Регуляция функционирования гликопротеина-Р гормональными лекарственными средствами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Щулькин Алексей Владимирович

• Щулькин Алексей Владимирович
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Щулькин Алексей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура, локализация и механизмы регуляции гликопротеина-Р

1.1.1. Суперсемейство АТФ-связывающих кассетных транспортеров (ABC-транспортеров)

1.1.2. Структура и транспортный цикл гликопротеина-Р

1.1.3. Локализация и функции гликопротеина-Р

1.1.4. Механизмы регуляции гликопротеина-Р

1.2. Подходы к тестированию лекарственных веществ на принадлежность к ингибиторам/индукторам гликопротеина-P

1.2.1. Тестирование лекарственных веществ на принадлежность к ингибиторам/индукторам гликопротеина-Р in vitro

1.2.2. Тестирование лекарственных веществ на принадлежность к ингибиторам/индукторам гликопротеина-Р in vivo

1.3. Фармакология половых гормонов

1.3.1. Общие сведения о стероидных гормонах

1.3.2. Фармакология эстрогенов

1.3.3. Фармакология гестагенов

1.3.4. Особенности эстрального цикла кроликов

1.3.5. Фармакология андрогенов

1.4. Влияние половых гормонов на функционирование гликопротеина-P

1.4.1. Половые различия в функционировании гликопротеина-Р

1.4.2. Влияние эстрогенов на функционирование гликопротеина-Р

1.4.3. Влияние гестагенов на функционирование гликопротеина-Р

1.4.4. Влияние тестостерона на функционирование гликопротеина-Р

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Исследования in vitro

2.1.1. Клеточная линия

2.1.2. Культивирование клеток линии Caco-2

2.1.3. Определение активности гликопротеина-Р in vitro

2.1.4. Оценка влияния тестируемых веществ на активность гликопротеина-Р in vitro

2.1.5. Определение концентрации фексофенадина в транспортной среде

2.1.6. Валидация хроматографической методики определения концентрации фексофенадина в транспортной среде

2.2. Исследования in vivo

2.2.1. Экспериментальные животные

2.2.2. Дизайн исследования

2.2.3. Определение активности гликопротеина-Р in vivo

2.2.4. Определение концентрации фексофенадина в плазме крови кроликов

2.2.5. Валидация хроматографической методики определения концентрации фексофенадина

2.2.6. Анализируемые фармакокинетические параметры

2.2.7. Биохимические методы исследования

2.2.8. Иммуногистохимическое исследование

2.3. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Активность гликопротеина-Р в опытах in vitro

3.2. Влияние эстрадиола, прогестерона, тестостерона, финастерида, комбинации эстрадиола и прогестерона, этинилэстрадиола и гестодена на активность гликопротеина-Р в опытах in vitro

3.3. Половые различия в функционировании гликопротеина-Р у кроликов породы Шиншилла

3.4. Влияние «ложной» операции на функционирование гликопротеина-Р

3.5. Влияние дистиллированной воды на функционирование гликопротеина-Р

3.6. Влияние верапамила, рифампицина и тироксина на функционирование гликопротеина-Р

3.7. Функционирование гликопротеина-Р при орхиэктомии и последующем введении тестостерона

3.8. Влияние тестостерона на функционирование гликопротеина-Р

3.9. Влияние финастерида на функционирование гликопротеина-Р

3.10. Функционирование гликопротеина-Р при овариоэктомии

3.11. Влияние эстрадиола на функционирование гликопротеина-Р

3.12. Влияние прогестерона на функционирование гликопротеина-Р

3.13. Влияние комбинации эстрадиола и прогестерона на функционирование гликопротеина-Р

3.14. Влияние комбинации этинилэстрадиола и гестодена на функционирование гликопротеина-Р

3.15. Зависимость функционирования гликопротеина-Р от концентрации половых гормонов

3.16. Роль альфа эстрогеновых, прогестероновых, тестостероновых рецепторов и конститутивного андростанового рецептора энтероцитов тощей кишки в изменении функционирования гликопротеина-Р под действием

гормональных лекарственных средств

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция функционирования гликопротеина-Р гормональными лекарственными средствами»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Гликопротеин-Р (Pgp, ABCBl-белок, MDRl-белок) - АТФ-зависимый белок-транспортер, локализующийся на билиарной поверхности гепатоцитов, на апикальной мембране энтероцитов и эпителиоцитов проксимальных почечных канальцев, на цитоплазматических мембранах эндотелиоцитов гистогематических барьеров, а также опухолевых клеток [69, 82]. Основной функцией Pgp является выведение ксено- и эндобиотиков во внеклеточное пространство, биологические жидкости (кровь, желчь, мочу) и просвет кишечника. Таким образом, Pgp играет важную роль в фармакокинетике -всасывании, распределении и выведении лекарственных веществ, являющихся его субстратами, транспорте эндогенных молекул (стероидных и тиреоидных гормонов) и резистентности опухолевых клеток к химиотерапии [109, 156, 185, 215].

Функционирование Pgp может изменяться под влиянием различных веществ. Индукторы (рифампицин, карбамазепин) повышают активность данного белка-транспортера, а ингибиторы (верапамил, амиодарон, кетоконазол) ее снижают, что может приводить к нежелательным межлекарственным взаимодействиям - уменьшению эффективности терапии субстратами Pgp или к их относительной передозировке [19, 33, 143, 252]. С другой стороны, наличие у веществ способности ингибировать функциональную активность белка-транспортера может использоваться в терапии онкологических заболеваний с целью преодоления множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток [91, 103, 147, 215].

В настоящий момент влияние половых гормонов на функционирование Pgp или практически не изучено (андрогены), или полученные результаты носят противоречивый характер (эстрогены и гестагены). Например, в исследовании на культуре клеток LS180 human colon cell line было показано, что прогестерон через 72 часа преинкубации в концентрации 50 мкМ повышал экспрессию мРНК гена MDR1 в 3,2 раза [172]. В то же время на клеточной

линии J7.V1-1 (vinblastine-resistant cell lines) установлено, что прогестерон в концентрациях 5-25 мкМ ингибировал активность белка-транспортера [305]. На клетках рака молочной железы, трансдуцированных геном MDR1, установлено, что эстрадиол в концентрациях 10 пМ-10нМ при инкубации в течение 4 сут снижал количество и активность Pgp [220], а на линии клеток человеческой карциномы плаценты (JAR) в концентрации 10-9 М индуцировал экспрессию белка-транспортера [110].

Также важно подчеркнуть, что воздействие половых гормонов на функционирование Pgp оценено в основном in vitro, на культурах трансформированных клеток, с использованием концентраций стероидов, существенно превышающих физиологические, в то время как гормоны оказывают системное действие на организм, одновременно регулируя биохимические процессы во многих тканях и органах, и эта регуляция может существенно отличаться в норме и при патологии [2, 9, 210]. Указанные причины затрудняют трансляцию результатов, полученных in vitro, на уровень целостного организма.

Механизм влияния половых гормонов на функционирование Pgp также окончательно не установлен. Предполагается, что они могут воздействовать на данный белок-транспортер как непосредственно через свои специфические рецепторы, так и опосредованно, через индукцию транскрипционных факторов, например прегнан-Х-рецептора (PXR), конститутивного андростанового рецептора (CAR) [110, 171, 176].

В связи с вышеизложенным представляется актуальным изучить влияние гормональных лекарственных средств на функционирование Pgp в экспериментах in vivo, установить возможные механизмы данного влияния, а также сопоставить результаты опытов in vitro и in vivo.

Степень разработанности проблемы

На кафедре фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России в течение ряда лет выполняются исследования по

оценке принадлежности лекарственных веществ к субстратам, индукторам и ингибиторам белка-транспортера Pgp [37, 49, 52, 53, 54]. В основном эксперименты выполняются in vivo с использованием в качестве тест-системы кроликов породы Шиншилла.

В то же время, согласно международным рекомендациям (FDA, EMA) тестирование лекарственных веществ осуществляется преимущественно in vitro. Если в опытах in vitro устанавливают, что новый лекарственный препарат является субстратом или ингибитором белка-транспортера, то в дальнейшем его изучают in vivo. В случае, если тестируемый препарат в опытах in vitro не оказывает влияние на функционирование Pgp, то проведение исследований in vivo считают нецелесообразным. Таким образом, данный подход учитывает только прямое действие лекарственного вещества на молекулу Pgp, не принимая во внимание возможность опосредованного влияния. Однако, гормональные препараты могут непосредственно не взаимодействовать с белком-транспортером в стандартных условиях опыта in vitro, но, контролируя выработку регуляторных молекул (например, эндотелина-1), изменяя метаболические процессы в клетках и экспрессию гена MDR1, кодирующего Pgp, способны привести к существенным сдвигам в его функционировании.

В ходе настоящего исследования изучен характер и механизмы влияния гормональных лекарственных средств: тестостерона, эстрадиола, прогестерона, финастерида, комбинации эстрадиола и прогестерона, этинилэстрадиола и гестодена на функционирование Pgp, что позволило теоретически и экспериментально обосновать необходимость тестирования лекарственных средств, изменяющих гормональный фон, на принадлежность к индукторам/ингибиторам белка-транспортера in vivo на доклиническом этапе вне зависимости от результатов опытов in vitro.

