ksiazek A. // Kardiol Pol. 2003. - Vol.58(l). - P. 1-9.

62.Candy, GP. Association of left ventricular systolic performance and cavity size with angiotensinconverting enzyme genotype in idiopathic dilated cardiomyopathy. / Candy GP, Skudicky D, Mueller UK et al. // Am J Cardiol. 1999. - Vol.83(5). - P. 740-744.

63.Chang, SN. Association between genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system and systolic heart failure revised by a propensity score-based analysis. / Chang SN, Lin JW, Juang JM, Tsai CT, Hwang JJ, Chiang FT. // Cardiology. 2010. - Vol.116. - Vol.4. - P. 279-285.

64. Chen, S. The M235T polymorphism in the angiotensinogen

gene and heart failure: a meta-analysis. / Chen S, Zhang L, Wang HW, Wang XY, et al. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012. -Vol.15.-P. 190-195.

65.Clyde, W. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. / Clyde W., Yancy CW, Jessup CM, Chair V. // Circulation. -2013.-Vol.128.-e240-e327.

66.Cong, ND. A polymorphism of angiotensinogen gene codon 174 and coronary artery disease in Japanese subjects. / Cong ND, Hamaguchi K, Saikawa T, Hara M, Sakata T.A // Am J Med Sci. 1998. - Vol.316(5). -P. 339-344.

67.de Boer, RA. Pharmacogenetics in heart failure: promises and challenges. / de Boer RA, van der Harst P, van Veldhuisen DJ, van den Berg MP.// Expert Opin Pharmacother. 2009; 10(11): 1713-25.

68.Dzielinska, Z. Combined renin-angiotensin system gene polymorphisms and outcomes in coronary artery disease — a preliminary report. / Dzielinska Z, Malek LA, Roszczynko M, Szperl M, Demkow M, K^dziela J, Prejbisz A, Zielinski A.T, Januszewicz A, Ruzyllo W. // Kardiologia Polska. - 2011. - Vol.69(7). - P. 688-695.

69.Ellis, KL. Genetic variation in the renin-angiotensin-aldosterone system is associated with cardiovascular risk factors and early mortality in established coronary heart disease. / Ellis KL, Palmer BR, Frampton CM et al. // Journal of Human Hypertension. 2013. - P.237-244.

10.Fatini, C. ACE insertion/deletion, but not -240A>T polymorphism, modulates the severity in heart failure / Fatini C, Sticchi E, Marcucci R. et al. // J Investig Med. 2008. - Vol.56. - Vol.8. - P. 1004-1010.

1 X.Fatini, C. Searching for a better assessment of the individual coronary risk profile: the role of angiotensin-converting enzyme, angiotensin II type 1 receptor and angiotensinogen gene polymorphisms / Fatini C, Abbate R, Pepe G et al. // Eur Heart J. 2000. - Vol.21. - P. 633-638.

ll.Fernbndez, LP. Angiotensinogen gene M235T and T174M

polymorphisms in essential hypertension: relation with target organ damage. / Fernbndez LP., Poch E, Oriola J et al. // Am. J. Hypertens. 1998. - Vol. 11(4). - P. 439-444. 73.Filigheddu F. Genetic prediction of heart failure incidence, prognosis and beta-blocker response. Mol Diagn Ther. 2013. - Vol.17. - P. 205-219.

I A.Gubaev, KI. Association of polymorphic markers I/D of gene ACE and

A1166C of gene AT2R1 with ischemic chronic heart failure in the Russian and Tatar populations of Bashkortostan Republic / Gubaev KI, Nasibullin TR, Zakirova AN. et al. // Genetika. 2006. - Vol.42. (12). - P. 1712-1717.

7 5 .Goldbergova, M. Association of two angiotensinogen gene polymorphisms, M235T and G (-6) A, with chronic heart failure. / Goldbergova M., Spinarova L., Spinar J. Toman J, Vasku A, Vacha J. // Int J Cardiol. 2003. - Vol.89(2-3). - P. 267—272. 16.Gubaev, KI. Association of polymorphic markers I/D of gene ACE and A1166C of gene AT2R1 with ischemic chronic heart failure in the Russian and Tatar populations of Bashkortostan Republic. / Gubaev KI, Nasibullin TR, Zakirova AN et al. // Genetika. 2006. - Vol.42. - Vol.12. -P. 1712-1717.

II .He, Y. A role of angiotensinconverting enzyme gene polymorphism in left ventricular remodeling after myocardial infarction. / He Y, Tomita Y, Kusama Y, Munakata K, Kishida H, Takano T. // J Nippon Med Sch. 2000. - Vol.67(2). - P.96-104.

1%.Hunter, D.J. Gene-environment interaction in human diseases //Nat. Rev.

