Влияние оральных гормональных контрацептивов на функциональную активность гликопротеина–Р в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Котлярова Анна Анатольевна

• Котлярова Анна Анатольевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Котлярова Анна Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распределение в тканях и роль гликопротеина-Р

1.2. Структура и функционирование гликопротеина-Р

1.3. Субстраты, индукторы и ингибиторы гликопротеина-Р

1.4. Механизмы регуляции гликопротеина-Р

1.4.1. Механизмы индуцирования гликопротеина-Р

1.4.2. Ингибирование гликопротеина-Р

1.4.3. Роль стероидных гормонов в регуляции синтеза и функциональной активности гликопротеина-Р

1.5. Этинилэстрадиол и синтетические гестагены как потенциальные модуляторы функциональной активности гликопротеина-Р

1.5.1. Фармакологическая характеристика этинилэстрадиола

1.5.2. Фармакологическая характеристика гестодена

1.5.3. Фармакологическая характеристика диеногеста

1.5.4. Фармакологическая характеристика дроспиренона

1.5.5. Фармакологическая характеристика линестренола

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные животные

2.2. Дизайн исследования

2.3. Дозирование препаратов

2.4. Анализ функциональной активности гликопротеина-Р

2.4.1.Фармакокинетические методы исследования

2.4.1.1.Отбор образцов плазмы крови

2.4.1.2.Экстракция фексофенадина из плазмы крови кроликов

2.4.1.3.Количественное определение фексофенадина в плазме крови

кроликов

2.4.1.3.1. Параметры ВЭЖХ анализа фексофенадина в плазме крови

кроликов

2.4.1.3.2. Определение калибровочной зависимости

2.4.1.4.Расчет основных фармакокинетических параметров фексофенадина

2.5. Определение относительного количества гликопротеина-Р на мембранах клеток

2.6. Биохимические методы исследования

2.7. Математико-статистическая обработка полученных

результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Влияние курсового назначения комбинации этинилэстрадиола и гестодена на функциональную активность, относительное количество гликопротеина-Р на мембранах клеток и гормональный статус кроликов

3.2. Влияние курсового назначения комбинации этинилэстрадиола и диеногеста на функциональную активность, относительное количество гликопротеина-Р на мембранах клеток и гормональный статус кроликов

3.3. Влияние курсового назначения комбинации этинилэстрадиола и дроспиренона на функциональную активность, относительное количество гликопротеина-Р на мембранах клеток и гормональный статус кроликов

3.4. Влияние курсового назначения линестренола на функциональную активность, относительное количество гликопротеина-Р на

мембранах клеток и гормональный статус кроликов

Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфат;

в/ж - внутрижелудочно;

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер;

Да - дальтон;

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт; кДа - килодальтон;

КОК - комбинированные оральные контрацептивы; МЛУ - множественная лекарственная устойчивость; ХЧ - химически чистый;

ЭЭГ - 17а-этинилэстрадиол-3-О-глюкуронид;

ЭЭС - 17а-этинилэстрадиол-3-О-сульфат;

ABC (АТР binding cassette) - АТФ - связывающие кассетные

транспортеры;

AUC0-ro -площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до бесконечности (нг*ч/мл);

AUC0-t - площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до последнего забора крови (нг*ч/мл);

BCRP (ABCG2) - транспортер устойчивости рака молочной железы; С1 - общий клиренс (л/ч);

Cmax- максимальная концентрация при однократном введении (нг/мл); Cmax / AUC0-t - коэффициент абсорбции; CV,% - коэффициент вариации;

CYP (Цитохром P450) - цитохром Р450-зависимая монооксигеназа -общее название ферментов семейства Р450; FDA (Food and Drug Administration) - Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов;

Kel - константа элиминации (1/ч); lq - нижний квартиль;

MDR1 и MDR3/MDR2 (Multiple drug resistance) - гены множественной лекарственной устойчивости; Mean - среднее арифметическое; Median - медиана;

MRP1, MRP2, MRP3 - транспортеры множественной лекарственной устойчивости;

MRT - среднее время удержания препарата в системном кровотоке (ч);

NBD (nucleotid binding domens) - АТФ-связывающие домены;

Pgp (ABCB1 белок) - гликопротеин-Р;

PXR (Pregnane X receptor) - рецептор X прегнанов,

SD - стандартное отклонение среднего арифметического;

Тш - период полувыведения (ч);

Tmax- время достижения максимальной концентрации (ч);

TMD (transmembrane binding domens) - трансмембранные домены;

uq - верхний квартиль;

Vd - объем распределения (л);

95% CL - 95% доверительный интервал.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние оральных гормональных контрацептивов на функциональную активность гликопротеина–Р в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Широкое распространение полипрагмазии выводит на новый уровень проблему лекарственных взаимодействий [9, 20, 21]. Отдельную категорию пациентов, с позиции анализа лекарственных взаимодействий, составляют лица с измененным гормональным статусом, а также получающие гормонотерапию [5, 19, 30].

В прогнозировании и оценке межлекарственных взаимодействий все больший интерес исследователей и клиницистов отмечается к особенностям функционирования транспортных систем мембран клеток. Одно из ключевых мест среди транспортеров занимают белки ABC-семейства (ABC-транспортеры (Adenosine triphosphat binding cassette)), которые контролируют гомеостаз с помощью активного транспорта молекул через цитоплазматическую мембрану. К числу наиболее значимых представителей семейства АВС-транспортеров относится гликопротеин-P (Pgp, ABCB1 белок), участвующий в выведении (эффлюксе) широкого спектра липофильных биобиотиков и ксенобиотиков из клетки [125, 224]. С момента первого описания в 1970 году [59], Pgp является объектом пристального изучения, так как данному белку-транспортеру принадлежит существенная роль в возникновении лекарственных взаимодействий за счет индукции или ингибирования его функциональной активности, что приводит к увеличению или уменьшению скорости выведения субстратов из клетки [100, 171, 179]. Известен широкий спектр веществ, оказывающих разнонаправленное действие на функциональную активность Pgp [46, 78]. Учитывая значимость белков-транспортеров в развитии межлекарственных взаимодействий, регуляторы отдельных стран, например, FDA (Food and Drug Administration) в США, рекомендуют тестировать новые лекарственные средства на принадлежность к субстратам, индукторам и ингибиторам Pgp, а в инструкциях по применению указывать возможные взаимодействия на уровне Pgp [118].

Интерес представляют исследования взаимного влияния на функциональную активность Pgp совместного приема оральных гормональных контрацептивов и лекарственных веществ. Гормональная контрацепция на сегодняшний день является одним из наиболее удобных и действенных инструментов планирования беременности. Учитывая то, что прием оральных гормональных контрацептивов может осуществляться долгие годы, высока вероятность необходимости применения на их фоне других препаратов для фармакотерапии различных заболеваний. Прием оральных гормональных контрацептивов показан и при лечении ряда гинекологических заболеваний, когда стандартами лечения предусмотрено назначение нескольких лекарственных препаратов.

Известно, что гормоны стероидной структуры, такие как некоторые гестагены, эстрадиол, тестостерон, глюкокортикоиды и другие являются не только субстратами Pgp, но и оказывают влияние на его функциональную активность и количество белка-транспортера на мембранах клеток [56, 96, 98, 104, 131, 142, 186, 197, 232]. Таким образом, оральные гормональные контрацептивы могут выступать в качестве самостоятельной стороны в формировании лекарственных взаимодействий, что в реальной клинической практике требует обязательного учета с целью коррекции доз.

Степень разработанности проблемы

Гормональная контрацепция является одним из высокоэффективных методов предохранения от нежелательной беременности. В настоящее время более 200 млн. женщин в мире применяют гормональные контрацептивы [39], и даже по самым скромным подсчетам к 2030 году эта цифра удвоится [230, 244].

В ряде стран, в том числе и в России, в инструкциях по применению препаратов стали указывать возможные взаимодействия на уровне ферментных систем (цитохром Р450) и белков-транспортеров (Pgp). Инструкции на многие оральные гормональные контрацептивы содержат указания о потенциальной неэффективности при совместном приеме с лекарственными веществами и лекарственными растениями, которые индуцируют Pgp (например,

рифампицин, зверобой, ингибиторы протеаз, карбамазепин, барбитураты и др.). Но также имеются данные о том, что синтез белка-транспортера и его функционирование регулируется эндокринной системой, а гормоны стероидной структуры принимают в этом непосредственное участие [96, 98, 104, 131, 142, 186, 197].

Сотрудниками кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России активно изучается регуляция функционирования Pgp. Установлено, что активность белка-транспортера повышается при экспериментальном гипертиреозе и снижается при гипотиреозе [33]. Нарушения углеводного обмена также оказывают влияние на функционирование Pgp через эндогенные регуляторы - инсулин и глюкозу крови [22]. Активность Pgp у самок кроликов породы шиншилла выше, чем у самцов [29, 36].

Установлено, что природные и синтетические эстрогены повышают активность Pgp. Прогестерон регулирует экспрессию гена МОЯ1 [142] и снижает функциональную активность Р§р в результате прямого взаимодействия с белком-транспортером [56, 99, 142]. Тестостерон дозозависимо влияет на функциональную активность Pgp и является ингибитором белка-транспортера в высоких дозах [29].

Анализу влияния других стероидных гормонов и антигормональных веществ на транспортный белок АВСВ1 посвящены многочисленные исследования. Например, дексаметазон [253], кортизол, альдостерон транспортируются Р§р и повышают его активность [196], а гидрокортизон [9], мифепристон [123, 124], тамоксифен [66, 161] и многие гестагены: медроксипрогестерон, хлормадинон, ципротерон, дезогестрел и норгестимат ингибируют Pgp [98].

Однако отсутствуют публикации, отражающие влияние линестренола и комбинаций этинилэстрадиола и гестодена, этинилэстрадиола и диеногеста, этинилэстрадиола и дроспиренона на функциональную активность Pgp в условиях целостного организма.

Особенности структуры ряда компонентов оральных гормональных контрацептивов позволяют предположить их влияние на белок-транспортер в качестве потенциальных ингибиторов функциональной активности и синтеза

РБР.

Кроме того, актуальным вопросом является выяснение и уточнение возможных корреляционных зависимостей между изменением гормонального статуса и фармакокинетическими параметрами фексофенадина - маркерного субстрата Pgp, а также относительным количеством Pgp на мембранах клеток, что можно оценить только в условиях целостного организма.

В данной связи необходимо изучить влияние оральных гормональных контрацептивов на функциональную активность и относительное количество белка-транспортера Pgp на мембранах клеток.

Цель исследования

Оценить влияние оральных гормональных контрацептивов, содержащих гестаген и гестагены в комбинации с этинилэстрадиолом на функциональную активность и относительное количество Р§р на мембранах клеток в условиях нормы.

Основные задачи исследования

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние курсового назначения комбинации этинилэстрадиола и гестодена на функциональную активность и относительное количество Р§р на мембранах клеток.

2. Изучить влияние курсового назначения комбинации этинилэстрадиола и диеногеста на функциональную активность и относительное количество Р§р на мембранах клеток.

3. Изучить влияние курсового назначения комбинации этинилэстрадиола и дроспиренона на функциональную активность и относительное количество Р§р на мембранах клеток.

4. Изучить влияние линестренола на функциональную активность и относительное количество Р§р на мембранах клеток.

5. Провести корреляционный анализ функциональной активности и относительного количества Pgp на мембранах клеток с уровнем половых гормонов в крови при назначении оральных гормональных контрацептивов.

Научная новизна

Впервые в эксперименте in vivo на кроликах изучено влияние оральных гормональных контрацептивов на функциональную активность и относительное количество Pgp на мембранах клеток на фоне нормы.

Впервые в эксперименте на кроликах показано влияние курсового введения в течение 21 дня комбинаций этинилэстрадиола в дозе 6,5 мкг/кг и гестагенов: гестодена в дозе 16,5 мкг/кг, диеногеста в дозе 450 мкг/кг и дроспиренона в дозе 650 мкг/кг на функциональную активность и относительное количество Pgp на мембранах клеток в условиях нормы.

Выявлено ингибирующее влияние курсового применения комбинации этинилэстрадиола и гестодена на функциональную активность Pgp, о чем свидетельствуют изменения основных фармакокинетических параметров фексофенадина и уменьшение относительного количества белка- транспортера на мембранах гепатоцитов, энтероцитов и эндотелиоцитов ГЭБ, а также снижение уровня эндогенных регуляторов Pgp - эстрадиола и тестостерона.

Установлено ингибирующее влияние курсового применения комбинации этинилэстрадиола и диеногеста на функциональную активность Pgp, о чем свидетельствуют изменения основных фармакокинетических параметров фексофенадина и уменьшение относительного количества белка-транспортера на мембранах гепатоцитов и энтероцитов, а также снижение уровня эндогенного регулятора Pgp - прогестерона.

Выявлено ингибирующее влияние курсового применения комбинации этинилэстрадиола и дроспиренона на функциональную активность Pgp, о чем свидетельствуют изменения основных фармакокинетических параметров фексофенадина и уменьшение относительного количества белка-транспортера на мембранах гепатоцитов и энтероцитов, а также снижение уровня эндогенных регуляторов Pgp - эстрадиола, прогестерона и тестостерона.