Цель исследования

Сравнительное исследование регуляции функционирования Pgp гормональными лекарственными средствами и экспериментальное обоснование целесообразности комплексной in vitro и in vivo доклинической оценки их принадлежности к ингибиторам/индукторам Pgp.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследовать влияние тестостерона на функционирование Pgp в экспериментах in vitro и in vivo.

2. Изучить влияние эстрадиола на функционирование Pgp в экспериментах in vitro и in vivo.

3. Оценить влияние прогестерона на функционирование Pgp в экспериментах in vitro и in vivo.

4. Проанализировать влияние комбинации эстрадиола и прогестерона на функционирование Pgp в экспериментах in vitro и in vivo.

5. Изучить влияние финастерида на функционирование Pgp в экспериментах in vitro и in vivo.

6. Исследовать влияние комбинации этинилэстрадиола и гестодена на функционирование Pgp в экспериментах in vitro и in vivo.

7. Оценить роль альфа эстрогенового, прогестеронового, тестостеронового рецепторов и конститутивного андростанового рецептора энтероцитов тощей кишки в изменении функционирования Pgp под действием гормональных лекарственных средств.

8. Теоретически и экспериментально обосновать необходимость комплексной in vitro и in vivo доклинической оценки принадлежности гормональных лекарственных средств к ингибиторам/индукторам Pgp.

Научная новизна

В ходе выполнения работы впервые:

1. Выявлено ингибирующее действие тестостерона на активность и синтез белка-транспортера Pgp in vivo.

2. Установлено индуцирующее действие эстрадиола на активность и синтез Pgp in vivo.

3. Показано индуцирующее действие прогестерона на активность и синтез Pgp in vivo.

4. Выявлено потенцирование действия комбинации эстрадиола и прогестерона на активность и синтез Pgp in vivo.

5. Установлено, что индуцирующее действие финастерида на активность и синтез Pgp in vivo связано с изменением гормонального фона животных.

6. Показано, что ингибирующее действие комбинации этинилэстрадиола и гестодена на активность и синтез Pgp in vivo связано с изменением гормонального фона животных.

7. Выявлено, что подавление функционирования Pgp под действием тестостерона связано со снижением синтеза конститутивного андростанового рецептора, а повышение активности и синтеза белка-транспортера под действием эстрадиола опосредовано эстрогеновым рецептором альфа и конститутивным андростановым рецептором.

Теоретическая и практическая значимость работы

В ходе настоящего исследования установлено влияние полового диморфизма на функционирование Pgp в эксперименте на кроликах.

Показано, что мужской половой гормон - тестостерон оказывает ингибирующее действие на активность и синтез белка-транспортера, а женские половые гормоны - эстрадиол и прогестерон - напротив, проявляют индуцирующую активность в отношении Pgp. Данные результаты объясняют причину половых различий в функционировании Pgp: у самок активность и

относительное количество белка превышают аналогичные показатели самцов. При этом выявлено, что подавление функционирования Pgp под действием тестостерона связано со снижением синтеза конститутивного андростанового рецептора, а стимуляция функционирования белка-транспортера под действием эстрадиола опосредована эстрогеновым рецептором альфа и повышением образования конститутивного андростанового рецептора.

В работе установлен механизм влияния ингибитора 5-альфа редуктазы -финастерида и комбинированного орального контрацептива, состоящего из этинилэстрадиола и гестодена, на функционирование Pgp. Показано, что данные лекарственные средства влияют на белок-транспортер опосредовано, изменяя гормональный фон животных.

Экспериментально обоснована необходимость тестирования лекарственных средств, влияющих на гормональный статус, на принадлежность к ингибиторам/индукторам Pgp на доклиническом этапе не только in vitro, но и in vivo, что в настоящий момент не отмечено в современных международных рекомендациях.

Полученные результаты могут быть использованы в клинической практике для коррекции доз лекарственных средств-субстратов Pgp (дигоксина, дабигатрана этексилата и др.), назначаемых совместно с препаратами половых гормонов. Например, можно рекомендовать снижение доз субстратов белка-транспортера при их совместном применении с тестостероном и комбинацией этинилэстрадиола и гестодена, и, наоборот, повышение доз субстратов при их назначении вместе с эстрадиолом, прогестероном и финастеридом.

Методология и методы исследования

Функционирование Pgp в работе тестировалось в экспериментах in vitro и in vivo. In vitro активность белка-транспортера изучалась на линии клеток Caco-2 по проникновению маркерного субстрата Pgp - фексофенадина через билипидную мембрану клеток. Данная модель была валидирована с

использованием классических ингибиторов белка-транспортера верапамила и хинидина. In vivo активность Pgp оценивалась на кроликах породы Шиншилла по фармакокинетике фексофенадина после его однократного внутрижелудочного введения. Данная модель была валидирована с использованием классического ингибитора белка-транспортера верапамила и индукторов - рифампицина и тироксина.

Концентрацию фексофенадина как в опытах in vitro, так и в опытах in vivo оценивали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-детектированием. Дополнительно в опытах in vivo иммуногистохимически определяли локализацию и относительное количество белка Pgp в энтероцитах тощей кишки. Для изучения механизмов влияния половых гормонов на активность и синтез Pgp в сыворотке крови животных радиоиммунным методом определяли концентрацию половых гормонов (эстрадиола, прогестерона и тестостерона), а в энтероцитах тощей кишки иммуногистохимически анализировали относительное количество альфа эстрогеновых, прогестероновых, тестостероновых рецепторов и конститутивного андростанового рецептора.

Полученные результаты обрабатывали адекватными статистическими методами.

Исследование соответствует пунктам 4, 8 и 14 паспорта специальности «14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология».

Положения, выносимые на защиту

1. В опытах in vitro на клетках линии Caco-2 тестостерон не влияет на активность Pgp. В опытах in vivo на самцах кроликов тестостерон ингибирует активность и синтез белка-транспортера.

2. В опытах in vitro на клетках линии Caco-2 эстрадиол не влияет на активность Pgp. В опытах in vivo на самках кроликов эстрадиол стимулирует активность и синтез белка-транспортера.

3. В опытах in vitro на клетках линии Caco-2 прогестерон не влияет на активность Pgp. В опытах in vivo на самках кроликов прогестерон стимулирует активность и синтез белка-транспортера.

4. В опытах in vitro на клетках линии Caco-2 комбинация эстрадиола и прогестерона не влияет на активность Pgp. В опытах in vivo на самках кроликов комбинация эстрадиола и прогестерона усиливает стимулирующее действие изолированных гормонов на активность и синтез белка-транспортера.

5. В опытах in vitro на клетках линии Caco-2 финастерид не влияет на активность Pgp. В опытах in vivo на самцах кроликов финастерид стимулирует активность и синтез белка-транспортера за счет подавления активации тестостерона.

6. В опытах in vitro на клетках линии Caco-2 комбинация этинилэстрадиола и гестодена не влияет на активность Pgp. В опытах in vivo на самках кроликов комбинация этинилэстрадиола и гестодена угнетает активность и синтез белка-транспортера за счет снижения уровня эстрадиола.

7. Подавление функционирования Pgp под действием тестостерона связано со снижением синтеза конститутивного андростанового рецептора, а стимуляция белка-транспортера эстрадиолом опосредована эстрогеновым рецептором альфа и конститутивным андростановым рецептором.

8. Теоретически и экспериментально обоснована необходимость тестирования лекарственных средств, влияющих на гормональный фон, на доклиническом этапе на принадлежность к ингибиторам/индукторам Pgp в экспериментах in vivo вне зависимости от результатов опытов in vitro.

Степень достоверности

Высокая степень достоверности полученных результатов обусловлена достаточным объемом экспериментальных данных, полученных с использованием современных методов исследования с последующей систематизацией и статистической обработкой в соответствии с общими

рекомендациями по тестированию лекарственных препаратов на

принадлежность к ингибиторам и индукторам белка-транспортера гликопротеина-Р [20, 126, 283].

Апробация результатов

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в материалах: II и III Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2016, 2017); V Съезда физиологов СНГ, V Съезда биохимиков России (Сочи-Дагомыс, 2016); II Всероссийской научной конференции студентов и молодых специалистов «Актуальные вопросы современной медицины: взгляд молодого специалиста» (Рязань, 2016); 20 и 21 Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «БИОЛОГИЯ - НАУКА XXI ВЕКА» (Пущино, 2016, 2017); Шестой конференции RUS-LASA (Рязань, 2017); Всероссийской конференции «Реальный путь от научных разработок до лекарственных средств» (Москва, 2017); 23 Съезда физиологического общества имени И.П. Павлова (Воронеж, 2017); Конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Естественнонаучные основы медико-биологических знаний» (Рязань, 2017); Всероссийской конференции молодых специалистов «Актуальные вопросы фундаментальной, экспериментальной и клинической морфологии» (Рязань, 2017); II Всероссийской научной конференции «Современная лекарственная токсикология: фундаментальные и прикладные аспекты» (Томск, 2017); Всероссийской научной конференции молодых ученых, посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.А. Никулина, «Достижения современной фармакологической науки» (Рязань, 2018); V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018); Международной конференции «Психофизиология и психонейроэндокринология» (Ставрополь, 2018); Международном медицинском форуме «Вузовская наука. Инновации» (Москва, 2018); XXV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых

ученых «Ломоносов» (Москва, 2018); 6th European Congress of Pharmacology «EHPAR 2012» (Granada, Spain, 2012); 3rd Russian Conference on medicinal chemistry (Kazan, 2017); 10th BioMedical Transporters Conference (Lausanne, Switzerland, 2017); ABC 2018 - 7th FEBS Special Meeting. ATP-Binding Cassette (ABC) Proteins: From Multidrug Resistance to Genetic Diseases (Innsbruck, Austria, 2018); 11th BioMedical Transporters Conference (Lucerne, Switzerland, 2019).