2005.-Vol.6.-P. 287-298. 19.Iaccarino, G. The Glu27 allele of the beta 2 adrenergic receptor increases the risk of cardiac hypertrophy in hypertension. / Iaccarino G, Lanni F, Cipolletta E et al. // J Hypertens. 2004. - Vol.22(l 1). - P. 2117-2122.

80 .Jia, EZ. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Gene Polymorphisms and Coronary Artery Disease: Detection of Gene-Gene and Gene-Environment Interactions. / Jia EZ, Xu ZX, Guo CY, Li L. et al. // Cell Physiol Biochem 2012. - Vol.29. - P. 443-452.

81 .Jiang, WL. The angiotensinogen gene polymorphism is associated with heart failure among. / Jiang WL, He HW, Yang ZJ. // Asians. Sci Rep. 2014.-Vol4.-P. 4207.

82.Joshi, PH. The M235T single nucleotide polymorphism in the angiotensinogen gene is associated with coronary artery calcium in patients with a family history of coronary artery disease. / Joshi PH, Xu H, Lestrange R, Flockhart N, Kirkland B, Vazquez G, Qian Z, Sharma A, Marvasty I, Bhatt K, Brown C, Rinehart S, Miller J, Voros S. // Atherosclerosis. 2013. - Vol.226(2). - P. 433-439.

83.Imen, T. AGT M235t polymorphism and heart failure in a cohort of Tunisian population: diagnostic and prognostic value. / Imen T, Grissa MH, Boubaker H. et al // Int J Clin Exp Med. 2015. - Vol. 15(9). - P. 16346-1651.

84.Kannel, W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor in arterial hypertension / Kannel W.B. // Eur. Heart. J. 1996. - Vol. 13(D). - P. 82-88.

85 .Kang, S. Effects of GRK5 and ADRB1 polymorphisms influence on systolic heart failure. / Kang S. // J Transl Med. 2015. - Vol.1. - P.44.

86.Kamilova, U.K. Effect of Carvedilol on Beta-Adrenoceptor density and adenylate cyclase activity in erythrocyte membranes of post-MI patients with chronic heart failure / Kamilova U.K. Alieva T.A. // International J. of BioMedicine. - 2014. - Vol. 4(1). - S31-33.

87.Katsuya, T. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease. Katsuya T., Koike G., Yee T.W. et al. // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 1600-1603.

88.Kauma, H. Variants of renin-angiotensin system genes and echocardiographic left ventricular mass. / Kauma H., Ikdheimo M., Savolainen M.J. et al. // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19 (7)/ - P. 1109-1117.

89.Kim, KM. Pharmacogenetics and healthcare outcomes in patients with chronic heart failure. / Kim KM, Murray MD, Tu W et al. // Eur J Clin Pharmacol. 2012. - Vol. 68.-Vol.11. - P. 1483-1491.

90.Kohno, M. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. / Kohno M., Yokokawa K., Minami M. et al. // Am. J. Med. 1999. - Vol. 106. - P. 544-549.

91 .Lanz, JR. Angiotensinogen M235T polymorphism is associated with coronary artery disease severity. / Lanz JR, Pereira AC, Lemos PA et al. // Clin Chim Acta. 2005. - Vol. 362(1-2). - P. 176-181.

92.Lemarie, C.A. New insights on signaling cascades induced by cross-talk between angiotensin II and aldosterone. / Lemarie C.A., Paradis P., Schiffrin E.L. // J. Mol. Med. 2008. - Vol. 86(6). - P.673-678.

93.Li, X. AGT gene polymorphisms (M235T, T174M) are associated with coronary heart disease in a Chinese population. / Li X, Li Q, Wang Y et al. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013. - Vol. 14. - Vol.4. -P.354-359.

9A.Liu, J.B. The relationship betweenpolymorphism of angiotensinogen gene and essential hypertension/ / Liu J.B. // Chinese Journal of Epidemiology. 2000. - Vol. 21. - P. 407-409.

95.Longjian, L. Epidemiology of heart failure and scope of the problem. / Longjian L. // Cardiology Clinics. 2014. - Vol. 32. - P. 1-8.

96.Lypez-Sendyn, J. The heart failure epidemic. / Lypez-Sendyn J. // Medicographia. 2011. - Vol. 33. - P.363-369.

97.Maries, L. Diagnostic and prognostic values of B-type natriuretic peptides (BNP) and N-terminal fragment brain natriuretic peptides (NT-

pro-BNP). / Maries L., Manitiu I. // Cardiovasc. J. Afr. 2013. -Vol.24.-Vol. 7. -P.286-289.

98 .McMurray, J J. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. / McMurray JJ. // European Heart Journal. 2012. - Vol. 33(14). - P. 1787-1847.

99.McNamara, DM. Emerging role of pharmacogenomics in heart failure. / McNamara DM. // Curr Opin Cardiol. 2008. - Vol. 23(3). - P. 261-268.