Установлено ингибирующее влияние 28-дневного курса линестренола в дозе 110 мкг/кг массы на функциональную активность Pgp, что подтверждается значимыми изменениями фармакокинетических параметров маркерного субстрата белка-транспортера - фексофенадина и снижением относительного количества белка-транспортера на мембранах гепатоцитов, эндотелиоцитов ГЭБ, и сопровождается уменьшением уровня эндогенных регуляторов Р§р -эстрадиола, прогестерона и тестостерона.

Впервые в эксперименте установлены корреляционные зависимости между изменением гормонального статуса кроликов, фармакокинетическими параметрами фексофенадина и относительным количеством Р§р на мембранах клеток на фоне курсового введения линестренола и комбинации гестагенов с этинилэстрадиолом.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования показали ингибирующее влияние линестренола, комбинаций этинилэстрадиола и гестодена, этинилэстрадиола и диеногеста, этинилэстрадиола и дроспиренона на функциональную активность и снижение относительного количества Р§р на мембранах клеток. Полученные экспериментальные данные могут быть использованы в клинической практике с целью коррекции доз лекарственных средств-субстратов Pgp в сторону уменьшения в случае их комбинации с оральными гормональными контрацептивами, чтобы избежать повышения плазменной концентрации и возникновения нежелательных лекарственных реакций из-за ингибирования функциональной активности белка-транспортера. Терапия заболеваний лекарственными веществами-субстратами Pgp (дигоксин, варфарин, дабигатрана этексилата, ривароксибан, клопидогрел, доксорубицин, тетрациклин, цефазолин, цефоперазон, левофлоксацин, спарфлоксацин, пароксетин и др.) должна осуществляться с учетом возможных изменений их фармакокинетики в связи со снижением активности белка-транспортера на фоне линестренола, комбинаций этинилэстрадиола и гестодена, этинилэстрадиола и диеногеста, этинилэстрадиола и дроспиренона. Результаты работы позволяют использовать предложенные схемы введения оральных

гормональных контрацептивов в качестве положительного контроля снижения функциональной активности Pgp с целью поиска веществ аналогичного действия, а также для прогнозирования возможной принадлежности изучаемых лекарственных веществ к числу субстратов белка-транспортера.

Методология и методы исследования В работе использованы современные методы анализа функциональной активности, локализации и относительного количества Р§р на мембранах клеток, концентрации половых гормонов.

В настоящей работе использовались следующие методы: аналитический -высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) с УФ-детектированием, фармакокинетический - модельно-независимый анализ фармакокинетики фексофенадина, гистохимический - морфофункциональная оценка тканей, радиоиммунный - определение содержания половых гормонов и методы математической статистики. Исследование соответствует пунктам 4, 8 и 14 паспорта специальности «14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комбинация этинилэстрадиола в дозе 6,5 мкг/кг и гестодена в дозе 16,5 мкг/кг, вводимая (в/ж) интактным кроликам в течение 21 дня, вызывает ингибирование функциональной активности и уменьшение относительного количества Pgp на мембранах гепатоцитов, энтероцитов и эндотелия гематоэнцефалического барьера.

2. Комбинация этинилэстрадиола в дозе 6,5 мкг/кг и диеногеста в дозе 450 мкг/кг, вводимая (в/ж) интактным кроликам в течение 21 дня, вызывает ингибирование функциональной активности и уменьшение относительного количества Pgp на мембранах гепатоцитов и энтероцитов.

3. Комбинация этинилэстрадиола в дозе 6,5 мкг/кг и дроспиренона в дозе 650 мкг/кг, вводимая (в/ж) интактным кроликам в течение 21 дня, вызывает ингибирование функциональной активности и уменьшение относительного количества Pgp на мембранах гепатоцитов и энтероцитов.

4. Линестренол, вводимый (в/ж) интактным кроликам в дозе 110 мкг/кг в течение 28 дней, приводит к ингибированию функциональной активности и снижению относительного количества Р§р на мембранах гепатоцитов и эндотелия гематоэнцефалического барьера.

5. Уровень эстрадиола в сыворотке крови имеет обратные корреляционные связи средней силы с С^, AUC0-24 и АиС0-да фексофенадина, прямые корреляционные связи средней силы с интенсивностью окраски Р§р-позитивных мембран гепатоцитов, а также прямые корреляционные связи высокой силы с относительной площадью Р§р-позитивных мембран гепатоцитов и интенсивностью окраски Р§р-позитивных мембран энтероцитов.

Уровень прогестерона в сыворотке крови имеет обратные корреляционные связи средней силы с АиС0-24 и МКТ24 фексофенадина, прямые корреляционные связи средней силы с интенсивностью окраски и относительной площадью Р§р-позитивных мембран гепатоцитов, интенсивностью окраски Р§р-позитивных мембран энтероцитов, а также прямые корреляционные связи высокой силы с относительной площадью Р§р-позитивных мембран гепатоцитов и мембран эндотелия капилляров головного мозга.

Степень достоверности

Достаточный объем экспериментальных исследований, проведенных с использованием соответствующих поставленным задачам современных методов исследования, последующий анализ и комплексная статистическая обработка полученных данных обеспечивают высокую степень достоверности полученных результатов.

Личный вклад

Автором самостоятельно выполнен аналитический обзор литературы по изучаемой проблеме, разработана программа исследования, выполнена экспериментальная часть работы на лабораторных животных, проведены хроматографические исследования, анализ гистологических срезов, статистическая обработка и интерпретация полученных данных. По

полученным результатам подготовлены публикации. Личный вклад автора в выполнение диссертационной работы более 80%.

Внедрение результатов в практику Результаты работы внедрены и используются в учебном процессе при обучении студентов и ординаторов на кафедре фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России.

Апробация работы Основные результаты диссертационной работы представлены на Всероссийской научной конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.А. Никулина (Рязань, 2013), ХШ-й международной конференции студентов и молодых ученых (Витебск, 14-15 ноября 2013), Всероссийской конференции молодых ученых с Международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика Н.П. Кравкова (Рязань, 2015 года), III Всероссийской научной конференции молодых специалистов, аспирантов, ординаторов (Рязань, 2017), VII Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург, 2017), а также представлены на межкафедральном совещании кафедр фармакологии с курсом фармации ФДПО, нормальной физиологии с курсом психофизиологии, патофизиологии, биологической химии с курсом клинической лабораторной диагностики ФДПО, неврологии и нейрохирургии, общей и фармацевтической химии, фармакогнозии с курсом ботаники, биологии, сестринского дела ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России с привлечением заинтересованных лиц 15 января 2018 г.

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 5 статьях в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 1 патенте Российской Федерации и 7 тезисах докладов в материалах Российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания используемых материалов и методов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 256 источников, из них 39 - отечественных и 217 - зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 54 рисунками. Диссертация выполнялась по основному плану научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Распределение в тканях и роль гликопротеина-Р

Pgp был обнаружен в 1970 году J.L. Biedler, который наблюдал резистентность актиномицина D в клетках китайских хомячков и связал это явление с присутствием неизвестного белка на мембране клеток [59]. Позднее фосфогликопротеин или Pgp («permeability» - англ. «проницаемость») был описан R.L. Juliano и V. Ling как причина снижения внутриклеточной концентрации препаратов [136] из-за их активного удаления из клетки [111, 158].

Pgp является одним из наиболее клинически значимых транспортеров АВС-семейства, с широкой субстратной специфичностью, так как он транспортирует множество структурно и биохимически несвязанных субстратов (циклические, линейные, основные, незаряженные, цвиттерионные, отрицательно заряженные, гидрофобные, ароматические, неароматические, амфотерные соединения) с молекулярной массой, варьирующей в довольно широких пределах от 250 до 4000 Да [176, 256].

Многочисленные исследования по изучению локализации и функционирования Pgp показали его широкую распространенность во многих органах и тканях организма. При помощи иммуногистохимического анализа и применения специфических ингибиторов белка-транспортера (верапамила и нифедипина) было выявлено наличие Pgp в слизистой оболочке кишечника, на апикальной поверхности эпителиоцитов, выстилающих толстый и тонкий кишечник, где он ограничивает абсорбцию субстратов [70, 123,124] и защищает организм от проникновения кишечной микрофлоры [83].

Было установлено, что Pgp присутствует на билиарной поверхности гепатоцитов, в эпителиальных клетках, протоках поджелудочной железы и желчных путей, проксимальных канальцев почек и надпочечников. Транспортер осуществляет эффлюкс субстратов в желчь, панкреатический секрет и первичную мочу [58, 92, 174, 229]. В коре надпочечников белок распределен диффузно, данное расположение защищает клетки от локальной

высокой концентрации стероидных гормонов, предположительно, секретируя их в интерстиций и поддерживая гомеостаз [4, 45, 172].

Р§р обнаружен в эндотелиальных клетках капилляров, формирующих гистогематические барьеры (ГЭБ, гематотестикулярный, гематоовариальный и гематоплацентарный), а также в глиальных клетках. Р§р препятствует проникновению в мозг, половые железы и ткани плода ксенобиотиков и токсичных эндогенных веществ [76, 80,145, 159, 166, 182]. Функционирование белка-транспортера в ГЭБ обсуждается как одна из причин резистентности эпилепсии к лекарственной терапии [75]. Снижение функционирования Р§р в ГЭБ приводит к накоплению Р-амилоида в тканях мозга. Предполагается, что это явление способствует развитию болезни Альцгеймера [151].

Выявлено наличие Р§р в сердце, что является важным фактором изменения концентрации препаратов, например, бета-блокаторов, сердечных гликозидов, доксорубицина и др. в кардиомиоцитах [173]. Р§р локализован также в других органах и тканях, таких как легкие, протоки потовых желез, кровеносные сосуды кожи, дерма, селезенка и скелетная мускулатура, где роль его до конца не изучена. Предположительно, данная локализация белка-транспортера обеспечивает барьер для ингаляционного и трансдермального проникновения ксенобиотиков в организм [69, 219, 229].

Р§р обнаружен во всех гемопоэтических предшественниках стволовых клеток [72], а также в Т-клетках, зрелых лимфоцитах и натуральных киллерах [87]. Данная локализация свидетельствует об участии Р§р в различных регуляторных процессах, вызывающих дифференцировку и пролиферацию клеток, и в дальнейшей защите от токсичных веществ [180]. Кроме того, в лимфоцитах белок-транспортер участвует в формировании резистентности к вирусам [203].

Выявлено, что Р§р также выполняет важную роль в липидном обмене в периферической и центральной нервной системе [38, 133, 137].

При помощи криоиммуноэлектронной микроскопии удалось установить, что локализация белка-транспортера в клетке не ограничивается

цитоплазматической мембраной. Внутриклеточное расположение Pgp было обнаружено в эндоплазматической сети, в мембранах цистерн и везикул аппарата Гольджи и ядерной оболочке. Функциональная роль данного типа белка еще не изучена, но, скорее всего, связана с внутриклеточным метаболизмом [176].

Таким образом, Pgp локализуется во многих тканях организма и принимает непосредственное участие в защите от эндогенных веществ, потенциально токсичных ксенобиотиков и их метаболитов. Особенно важное значение Pgp имеет для фармакокинетики лекарственных веществ, являющихся его субстратами.

1.2. Структура и функционирование гликопротеина-Р

Pgp белок с размером молекулы 170 кДа, который кодируется геном MDR1 (Multiple drug resistance 1 - ген множественной лекарственной устойчивости). Первым его удалось клонировать J.R. Riordan в 1985 году [207]. У человека различают две изоформы белка-транспортера, кодируемые двумя генами MDR1 и MDR3/MDR2 (Multiple drug resistance - гены множественной лекарственной устойчивости), которые находятся на хромосоме 7q21.12. [68, 73]. Изоформа ABCB1 белка, связанная с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), кодируется геном MDR1. Анализ клеточных линий печени и лимфоцитов человека показывает, что данный ген содержит около 6,3 тысяч пар нуклеотидов, охватывающих 209,6 Kb информации. РНК (мРНК) содержит 4872 пары нуклеотидов, с ее помощью затем синтезируется сам Pgp, состоящий из 1280 аминокислот, собранных в две гомологичные части, образующие пору, соединенные между собой подвижным линкерным полипептидом, который обеспечивает конформационную устойчивость белка [9, 60, 216].

Структура Pgp подробно изучалась на клетках яичника китайских хомячков [208]. На рисунках 1 и 2 представлены линейная и пространственная модели структуры белка-транспортера. Конструктивно Pgp содержит 12 трансмембранных спиралей, организованных в две симметричные части (TMD1

и ТМ02). Каждая половина включает МН2-концевой трансмембранный домен (ТМО), содержащий 6 цитоплазмических гидрофобных а-спиралей, связанных между собой несколькими гидрофильными петлями, а также внутриклеточный гидрофильный нуклеотидсвязывающий домен (NBD), содержащий АТФ-связывающий сайт [108, 110, 138, 164, 208]. На внеклеточной половине пора выстлана гидрофобными и ароматическими аминокислотами, в то время как цитозольная часть поры содержит полярные, заряженные аминокислотные остатки [43].