Апробация работы состоялась 20 мая 2019 года на заседании кафедр фармакологии с курсом фармации ФДПО, нормальной физиологии с курсом психофизиологии, патофизиологии, биологии, анатомии, внутренних болезней, биологической химии с курсом клинической лабораторной диагностики ФДПО, глазных и ЛОР-болезней, общей и фармацевтической химии, госпитальной терапии с курсом медико-социальной экспертизы ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России.

Работа выполнена при частичной поддержке грантов РФФИ №16-0400320 а, №18-415-623001 р_мол_а.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения работы используются в учебном процессе при обучении студентов и клинических ординаторов на кафедре фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, а также внедрены в практику ЦНИЛ ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, выполняющей тестирование новых оригинальных отечественных

лекарственных препаратов на принадлежность к индукторам/ингибиторам pgp.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно подготовлен аналитический обзор литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, проведены

эксперименты in vitro и in vivo, хроматографические исследования, обработка и интерпретация данных, подготовка публикаций по диссертационной работе.

Связь задач исследования с основным планом научно-исследовательских работ университета

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России.

Сведения о публикациях по теме диссертации

По результатам диссертационной работы опубликовано 56 работ: 19 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, включая 8 статей в изданиях, входящих в базы Web of Science и Scopus; 1 статья в журнале из базы РИНЦ; 36 тезисов докладов в материалах российских и международных конференций. Получен 1 патент Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 283 страницах и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы (глава 1), материалы и методы исследования (глава 2), результаты исследования (глава 3), обсуждение полученных результатов (глава 4), выводы, практические рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы, список сокращений, список литературы. Диссертация иллюстрирована 39 рисунками и 70 таблицами. Список литературы включает 63 источника отечественной и 249 зарубежной литературы.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Структура, локализация и механизмы регуляции гликопротеина-Р 1.1.1. Суперсемейство АТФ-связывающих кассетных транспортеров

(ABC-транспортеров)

Мембранные транспортные белки могут быть разделены на 4 типа: ионные каналы, транспортеры, аквапорины и АТФ-зависимые насосы. Гены всех 4 типов белков присутствуют у большинства прокариот, а также практически у всех типов клеток эукариот. Мембранные транспортные белки в эукариотических клетках перемещают ионы, сахара, аминокислоты и другие молекулы через цитоплазматические мембраны, а также мембраны органелл (митохондрий, эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи, везикул), за исключением ядерных мембран, имеющих поры. Движение молекул внутрь клетки называется инфлюксом (притоком), а в обратную сторону -эффлюксом (оттоком) [294].

АТФ-зависимые насосы используют энергию АТФ для перемещения субстратов через мембраны против электрохимического градиента. В настоящее время выделяют четыре типа АТФ-зависимых насосов [231]:

Первый тип - Р-тип (phosphorylation) - транспортирует ионы через цитоплазматическую мембрану (№+,К+-АТФаза, Н+,К+-АТФаза).

Второй тип - F-тип, представлен одним ферментом - АТФ-синтазой (Н+-АТФазой), обеспечивающим синтез АТФ из АДФ во внутренней мембране митохондрий и обладающим АТФазной активностью.

Третий тип - V-тип (vacuolar) - транспортирует Н+ через цитоплазматическую мембрану вакуолей растительных клеток и лизосом животных клеток.

Четвертый, и самый большой тип, - АВС-транспортеры (ATP-binding cassette).

АВС-транспортеры обнаружены в трех доменах (надцарствах) биологических видов - бактериях, археях и эукариотах, а также в некоторых гигантских вирусах [118].

Геном человека включает 49 генов АВС-транспортеров, объединенных в семь подсемейств (обозначаемых A-G). По меньшей мере восемнадцать из них при мутациях вызывают развитие заболеваний (ABCC7 - муковисцидоз, ABCB11 - прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз и др.), а двадцать вовлечены в транспортировку лекарственных веществ [104, 294].

АВС-транспортеры имеют общую структурную организацию. Каждая молекула переносчика состоит из двух трансмембранных доменов (transmembrane domains - TMD), которые образуют транспортный канал, и двух нуклеотидсвязывающих доменов (nucleotide-binding domains - NBD), которые связывают и гидролизуют АТФ [190, 278, 294].

При этом АВС-транспортеры могут быть либо «полными» транспортерами, содержащими два TMD и NBD, либо «полутранспортерами», содержащими по одному домену [163]. «Полутранспортеры» для функционирования образуют гомо- или гетеродимеры [119]. Например, таким «полутранспортером» является ABCG2 (breast cancer resistance protein).

В АВС-транспортерах субстратная специфичность обусловлена TMD, характеризующимся различной аминокислотной последовательностью и числом трансмембранных спиралей (5-10) у разных переносчиков. Напротив, способность связывать и гидролизовать АТФ, является общим свойством NBD, который имеет несколько консервативных мотивов (Walker A, Walker B и линкерный пептид Walker C) у всех ABC-транспортеров [190], что является отличительной чертой данного типа транспортеров и послужило поводом к их названию в 1992 году Крисом Хиггинсом [157].

На основе сходства аминокислотных последовательностей были предложены три класса ABC-транспортеров, которые, вероятно, присутствовали у общего предка археев, бактерий и эукариот. Первый класс включает транспортеры со слившимися TMD и NBD (экспортеры); второй класс представлен нетранспортными АВС-белками, лишенными TMD; третий класс (отсутствует у эукариот) состоит из транспортеров с NBD и TMD,

образованными отдельными полипептидными цепями, и некоторых бактериальных экспортеров [190].

Самым изученным белком из суперсемейства АВС-транспортеров является гликопротеин-Р (Pgp, ABCBl-белок, MDR1) [262].

1.1.2. Структура и транспортный цикл гликопротеина-Р

Pgp представляет собой крупный трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 170 кДа (из них 150 кДа приходится на пептидную часть), высотой 136 Ä и диаметром ~70 Ä [61, 68, 223, 262]. Молекула Pgp у человека образована 1280, а у мышей - 1276 остатками аминокислот, сгруппированными в две гомологичные половины, которые соединены между собой подвижным линкерным полипептидом (рис. 1) [100, 125]. Данный пептид обеспечивает конформационную устойчивость Pgp, необходимую для его нормального функционирования [160].

Pgp синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме в виде промежуточного продукта с молекулярной массой 150 кДа, который затем гликозилируется в комплексе Гольджи перед выходом на клеточную поверхность [194].

Каждая половина Pgp, как и всех остальных АВС-транспортеров эукариот, состоит из большого гидрофобного трансмембранного домена (TMD) и консервативного цитоплазматического домена, включающего АТФ-связывающий сайт (NBD) [262, 280]. Для соответствующей направленности в пространстве и стабильности молекулы Pgp необходимо N-гликозилирование по его первой экстрацеллюлярной петле [258]. Каждый трансмембранный домен представлен 6 трансмембранными сегментами (TMS) 1-6 и 7-12 [193, 196], образующими вместе большую внутреннюю полость (6000 Ä3), открытую в цитоплазму и цитоплазматическую мембрану, которая может одновременно вмещать, по меньшей мере, две молекулы субстратов (рис. 1) [61, 68, 280].

Рисунок 1. Строение гликопротеина-Р по [68, 173]

Транспортируемые вещества попадают во внутреннюю полость Pgp через два портала, образованных TMS 4/6 и 10/12 [68], или по другим данным TMS 5/8 и 2/11 [193, 195]. Считается, что TMS 1, 4, 5, 6, 7, 10, 11 и 12 играют важную роль в связывании и эффлюксе субстратов Pgp [195, 228], по некоторым данным первостепенная роль отводится TMS 1 и 7 [249].

Pgp обладает широкой субстратной специфичностью. Его субстратами являются преимущественно липофильные вещества с молекулярной массой 330 - 4000 Да, относящиеся к следующим фармакологическим группам: противоопухолевые, гипотензивные и антигистаминные препараты, сердечные гликозиды, антиагреганты, антикоагулянты, стероидные и тиреоидные гормоны, антибиотики, ингибиторы ВИЧ-протеиназы, иммунодепрессанты и др. [19, 217, 224, 299].

Такая полиспецифичность Pgp объясняется наличием во внутренней полости молекулы транспортера множественных сайтов, связывающих ксенобиотики, что позволяет ему транспортировать вещества различного химического строения. Также показано, что для обеспечения полиспецифичности Pgp способен принимать различные конформации при

взаимодействии с субстратами, то есть каждый субстрат создает для себя специфические сайты связывания [68, 173, 228]. С другой стороны, такая подвижность отдельных TMS затрудняет изучение трехмерной структуры данного белка-транспортера [173, 223].

Являясь липофильными молекулами, субстраты Pgp легко растворяются в цитоплазматической мембране. Pgp, работая как «гидрофобный пылесос», связывает данные вещества в цитоплазматической мембране и выводит их во внеклеточную среду. То есть транспортер способен перехватывать субстраты, прежде, чем они смогут войти в цитозоль, тем самым защищая клетку от воздействия потенциально токсичных молекул. Эта концепция поддерживается данными рентгеноструктурного анализа Pgp [68]. Некоторые авторы считают, что Pgp может также работать как «флиппаза», транспортируя вещества от цитоплазматической к внеклеточной поверхности билипидной мембраны [157] (рис. 2).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Щулькин Алексей Владимирович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабиченко, И.И. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста: Учеб. пособие [Текст] / И.И. Бабиченко, В.А. Ковязин. - М.: РУДН, 2008. - 109 с.