100. Mehri, S. Angiotensinogen gene polymorphism in acute myocardial infarction patients. / Mehri S, Mahjoub S, Farhati A, Bousaada R, Ben Arab S, Baudin B, Hammami M. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2011.-Vol. 12(1).-P. 42-47.

101. Mendonga, I. Freitas IA, Sousa CA, Gomes S, Faria P, Drumond A, et al. Polymorphism of the ACE gene is associated with extent and severity of coronary disease. / Mendonga I, Freitas IA, Sousa CA, Gomes S, Faria P, Drumond A et al. // Rev Port Cardiol. 2004. - Vol. 23(12). - 1605-1611.

102. Montalescot, G. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. / Montalescot G. // European Heart Journal. 2013. - Vol. 34. - P.2949-3003.

103. Motawi, T. Endothelial nitric oxide synthase and angiotensinogen gene polymorphism in coronary artery diseases in Egypt. / Motawi T, Shaker O, Taha M et al. // Angiology. 2011. - Vol.62(2). - P. 191-197.

104. Muszkat, M. The common Arg389gly ADRB1 polymorphism affects heart rate response to the ultrashort-acting (3(1) adrenergic receptor antagonist esmolol in healthy individuals. / Muszkat M. // Pharmacogenet Genomics. 2013. - Vol. 23(1). - P. 25-28.

105. Ntzani, EE. Ioannidis Genetic effects versus bias for candidate polymorphisms in myocardial infarction: case study and overview of large-scale evidence. / Ntzani EE, Rizos EC. // Am J Epidemiol. 2007. - Vol. 165. - P. 973-984.

106. Oliveri, O. Homozygosity for angiotensinogen 235T variant increases the risk of myocardial infarction in patients with multi-vessel coronary artery disease. / Oliveri O., Stranieri C., Girelli D. et al. // J. Hypertens. 2001.-Vol. 19.-P. 879-884.

107. Olivieri, O. Apolipoprotein C-III, metabolic syndrome, and risk of coronary artery disease / Olivieri O, Bassi A, Stranieri C et al. // J Lipid Res. 2003. - Vol. 44. - Vol. 12. - P. 2374-2381.

108. Paul, M. Physiology of Local Renin-Angiotensin Systems / Paul M., Mehr A., Kreutz R. et al // Physiol Rev. 2006. - Vol. 86. - P. 747-803.

109. Pilbrow, A.P. Angiotensinogen M235T and T174M gene polymorphisms in combination doubles the risk of mortality in heart failure. / Pilbrow A.P., Palmer B.R., Frampton C.M. et al. // Hypertension 2007.-Vol. 49.-P. 322-327.

110. Pereira, SB. (3-adrenergic receptor polymorphisms in susceptibility, response to treatment and prognosis in heart failure: Implication of ethnicity. / Pereira SB, Velloso MW, Chermont S, Quintao MM et al. // Mol Med Rep. 2013. - Vol. 7(1). - P. 259-265.

111. Pontremoli, R. Genetic polymorphism of the renin-angiotensin system and organ damage in essential hypertension. / Pontremoli R., Ravera M., Viazzi. et al. // Kidney Int. 2000. - Vol. 57. - P. 561-569.

112. Ranjith, N. Renin-angiotensin system and associated gene polymorphisms in myocardial infarction in young South African Indians. / Ranjith N, Pegoraro RJ, Rom L et al // Cardiovasc J S Afr. 2004. - Vol. 15(1).-P. 22-26.

113. Rochais, F. Real-time optical recording of beta 1-adrenergic receptor activation reveals supersensitivity of the Arg389 variant to carvedilol. /

Rocháis F, Vilardaga JP, Nikolaev VO et al. // J Clin Invest 2007. - Vol. 117. - P. 229-235.

114. Rodríguez-Pérez, JC. Association of angiotensinogen M235T and A (-6) G gene polymorphisms with coronary heart disease with independence of essential hypertension: the PROCAGENE study. Prospective Cardiac Gene. / Rodríguez-Pérez JC, Rodríguez-Esparragón F, Hernández-Perera O et al. // J Am Coll Cardiol. 2001. - Vol. 37(6). - P. 1536-1542.

115. Rotimi, C. Angiotensinogen gene in human hypertension. Lack of an association of the 235T allele among African Americans. / Rotimi C, Morrison L, Cooper R et al. // Hypertension. 1994. - Vol. 24. - P. 591-594.

116. Sethi, A. A. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease. / Sethi A.A., Nordestgaard B.G., Gronholdt M.L. et al. // Hypertension. 2003 -Vol.41(6). - P. 1202-1211.

117. Sethi, AA. Angiotensinogen gene polymorphism, plasma angiotensinogen, and risk of hypertension and ischemic heart disease: a meta-analysis. / Sethi AA, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003. - Vol. 1;23(7). - P. 1269-1275.