соон

Рисунок 1. Линейная модель структуры Pgp [76]. NBD1 и NBD2 - nucleotide binding domain 1,2 (нуклеотидсвязывающие домены 1,2)

А В

Рисунок 2. Пространственная модель структуры Pgp [208]. (А) Перпендикулярный вид Pgp. TMDs - transmembrane domains (трансмембранные домены), NBDs - nucleotide binding domains (нуклеотид-связывающие домены), P - гидрофильная пора. (B) Вид сбоку (пунктирными линиями обозначено примерное расположение билипидной мембраны, стрелка указывает на центральную пору)

В исследовании на культурах клеток, устойчивых к винкристину было доказано, что молекула Pgp подвергается N-гликозилированию на первой

экстрацеллюлярной петле, это необходимо для стабильности и соответствующей направленности в пространстве [215].

В структуре Pgp было выявлено четыре различных по характеру взаимодействия сайта связывания (рисунок 3). Это позволяет ему транспортировать различные по химическому строению вещества и объясняет его широкую субстратную специфичность [136]. Сайты 1-11 предназначены для связывания субстратов, сайт III - для модуляторов и сайт IV служит - для связи с ингибиторами, которые взаимодействуют с ним, вследствие чего блокируется гидролиз АТФ и транспорт субстратов не осуществляется [43, 50, 169]. Существует предположение, что в цитоплазматической мембране Pgp принимает различные конформации для обеспечения полиспецифичности [43].

Рисунок 3. Сайты связывания субстратов, ингибиторов и индукторов в

структуре Pgp

В отсутствии связи с субстратом Pgp нуклеотидсвязывающие домены находятся в неактивном состоянии и связаны с АТФ или с АДФ [201]. Начальный этап транслокации включает в себя связывание препаратов с сайтом и присоединение АТФ к NBD, с последующим запуском процесса гидролиза [164]. В результате происходят конформационные изменения, приводящие к эффлюксу субстратов Pgp (рисунок 4). Pgp использует энергию гидролиза двух молекул АТФ в качестве источника энергии для транслокации субстратов,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Котлярова Анна Анатольевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Геворкян, М.А. Опыт применения дроспиренон - содержащего гормонального контрацептива [Текст] / М.А. Геворкян, И.Б. Манухин, Е.М. Кузнецова // Русский медицинский журнал. - 2011.- Т. 19, № 2.- С. 1- 2.

2. Государственная Фармакопея Российской Федерации [Электронный ресурс]. - XIII издание. - М., 2015. - Режим доступа: -http://feml.scsml.rssi.ru/feml.

3. Захаренко, Н.Ф. Эндометриоз: поиск фарматерапевтического компромиса [Текст] / Н.Ф. Захаренко, Н.В. Косей, Л.М. Коломиец // Репродуктивная эндокринология. - 2012. - Т. 2, №4.- С. 52- 56.

4. Карпова, С.И. P- гликопротеин - структура, функции и роль в резистентности лейкозов к химиотерапии [Текст] / С.И. Карпова, Н.Г. Тюрина // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1997. - № 1. - С. 37-46.

5. Колпакова, Т.А. Некоторые аспекты полиморбидности и полипрагмазии у больных туберкулезом и сахарным диабетом [Текст] / Т.А. Колпакова // Медицинский альянс. - 2015. - №2. - С. 42- 46.

6. Колхир, С. В. Клиническое значение изучения активности транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р для оптимизации фармакотерапии: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / С. В. Колхир. - М., 2007. - 21 с.

7. Котлярова А.А. Изучение влияния комбинированного орального контрацептива «Ярина» на функциональную активность гликопротеина-Р [Текст] / А.А. Котлярова, Е.Н. Якушева // Рос.медико-биол. вестн. им. акад. И.П.Павлова. - 2014. - №2. - С. 70-75.

8. Кузьмин, А.А. Контрацептивы нового поколения [Текст] / А.А. Кузьмин, В.Н. Прилепская, А.В. Ледина // Русский медицинский журнал. -1998. - Т.6, №5. - С. 312- 316.

9. Кукес, В. Г. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей / В. Г. Кукес, С.В. Грачев, Д.А. Сычев. - М.: Гэотар - Медиа, 2008. - 293 с.

10. Кулаков, В.И. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии : руководство для практикующих врачей / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, П.Р. Абакарова; под общ.ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. - М. : Литтерра, 2005. - 720с. - (Рациональная фармакотерапия. Серия «Руководство для практикующих врачей». Т. 9).

11. Полина, М.Л. Гестаген IV поколения дроспиренон: новое явление в современной гинекологии? Клиническая лекция [Текст] / М.Л. Полина; под ред. В.Е. Радзинского. - М.: Редакция журнала Status Praesens, 2011. - 20 с.

12. Прилепская, В.Н. Диеногест (фармакологические, клинические и лечебные аспекты) / В.Н. Прилепская, Л.И. Острейкова. - М., 2004. - 63 с.

13. Прилепская, В.Н. Меноррагии и внутриматочная гормональная рилизинг - система [Текст] / В.Н. Прилепская, А.Б. Летуновская // Гинекология.- 2011.- Т.13, №5. - С. 15- 16.

14. Прилепская, В.Н. Эволюция гормональной контрацепции [Текст] / В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова, Е.В. Иванова, Р.А. Сасунов, К.Р. Набиева, А.Б. Летуновская // Медицинский совет. - 2011. - № 7. - С. 61- 64.

15. Раменская, Г.В. Разработка методики количественного определения маркера активности P- гликопротеина фексофенадина в плазме крови / Г.В. Раменская, Е.А. Скуридина, Л.М. Красных [Текст] // Химико -фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40, №12. - С. 47- 50.

16. Рыбакова А.В. Методы эвтаназии лабораторных животных в соответствии с европейской директивой 2010/63 [Текст] / А.В. Рыбакова, М.Н. Макарова // Международный вестник ветеринарии. - 2015. - № 2. - С. 96- 107.

17. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенентике / С.Б. Середенин.-М.: МИА, 2004. - 303 с.

18. Скуридина, Е.А. Особенности фармакокинетики фексофенадина при совместном применения с верапамилом и негрустином: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / Е.А. Скуридина; ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова. -М., 2007. - 24 с.

19. Смирнова, О.М. Гипогликемическая терапия сахарного диабета 2 типа: проблемы долгосрочной безопасности [Текст] / О.М. Смирнова, И.В. Кононенко // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - № 37. - С. 32- 43.

20. Сычев, Д.А. Полипрагмазия в клинической практике: проблема и решения / Д.А. Сычев; под общ. ред. Д. А. Сычева; науч. ред. В. А. Отделенов. - СПб.: ЦОП «Профессия», 2016. - 224 с.

21. Сычев, Д.А. Современные методы борьбы с полипрагмазией у пациентов пожилого и старческого возраста [Текст] / Д.А. Сычев, Е.Е. Сосновский, Р.Е. Орехов, С.П. Бордовский // Сибирское медицинское образование. - 2016. - Т. 98, №.2. - С. 14- 21.

22. Титов, Д.С. Оценка действия вилдаглиптина, гликвидона и их комбинации на функциональную активность и экспрессию гликопротеина-Р в норме и при аллоксан-индуцированном сахарном диабете: автореф. дис. канд. биол. наук: 14.03.06 / Д.С. Титов. - Р., 2016. - 24 с.

23. Фирсов, А.А. Методические рекомендации по проведению доклинических исследований фармакокинетики новых лекарственных средств [Текст] / А.А.Фирсов, В.П. Жердев, Ю.А. Портной, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин, Е.Ю.Барманова // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под общ. ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К. ,2013. - Часть 1. - 944 с.

24. Черных, И.В. Разработка методики определения концентрации фексофенадина в плазме крови методом ВЭЖХ на хроматографе Stayer [Текст] / И.В. Черных // Материалы межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Аспирантские чтения 2012». - Рязань, 2012. -С. 96- 98.

25. Шимановский, Н.Л. Идеальное сочетание сверхнизких доз стероидных гормонов в новом контрацептивном монофазном препарате Логесте [Текст] / Н.Л. Шимановский // Планирование семьи. - 1999. - № 2. - С. 30 - 32.

26. Шимановский, Н.Л. Концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой [Текст] / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. - 2004. - № 3. - С. 135- 141.

27. Штиль, А.А. Развитие множественно лекарственной устойчивости как срочный ответ клетки на экзогенные воздействия [Текст] / А.А. Штиль // Биологические мембраны. - 2003. - Т. 20, № 3. - С. 236-243.

28. Щулькин, А.В. Влияние эстрадиола на функционирование ABCB1-белка в эксперименте [Текст] / А.В. Щулькин, И.В. Черных, Е.Н. Якушева, А.А. Никифоров, Н.М. Попова, В.В. Давыдов// Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2017. - Т.14, №4. - С. 427-434.

29. Щулькин, А.В. Роль тестостерона в регуляции функционирования белка транспортера гликопротеина-Р [Текст] / А.В. Щулькин, Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.А. Никифоров // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. - 2017. - № 5. - С. 541-548.

30. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.:ГЭОТАР - Медиа, 2013. - 752 с.

31. Якушева, Е.Н. Влияние орального гормонального контрацептива «Жанин» на функциональную активность гликопротеина-Р [Текст] / Е.Н. Якушева, А.А. Котлярова, А.А. Никифоров // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2013. - №4. - С. 65-70.

32. Якушева, Е.Н. Влияние комбинации этинилэстрадиола и гестодена на функционалную активность и экспрессию гликопротеина-Р [Текст] / Е.Н. Якушева, А.А. Котлярова, А.В. Щулькин, И.Ю. Виноградов, Н.М. Попова// Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2016. -Т. 79, № 6.- С. 1519.

33. Якушева, Е.Н. Влияние тироксина на функциональную активность гликопротеина-Р в эксперименте [Текст] / Е.Н. Якушева, А.С. Бирюкова, А.В. Щулькин, Л.В. Никифорова // Российский медико- биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2011. - № 4. - С. 49-53.

34. Якушева, Е.Н. Влияние финастерида на функциональную активность гликопротеина-Р в эксперименте [Текст] / Е.Н. Якушева, И.В. Черных // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2012. - №4. - С.46- 50.

35. Якушева, Е.Н. Влияние экспериментальной подострой гипобарической гипоксической гипоксии на функциональную активность гликопротеина-P [Текст] / Е.Н. Якушева, И.В.Черных // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2013. - № 1. - С. 60- 64.

36. Якушева, Е.Н. Половые различия функциональной активности и экспрессии гликопротеина-Р у кроликов [Текст] / Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.В. Щулькин, А.А. Котлярова, А.А. Никифоров // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2014. - Т. 100, №8. - C. 944952.

37. Якушева, Е.Н. Функциональная активность гликопротеина-Р при экспериментальных манипуляциях [Текст] / Е.Н. Якушева, А.В. Щулькин, И.В. Черных, Д.С. Титов // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2014. - №2. - С. 76- 79.

38. Якушева, Е.Н. Локализация, модели функционирования и физиологические функции [Текст] / Е.Н. Якушева, Д.С. Титов, С.К. Правкин // Успехи физиологических наук. - 2017. - Т. 48, № 4. - С. 70-87.

39. Якушевская, О.В. Эффективная контрацепция в современных условиях [Текст] / О.В. Якушевская, З.В. Ревазова // Русский медицинский журнал.- 2013.- №23. - С. 1122.

40. Abolhoda, A. Rapid activation of MDR1 gene expression in human metastatic sarcoma after in vivo exposure to doxorubicin [Text] / A. Abolhoda, A.E. Wilson, H. Ross, P.V. Danenberg, M. Burt, K.W. Scotto // Clinical Cancer Research. - 1999. - Vol. 5, №. 11. - P. 3352- 3356.

41. Ahmed, A.H. Effect of contraceptives on aldosterone/rennin ratio may vary according to the components of contraceptive, rennin assay method and possibly route of administration [Text] / A.H. Ahmed, R.D. Gordon, P.J. Taylor, G. Ward, E.

Pimenta, M. Stowasser // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2011. - Vol. 96, №. 6. - P. 1797- 1804.

42. Al-Shawi, M.K. Transition state analysis of the coupling of drug transport to ATP hydrolysis by P- glycoprotein [Text] / M.K. Al- Shawi, M.K. Polar, N. Omote // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278. - P. 5262952640.

43. Aller, S.G. Structure of P- glycoprotein reveals a molecular basis for poly- specific drug binding [Text] / S.G. Aller, J. Yu, A. Ward, Y. Weng, S. Chittaboina, R. Zhuo, P.M. Harrell, Y.T. Trinh, Q. Zhang, I.L. Urbatsch, G. Chang // Science. - 2009. - Vol. 323. - P. 1718- 1722.

44. Altuvia, S. Targeted disruption of the mouse mdr1b gene reveals that steroid hormones enhance mdr gene expression [Text] / S. Altuvia, W.D. Stein, S. Goldenberg, S. E. Kane, I. Pastan, M.M. Gottesman // The Journal of Biological Chemistry. - 1993. - Vol. 268, №. 36. - P. 27127- 27132.

45. Ambudkar, S.V. Biochemical, cellular, and pharmacological aspects of the multidrug transporter [Text] / S.V. Ambudkar, S. Dey, C.A. Hrycyna, M. Ramachandra, I. Pastan, M.M. Gottesman // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 1999. - Vol. 39. - P. 361-398.

46. Amin, M.L. P- glycoprotein Inhibition for Optimal Drug Delivery [Text] / M.L. Amin // Drug Target Insights. - 2013. - №.7. - P. 27-34.