2. Беляева, Л.Е. Гинекологическая эндокринология: патофизиологические основы [Текст] / Л.Е. Беляева, В.И. Шебеко. - М.: Мед. лит., 2009. - 256 с.

3. Гацанога, М.В. Можно ли оценивать принадлежность лекарственных веществ к субстратам гликопротеина-Р на самках кроликов породы шиншилла [Текст] / М.В. Гацанога, И.В. Черных, А.В. Щулькин, Е.Н. Якушева, Н.М. Попова // Наука молодых - Eruditio Juvenium. - 2016. - №3. - С. 5-10.

4. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. [Текст] / С. Гланц. - М., Практика, 1998. - 459 с.

5. Годовалов, А.П. Адренергическая регуляция фагоцитарной активности нейтрофилов при экспериментальном тиреотоксикозе [Текст] / Годовалов А.П. // Вестн. урал. мед. академ. науки. - 2010. - № 2/1 (29). - С. 112-113.

6. ГОСТ 33216-2014. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами. - Введ. 2016-07-01. - Москва: Стаднартинформ, 2016. -9 с.

7. ГОСТ Р 50258-92. Комбикорма полнорационные для лабораторных животных. Технические условия. - Введ. 1994-01-01. - Москва: Госстандарт России, 1992. - 7 с.

8. Дедов, И.И. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин [Текст] / И.И. Дедов, С.Ю. Калинченко. - Практическая медицина, 2006. - 223 с.

9. Дедов, И.И. Эндокринология. Учебник [Текст] / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. - ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 416 с.

10. Изучение биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных средств. Руководство по экспертизе лекарственных средств [Текст]. Том I. - М.: Гриф и К, 2013. - 328 с.

11. Иммуногистохимические методы: Руководство [Текст] / Ed. by G.L. Kumar, L. Rudbeck.: DAKO / Пер. с англ. под ред. Г.А. Франка, П.Г. Малькова. - М.,

2011. - 224 с.

12. Казаков, Р.Е. Перспективы использования полиморфизма C3435T гена P-гликопротеина ABCB1 в персонализированной медицине [Текст] / Р.Е. Казаков, В.А. Евтеев, О.В. Муслимова, И.А. Мазеркина, Е.Ю. Демченкова, Е.В. Ших // Вед. научн. центра эксперт. средств мед. прим. - 2017. - Т.7, №4. - С. 212-220.

13. Карева, Е.Н. Эстрогены и головной мозг [Текст] / Е.Н. Карева, О.М. Олейникова, В.О. Панов, Н.Л. Шимановский, В.И. Скворцова // Вестн. РАМН. -

2012. - №2. - С. 48-59.

14. Каркищенко, Н.Н. Фармакокинетика [Текст] / Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. - Ростов н/Д: Феникс, 2001. - 384 с.

15. Клиническая интерпретация лабораторных исследований [Текст] / под ред. А.Б. Белевитина, С.Г. Щербака. - СПб.: Элби-СПб, 2006. - 384 с.

16. Клиническая фармакология. Акушерство. Гинекология. Бесплодный брак [Текст] / под ред. Р.Н. Аляутдина, В.Е. Радзинский, Г.Ф. Тотчиев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 672 с.

17. Колхир, П.В. Клиническое значение изучения активности транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р для оптимизации фармакотерапии [Текст]. Автореф ... канд. мед. наук. М., 2007. - 21 с.

18. Корхов, В.В. Гестагены в акушерско-гинекологической практике: Руководство для врачей [Текст] / В.В. Корхов, Н.И. Тапильская. - СПб.: СпецЛит, 2005. - 141 с.

19. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей [Текст] / В. Г. Кукес, С.В. Грачев, Д.А. Сычев, Г.В. Раменская. - М.: Гэотар-Медиа, 2008. - 304 с.

20. Методические рекомендации по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств: дизайн исследований, анализ

данных. Руководство по экспертизе лекарственных средств [Текст]. Том III. - М.: Гриф и К, 2014. - 343 с.

21. Мирошниченко, И.И. Основы фармакокинетики [Текст] / И.И. Мирошниченко. - МДМпринт, 2017. - 255 с.

22. Мирошниченко, И.И. Рациональное дозирование и мониторинг лекарственных средств: Практическое руководство [Текст] / И.И. Мирошниченко.

- М.: ООО «Издательство «МИА», 2011. - 416 с.

23. Поляков, Е.Л. Анатомия кролика [Текст] / Е.Л. Поляков, А.Д. Ноздрачев, А.Н. Федин. - СПбГУ, 2009. - 356 с.

24. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (утверждены распоряжением №178 Коллегии Евразийской экономической комиссии от

25.12.2015 г.

25. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от

01.04.2016 г. №199н "Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики".

26. Разина, А.В. Оптимизация метода общей анестезии на кроликах [Текст] / А.В. Разина, А.И. Фролова, М.А. Сергеев // Акт. вопр. ветеринарии и биол. - 2010.

- №1. - С.32-35.

27. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA [Текст] / О.Ю. Реброва. -М., МедиаСфера, 2002. - 312 с.

28. Ржезников, В.М. Стероидный гестаген как хемосенсибилизатор противоопухолевых препаратов [Текст] / В.М. Ржезников, Л.Е. Голубовская, З.С. Смирнова, В.Н. Толкачев, Т.А. Федотчева, Н.Л. Шимановский // Рос. биотерап. журн. - 2018. - Т.17, №S. - С. 63-64.

29. Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных. Восьмое издание [Текст] / пер. с англ. под ред. И.В. Белозерцевой, Д.В. Блинова, М.С. Красильщиковой. - М.: ИРБИС, 2017. - 336 с.

30. Сапронов, Н.С. Андрогены и ментальные расстройства [Текст] / Н.С. Сапронов. - СПб.: Арт-Экспресс, 2017. - 208 с.

31. Семейкин, А.В. Влияние производных прогестерона на жизнеспособность и экспрессию мРНК эстрогенового рецептора альфа в клетках HeLa [Текст] / А.В. Семейкин, Е.Н. Карева, Т.А. Федотчева, А.С. Лунина, И.С. Левина, В.М. Ржезников, Н.Л. Шимановский // Эксперим. клин. фармакол. - 2016.

- Т.79, №9. - С. 22-24.

32. Сергиенко, В.И. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение [Текст] / В.И. Сергиенко, Р. Джеллифф, И.Б. Бондарева.

- М.: Издательство РАМН, 2003. - 208 с.

33. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике [Текст] / С.Б. Середенин.

- М.: МИА, 2004. - 303 с.

34. Скуридина, Е.А. Особенности фармакокинетики фексофенадина при совместном применении с верапамилом и негрустином [Текст]. Автореф ... канд. фарм. наук. М., 2007. - 24 с.

35. Федотчева, Т.А. Роль гестагенов в лечение эндометриоза [Текст] / Т.А. Федотчева, Н.Л. Шимановский // Проблемы эндокринол. - 2018. - Т.64, №1. - С. 54-61.

36. Фрешни, Р.Я. Культура животных клеток: практическое руководство. Пер. 5-го англ. изд. [Текст] / Р.Я. Фрешни. - М.: БИНОМ. Лаборатория знания, 2018. - 691 с.

37. Черных, И.В. Анализ принадлежности препарата ноопепт к субстратам и модуляторам функциональной активности АВСВ1-белка в эксперименте in vivo [Текст] / И.В. Черных, А.В. Щулькин, Е.Н. Якушева, М.В. Гацанога, Н.М. Попова // Рос. медико-биол. вестн. - 2017. - Т.25, №1. - С. 30-36.

38. Ших, Е.В. Взаимодействие биологически активных веществ лекарственных растительных препаратов с другими фармакотерапевтическими лекарственными средствами [Текст] / Е.В. Ших, В.М. Булаев, О.А. Демидова, Е.А. Сокова // Вед. научн. центра эксперт. средств мед. прим. - 2016. - №4. - С. 48-52.

39. Штиль, А.А. Развитие множественно лекарственной устойчивости как срочный ответ клетки на экзогенные воздействия [Текст] / А.А. Штиль // Биол. мембр. - 2003. - Т. 20, №3. - С. 236-243.

40. Щулькин, А.В. Влияние женских половых гормонов на функционирование белка-транспортера гликопротеина-Р [Текст] / А.В. Щулькин, И.В. Черных, П.Ю. Мыльников, Д.О. Уткин, Е.Н. Якушева // Проблемы эндокринол. - 2018. - Т.64, №3. - С. 144-150.

41. Щулькин, А.В. Влияние прогестерона на функциональную активность гликопротеина-Р в эксперименте [Текст] / А.В. Щулькин, И.В. Черных, Е.Н. Якушева, Н.М. Попова, П.Ю. Мыльников // Хим.-фарм. журн. - 2018. - Т.52, №7. -С. 3-8.

42. Щулькин, А.В. Влияние тестостерона на функциональную активность гликопротеина-P [Текст] / А.В. Щулькин, Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.А. Никифоров, Н.М. Попова // Хим.-фарм. журн. - 2017. - Т.51, №9. - С. 3-7.