118. Sethi, AA. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease. Sethi AA Nordestgaard BG, Gronholt ML et al. //Hypertension. -2003. -Vol. 6. - P. 102-111.

119. Sethupathy, P. Human microRNA-155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the AGTR1 3' untranslated region: a mechanism for 140 functional single-nucleotide polymorphisms related to phenotypes. / Sethupathy P, Borel C, Gagnebin M, Grant GR et al. // Am J Hum Genet. 2007. - Vol. 81. - Vol. 2. -P.405-413.

120. Schmidt, S. Association of M235T variant of the angiotensinogen gene with familial hypertension of early onset. / Schmidt S, Sharma AM, Zilch O et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1995. - Vol. 7. -P. 1145-1148.

121. Sotoodehnia, N. Beta2-adrenergic receptor genetic variants and risk of

sudden cardiac death. / Sotoodehnia N, Siscovick DS, Vatta M et al. // Circulation. 2006.-Vol. 113(15).-P. 1842-1848.

122. Tepliakov, AT. Pharmacogenomic control of angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism predominant risk factor of development of chronic heart failure and target of enalapril treatment. / Tepliakov A.T, Shilov SN, Berezikova EN. // Kardiologiia. 2013. -Vol. 53(3). - P.9-14.

123. Tepliakov, AT. Impact of angiotensionogen and angiotensin II receptor type 1 gene polymorphisms on the development and course of chronic heart failure/ Tepliakov A.T, Shilov SN, Berezikova EN et al. // Ter Arkh. 2013. - Vol. 85(1). - P.14-19.

124. Tsai, CT. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and coronary artery disease in a large angiographic cohort: detection of high order gene-gene interaction. / Tsai CT, Hwang JJ, Ritchie MD, Moore JH, Chiang FT, Lai LP, Hsu KL, Tseng CD, Lin JL, Tseng YZ. // Atherosclerosis 2007.-Vol. 195.-P. 172-180.

125. Unger, T. The angiotensin type 2 receptor: variations on an enigmatic theme. / Unger T. // J. Hypertension. 1999. - Vol. 17. - P. 1775-1786.

126. Voronkov, LH. I/D angiotensin-converting enzyme gene polymorphism: structural changes in the myocardium and predictive value in chronic heart failure. Voronkov LH, Horovenko NH, Mazur ID et al. // Lik Sprava. 2012. - Vol. 8. - P.36-42.

127. Yamakawa-Kobayashi, K. Absence of association of angiotensinogen gene T235 allele with increased risk of coronary heart disease in

Japanese. / Yamakawa-Kobayashi K., Arinami T., Hamaguchi H. // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P.515.

128. Van der Leeuxv, J. Personalized cardiovascular disease prevention by applying individualized prediction of treatment effects / J. Van der Leeuw // Eur Heart J. 2014. - Vol. 13. -P. 837-843.

129. Wang, WZ. Association between T174M polymorphism in the angiotensinogen gene and risk of coronary artery disease: a metaanalysis. / Wang WZ. // J Geriatr Cardiol. 2013. - Vol. 10(1). - P.59-65.

130. Winkelmann, BR. Angiotensinogen M235T polymorphism is associated with plasma angiotensinogen and cardiovascular disease. / v // Am Heart J. 1999. - Vol. 137(4 Pt 1) - P. 698-705.

131. Zafarmand, MH. The M235T Polymorphism in the AGT Gene and CHD Risk: Evidence of a Hardy-Weinberg Equilibrium Violation and Publication Bias in a Meta-Analysis. / Zafarmand MH, van der Schouw YT, Grobbee DE et al. // PLoS One. 2008. - 25;3(6). - e2533.

132. Zakrzewski-Jakubiak, M. Ten renin-angiotensin system-related gene polymorphisms in heart failure. / Zakrzewski-Jakubiak M, de Denus S, Dubé MP, Bélanger F, White M, Turgeon J. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2008. - Vol.65(5). - P. 742-751.

133. Zhang, K. Association study of angiotensin II type 1 receptor: A1166C (rs5186) polymorphism with coronary heart disease using systematic meta-analysis. / Zhang K, Zhou B, Zhang L. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013. - Vol. 14. P. 181-188.

134. Zhang, JA. Association of AGTR1 gene A1166C polymorphism with the risk of heart failure: a meta-analysis. / Zhang JA, Li JR, Qiao YJ. // Genetics and Molecular Research. 2015. - Vol. 14(3). - P. 9163-9170.

135. Zhou, L. Meta-analysis of the association between the insertion/deletion polymorphism in ACE gene and coronary heart disease among the Chinese population. / Zhou L, Xi B, Wei Y, Shen W, Li Y. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012. - Vol. 13(2). - P. 296-304.