47. Anttila, L. Contraceptive efficacy of a combined oral contraceptive containing ethinyloestradiol 20 mg/drospirenone 3mg administered in a 24/4 regimen: a pooled analysis of four open- label studies [Text] / L. Anttila, G. Bachmann, L. Hernadi, M. Kunz, J. Marr, C. Klipping // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2011. - Vol. 155, №. 2. - P. 180- 182.

48. Arana, M.R. ATP- binding cassette exporters: structure and mechanism with a focus on P- glycoprotein and MRP1 [Text] / M.R. Arana, G. Altenberg // Current Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 24, № 32 - P. 3522-3534.

49. Arceci, R.J. The gene encoding multidrug resistance is induced and expressed at high levels during pregnancy in the secretory epithelium of the uterus / R.J. Arceci, J.M. Croop, S.B. Horwitz, D. Housman // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1988. - Vol. 85, №. 12. - P. 4350- 4354.

50. Avendano, C. Inhibitors of multidrug resistance to antitumor agents (MDR) [Text] / C. Avendano, J.C. Menendez // Current Medicinal Chemistry. -2002. - Vol. 9, №. 2. - P. 159- 193.

51. Axiotis, C. A. P- glycoprotein expression is increased in human secretory and gestational endometrium [Text] / C.A. Axiotis, R. Guarch, M.J. Merino, N. Laporte, R.D. Neumann // Laboratory Investigation - 1991. - Vol. 65, №. 5. - P. 577- 581.

52. Bachmakov, I. Characterisation of (R/S)- propafenone and its metabolites as substrates and inhibitors of P- glycoprotein [Text] / I. Bachmakov, S. Rekersbrink, U. Hofmann, M. Eichelbaum, M.F. Fromm // Naunyn- Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2005. - Vol. 371. - P. 195- 201.

53. Back, D.J. The pharmacokinetics of a large (3 mg) oral dose of ethynylestradiol in women [Text] / D.J. Back, H.M. Bolt, A.M. Breckenridge, F.E. Crawford, M.L. Orme, P.H. Rowe, A.E. Schindler // Contraception. - 1980. - Vol. 21. - P. 245- 153.

54. Bangar, S. Women with epilepsy: clinically relevant issues [Text] / S. Bangar, A. Shastri, H. El-Sayeh, A.E. Cavanna // Functional Neurology. - 2016. -Vol. 31, №. 3. - P. 127-134.

55. Bankstahl, J.P. Tariquidar- induced P- glycoprotein inhibition at the rat blood- brain barrier studied with (R)- 11C- verapamil and PET [Text] / J.P. Bankstahl, C. Kuntner, A. Abrahim, R. Karch, J. Stanek, T. Wanek, W. Wadsak, K. Kletter, M. Müller, W. Löscher, O. Langer// Journal of Nuclear Medicine. - 2008. -Vol. 49. - P. 1328-3510.

56. Barnes, K.M. Steroid treatment, accumulation, and antagonism of P-glycoprotein in multidrug- resistant cells [Text] / K.M. Barnes, B. Dickstein, G.B. Jr Cutler, T. Fojo, S.E. Bates// Biochemistry. - 1996. - Vol. 35, №. 15. - P. 4820-4827.

57. Battaglia, C. Polycystic ovary syndrome and cardiovascular risk in young patients treated with drospirenoneethynilestradiol or contraceptives veginal ring. A prospective, randomized, pilit study [Text] / C. Battaglia, F. Mancini, R. Fabbri, N. Persico, P. Busacchi, F. Facchinetti, S. Venturoli // Fertility and Sterility -2010. - Vol. 94, №. 4. - P. 1417-14 25.

58. Beaulieu, E. P- glycoprotein is strongly expressed in the luminal membranes of the endothelium of blood vessels in the brain [Text] / E. Beaulieu, M. Demeule, L. Ghitescu, R. Beliveau// Biochemical Journal - 1997. - Vol. 326, №. 2. -P. 539-544.

59. Biedler, J.L. Cellular resistance to actinomycin D in Chinese hamster cells in vitro: cross- resistance, radioautographic, and cytogenetic studies [Text] / J.L. Biedler, H. Riehm // Cancer Research. - 1970. - Vol. 30. - P. 1174-1184.

60. Bodor, M. Characterization of the human MDR1 gene [Text] / M. Bodor, E.J. Kelly, R.J. Ho // The AAPS Journal. - 2005. - Vol. 7, №. 1. - P. 1-5.

61. Brackman, D.J. Reverse Translational Research of ABCG2 (BCRP) in Human Disease and Drug Response / D.J. Brackman, K.M. Giacomini // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2017. - URL: http://onlinelibrary.wiley.com/wol1/doi/10.1002/cpt.903/full

62. Brasseur, K. Chemoresistance and targeted therapies in ovarian and endometrial cancers [Text] / K. Brasseur, N. Gevry, E. Asselin // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, №. 3. - P. 4008-4042.

63. Bresciani Bruni, V. Extracontraceptive benefits of EE/DRSP (Yaz) in 24+4 day regimen [Text] / V. Bruni Bresciani // Minerva Ginecologica. - 2010. -Vol. 62, №. 3. - P. 261- 266.

64. Bruni, V. A comparison of cycle control and effect on well- being of monophasic gestodene- , triphasic gestodene- and monophasic desogestrel-containing oral contraceptives [Text] / V. Bruni, H. Croxatto, J. De La Cruz, M. Dhont, F. Durlot, M.T. Fernandes, R.P. Andrade, E. Weisberg, M. Rhoa // Gynecological Endocrinology. - 2000. - Vol. 14, №. 2. - P. 90- 98.

65. Burk, O. A role for constitutive androstane receptor in the regulation of human intestinal MDR1 expression [Text] / O. Burk, K.A Arnold, A. Geick, H. Tegude, M. Eichelbaum // The Journal of Biological Chemistry. - 2005. - Vol. 386, №. 6. - P. 503- 513.

66. Callaghan, R. Interaction of tamoxifen with the multidrug resistance P-glycoprotein [Text] / R. Callaghan, C. F. Higgins // British Journal of Cancer. - 1995. -Vol. 71, № 2. - P. 294-299.

67. Callaghan, R. P- glycoprotein: so many ways to turn it on [Text] / R. Callaghan, E. Crowley, S. Potter, I.D. Kerr// The Journal of Clinical Pharmacology. -2008. - Vol. 48, №. 3. - P. 365- 378.

68. Callen, D. F. Localization of the human multiple drug resistance gene, MDR1, to 7q21. 1 [Text] / D. F. Callen, E. Baker, R.N. Simmers, R. Seshadri, I.B. Roninson // Human genetics. - 1987. - Vol. 77, №. 2. - P. 142- 144.

69. Campbell, L. Constitutive expression of p- glycoprotein in normal lung alveolar epithelium and functionality in primary alveolar epithelial cultures [Text] / L. Campbell, A.N. Abulrob, L.E. Kandalaft, S. Plummer, A.J. Hollins, A. Gibbs, M. Gumbleton // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2003. -Vol. 304, №. 1. - P. 441- 445.

70. Cavet, M.E. Transport and epithelial secretion of the cardiac glycoside, digoxin, by human intestinal epithelial (Caco- 2) cells [Text] / M.E. Cavet, M. West, N.L. Simmons // British Journal of Pharmacology. - 1996. - Vol. 118, №. 6. - P. 1389-1396.

71. Chaiyasit, N. A study of cycle control, side effects and client's satisfaction of a low dose combined contraceptive containing ethinylestradiol/drospirenone - N24/4 regimen [Text] / N. Chaiyasit, S. Taneepanichskul // Journal of the medical association of thailand. - 2010. - Vol. 93, №. 5. - P. 517- 522.

72. Chaudhary, P.M. Expression and activity of P- glycoprotein, a multidrug efflux pump, in human hematopoietic stem cells [Text] / P.M. Chaudhary, I.B. Roninson // The Journal Cell. - 1991. - Vol. 66, № 1. - P. 85-94.

73. Chin, J. E. Structure and expression of the human MDR (P-glycoprotein) gene family [Text] / J.E. Chin, R. Soffir, K.E. Noonan, K. Choi, I.B. Roninson // Molecular and cellular biology. - 1989. - Vol. 9, №. 9. - P. 3808- 3820.

74. Chu, X.Y. Transport of ethinylestradiol glucuronide and ethinylestradiol sulfate by the multidrug resistance proteins MRP1, MRP2, and MRP3 [Text] / X.Y. Chu, S.E. Huskey, M.P. Braun, B. Sarkadi, D.C. Evans, R. Evers // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2004. - Vol. 309. - P. 156-164.

75. Cleave, S.S. In silico exploration of phenytoin binding site in two catalytic states of human P- glycoprotein models [Text] / S.S. Cleave, R. Panda, P.K. Suresh // Indian Journal of Biochemistry & Biophysics. - 2013. - Vol. 50, № 1. - P. 7-13.

76. Colabufo, N.A. ABC pumps and their role in active drug transport [Text] / N.A. Colabufo, F. Berardi, M. Contino, M. Niso, R. Perrone // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 9, №. 2. - P. 119-129.

77. Colabufo, N.A. Perspectives of P- glycoprotein modulating agents in oncology and neurodegenerative diseases: Pharmaceutical, biological, and diagnostic potentials [Text] / N.A. Colabufo, F. Berardi, M. Cantore, M. Contino, C. Inglese, M. Niso, R. Perrone // Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 53. - P. 18831897.

78. Collnot, E.M. Mechanism of inhibition of P- glycoprotein mediated efflux by vitamin E TPGS: influence on ATPase activity and membrane fluidity [Text] / E.M. Collnot, C. Baldes, M.F. Wempe, R. Kappl, J. Hüttermann, J.A. Hyatt, K.J. Edgar, U.F. Schaefer, C.M. Lehr //Molecular Pharmaceutics. - 2007. - Vol. 4, №. 3. - P. 465-474.

79. Combined Estrogen-Progestogen Contraceptives and Combined Estrogen-Progestogen Menopausal Therapy: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, No. 91 / IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans. - Lyon (FR): International Agency for Research on Cancer, 2007. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK321672/pdf/ Bookshelf_NBK321672.pdf

80. Cordon- Cardo, C. Expression of the multidrug resistance gene product (P- glycoprotein) in human normal and tumor tissues [Text] / C. Cordon- Cardo, J.P. O'Brien, J. Boccia, D. Casals, J.R. Bertino, M.R. Melamed // Journal of Histochemistry & Cytochemistry. - 1990. - Vol. 38, №. 9. - P. 1277-1287.

81. Cornwell, M.M. A signal transduction pathway for activation of the mdr1 promoter involves the proto- oncogene c- raf kinase [Text] / M.M. Cornwell, D.E. Smith // The Journal of Biological Chemistry. - 1993. - Vol. 268. - P. 1534715350.

82. Cronin-Fenton, D. P. Metabolism and transport of tamoxifen in relation to its effectiveness: new perspectives on an ongoing controversy / D.P Cronin-Fenton, P. Damkier, T.L Lash // Future Oncology. - 2014. -Vol. 10, №. 1. - P. 107122.

83. Crowe, A. The role of P- glycoprotein and breast cancer resistance protein (BCRP) in bacterial attachment to human gastrointestinal cells [Text] / A. Crowe // Journal of Crohn's and Colitis. - 2011. - Vol. 5, №. 6. - P. 531-542.

84. Darby, R.A. P- Glycoprotein inhibition; the past, the present and the future [Text] / R.A. Darby, R. Callaghan, R.M. Mcmahon // Current Drug Metabolism. - 2011. - Vol. 12, № 8. - P. 722- 731.

85. Daud, N.A. P-Glycoprotein-Mediated Drug Interactions in Pregnancy and Changes in the Risk of Congenital Anomalies: A Case-Reference Study [Text] / N.A. Daud, E.H. Bergman, M.K. Bakker, H. Wang, W.S. Kerstjens-Frederikse, H. E. K. de Walle, H. Groen, H.J. Bos, E. Hak, B. Wilffert// Drug Safety. - 2015. -Vol. 38, №. 7. - P. 651-659.

86. Dey, S. Pharmacokinetics of erythromycin in rabbit corneas after singledose infusion: role of P- glycoprotein as a barrier to in vivo ocular drug absorption [Text] / S. Dey, S. Gunda, A.K. Mitra // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2004. - Vol. 311, №. 1. - P. 246- 255.

87. Drach, D. Subpopulations of normal peripheral blood and bone marrow cells express a functional multidrug resistant phenotype [Text] / D. Drach, S. Zhao, J. Drach // Blood Journal. - 1992. - Vol. 80, №. 11. - P. 2729-2734.

88. Duijkers, J.M. Inhibition of ovulation by administration of estetrol in combination with drospirenone or levonorgestrel: Results of a phase II dose-finding pilot study [Text] / J.M. Duijkers, C. Klipping, Y. Zimmerman, N. Appels, M. Jost, C. Maillard, M. Mawet, J.M. Foidart, J. T. Coelingh Bennink// The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care. - 2015. -Vol. 20, №. 6. - P. 476-489.

89. Dusterberg, B. A three- year clinical investigation into efficacy, cycle control and tolerability of a new low- dose monophasic oral contraceptive containing gestodene [Text] / B. Dusterberg, H. Ellman, U. Muller, E. Rowe, B. Muhe // Gynecological Endocrinology. - 1996. - Vol. 10, №. 1. - P. 33- 39.

90. Düsterberg, B. Gestodene, A New Direction in Oral Contraception [Text] / B. Düsterberg, S. Beier, W.H.F. Scheider. - Carnforth, Lancs, England: Parthenon Publishing, 1988. - P. 13-29.