43. Щулькин, А.В. Влияние эстрадиола на функциональную активность гликопротеина-Р в эксперименте [Текст] / А.В. Щулькин, И.В. Черных, Е.Н. Якушева, А.А. Никифоров, Н.М. Попова, В.В. Давыдов // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 2018. - Т.62, №3. - С. 80-86.

44. Щулькин, А.В. Влияние эстрадиола на функционирование ABCB1-белка в эксперименте [Текст] / А.В. Щулькин, И.В. Черных, Е.Н. Якушева, А.А. Никифоров, Н.М. Попова, В.В. Давыдов // Вестн. урал. мед. академ. науки. - 2017. - Т.14, №4. - С. 427-434.

45. Щулькин, А.В. Возможность прогнозирования межлекарственных взаимодействий на фоне назначения препаратов прогестерона [Текст] / А.В. Щулькин, И.В. Черных, Е.Н. Якушева, П.Ю. Мыльников // Проблемы репродукции. - 2018. - №1. - С. 27-33.

46. Щулькин, А.В. Роль тестостерона в регуляции функционирования белка-транспортера гликопротеина-Р [Текст] / А.В. Щулькин, Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.А. Никифоров // Известия РАН. Серия биологическая. - 2017. - №5. -С.541-548.

47. Эстрогены в репродуктивной медицине. Рекомендации для практического применения [Текст] / под ред. Т.А. Назаренко, В.С. Корсак. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2017. - 56 с.

48. Эстрогены: от синтеза до клинического применения [Текст] / Под ред.

B.П. Сметник. - М. Практическая медицина, 2012. - 176 с.

49. Якушева, Е.Н. Влияние афобазола на функциональную активность и экспессию гликопротеина-Р в эксперименте [Текст] / Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.В. Щулькин, М.В. Гацанога // Эксперим. клин. фармакол. - 2017. - Т.80, №9. -

C. 69-72.

50. Якушева, Е.Н. Влияние комбинации этинилэстрадиола и гестодена на функциональную активность и экспрессию гликопротеина-Р [Текст] / Е.Н. Якушвеа, А.А. Котлярова, А.В. Щулькин, И.Ю. Виноградов, Н.М. Попова // Эксперим. клин. фармакол. - 2016. - Т.79, №6. - С. 15-19.

51. Якушева, Е.Н. Влияние комбинированного орального контрацептива на активность и экспрессию гликопротеина-Р [Текст] / Е.Н. Якушева, А.А. Котлярова, А.В. Щулькин, И.Ю. Виноградов, Н.М. Попова // Фармация. - 2015. -№4. - С. 44-46.

52. Якушева, Е.Н. Влияние тиамазола на функциональную активность гликопротеина-Р [Текст] / Е.Н. Якушева, А.С. Бирюкова, А.В. Щулькин // Научн. вед. Белгор. Гос. Универ. Серия: Медицина. Фармация. - 2012. - №10-3(129). - С. 133-138.

53. Якушева, Е.Н. Влияние финастерида на функциональную активность гликопротеина-Р в эксперименте [Текст] / Е.Н. Якушева, И.В. Черных // Рос. медико-биол. вестн. - 2012 - №4. - С. 46-50.

54. Якушева, Е.Н. Влияние экспериментальной подострой гипобарической гипоксической гипоксии на функциональную активность гликопротеина-Р [Текст] / Е.Н. Якушева, И.В. Черных // Рос. медико-биол. вестн. - 2013. - Т. 21, №1. - С. 60-64.

55. Якушева, Е.Н. Гликопротеин-Р: структура, физиологическая роль и молекулярные механизмы модуляции функциональной активности [Текст] / Е.Н.

Якушева, И.В. Черных, А.В. Щулькин, Н.М. Попова // Успехи физиол. наук. - 2014. - Т.45, №4. - С. 89-98.

56. Якушева, Е.Н. Дозозависимое влияние тироксина на функциональную активность гликопротеина-Р в эксперименте [Текст] / Е.Н. Якушева, А.В. Щулькин, А.С. Бирюкова // Биомедицина. - 2012. - №2. - С. 53-60.

57. Якушева, Е.Н. Метод анализа принадлежности лекарственных веществ к субстратам и ингибиторам белка-транспортера гликопротеина-Р in vitro [Текст] / Е.Н. Якушева, А.В. Щулькин, И.В. Черных, Н.М. Попова, А.А. Котлярова, А.А. Слепнев // Обзоры по клин. фарм. и лекарст. терапии. - 2019. - Т.17, №1. - С. 7178.

58. Якушева, Е.Н. Методика определения принадлежности лекарственных средств к числу субстратов гликопротеина-Р [Текст] / Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.В. Щулькин, М.В. Гацанога // Рос. медико-биол. вестн. - 2015. - №3. - С. 49-53.

59. Якушева, Е.Н. Оценка принадлежности лекарственных препаратов к ингибиторам и индукторам белка-транспортера гликопротеина-Р в эксперименте in vivo [Текст] / Е.Н. Якушева, Д.А. Сычев, А.В. Щулькин, И.В. Черных, М.В. Гацанога // Эксперим. клин. фармакол. - 2018. - Т.81, №1. - С. 17-23.

60. Якушева, Е.Н. Половые различия функциональной активности и экспрессии гликопротеина-Р у кроликов [Текст] / Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.В. Щулькин, А.А. Котлярова, А.А. Никифоров // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2014. - Т.100, №8. - С. 944-952.

61. Якушева, Е.Н. Структура и функционирование белка множественной лекарственной устойчивости 1 [Текст] / Е.Н. Якушева, Д.С. Титов // Биохимия. -2018. - №8. - C. 1148-1172.

62. Якушева, Е.Н. Функциональная активность гликопротеина-Р при экспериментальных манипуляциях [Текст] / Е.Н. Якушева, А.В. Щулькин, И.В. Черных, Д.С. Титов // Рос. медико-биол. вестн. - 2014. - №2. - С. 74-77.

63. Якушева, Е.Н. Характеристика гликопротеина-Р как белка-транспортера лекарственных веществ [Текст] / Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.С. Бирюкова // Рос. медико-биол. вестн. - 2011. - Т. 19, №3. - С. 142-148.

64. Agarwal, S. Review of P-gp Inhibition Data in Recently Approved New Drug Applications: Utility of the Proposed [I(1)]/IC(50) and [I(2)]/IC(50) Criteria in the P-gp Decision Tree [Text] / S. Agarwal, V. Arya, L. Zhang // J. Clin. Pharmacol. - 2013.

- Vol. 53(2). - P. 228-233.

65. Ahmed, T.A. Preparation of finasteride capsules-loaded drug nanoparticles: formulation, optimization, in vitro, and pharmacokinetic evaluation [Text] / T.A. Ahmed // Int. J. Nanomedicine. - 2016. - Vol. 11. - P. 515-527.

66. Al-Shawi, M.K. Transition state analysis of the coupling of drug transport to ATP hydrolysis by P-glycoprotein [Text] / M.K. Al-Shawi, M.K. Polar, N. Omote // Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 52629-52640.

67. Alam, A. Structural insight into substrate and inhibitor discrimination by human P-glycoprotein [Text] / A. Alam, J. Kowal, E. Broude, I. Roninson, K.P. Locher // Science. - 2019. - Vol. 363. - P. 753-756.

68. Aller, S.G. Structure of P-glycoprotein Reveals a Molecular Basis for Poly-Specific Drug Binding [Text] / S.G. Aller, J. Yu, A. Ward, Y. Weng, S. Chittaboina, R. Zhuo, P.M. Harrell, Y.T. Trinh, Q. Zhang, I.L. Urbatsch, G. Chang // Science. - 2009. -Vol. 323, №5922. - P. 1718-1722.

69. Ambudkar, S.V. The power of the pump: mechanisms of action of P-glycoprotein (ABCB1) [Text] / S.V. Ambudkar, I.W. Kim, Z.E. Sauna // Europ. J. Pharm. Science. - 2006. - Vol. 27, №5. - P. 392-400.

70. Anderson, G.D. Chapter 1 gender differences in pharmacological response [Text] / G.D. Anderson // Intern. Rev. Neurobiol. - 2008. - Vol. 83. - P. 1-10.

71. Arceci, R.J. Multidrug resistance gene expression is controlled by steroid hormones in the secretory epithelium of the uterus [Text] / R.J. Arceci, F. Baas, R. Raponi, S.B. Horwitz, D. Housman, J.M. Croop // Mol. Reprod. Dev. - 1990. - Vol. 25.

- P. 101-109.

72. Arias, A. Regulation of expression and activity of multidrug resistance proteins MRP2 and MDR1 by estrogenic compounds in Caco-2 cells. Role in prevention of xenobiotic-induced cytotoxicity [Text] / A. Arias, J.P. Rigalli, S.S. Villanueva, M.L.

Ruiz, M.G. Luquita, V.G. Perdomo, M. Vore, V.A. Catania, A.D. Mottini // Toxicol. -2014. - Vol. 320. - P. 46-55.

73. Axiotis, C.A. P-glycoprotein expression is increased in human secretory and gestational endometrium [Text] / C.A. Axiotis, R. Guarch, M.J. Merino, N. Laporte, R.D. Neumann // Lab. Invest. - 1991. - Vol. 65. - P. 577-581.

74. Bakker, J. Neuroendocrine regulation of GnRH release in induce ovulators [Text] / J. Bakker, M.J. Baum // Front. Neuroendocrinol. - 2000. - Vol. 21. - P. 220262.

75. Balef, S.S.H. In vitro and in silico evaluation of P-glycoprotein inhibition through 99mTc-methoxyisobutylisonitrile uptake [Text] / S.S.H. Balef, M. Piramoon, S.J. Hosseinimehr, H. Irannejad // Chem. Biol. Drug Des. - 2018. - Vol. 1. - P. 1-7.

76. Ballent, M. P-glycoprotein in sheep liver and small intestine: gene expression and transport efflux activity [Text] / M. Ballent, M.R. Wilkens, L. Maté, A.S. Muscher, G. Virkel, J. Sallovitz, B. Schröder, C. Lanusse, A. Lifschitz // J. Vet. Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 36(6). - P. 576-582.

77. Bao, L. Increased expression of P-glycoprotein and doxorubicin chemoresistance of metastatic breast cancer is regulated by miR-298 [Text] / L. Bao, S. Hazari, S. Mehra, D. Kaushal, K. Moroz, S. Dash // Am. J. Pathol. - 2012. - Vol. 180. -P. 2490-2503.

78. Bauer, B. Modulation of P-Glycoprotein Transport Function at the Blood-Brain Barrier [Text] / B. Bauer, A.M.S. Hartz, G. Fricker, D.S. Miller // Exp. Biology Med. - 2000. - Vol. 230, №2. - P. 118-127.

79. Bauer, M. Imaging P-Glycoprotein Function at the Blood-Brain Barrier as a Determinant of the Variability in Response to Central Nervous System Drugs [Text] / M. Bauer, N. Tournier, O. Langer // Clin. Pharmacol. Ther. - 2019. - Vol.105(5). - P. 10611064.

th

80. Biology and medicine of rabbits and rodents / 5 edition. J.E. Harkness, P.V. Turner, S. VandeWoude, C.L. Wheler. - Wiley-Blackwell, Iowa, 2010.

81. Bocci, G. New insights in the in vitro characterisation and molecular modelling of the P- glycoprotein inhibitory promiscuity [Text] / G. Bocci, A. Moreau, P.

Vayer, C. Denizot, O. Fardel, Y. Parmentier // Europ. J. Pharmac. Sci. - 2018. - Vol. 121. - P. 85-94.

82. Borst, P. P-glycoprotein ABCB1: a major player in drug handling by mammals [Text] / P. Borst, A.H. Schinkel // J. Clin. Invest. - 2013. - Vol. 123(10). - P. 4131-4133.

83. Boyerinas, B. Let- 7 modulates acquired resistance of ovarian cancer to Taxanes via IMP-1-mediated stabilization of multidrug resistance 1 / B. Boyerinas, S.M. Park, A.E. Murmann, K. Gwin, A.G. Montag, M. Zillhardt, Y.J. Hua, E. Lengyel, M.E. Peter [Text] // Int. J. Cancer. - 2012. - Vol. 130. - P. 1787-1797.

84. Brayboy, L.M. Multidrug Resistance Transporter-1 and Breast Cancer Resistance Protein protect against ovarian toxicity, and are essential in ovarian physiology [Text] / L.M. Brayboy, N. Oulhen, S. Long, N. Voigt, C. Raker, G. Wessel // Reprod. Toxicol. - 2017. - Vol. 69. - P. 121-131.

85. Brayboy, L.M. Ovarian hormones modulate multidrug resistance transporters in the ovary [Text] / L.M. Brayboy, L.O. Knapik, S. Long, M. Westrick, G.M. Wessel // Contracept. Reprod. Med. - 2018. - Vol.3. - P. 26.

86. Bronsky, E.A. Effectiveness and safety of fexofenadine, a new nonsedating H1-receptor antagonist in the treatment of fall allergies [Text] / E.A. Bronsky, C.J. Falliers, H.B. Kaiser, R. Ahlbrandt, J.M. Mason // Allergy Asthma Proc. - 1998. - Vol. 19. - P. 135-141.

87. Brooks, J. Regulation of gonadotrophin-releasing hormone receptor mRNA expression in the sheep [Text] / J. Brooks, A.S. McNeilly // J. Endocrinol. - 1994. - Vol. 143. - P. 175-182.

88. Buchman, C.D. A current structural perspective on PXR and CAR in drug metabolism [Text] / C.D. Buchman, S.C. Chai, T. Chen // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2018. - Vol. 14(6). - P. 635-647.

89. Burk, O. A role for constitutive androstane receptor in the regulation of human intestinal MDR1 expression [Text] / O. Burk, K.A. Arnold, A. Geick, H. Tegude, M. Eichelbaum // Biol. Chem. - 2005. - Vol. 386, №6. - P. 503-513.

90. Burk, O. Identification of approved drugs as potent inhibitors of pregnane X receptor activation with differential receptor interaction profiles [Text] / O. Burk, M. Kuzikov, T. Kronenberger, J. Jeske, O. Keminer, W. E. Thasler, M. Schwab, C. Wrenger, B. Windshugel // Arch. Toxicol. - 2018. - Vol.92(4). - P. 1435-1451.

91. Callaghan, R. Interaction of tamoxifen with the multidrug resistance P-glycoprotein [Text] / R. Callaghan, C.F. Higgins // Br. J. Cancer. - 1995. - №71. - P. 294-299.

92. Callen, D.F. Localization of the human multiple drug resistance gene, MDR1, to 7q21.1 [Text] / D.F. Callen, E. Baker, R.N. Simmers, R. Seshadri, I.B. Roninson // Hum. Genet. - 1987. - Vol. 77. - P. 142-144.

93. Camacho-Arroyo, I. Regulation of progesterone receptor gene expression by sex steroid hormones in the hypothalamus and the cerebral cortex of the rabbit [Text] / I. Camacho-Arroyo, A.M. Pasapera, M.A. Cerbon // Neurosci. Lett. - 1996. - Vol. 214 (1). - P. 25-28.

94. Cervantes, M.P. The rabbit as an animal model for the study of ovulation-inducing factor [Text] / M.P. Cervantes // A thesis for the Degree of Master of Science. -2011. - 82 P.

95. Chai, S.C. Drug discovery technologies to identify and characterize modulators of the pregnane X receptor and the constitutive androstane receptor [Text] / S.C. Chai, W. Lin, Y. Li, T. Chen // Drug Discov. Today. - 2019. - Vol. 24(3). - P. 906915.

96. Chambliss, K.L. Estrogen modulation of endothelial nitric oxide synthase [Text] / K.L. Chambliss, P.W. Shaul // Endocrine Rev. - 2002. - Vol. 2, №5. - P. 665686.

97. Chan, G.N.Y. Regulation of P-glycoprotein by orphan nuclear receptors in human brain microvessel endothelial cells [Text] / G.N.Y. Chan, T. Hoque, C.L. Cummins, R. Bendayan // J. Neurochem. - 2011. - Vol. 118, № 2. - P. 163-175.

98. Chang, M.C. Effects of Oral Administration of Medroxyprogesterone Acetate and Ethinyl Estradiol on the Transportation and Development of Rabbit Eggs [Text] / M.C. Chang // Endocrinol. - 1966. - Vol. 79(5). - P. 939-948.

99. Chaudhry, A. Derivation of a System-Independent Ki for P-glycoprotein

Mediated Digoxin Transport from System-Dependent IC50 Data [Text] / A. Chaudhry, G.

Chung, A. Lynn, A. Yalvigi, C. Brown, H. Ellens, M. O'Connor, C. Lee, J. Bentz // Drug Metab. Dispos. - 2018. - Vol. 46. - P. 279-290.

100. Chen, C. Internal duplication and homology with bacterial transport proteins in the mdr1 (P-glycoprotein) gene from multidrug-resistant human cells [Text] / C. Chen, J.E. Chin, K. Ueda, D.P. Clark, I. Pastan, M.M. Gottesman, I.B. Roninson // Cell. - 1986.

- Vol. 47, №3. - P. 381-389.

101. Chen, S. Interaction of WBP2 with ERa increases doxorubicin resistance of breast cancer cells by modulating MDR1 transcription [Text] / S. Chen, H. Wang, Z. Li, J. You, Q.-W. Wu, C. Zhao, C.-M. Tzeng, Z-M. Zhang // British J. Cancer. - 2018.

- Vol. 119. - P. 182-192.

102. Chen, S. Transepithelial electrical resistance (TEER): a functional parameter to monitor the quality of oviduct epithelial cells cultured on filter supports [Text] / S. Chen, R. Einspanier, J. Schoen // Histochem. Cell Biol. - 2015. - Vol. 144(5). - P. 509515.

103. Chen, Y. Oestrogen-related receptor alpha mediates chemotherapy resistance of osteosarcoma cells via regulation of ABCB1 [Text] / Y. Chen, K. Zhang, Y. Li, R. Guo, K. Zhang, G. Zhong, Q. He // J. Cell Mol. Med. - 2019. - Vol. 23(3). - P. 2115-2124.

104. Cheung, K.W.K. A Comprehensive Analysis of Ontogeny of Renal Drug Transporters: mRNA Analyses, Quantitative Proteomics, and Localization [Text] / K.W.K. Cheung, B.D. van Groen, E. Spaans, M.D. van Borselen, A.C.J.M. de Bruijn, Y. Simons-Oosterhuis, D. Tibboel, J.N. Samsom, R.M. Verdijk, B. Smeets, L. Zhang, S.M. Huang, K.M. Giacomini, S.N. de Wildt // Clin. Pharmacol. Ther. - 2019. doi: 10.1002/cpt.1516

105. Chin, J.E. Structure and expression of the human MDR (P-glycoprotein) gene family [Text] / J.E. Chin, R. Soffir, K.E. Noonan, C. Kyunghee, I.B. Roninson // Molecul. Cell. Biology. - 1989. - Vol. 9. - P. 3808-3820.