91. Ecker, G.F. Computational models for prediction of interactions with ABC- transporters [Text] / G.F. Ecker, T. Stockner, P. Chiba // Drug Discovery Today. - 2008. - Vol. 13, №. 7. - P. 311- 317.

92. Edwards, J.E. Role of P- glycoprotein in distribution of nelfinavir across the blood- mammary tissue barrier and blood- brain barrier [Text] / J.E. Edwards, J. Alcorn, J. Savolainen, B.D. Anderson, P.J. McNamara // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2005. - Vol. 49, №. 4. - P. 1626 - 1628.

93. Ekins, S. Application of three- dimensional quantitative structure-activity relationships of P- glycoprotein inhibitors and substrates [Text] / S. Ekins, R.B. Kim, B.F. Leake, A.H. Dantzig, E.G. Schuetz, L.B. Lan, K. Yasuda, R.L. Shepard, M.A. Winter, J.D. Schuetz, J.H. Wikel, S.A. Wrighton // Molecular Pharmacology. - 2002. - Vol. 61, № 5. - P. 974- 981.

94. Elger, W. Conception and pharmacodynamic profile of drospirenone [Text] / W. Elger, S. Beier, K. Pollow, R. Garfield, S.Q. Shi, A. Hillisch // Steroids. -2003. - Vol. 68, № 10. - P. 891- 905.

95. Endrikat, J.S. Bleeding pattern, tolerance and patient satisfaction with a drospirenone- containing evaluated in 3488 women in Europe [Text] / J.S. Endrikat,

N.P. Milchev, A. Kapamadzija, J. Georgievska, C. Gerlinger, W. Schmidt, S. Feroze // The Middle East Journal. - 2009. - Vol. 79, №. 6. - P. 428-432.

96. Fedoruk, M.N. P-glycoprotein increases the efflux of the androgen dihydrotestosterone and reduces androgen responsive gene activity in prostate tumor cells [Text] / M.N. Fedoruk, P. Gimenez- Bonafe, E. S. Guns, L.D. Mayer, C.C. Nelson // The Prostate. - 2004. - Vol. 59, №. 1. - P. 77- 90.

97. Fowler, R.E. The progesterone content of rabbit uterine flushings [Text] / R.E. Fowler, M.H. Johnson, D.E. Walters, D.D. Eager / Journal of Reproduction and Fertility. - 1977. - Vol. 50, №. 2. - P. 301- 308.

98. Frohlich, M. In vitro and ex vivo evidence for modulation of P-glycoprotein activity by progestins [Text] / M. Frohlich, N. Albermann, A. Sauer, I. Walter- Sack, W.E. Haefeli, J. Weiss // Biochemical Pharmacology. - 2004. - Vol. 68, №. 12. - P. 2409-2416.

99. Fröhlich, M. Oral contraception does not alter single dose saquinavir pharmacokinetics in women [Text] / M. Fröhlich, J. Burhenne, M. Martin- Facklam, J. Weiss, M. Wolff, T. Strowitzki, I. Walter- Sack, W. E Haefeli // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2004. - Vol. 57, №. 3. - P. 244-252.

100. Fromm, M.F. P- glycoprotein: a defense mechanism limiting oral bioavailability and CNS accumulation of drugs [Text] / M.F. Fromm // International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2000. - Vol. 38, №. 2. - P. 6974.

101. Fruzzetti, F. Comparison of effect of 3 mg drospirenone plus 20 g ethynilestradiol flon classic metabolic cardiovascular risk factors in nonobes women with polycystic ovary syndrome [Text] / F. Fruzzetti, D. Perini, V. Lazzarini, D. Parrini, M. Gambacciani, A.R. Genazzani // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol. 94, №. 5. - P. 1793-1798.

102. Fuhrich, D.G. Comparison of HSCORE assessment of endometrial ß3 integrin subunit expression with digital HSCORE using computerized image analysis (ImageJ) [Text] / D.G. Fuhrich, B.A. Lessey, R.F Savaris // Analytical and Quantitative Cytology and Histology. - 2013. - Vol. 35, №. 4. - P. 210-216.

103. Fujise, H. Transepithelial transport and cellular accumulation of steroid hormones and polychlorobiphenyl in porcine kidney cells expressed with human P -glycoprotein [Text] / H. Fujise, T Annoura, S. Sasawatari, T. Ikeda, K. Ueda// Chemosphere. - 2002. - Vol. 46, №. 9. - P. 1505-1511.

104. Fukuda, H. Progesterone- dependent and - independent expression of the multidrug resistance type I gene in porcine granulosa cells [Text] / H. Fukuda, P.J. He, K. Yokota, T. Soh, N. Yamauchi, M.A. Hattori // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2007. - Vol. 298, №. 1. - P. 179-86.

105. Geick, A. Nuclear Receptor Response Elements Mediate Induction of Intestinal MDR1 by Rifampin [Text] / A. Geick, M. Eichelbaum, O. Burk // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276, №. 18. - P. 14581-14587.

106. Ghanem, C.I. Induction of rat intestinal P- glycoprotein by spironolactone and its effect on absorption of orally administered digoxin [Text] / C.I. Ghanem, I. Carolina, C.P. Gómez, M.C. Arana, M. Perassolo, G.D. Carpini, M.G. Luquita, L.M. Veggi, V.A. Catania, L.A. Bengochea, A.D. Mottino // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2010. - Vol. 318, № 3. - P. 1146-1152.

107. Giacomini, K.M. Membrane transporters in drug development [Text] / K.M. Giacomini, S.M. Huang, D.J. Tweedie, L.Z. Benet, K.L. Brouwer, X. Chu, A. Dahlin, R. Evers, V. Fischer, K.M. Hillgren, K.A. Hoffmaster, T. Ishikawa, D. Keppler, R.B. Kim, C.A. Lee, M. Niemi, J.W. Polli, Y. Sugiyama, P.W. Swaan, J.A. Ware, S.H. Wright, S.W. Yee, M.J. Zamek- Gliszczynski, L. Zhang // Nature Reviews Drug Discovery. - 2010. - Vol. 9. - P. 215- 236.

108. Gimenez-Bonafe, P. Multidrug Resistance: Biological and Pharmaceutical Advance in the Antitumour Treatment [Text] / P. Gimenez- Bonafe, A. Guillen Canovas, S. Ambrosio, A. Tortosa, R. Perez- Tomas // Signpost Journal. -2008. - Vol. 63, №. 3. - P. 63-99.

109. Goda, K. Complete inhibition of P- glycoprotein by simultaneous treatment with a distinct class of modulators and the UIC2 monoclonal antibody [Text] / K. Goda, F. Fenyvesi, Z. Bacsó, H. Nagy, T. Márián, A. Megyeri, Z.

Krasznai, I. Juhasz // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. -2007. - Vol. 320, №. 1. - P. 81-88.

110. Gottesman, M.M. Structure of a multidrug transporter [Text] / M.M. Gottesman, S.V. Ambudkar, D. Xia // Nature Biotechnology. - 2009. - Vol. 27, №. 6. - P. 546-547.

111. Gottesman, M.M. The multidrug transporter, a double- edged sword [Text] / M.M. Gottesman, I. Pastan // The Journal of Biological Chemistry. - 1988. -Vol. 263, №. 25. - P. 12163-12166.

112. Greiner, B. The role of intestinal P- glycoprotein in the interaction of digoxin and rifampin [Text] / B. Greiner, M. Eichelbaum, P. Fritz, H.P. Kreichgauer, O. von Richter, J. Zundler, H.K. Kroemer // The Journal of Clinical Investigation. -1999. - Vol. 104, №. 2. - P. 147-153.

113. Groen- Wijnberg, M. Pharmacokinetic Interactions Between Mirabegron and Metformin, Warfarin, Digoxin or Combined Oral Contraceptives [Text] / M. Groen- Wijnberg, J. van Dijk, W. Krauwinkel, V. Kerbusch, J. Meijer, R. Tretter, W Zhang, M. van Gelderen // European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. - 2017. - Vol. 42, № 3. - P. 417- 429.

114. Guengerich, F.P. Mechanism- based inactivation of human liver microsomal cytochrome P- 450 IIIA4 by gestodene [Text] / F.P. Guengerich // Chemical Research in Toxicology. - 1990. - Vol. 3, №. 4. - P. 363-371.

115. Guengerich, F.P. Metabolism of 17 alpha-ethynylestradiol in humans [Text] / F.P. Guengerich // Life Science Journal. - 1990. - Vol. 47. - P. 1981- 1988.

116. Guhaniyogi, J. Regulation of mRNA stability in mammalian cells [Text] / J. Guhaniyogi, G. Brewer // Gene. - 2001. - Vol. 265, №. 1. - P. 11- 23.

117. Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation / US Department of Health and Human Services; Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Veterinary Medicine (CVM). - Rockville, 2001. - 75 p.

118. Guidance for industry: drug interaction studies -study design, data analysis, implications for dosing, and labeling recommendations / U.S. Food and

Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. - URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm292362. pdf.

119. Guideline on the investigation of bioequivalence / European Medicines Agency. - London, 2012. - 60 p.

120. Hamilton, K. O. Modulation of P glycoprotein activity in Calu- 3 cells using steroids and betaligands [Text] / K.O. Hamilton, M.A. Yazdanian, K.L. Audus // International journal of pharmaceutics. - 2001. - Vol. 228, №. 1. - P. 171- 179.

121. Han, Y.H. Transporter studies with the 3- O- sulfate conjugate of 17alpha- ethinylestradiol: assessment of human kidney drug transporters [Text] / Y.H. Han, D. Busler, Y. Hong, Y. Tian, C. Chen, A.D. Rodrigues // Drug Metabolism and Disposition - 2010. - Vol. 38. - P. 1064- 1071.

122. Han, Y.H. Transporter studies with the 3- O- sulfate conjugate of 17alpha- ethinylestradiol: assessment of human liver drug transporters [Text] / Y.H. Han, D. Busler, Y. Hong, Y. Tian, C. Chen, A.D. Rodrigues // Drug Metabolism and Disposition - 2010. - Vol. 38, №7. - P. 1072- 1082.

123. Haslam, I.S. Induction of P- glycoprotein expression and function in human intestinal epithelial cells (T84) [Text] / I.S. Haslam, K. Jones, T. Coleman, N.L. Simmons // Biochemical Pharmacology. - 2008. - Vol. 76, №. 7. - P. 850- 861.

124. Haslam, I.S. Rifampin and digoxin induction of MDR1 expression and function in human intestinal (T84) epithelial cells [Text] / I.S. Haslam, K. Jones, T. Coleman, N.L. Simmons // British Journal of Pharmacology. - 2008. - Vol. 154, №. 1. - P. 246- 255.

125. Henikoff, S. Gene families: the taxonomy of protein paralogs and chimeras [Text] / S. Henikoff, A. Greene, S. Pietrokovski, P. Bork, T. Attwood, L. Hood // Science. - 1997. - Vol. 278, №. 5338. - P. 609- 614.

126. Hillesheim, H.G. Pharmacokinetics of the progestin dienogest (STS 557) in rabbits [Text] / H.G. Hillesheim, P. Ritter, U. Valentin, G. Hobe // Experimental and Clinical Endocrinology. - 1989. - Vol. 94, №. 1. - P. 194- 202.

127. Hofmann, B. Pharmacokinetic overview of ethinyl estradiol dose and bioavailability using two transdermal contraceptive systems and a standard combined oral contraceptive [Text] / B. Hofmann, I. Reinecke, B. Schuett, M. Merz, C. Zurth // International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2015. - Vol. 212, №.5. - P. 614.e1-614.e7.

128. Horie, S. Progesterone and progestational compounds attenuate tumor necrosis factor alfha- induced interleukin- 8 productions via nuclear factor kappa B inactivation in endometriotic stromal cells [Text] / S. Horie, T. Harada, M. Mitsunari, F. Taniguchi, T. Iwabe, N. Terakawa // Fertility and Sterility. - 2005. - Vol. 95, №. 83. - P. 1533- 1535.

129. Huang, Q.T. P- glycoprotein expression and localization in the rat uterus throughout gestation and labor [Text] / Q.T. Huang, O. Shynlova, M. Kibschull, M. Zhong, Y.H. Yu, S.G. Matthews, S.J. Lye // Reproduction. - 2016. - Vol. 152, № 3.

- P. 195- 204.

130. Inhoffen, H.H. Neue per os- wirksame weibliche Keimdrüsenhormon-Derivate: 17- Aethinyl- oestradiol und Pregnen- in- on- 3- ol- 17 (New female glandular derivatives active per os: 17a- ethynyl- estradiol and pregnen- in- on- 3-ol- 17) [Text] / H.H. Inhoffen, W. Hohlweg // The Science of Nature. - 1938. - Vol. 26, №. 6. - P. 96.

131. Jancis, E. Estradiol Induction of Rhodamine 123 Efflux and the Multidrug Resistance Pump in Rat Pituitary Tumor Cells [Text] / E. Jancis, R. Carbone, K.J. Loechner, P.S. Dannies // Molecular Pharmacology. - 1992. - Vol. 43.

- P. 51- 56.