106. Chin, K.V. Modulation of activity of the promoter of the human MDR1 gene by Ras and p53 [Text] / K.V. Chin, K. Ueda, I. Pastan, M.M. Gottesman // Science. -1992. - Vol. 255, №5043. - P. 459- 462.

107. Chowbay, B. Meta-analysis of the influence of MDR1 C3435T polymorphism on digoxin pharmacokinetics and MDR1 gene expression [Text] / B. Chowbay, H. Li, M. David, Y.B. Cheung, E.J.D. Lee // British J. Clinical Pharmacol. -2005. - Vol. 60, № 2. - P. 159-171.

108. Chu, X. Clinical probes and endogenous biomarkers as substrates for transporter drug-drug interaction evaluation: perspectives from the international transporter consortium [Text] / X. Chu, M. Liao, H. Shen, K. Yoshida, A.A. Zur, V. Arya, A. Galetin, K.M. Giacomini, I. Hanna, H. Kusuhara, Y. Lai, D. Rodrigues, Y. Sugiyama, M.J. Zamek-Gliszczynski, L. Zhang // Clin. Pharmacol. Ther. - 2018. - Vol.104(5). - P. 836-864.

109. Chufan, E.E. Molecular basis of the polyspecificity of P-glycoprotein (ABCB1): recent biochemical and structural studies [Text] / E.E. Chufan, H.M. Sim, S.V. Ambudkar // Adv. Cancer Res. - 2015. - Vol. 125. - P. 71-96.

110. Coles, L.D. Estradiol and progesterone-mediated regulation of P-gp in P-gp overexpressing cells (NCI-ADR-RES) and placental cells (JAR) [Text] / L.D. Coles, I.J. Lee, P.J. Voulalas, N.D. Eddington // Mol. Pharm. - 2009. - Vol. 6(6). - P. 1816-1825.

111. Comerford, K.M. Hypoxia-inducible Factor 1-dependent Regulation of the Multidrug Resistance (MDR1) [Text] / K.M. Comerford, T.J. Wallace, J. Karhausen, N.A. Louis, M.C. Montalto, S.P. Colgan // Gene Cancer Res. - 2002. - Vol. 62, №12. -P. 3387-3394.

112. Condon, J.C. Up- regulation of the progesterone receptor C isoform in laboring myometrium by activation of nuclear factor B may contribute to the onset of labor through inhibition of PR function [Text] / J.C. Condon, D.B. Hardy, K. Kovaric, C.R. Mendelson // Mol. Endocrinol. - 2006. - Vol. 20. - P. 764-775.

113. Cornwell, M.M. SP1 activates the MDR1 promoter through one of two distinct G-rich regions that modulate promoter activity [Text] / M.M. Cornwell, D.E. Smith // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268(26). - P. 19505-19511.

114. Cortada, C.M. Lymphocyte P-glycoprotein variability in healthy individuals [Text] / C.M. Cortada, A. Escobar, G.F. Bramuglia, A.V. Niselman, M.A. Carballo, M.C. Rubio // MEDICINA (Buenos Aires). - 2009. - Vol. 69(6). - P. 619-624.

115. Croop, J.M. The three mouse multidrug resistance (mdr) genes are expressed in a tissue-specific manner in normal mouse tissues [Text] / J.M. Croop, M. Raymond, D. Haber, A. Devault, R.J. Arceci, P. Gros, D.E. Housman // Mol. Cell Biol. - 1989. -Vol. 9(3). - P. 1346-1350.

116. Dagenais, C. Effect of mdr1a P-glycoprotein gene disruption, gender and substrate concentration on brain uptake of selected compounds [Text] / C. Dagenais, J. Zong, J. Ducharme, G.M. Pollack // Pharm. Res. - 2001. - Vol. 18. - P. 957-963.

117. Dastvan, R. Mechanism of allosteric modulation of P-glycoprotein by transport substrates and inhibitors [Text] / R. Dastvan, S. Mishra, Y.B. Peskova, R.K. Nakamoto, H.S. Mchaourab // Science. - 2019. - Vol. 364(6441). - P. 689-692.

118. Davidson, A.L. Structure, function, and evolution of bacterial ATP- binding cassette systems [Text] / A.L. Davidson, E. Dassa, C. Orelle, J. Chen // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2008. - Vol. 72. - P. 317-364.

119. Dean, M. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily [Text] / M. Dean, Y. Hamon, G. Chimini // J. Lipid Research. - 2001. - Vol. 42(7). - P. 1007-1017.

120. Dey, S. Pharmacokinetics of Erythromycin in Rabbit Corneas after SingleDose Infusion: Role of P-Glycoprotein as a Barrier to in Vivo Ocular Drug Absorption [Text] / S. Dey, S. Gunda, A.K. Mitra // JPET. - 2004. - Vol. 311, №1. - P. 246-255.

121. Doki, K. Assessing Potential Drug-Drug Interactions Between Dabigatran Etexilate and a P-Glycoprotein Inhibitor in Renal Impairment Populations Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling [Text] / K. Doki, S. Neuhoff, A. Rostami-Hodjegan, M. Homma // CPT Pharmacometrics. Syst. Pharmacol. - 2019. - Vol. 8(2). - P. 118-126.

122. Doroshow, J.H. Modulation of selenium-dependent glutathione peroxidase activity enhances doxorubicin-induced apoptosis, tumor cell killing, and hydroxyl radical production in human NCI/ADR-RES cancer cells despite high-level P-glycoprotein

expression [Text] / J.H. Doroshow, A. Juhasz // Free Radic. Res. - 2019. - Vol. 30. - P. 1-10.

123. Düsterberg, B. Gestodene, A New Direction in Oral Contraception [Text] / B. Düsterberg, S. Beier, W.H.F. Scheider // Carnforth, Lancs, England: Parthenon Publishing. - 1988. - P. 13-29.

124. Elsby, R. Validation and application of Caco-2 assays for the in vitro evaluation of development candidate drugs as substrates or inhibitors of P-glycoprotein to support regulatory submissions [Text] / R. Elsby, D.D. Surry, V.N. Smith, A.J. Gray // Xenobiotic. - 2008. - Vol. 38(7-8). - P. 1140-1164.

125. Esser, L. Structures of the multidrug transporter P-glycoprotein reveal asymmetric ATP binding and the mechanism of polyspecificity [Text] / L. Esser, F. Zhou, K.M. Pluchino, J. Shiloach, J. Ma, W.K. Tang, C. Gutierrez, A. Zhang, S. Shukla, J.P. Madigan, T. Zhou, P.D. Kwong, S.V. Ambudkar, M.M. Gottesman, D. Xia // J. Biol. Chem. - 2017. - Vol. 292. - P. 446-461.

126. European medicines agency. Guideline on the investigation of drug interactions. - 2012. - 59 P.

127. Evans, R.M. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily [Text] / R.M. Evans // Science. - 1988. - Vol. 240. - P. 889-895.

128. Eytan, G.D. The role of passive transbilayer drug movement in multidrug resistance and its modulation [Text] / G.D. Eytan, R. Regev, G. Oren, Y.G. Assaraf // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 12897-12902.

129. Fan, Y. Review of transporterrelated postmarketing requirement or postmarketing commitment studies [Text] / Y. Fan, B. Sun, S. Agarwal, L. Zhang // Clin. Pharmacol. - 2016. - Vol. 56(7). - P. 193-204.

130. Feng, D.D. Down-regulated miR-331-5p and miR-27a are associated with chemotherapy resistance and relapse in leukaemia [Text] / D.D. Feng, H. Zhang, P. Zhang, Y.S. Zheng, X.J. Zhang, B.W. Han, X.Q. Luo, L. Xu, H. Zhou, L.H. Qu, Y.Q. Chen // J. Cell Mol. Med. - 2011. - Vol. 15. - P. 2164-2175.

131. Ferreira, R.J. Molecular Docking characterizes substrate-binding sites and efflux modulation mechanisms within P-glycoprotein [Text] / R.J. Ferreira, M.J.U. Ferreira, D.J. dos Santos // J. Chem. Inf. Model. - 2013. - Vol. 53. - P. 1747-1760.

132. Ferreira, R.J. P-glycoprotein and membrane roles in multidrug resistance [Text] / R.J. Ferreira, D.J. dos Santos, M J Ferreira // Future Med. Chem. - 2015. - Vol. 7. - P. 929-946.

133. Ferry, D.R. P-glycoprotein possesses a 1,4- dihydropyridine selective drug acceptor site which is allosterically coupled to a vinca alkaloid selective binding site [Text] / D.R. Ferry, M.A. Russell, M.H. Cullen // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1992. - Vol. 188. - P. 440 - 445.

134. Fojo, A.T. Expression of a multidrug-resistance gene in human tumors and tissues [Text] / A.T. Fojo, K. Ueda, D.J. Slamon, D.G. Poplack, M.M. Gottesman, I. Pastan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84, №1. - P. 265-269.

135. Forman, B.M. Androstane metabolites bind to and deactivate the nuclear receptor CAR [Text] / B.M. Forman, I. Tzameli, H.S. Choi, J. Chen, D. Simha, W. Seol, R.M. Evans, D.D. Moore // Nature. - 1998. - Vol. 395. - P. 612-615.