132. Järvinen, E. Efflux transport of estrogen glucuronides by human MRP2, MRP3, MRP4 and BCRP / E. Järvinen, F. Deng, H. Kidron, M. Finel // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2017. - URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S09600760173033827via%3Dihub

133. Jeannesson, E. Association of ABCB1 gene polymorphisms with plasma lipid and apolipoprotein concentrations in the STANISLAS cohort [Text] / E.

Jeannesson, G. Siest, B. Bastien, L. Albertini, C. Aslanidis, G. Schmitz, S. Visvikis-Siest // Clinica Chimica Acta. - 2009. - Vol. 403. - P. 198- 202.

134. Jedlitschky, G. Transport of glutathione, glucuronate, and sulfate conjugates by the MRP gene- encoded conjugate export pump [Text] / G. Jedlitschky, I. Leier, U. Buchholz, K. Barnouin, G. Kurz, D. Keppler// Cancer Research. - 1996. - Vol. 56, №. 5. - P. 988- 994.

135. Jin, S. Transcriptional Regulation of the MDR1 gene by histone acetyltransferase and deacetylase is mediated by NF- Y [Text] / S. Jin // Molecular and Cellular Biology. - 1998 - Vol. 18. - P. 4377- 4384.

136. Juliano, R.L. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell nutans [Text] / R.L. Juliano, V. Ling // Biochimica et Biophysica Acta. - 1976. - Vol. 455, №. 1. - P. 155- 162.

137. Karssen, A.M. The role of the efflux transporter P- glycoprotein in brain penetration of prednisolone [Text] / A.M. Karssen, O.C. Meijer, I.C. van der Sandt, A.G. De Boer, E.C. De Lange, E.R. De Kloet // Journal of Endocrinology. - 2002. -Vol. 175. - P. 251- 260.

138. Kast, C. Membrane topology of P- glycoprotein as determined by epitope insertion: transmembrane organization of the N- terminal domain of mdr3 [Text] / C. Kast, V. Canfield, R. Levenson, P. Gros // Biochemistry. - 1995. - Vol. 34, №. 13. - P.4402- 4411.

139. Katoh, S.Y. Involvement of MDR1 function in proliferation of tumour cells [Text] / S.Y. Katoh, M. Ueno, N. Takakura // Biochemistry. - 2008. - Vol. 143. - P. 517- 524.

140. Kelly, S. Effects of oral contraceptives containing ethynilestradiol with drospirenone levonongestrel on various parameters associated with well- being in healthy women: a randomized singl- blind, parallelgroup, multicentre study [Text] / S. Kelly, E. Devies, S. Fearns, C. McKinnon, R. Carter, C. Gerlinger, A. Smithers // Clinical drug investigation. - 2010. - Vol. 30, №. 5. - P. 325- 336.

141. Khaitan, D. Endogenous and induced oxidative stress in multi- cellular tumour spheroids: implications for improving tumour therapy [Text] / D. Khaitan,

B.S. Dwaraknath // Indian Journal of Biochemistry & Biophysics. - 2009. - Vol. 46, №. 1. - P. 16- 24.

142. Kim, W.Y. P- glycoprotein (P- gp/MDR1)- mediated efflux of sex-steroid hormones and modulation of P- gp expression in vitro [Text] / W.Y. Kim, L.Z. Benet // Pharmaceutical Research. - 2004. - Vol. 21, №7. - P. 1284- 1293.

143. Kimura, Y. Modulation of drug- stimulated ATPase activity of human MDR1/P- glycoprotein by cholesterol [Text] / Y. Kimura, N. Kioka, H. Kato, M. Matsuo, K. Ueda // Biochemistry. - 2007. - Vol. 401, № 2. - P. 597-605.

144. Kirkman, R.J. Clinical comparison of two low- dose oral contraceptives, Minulet and Mercilon, in women over 30 years of age [Text] / R.J. Kirkman, J.H. Pedersen, P. Fioretti, H.E. Roberts // Contraception. - 1994. - Vol. 49, №. 1. - P. 3346.

145. Klein, D.M. Localization of multidrug resistance- associated proteins along the blood- testis barrier in rat, macaque, and human testis [Text] / D.M. Klein, S.H. Wright, N.J. Cherrington // Drug Metabolism & Disposition. - 2014. - Vol. 42, №. 1. - P. 89-93.

146. Klepsch, F. Exhaustive sampling of docking poses reveals binding hypotheses for propafenone type inhibitors of P- glycoprotein / F. Klepsch, P. Chiba, G.F. Ecker // PLOS Computational Biology. - 2011. - Vol. 7, №. 5. - P. e1002036. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3093348/

147. Kohler, G. A dose- ranging study to determine the efficacy and safety of 1,2 and 4 mg of dienogest daily for endometriosis [Text] / G. Köhler, T.A. Faustmann, C. Gerlinger, C. Seitz, A.O. Mueck // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2010. - Vol. 108, №. 1. - P. 21 - 25.

148. Korndörfer, C.M. Evaluation of extraction methods for progesterone determination in rabbit (Oryctolagus cuniculus) feces by radioimmunoassay[Text] /

C.M. Korndörfer, C.F. Meirelles; I.C. Bueno; A.L. Abdalla / Brazilian Journal of Veterinary Research and Animal Science. - 1998. - Vol. 35, №. 3. - P. 115- 119.

149. Krishna, R. Multidrug resistance (MDR) in cancer. Mechanisms, reversal using modulators of MDR and the role of MDR modulators in influencing

the pharmacokinetics of anticancer drugs [Text] / R. Krishna, L.D. Mayer // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2000. - Vol. 11, №. 4. - P. 265-283.

150. Kuppens, I.E. A phase I, randomized, open- label, parallel- cohort, dose- finding study of elacridar (GF120918) and oral topotecan in cancer patients [Text] / I.E. Kuppens, E.O. Witteveen, R.C. Jewell, S.A. Radema, E.M. Paul, S.G. Mangum, J.H. Beijnen, E.E. Voest, J.H. Schellens // Clinical Cancer Research. -2007. - Vol. 13, №. 11. - P. 3276-3285.

151. Kuwahara, H. Blood- brain barrier and Alzheimer's disease [Text] / H. Kuwahara, Y. Nishida, T. Yokota // Brain and Nerve. - 2013. - Vol. 65, №. 2. - P. 145-151.

152. Kwon, M. HIDEEP: a systems approach to predict hormone impacts on drug efficacy based on effect paths [Text] /M. Kwon, J. Jung, H. Yu, D. Lee //Scientific Reports. - 2017. - №. 7. - P. 16600.

153. Layton, A.M. Oral Spironolactone for Acne Vulgaris in Adult Females: A Hybrid Systematic Review [Text] / A.M. Layton, E.A. Eady, H. Whitehouse, J.Q. Del Rosso, Z. Fedorowicz, E.J. van Zuuren // American Journal of Clinical Dermatology. - 2017. -Vol. 18, №. 2. - P. 169- 191.

154. Lee, S.D. Dose- Dependent Targeted Suppression of P- glycoprotein Expression and Function in Caco- 2 Cells [Text] / S.D. Lee, J. Osei- Twum, K.M. Wasan // Molecular Pharmacology - 2013. - Vol. 10, №. 6. - P. 2323- 2330.

155. Lello, S. Effects of two estroprogestins containing ethynilestradiol 30 microg and drospirenone 3 mg and ethynilestradiol estradioland chlormadinone 2 mg on skin and hormonal hyperandrogenic manifestations [Text] / S. Lello, G. Primavera, L. Colonna, G. Vittori, F. Guardianelli, R. Sorge, D. Raskovic // Gynecological Endocrinology. - 2008. - Vol. 24, №. 12. - P. 718- 723.

156. Leonessa, F. C- 7 Analogues of progesterone as potent inhibitors of the P- glycoprotein efflux pump [Text] / F. Leonessa, J.H. Kim, A. Ghiorghis, R.J. Kulawiec, C. Hammer, A. Talebian, R. Clarke // Journal of Medicinal Chemistry. -2002. - Vol. 45. - P. 390- 398.

157. Leschziner, G.D. ABCB1 genotype and PGP expression, function and therapeutic drug response: a critical review and recommendations for future research [Text] / G.D. Leschziner, T. Andrew, M. Pirmohamed, M.R. Johnson // The Pharmacogenomics Journal. - 2007. - Vol. 7, №. 3. - P. 154-179.

158. Ling, V. Drug resistance and membrane alteration in mutants of mammalian cells [Text] / V. Ling // Canadian Journal of Genetics and Cytology. -1975. - Vol. 17, №. 4. - P. 503-515.

159. Linlin, S.C. Drug transporter, P- glycoprotein (MDR1), is an integrated component of the mammalian blood- testis barrier [Text] / S.C. Linlin, C. Yan, D.D. Mruc // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2009. - Vol. 45, №. 12. - P. 2578-2587.

160. Litman, T. Competitive, non- competitive and cooperative interactions between substrates of P- glycoprotein as measured by its ATPase activity [Text] / T. Litman, T. Zeuthen, T. Skovsgaard, W.D. Stein // Biochim Biophys Acta. - 1997. -Vol. 1361, №. 2. - P. 169-176.

161. Liu, Z.H. Tamoxifen reverses themulti- drug- resistance of an established human cholangiocarcinoma cell line in combined chemotherapeutics [Text] / Z.H. Liu, Y.L. Ma, Y.P. He, P. Zhang, Y.K. Zhou, H. Qin // Molecular Biology Reports. - 2010. - №. 14. - P. 169-177.

162. Loe, D.W. Multidrug resistanceprotein (MRP) - mediated transport of leukotriene C4 and chemotherapeutic agents in membrane vesicles. Demonstration ofglutathione- dependent vincristine transport [Text] / D.W. Loe, K.C. Almquist, R.G. Deeley, S.P. Cole // The Journal of Biological Chemistry. - 1996. - Vol. 271, №. 16. - P. 9675- 9682.

163. Lomovskaya, O. Practical applications and feasibility of efflux pump inhibitors in the clinic—a vision for applied use [Text] / O. Lomovskaya, K.A. Bostian // Biochemical Pharmacology. - 2006. - Vol. 71, №. 7. - P. 910-918.

164. Loo, T.W. Identification of residues in the drug translocation pathway of the human multidrug resistance P- glycoprotein by arginine mutagenesis [Text] / T.

W. Loo, M. C. Bartlett, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 2009. -Vol. 284, №. 36. - P. 24074- 24087.

165. Lora, D. Weidner Tariquidar Is an Inhibitor and Not a Substrate of Human and Mouse P- glycoprotein [Text] / D. L. Weidner, K.L. Fung, P. Kannan, J.K. Moen, J.S. Kumar, J. Mulder, R. B. Innis, M. M. Gottesman, M.D. Hall // Drug Metab Dispos. - 2016. - Vol. 44, №. 2. - P. 275- 282.

166. Ma, J.D. Evaluation of in vivo P- glycoprotein phenotyping probes: a need for validation [Text] / J.D. Ma, S.M. Tsunoda, Jr. Js. Bertino, M. Trivedi, K.K. Beale, A.N. Nafziger // Clinical Pharmacokinetics. - 2010. - Vol. 49, №. 4. - P. 223237.

167. Maggs, J.L. The biliary and urinary metabolites of [3H]17 alpha-ethynylestradiol in women [Text] / J.L. Maggs, S.F. Grimmer, M.L. Orme, A.M. Breckenridge, B.K. Park, I.T. Gilmore // Xenobiotica. - 1983. - Vol. 13, №. 7. - P. 421-431.

168. Maggs, J.L. The enterohepatic circulation of the metabolites of 17 alpha-ethynyl[3H]estradiol in the rat [Text] / J.L. Maggs, P.S. Grabowski, B.K. Park // Xenobiotica. - 1983. - Vol. 13, №.10. - P.619-626.

169. Martin, C. Drug binding sites on P- glycoprotein are altered by ATP binding prior to nucleotide hydrolysis [Text] / C. Martin, G. Berridge, P. Mistry, C. Higgins, P. Charlton, R. Callaghan // Biochemistry. - 2000. - Vol. 39, №.39. - P. 11901-11906.

170. Marzolini, C. Polymorphisms in human MDR1 (P- glycoprotein): recent advances and clinical relevance [Text] / C. Marzolini, E. Paus, T. Buclin, R.B. Kim // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2004. - Vol. 75, № 1. - P.13 - 33.

171. Matsuda, A. A Prediction Method for P- glycoprotein- Mediated Drug-Drug Interactions at the Human Blood- Brain Barrier from Blood Concentration-Time Profiles, Validated with PET Data. [Text] / A. Matsuda, R. Karch, M. Bauer, A. Traxl, M. Zeitlinger, O. Langer // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - Vol. 106, №. 9. - P. 2780-2786.

172. Meijer, O.C. Cell- and tissue- specific effects of corticosteroids in relation to glucocorticoid resistance: examples from the brain [Text] / O.C. Meijer, A.M. Karssen, E.R. de Kloet // Journal of Endocrinology. - 2003. - Vol. 178, №.1. -P. 13-18.

173. Meissner, K. Expression and localization of P- glycoprotein in human heart: effects of cardiomyopathy [Text] / K. Meissner, B. Sperker, C. Karsten, H.M. Zu Schwabedissen, U. Seeland, M. Bohm, S. Bien, P. Dazert, C. Kunert- Keil, S. Vogelgesang, R. Warzok, W. Siegmund, I. Cascorbi, M. Wendt, H.K. Kroemer // Journal of Histochemistry & Cytochemistry. - 2002. - Vol. 50, №.10. - P. 13511356.

174. Melaine, N. Multidrug resistance genes and P- glycoprotein in the testis of the rat, mouse, guinea pig, and human [Text] / N. Melaine, M.O. Lienard, I. Dorval, C. Le Goascogne, H. Lejeune, B. Jegou // Biology of Reproduction. - 2002. - - Vol. 67, №.6. - P. 1699-1707.

175. Mezei, T. Semiautomated image analysis of high contrast tissue areas using hue/saturation/ brightness based colorfiltering [Text] / T. Mezei, M. Szakacs, L. Denes, J. Jung, I. Egyed- Zsigmond // Acta Medica Marisiensis. - 2011. - Vol. 57, №. 6. - P. 679-684.

176. Miller, D.S. Modulation of P- glycoprotein at the blood- brain barrier: opportunities to improve central nervous system pharmacotherapy [Text] / D.S. Miller, B. Bauer, A.M. Hartz // Pharmacological Reviews. - 2008. - Vol. 60, №.2. -P. 196-209.

177. Mimmack, M.L. Energy coupling to periplasmic binding proteindependent transport systems: stoichiometry of ATP hydrolysis during transport in vivo [Text] / M.L. Mimmack, M.P. Gallagher, S.R. Pearce, S.C. Hyde, I.R. Booth, C.F. Higgins // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1989. - Vol. 86, № 21. - P. 8257-8261.

178. Miyazaki, M. Activation of human multidrug resistance-1 gene promoter in response to heat shock stress [Text] / M. Miyazaki, K. Kohno, T.

Uchiumi, H. Tanimura, K. Matsuo, M. Nasu, M. Kuwano // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1992. - Vol. 187, №. 2. - P. 677-684.

179. Mizuno N. Drug transporters: their role and importance in the selection and development of new drugs [Text] / N. Mizuno, Y. Sugiyama // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. - 2002. - Vol. 17, №. 2. - P. 93-108.

180. Mizutani, T. Genuine functions of P- glycoprotein (ABCB1) [Text] / T. Mizutani, M. Masuda, E. Nakai, K. Furumiya, H. Togawa, Y. Nakamura, Y. Kawai, K. Nakahira, S. Shinkai, K. Takahashi // Current Drug Metabolism. - 2008. - Vol. 9, № 2. - P. 167-174.

181. Molimard, M. Comparison of pharmacokinetics and metabolism of desloratadine, fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in human [Text] / M. Molimard, B. Diquet, M. S. Benedetti // Fundamental and Clinical Pharmacology. -2004. - Vol. 18, №.4. - P. 399-411.

182. Molsa, M. Functional role of P- glycoprotein in the human blood-placental barrier [Text] / M. Molsa, T. Heikkinen, J. Hakkola, K. Hakala, O. Wallerman, M. Wadelius, C. Wadelius, K. Laine // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2005. - Vol. 78, № 2. - P. 123- 131.

183. Mubashar, M. Differential effects of toremifene on doxorubicin, vinblastine and Tc- 99m- sestamibi in P- glycoprotein- expressing breast and head and neck cancer cell lines [Text] / M. Mubashar, K.J. Harrington, K.S. Chaudhary, N. Lalani, G.W. Stamp, A.M. Peters // Acta Oncologica. - 2004. - Vol. 43, № 5. - P. 443- 452.

184. Muhn, P. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity [Text] / P. Muhn, U. Fuhrmann, K.H. Fritzemeier, R. Krattenmacher, E. Schillinger// Annals of the New York Academy of Sciences. -1995. - Vol. 761. - P. 311- 335.

185. Murakami, T. Intestinal efflux transporters and drug absorption [Text] / T. Murakami, M. Takano // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. -2008. - Vol. 4, № 7. - P. 923-939.

186. Mutoh, K. Estrogen- mediated post transcriptional down- regulation of Pglycoprotein in MDR1- transduced human breast cancer cells [Text] / K. Mutoh, S. Tsukahara, J. Mitsuhashi, K. Katayama, Y. Sugimoto // Cancer Science. - 2006. -Vol. 97, № 11. - P. 1198- 1204.

187. Nakayama, A. Different absorption behaviors among steroid hormones due to possible interaction with P- glycoprotein in the rat small intestine [Text] / A. Nakayama, O. Eguchi, M. Hatakeyama, H. Saitoh, M. Takada // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 1999. - Vol. 22, № 5. - P. 535- 538.

188. Nanda, K. Drug interactions between hormonal contraceptives and antiretrovirals [Text] / K. Nanda, G.S. Stuart, J. Robinson, A.L. Gray, N.K. Tepper, M. E. Gaffield// AIDS. - 2017. -Vol. 31, №. 7. - P. 917-952.

189. Newman, M.J. Discovery and characterization of OC144-093, a novel inhibitor of P- glycoprotein- mediated multidrug resistance [Text] / M.J. Newman, J.C. Rodarte, K.D. Benbatoul, S.J. Romano, C. Zhang, S. Krane, E.J. Moran, R.T. Uyeda, R. Dixon, E.S. Guns, L.D. Mayer // Cancer Research. - 2000. - Vol. 60, № 11. - P. 2964-2972.

190. Nokihara, H. Overcoming of multidrug resistance by anti- P-glycoprotein monoclonal antibody [Text] / H. Nokihara, S. Yano, S. Sone // Japanese Journal of Clinical Medicine. - 1997. - Vol. 55, № 5. - P. 1128-1134.

191. Oettel M. Hybrid progestins: the example of dienogest / M. Oettel, C. Holz // Progestins and anti- progestins in clinical practice / eds.: R. Sitruk- Ware, D.R. Mishell Jr. - New York: Marcel Dekker, 2000. - P. 163-78.

192. Oettel, M.A 19- norprogestin without a 17a- ethinyl group I: Dienogest from a pharmacokinetic point of view [Text] / M. Oettel, W. Elger, W. Carol, G. Hobe, M. Mathieu, C. Puri, G. Reddersen, G. Strauch, S. Bervoas- Martin, S. Golbs, G. Kaufmann, C. Moore, P. Ritter, R. Schon, H. Zimmermann // Drugs of Today. -1995. - Vol. 31, № 7. - P. 517-536.

193. Ogura, M. Purification and characterization of NF- R1 that regulates the expression of the human multidrug resistance (MDR1) gene [Text] / M. Ogura, T.

Takatori, T. Tsuruo // Nucleic Acids Research. - 1992. - Vol. 20, № 11. - P. 58115817.

194. Pajeva I.K. Combined pharmacophore modeling, docking, and 3D QSAR studies of ABCB1 and ABCC1 transporter inhibitors [Text] / I.K. Pajeva, C. Globisch, M. Wiese // ChemMedChem. - 2009. - Vol. 4, № 11. - P. 1883-1896.

195. Peng, R. Effects of the ABCB1 (1199G > A) Polymorphism on Steroid Sex Hormone-Induced P-Glycoprotein Expression, ATPase Activity, and Hormone Efflux [Text] / R. Peng, H. Zhang, Y. Zhang, D. Wei // Medical Sciences. - 2015. -Vol. 3, №. 4. - P. 124- 137.

196. Peng, R. Impacts of ABCB1 (G1199A) polymorphism on resistance, uptake, and efflux to steroid drugs [Text] / R. Peng, H. Zhang, Y. Zhang, D.Y. Wei // Xenobiotica. - 2016. - Vol. 46, № 10. - P. 948- 952.

197. Piekarz, R.L. Progesterone regulates the murine multidrug resistance mdr1b gene [Text] / R. L. Piekarz, D. Cohen, S. B. Horwitz // The Journal of Biological Chemistry. - 1993. - Vol. 268, №. 11. - P. 7613- 7616.

198. Poongavanam, V. Fingerprint- based in silico models for the prediction of Pglycoprotein substrates and inhibitors [Text] / V. Poongavanam, N. Haider, G. F. Ecker // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2012. - Vol. 20, №. 18. - P. 53885395.

199. Public assessment report of the Medicines Evaluation Board in the Netherlands. - URL: https://db.cbg- meb.nl/Pars/h101491.pdf

200. Pusztai, L. Phase II study of tariquidar, a selective P- glycoprotein inhibitor, in patients with chemotherapy- resistant, advanced breast carcinoma [Text] / L. Pusztai, P. Wagner, N. Ibrahim, E. Rivera, R. Theriault, D. Booser, F.W. Symmans, F. Wong, G. Blumenschein, D.R. Fleming, R. Rouzier, G. Boniface, G.N. Hortobagyi // Cancer. - 2005. -Vol. 104, № 4. - P. 682-691.

201. Qu, Q. Stoichiometry and affinity of nucleotide binding to P-glycoprotein during the catalytic cycle [Text] / Q. Qu, P. L. Russell, F. J. Sharom // Biochemistry. - 2003. - Vol. 42, №. 4. - P. 1170- 1177.

202. Rathore, S.S. Sex- based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure [Text] / S. S. Rathore, Y. Wang, H. M. Krumholz // The New England Journal of Medicine. - 2002. -Vol. 347, № 18. - P. 1403- 1411.

203. Raviv, Y.P- glycoprotein- overexpressing multidrug- resistant cells are resistant to infection by enveloped viruses that enter via the plasma membrane [Text] / Y. Raviv, A. Puri, R. Blumenthal // The FASEB Journal. - 2000. - Vol. 14, № 3. -P. 511-515.

204. Regidor, P.A. Antiandrogenic and antimineralocorticoid health benefits of COC containing newer progestogens: dienogest and drospirenone [Text] / P.A. Regidor A.E. Schindler // Oncotarget - 2017. - Vol. 8, №. 47. - P. 83334-83342.

205. Rigalli, J.P. Pregnane X receptor mediates the induction of P-glycoprotein by spironolactone in HepG2 cells [Text] / J.P. Rigalli, M.L. Ruiz, V.G. Perdomo, S.S. Villanueva, A.D. Mottino, V.A. Catania // Toxicology. - 2011 -Vol. 285, № 1. - P. 18 - 24.

206. Riganti, C. Digoxin and ouabain induce P- glycoprotein by activating calmodulin kinase II and hypoxia- inducible factor- 1alpha in human colon cancer cells [Text] / C. Riganti, I. Campia, M. Polimeni, G. Pescarmona, D. Ghigo, A. Bosia // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2009. - Vol. 240, № 3. - P. 385-392.

207. Riordan, J.R. Amplification of P- glycoprotein genes in multidrug-resistant mammalian cell lines [Text] / J.R. Riordan, K. Deuchars, N. Kartner, N. Alon, J. Trent, V. Ling // Nature. - 1985. - Vol. 316. - P. 817-819.

208. Rosenberg M.F. Structure of the multidrug resistance P- glycoprotein to 2.5 nm resolution determined by electron microscopy and image analysis [Text] / M.F. Rosenberg, R Callaghan, R.C. Ford, C.F. Higgins // The Journal of Biological Chemistry.- 1997. - Vol. 272, № 16. - P. 10685-10694.

209. Rosenberg, M.J. The effect of desogestrel, gestodene, and other factors on spotting and bleeding [Text] / M.J. Rosenberg, M.S. Waugh, J.E. Higgins // Contraception. - 1996. - Vol. 53, № 2. - P. 85- 90.

210. Safa, A.R. Molecular basis of preferential resistance to colchicine in multidrug- resistant human cells conferred by Gly- 185----Val- 185 substitution

in P- glycoprotein [Text] / A.R. Safa, R.K. Stern, K. Choi, M. Agresti, I. Tamai, N.D. Mehta, I. B. Roninson // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1990. - Vol. 87, №. 18. - P. 7225- 7229.

211. Sannes, E. Teratogenicity and embryotoxicity of orally administered lynestrenol in rabbits [Text] / E. Sannes, A. Lyngset, I. Nafstad // Archives of Toxicology. - 1983. - Vol. 52, №. 1. - P. 23- 33.

212. Schenkel-Hulliger, L. Experimental models in the search for antigestagenic compounds with menses- inducing activity [Text] / L. Schenkel-Hulliger, C.H. Krähenbühl, P.K. Talwalker, P. Bischof // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2008. - Vol. 11, №. 1. - P. 757- 769.

213. Schleusner, E. Dienogest. Preclinical and clinical features of a Unique Progcsterort [Text] / E. Schleusner, W. Michels, S. Bethge, G. Klinger; eds.: A.T. Teichmann, Walter de Gruyter. - 2nd edition.- Berlin, 1995.- P. 171- 179.

214. Scotto, K.W. Transcriptional regulation of MDR genes [Text] / K.W. Scotto, D. Egan // Cytotechnology. - 1998. - Vol. 27, № 1. - P. 257-269.

215. Seres, M. Tunicamycin depresses P- glycoprotein glycosylation without an effect on its membrane localization and drug efflux activity in L1210 cells [Text] / M. Seres, D. Cholujova, T. Bubencikova, A. Breier, Z. Sulova // International Journal of Molecular Sciences. - 2011. - Vol. 12, № 11. - P. 7772-7784.

216. Sharom, F.J. The P- glycoprotein multidrug transporter [Text] / F.J. Sharom // Essays Biochem. - 2011. - Vol. 50, № 1. - P. 161-178.

217. Shin, S.Y. Suppression of P- glycoprotein expression by antipsychotics trifluoperazine in adriamycin- resistant L1210 mouse leukemia cells [Text] / S.Y. Shin, B.H. Choi, J.R. Kim, J.H. Kim, Y.H. Lee // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2006. - Vol. 28, № 4. - P. 300- 306.

218. Sitruk- Ware, R. Metabolic effects of contraceptive steroids [Text] / R. Sitruk- Ware, A. Nath // Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. - 2011. -Vol. 12, № 2. - P. 63- 75.

219. Skazik, C. P- Glycoprotein (ABCB1) expression in human skin is mainly restricted to dermal components [Text] / C. Skazik, J. Wenzel, Y. Marquardt,

A. Kim, H.F. Merk, D.R. Bickers, J.M. Baron // Experimental Dermatology. - 2011. - Vol. 20, № 5. - P. 450-452.

220. Srivalli, K.M.R. Overview of P- glycoprotein inhibitors: a rational outlook [Text] / K.M.R. Srivalli, P.K. Lakshmi // Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2012. - Vol. 48, № 3. - P. 353-367.

221. Stephen, G.A. Structure of P- Glycoprotein Reveals a Molecular Basis for Poly- Specific Drug Binding [Text] / G.A. Stephen, J. Yu, A. Ward // Science. -2009. - Vol. 328, № 5922. - P. 1718-1722.

222. Strowitzki, T. Dienogest in the treatment of endometriosis- associated pelvic pain: a 12- week, randomized, double- blind, placebo- controlled study [Text] / T. Strowitzki, T.A. Faustman, C. Gerlinger, C. Seitz // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2010. - Vol. 151, № 2. - P. 193- 198.

223. Suzuki, T. Gender- related differences in expression and function of hepatic P- glycoprotein and multidrug resistanceassociated protein (Mrp2) in rats [Text] / T. Suzuki, Y. L. Zhao, M. Nadai, K. Naruhashi, A. Shimizu, K. Takagi // Life Sciences. - 2006. - Vol. 79, № 5. - P. 455- 461.

224. Szakacs, G. The role of ABC transporters in drugabsoption, distribution, metabolism, excretion andtoxicity (ADME- Tox) [Text] / G. Szakacs // Drug Discovery Today. - 2008. - Vol. 13, № 9. - P. 379 -393.

225. Szaloki, G. The strong in vivo anti- tumor effect of the UIC2 monoclonal antibody is the combined result of Pgp inhibition and antibody dependent cell- mediated cytotoxicity [Text] / G. Szaloki, Z.T. Krasznai, A. Toth, L. Vizkeleti, A. G. Szöllosi, G. Trencsenyi, I. Lajtos, I. Juhasz, Z. Krasznai, T. Marian, M. Balazs, G. Szabo, K. Goda // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 9. - P. e107875.

226. Tannenbaum, C. Understanding and preventing drug-drug and drug-gene interactions [Text] / C. Tannenbaum, N.L Sheehan // Expert Review of Clinical Pharmacology. - 2014. -Vol. 7, №. 4. - P. 533-544.

227. Teng, S. Regulation of transporters by nuclear hormone receptors: implications during inflammation [Text] / S. Teng, M. Piquette- Miller // Molecular Pharmacology. - 2008. - Vol. 5, № 1. - P. 67- 76.

228. Testa, B. Inhibitors of cytochrome P450s and their mechanism of action [Text] / B. Testa, P. Jenner // Drug Metabolism Reviews. - 1981. - Vol. 12, № 1. - P. 1- 117.

229. Thiebaut, F. Cellular localization of the multidrug- resistance gene product P- glycoprotein in normal human tissues [Text] / F. Thiebaut, T. Tsuruo, H. Hamada, M.M. Gottesman, I. Pastan, M.C. Willingham // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1987. - Vol. 84, № 21. - P. 7735-7738.

230. Trends in Contraceptive Use Worldwide 2015 / United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division. - 2015. - 70 p. -URL: http: //www. un. org/en/development/desa/population/publications/pdf/family/ trendsContraceptiveUse2015Report.pdf

231. Ueda, K. Human P-glycoprotein transports cortisol, aldosterone, and dexamethasone, but not progesterone [Text] / K. Ueda, N. Okamura, M. Hirai, Y. Tanigawara, T. Saeki, N. Kioka, T. Komano, R. Hori // The Journal of Biological Chemistry. - 1992. - Vol. 267, № 34. - P. 24248- 24252.

232. Van Kalken, C.K. Cortisol is transported by the multidrug resistance gene product P- glycoprotein [Text] / C. K. Van Kalken, H. J. Broxterman, H. M. Pinedo, N. Feller, H. Dekker, J. Lankelma, G. Giaccone // British Journal of Cancer.

- 1993. - Vol. 67, № 2. - P. 284- 289.

233. Varghese, F. IHC Profiler: an open source plugin for the quantitative evaluation and automated scoring of immunohistochemistry images of human tissue samples [Text] / F. Varghese, A.B. Bukhari, R. Malhotra, A. De // PloS one. - 2014.

- Vol. 9, №. 5. - P. e96801.

234. Varma, M.V. P- glycoprotein inhibitors and their screening: a perspective from bioavailability enhancement [Text] / M.V. Varma, Y. Ashokraj,

C.S. Dey, R. Panchagnula // Pharmacological Research. - 2003. - Vol. 48, №. 4. - P. 347-359

235. Wang, Q. Comparison of Drospirenone- with Cyproterone Acetate-Containing Oral Contraceptives, Combined with Metformin and Lifestyle Modifications in Women with Polycystic Ovary Syndrome and Metabolic Disorders: A Prospective Randomized Control Trial [Text] / Q. Wang, Y. Song, W. Huang, L. Xiao, Q. Wang, G.Feng // Chinese Medical Journal. - 2016. - Vol. 129, №. 8. - P. 883- 890.

236. Wang, Z. P-glycoprotein substrate models using support vector machines based on a comprehensive data set [Text] / Z. Wang, Y. Chen, H. Liang, A. Bender, R.C. Glen, A.J. Yan // Chemical Information and Modeling. - 2011. - Vol. 51, №. 6. - P. 1447- 1456.

237. Ward, S.J. Metabolism of gestodene in human liver cytosol and microsomes in vitro [Text] / S. Ward, D.J. Back // Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 1993. - Vol. 46, №. 2. - P. 235- 243.

238. Wartenberg, M. Regulation of the multidrug resistance transporter Pglycoprotein in multicellular prostate tumor spheroids by hyperthermia and reactive oxygen species [Text] / M. Wartenberg, S. Gronczynska, M.M. Bekhite, T. Saric, W. Niedermeier, J. Hescheler, H. Sauer // International Journal of Cancer. - 2005. - Vol. 113, № 2. - P. 229-240.

239. Weill, A. Low dose oestrogen combined oral contraception and risk of pulmonary embolism, stroke, and myocardial infarction in five million French women: cohort study [Text] / A. Weill, M. Dalichampt, F. Raguideau, P. Ricordeau, P.O. Blotiere, J. Rudant, F. Alla, M. Zureik// British Medical Journal. - 2016. -Vol. 353. - P. i2002.

240. Wessler, D.J. The P- glycoprotein transport system and cardiovascular drugs [Text] / D.J. Wessler, L.T. Grip, J. Mendell, R.P. Giugliano // JACC: Journal of the American College of Cardiology. - 2013. - Vol. 61, № 25. - P. 2495-2502.

241. Westhoff, C.L. Estimating systemic exposure to ethinyl estradiol from an oral contraceptive [Text] / C.L. Westhoff, M.C. Pike, R. Tang, M.N. Dinapoli, M.

Sull, S. Cremers// American Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2014. - Vol. 52, №.12. - P. 1059- 1070.

242. Wiegratz, I. Effect of a Low-Dose Contraceptive Patch on Efficacy, Bleeding Pattern, and Safety [Text] / I. Wiegratz, S. Bassol, E. Weisberg, U. Mellinger, M. Merz, // Reproductive Sciences. - 2014. -Vol. 21, №. 12. - P. 15181525.

243. Wolf, D.C. P- glycoprotein transports corticosterone and is photoaffinity- labeled by the steroid [Text] / D. C. Wolf, S. B. Horwitz // International Journal of Cancer. - 1992. - Vol. 52, № 1. - P. 141- 146.

244. World Contraceptive Use 2017. Model- based Estimates and Projections of Family Planning Indicators 2017 (was used to generate model- based estimates and projections of family planning indicators for the period from 1970 to 2030) / United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division (2017). - New York: United Nations, 2017. - URL:https://esa.un.org/unpd/wpp/

245. Yamasaki, T. PET study on mice bearing human colon adenocarcinoma cells using [11C]GF120918, a dual radioligand for P- glycoprotein and breast cancer resistance protein [Text] / T. Yamasaki, K. Kawamura, A. Hatori, J. Yui, K. Yanamoto, Y. Yoshida, M. Ogawa, N. Nengaki, H. Wakisaka, T. Fukumura, M.R. Zhang // Nuclear Medicine Communications. - 2010. - Vol. 31, № 11. - P. 985-993.

246. Yang, C.P. Differential transport properties of two mdr gene products are distinguished by progesterone [Text] / C. Yang, D. Cohen, L.M. Greenberger, S.I. Hsu, S.B. Horwitz // The Journal of Biological Chemistry. - 1990. - Vol. 265, №. 18. - P. 10282-10288.

247. Yasuda, K.J. Interaction of cytochrome P450 3A inhibitors with P-glycoprotein [Text] / K. Yasuda, L.B. Lan, D. Sanglard, K. Furuya, J.D. Schuetz, E.G. Schuetz // Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2002. - Vol. 303, №. 1. - P. 323- 332.

248. Yildizban, R. Effects of two combined oral contraceptives containing ethynil estradiol 30 microg combined with either gestodene or drospirenone on hemostatic parameters, lipid profiles and blood pressure [Text] / R. Yildizhan, B.

Yildizhan, E. Adali, P. Yoruk, F. Birol, N. Suer // Arch Gynecol Obstet. - 2009.-Vol. 280, № 2. - P. 255- 261.

249. Yu, S.T. Tryptanthrin inhibits MDR1 and reverses doxorubicin resistance in breast cancer cells [Text] / S.T. Yu, T.M Chen, S.Y. Tseng, Y.H. Chen // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2007. - Vol. 358, № 1. -P. 79- 84.

250. Zeinyeh, W. Progesterone-adenine hybrids as bivalent inhibitors of P-glycoprotein- mediated multidrug efflux: Design, synthesis, characterization and biological evaluation [Text] / W. Zeinyeh, Z. Mahiout, S. Radix, T. Lomberget, A. Dumoulin, R. Barret, C. Grenot, L. Rocheblave, E.L. Matera, C. Dumontet, N. Walchshofer // Steroids. - 2012. - Vol. 77, № 12. - P. 1177- 11791.

251. Zhang, C. An open-label, two-period comparative study on pharmacokinetics and safety of a combined ethinylestradiol/gestodene transdermal contraceptive patch [Text] / C. Zhang, H. Li, X. Xiong, S. Zhai, Y. Wei, S. Zhang, Y. Zhang, L. Xu, L. Liu// Drug Design, Development and Therapy. - 2017. -Vol. 11. -P. 725-731.

252. Zhang, H. Pharmacokinetic drug interactions involving 17alpha-ethinylestradiol: a new look at an old drug [Text] / H. Zhang, D. Cui, B. Wang, Y.H. Han, P. Balimane, Z. Yang, M. Sinz, A.D. Rodrigues // Clinical Pharmacokinetics. -2007. - Vol. 46, № 2. - P. 133-157.

253. Zhao, B. Dexamethasone protects normal human liver cells from apoptosis induced by tumor necrosis factor- related apoptosis- inducing ligand by upregulating the expression of P- glycoproteins [Text] / B. Zhao, G.J. Xie, R.F. Li, Q. Chen, X.Q. Zhang // Molecular Medicine Reports. - 2015. - Vol. 12, № 6. - P. 8093- 8100.

254. Zhong, X. Phosphorylation of RNA helicase A by DNA- dependent protein kinase is indispensable for expression of the MDR1 gene product P-glycoprotein in multidrug- resistant human leukemia cells [Text] / X. Zhong, A.R. Safa // Biochemistry. - 2007. - Vol. 46, № 19. - P. 5766- 5775.

255. Zhou, S.F. Drugs behave as substrates, inhibitors and inducers of human cytochrome P450 3A4 [Text] / S.F. Zhou // Current Drug Metabolism. - 2008. - Vol. 9, №. 4. - P. 310- 322.

256. Zhou, S.F. Structure, function and regulation of P- glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition [Text] / S. F. Zhou // Xenobiotica. - 2008. -Vol. 38, №. 7- 8. - P. 802- 832.

БЛАГОДАРНОСТИ Автор выражает глубокую благодарность:

научному руководителю - заведующей кафедрой фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, д.м.н., профессору Якушевой Елене Николаевне за огромную помощь и поддержку на всех этапах выполнения диссертационной работы;

заведующему Центральной научно-исследовательской лабораторией ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, к.б.н., доценту Никифорову Александру Алексеевичу за помощь в выполнении радиоиммунных и иммуногистохимических исследований;

заведующему патологоанатомическим отделением ГУЗ «Рязанский областной клинический онкологический диспансер», к.м.н. Виноградову Игорю Юрьевичу за помощь в выполнении и анализе иммуногистохимических исследований;

а также всем сотрудникам кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, оказавшим поддержку в выполнении этой работы!