136. Fowler, R.E. The progesterone content of rabbit uterine flushings [Text] / R.E. Fowler, M.H. Johnson, D.E. Walters, D.D. Eager / J. Reproduct. Fertility. - 1977. -Vol. 50, №2. - P. 301- 308.

137. Frederick, J.L. Initiation of angiogenesis by human follicular fluid [Text] / J.L. Frederick, T. Shimanuki, G.S. di Zerega // Science. - 1984. - Vol. 224. - P. 389390.

138. Fröhlich, M. In vitro and ex vivo evidence for modulation of P-glycoprotein activity by progestins [Text] / M. Fröhlich, N. Albermann, A. Sauer, I. Walter-Sack, W.E. Haefali, J. Weiss // Biochem. Pharmacol. - 2004. - Vol. 68(12). - P. 2409-2416.

139. Fuhrich, D.G. Comparison of HSCORE assessment of endometrial ß3 integrin subunit expression with digital HSCORE using computerized image analysis (ImageJ) [Text] / D.G. Fuhrich, B.A. Lessey, R.F. Savaris // Anal. Quant. Cytopathol. Histpathol. - 2013. - Vol. 35 (4). - P. 210-216.

140. Geick, A. Nuclear Receptor Response Elements Mediate Induction of Intestinal MDR1 by Rifampin [Text] / A. Geick, M. Eichelbaum, O. Burk // J. Biolog. Chemistry. - 2001. - Vol. 276. - P. 14581-14587.

141. Gellersen, B. Non genomic progesterone actions in female reproduction [Text] / B. Gellersen, M.S. Fernandes, J.J. Brosens // Human Reprod. Update. - 2009. -Vol. 15. - P. 119-38.

142. Genazzani, A.R. Endocrinologia ginecologica / Genazzani AR (ed). // Editeam, Cento (FE). - 2004. - P. 1-464.

143. Gessner, A. Clinical Aspects of Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions [Text] / A. Gessner, J. König , M.F. Fromm // Clin. Pharmacol. Ther. - 2019.

- Vol. 105(6). - P. 1386-1394.

144. Giacomini, K.M. // The International Transporter Consortium: Summarizing Advances in the Role of Transporters in Drug Development [Text] / K.M. Giacomini, A. Galetin, S.M. Huang // Clin. Pharmac. therapeut. - 2018. - Vol. 104(5). - P. 766-771.

145. Goldsmith, M.E. A Y-box consensus sequence is required for basal expression of the human multidrug resistance (MDR1) gene [Text] / M.E. Goldsmith, M.J. Madden, C.S. Morrow // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 5856-5860.

146. Gottesman, M.M. Biochemistry of multidrug resistance mediated by the multidrug transporter [Text] / M.M. Gottesman, I. Pastan // Annu. Rev. Biochem. - 1993.

- Vol. 62. - P. 385-427.

147. Gottesman, M.M. The molecular basis of multidrug resistance in cancer: The early years of P-glycoprotein research [Text] / M.M. Gottesman, V. Ling. // FEBS Lett.

- 2006. - Vol. 580. - P. 998-1009.

148. Griffin, J.E. Disorders of the testes and the male reproductive tract [Text] / J.E. Griffin, J.D. Wilson // In Williams Textbook Of Endocrinology, Vol. 8. Editors J.D. Wilson, D.W. Foster. Philadelphia. - 1992. - P. 799-852.

149. Guidance for Industry: Bioanalytical method validation (draft guidance). U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evolution and Research (CDER). U.S. Government Printing Office: Washington, DC, 2013.

150. Guideline on bioanalytical method validation. European Medicines Agency. Committee for medicinal products for human use: London, 2011.

151. Gustafsson, J.A. Estrogen receptor - a new dimension in estrogen mechanism of action [Text] / J.A. Gustafsson // J. Endocrinol. - 1999. - Vol. 163. - P. 379 - 383.

152. Hagenbuch, B. Transport of Xenobiotics Across the Blood-Brain Barrier [Text] / B. Hagenbuch, B. Gao, P.J. Meier // News Physiol. Sci. - 2002. - №17. - P. 231234.

153. Haines, C. Comparison between phytoestrogens and estradiol in the prevention of atheroma in ovariectomized cholesterol-fed rabbits [Text] / C. Haines, A. James, D. Sahota, Z.Y. Chen, N. Panesar, B. Tomlinson, L. Chow, I. Benzie, A. Husband // Climacteric. - 2006. - Vol. 9. - P. 430-436.

154. Hamid, A.A. A systematic review of hospitalization resulting from medicine-related problems in adult patients [Text] / A.A. Hamid, M. Ghaleb, H. Aljadhey, Z. Aslanpour // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2014. - Vol. 78, №2. - P. 202-217.

155. Härtter, S. Oral bioavailability of dabigatran etexilate (Pradaxa) after co-medication with verapamil in healthy subjects [Text] / S. Härtter, R. Sennewald, G. Nehmiz, P. Reilly // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2013. - Vol. 75(4). - P. 1053-1062.

156. He, C. P-Glycoprotein Overexpression Is Associated With Cisplatin Resistance in Human Osteosarcoma [Text] / C. He, Z. Sun, R.M. Hoffman, Z. Yang, Y. Jiang, L. Wang, Y. Hao // Anticancer. Res. - 2019. - Vol. 39(4). - P. 1711-1718.

157. Higgins, C.F. Is the multidrug transporter a flippase? [Text] / C.F. Higgins, M.M. Gottesman // Trends. Biochem. Sci. - 1992. - Vol. 17. - P. 18-21.

158. Hilgers, A.R. Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa [Text] / A.R. Hilgers, R.A. Conradi, P.S. Burton // Pharmac. Res. -1990. - Vol. 7, №9. - P. 902-910.

159. Hippalgaonkar, K. Interaction between Topically and Systemically Coadministered P-Glycoprotein Substrates/Inhibitors: Effect on Vitreal Kinetics [Text] / K. Hippalgaonkar, R. Srirangam, B. Avula, I.A. Khan, S. Majumdar // Drug Metab. Dispos. - 2010. - Vol. 38(10). - P. 1790-1797.

160. Hrycyna, C.A. Structural flexibility of the linker region of human P-glycoprotein permits ATP hydrolysis and drug transport [Text] / C. A. Hrycyna, L.E. Airan, U.A. Germann, S.V. Ambudkar, I. Pastan, M.M. Gottesman // Biochem. - 1998.

- Vol. 37, №39. - P. 13660-13673.

161. Huang, L.. Expression pattern of estrogen receptor ß and its correlation with multidrug resistance in non-small cell lung cancer [Text] / L. Huang, T. Liu, H. Ji, S. Yang, J. Sui, W.S. Yang, G.Y. Liang, X.M. Zhang // Neoplasma. - 2019. doi: 10.4149/neo_2018_181120N872

162. Hutt, K.L. Primordial follicle activation and follicular development in the juvenile rabbit ovary [Text] / K.L. Hutt, E.A. McLaughlin, M.K. Holland // Cell Tissue Res. - 2006. - Vol. 326. - P. 809-822.

163. Hyde, S.C. Structural model of ATP-binding proteing associated with cystic fibrosis, multidrug resistance and bacterial transport [Text] / S.C. Hyde, P. Emsley, M.J. Hartshorn, M.M. Mimmack, U. Gileadi, S.R. Pearce, M.P. Gallagher, D.R. Gill, R.E. Hubbard, C.F. Higgins // Nature. - 1990. - Vol. 346. - P. 362-365.

164. Ikemura, K. MicroRNA-145 post-transcriptionally regulates the expression and function of P-glycoprotein in intestinal epithelial cells [Text] / K. Ikemura, M. Yamamoto, S. Miyazaki, H. Mizutani, T. Iwamoto, M. Okuda // Mol. Pharmacol. - 2013.

- Vol. 83. - P. 399-405.

165. Inouye, Y. Structure and Function of the Nuclear Receptor Constitutive Androstane Receptor [Text] / Y. Inouye // Yakugaku Zasshi. - 2016. - Vol. 136(2). - P. 297-308.

166. Jarc, T. Demonstrating suitability of the Caco-2 cell model for BCS-based biowaiver according to the recent FDA and ICH harmonised guidelines [Text] / T. Jarc, M. Novak, N. Hevir, T.L. Rizner, M.E. Kreft, K. Kristan // Pharm. Pharmacol. - 2019. -Vol. 71(8). - P. 1231-1242.

167. Johnson, R.A. Transcriptional repression by p53 through direct binding to a novel DNA element [Text] / R.A. Johnson, T.A. Ince, K.W. Scotto // J. Biol. Chem. -2001. - Vol. 276, №29. - P. 27716-27720.

168. Jones, K.P. Estrogens and progestins: what to use and how to use it [Text] / K.P. Jones // Clin. Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 32. - P. 871-883.

169. Juliano, R.L. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutans [Text] / R.L. Juliano, V. Ling // Biochem. Biophis. Acta. - 1976. - Vol. 455, №1. - P. 155-162.

170. Kastner, P. Two distinct estrogen-regulated promoters generate transcripts endcoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B [Text] / P. Kastner, A. Krust, B. Turcotte, U. Stropp, L. Tora, H. Gronemeyer, P. Chambon // EMBO J. - 1990. - Vol. 9. - P. 1603-1614.

171. Kawamoto, T. Estrogen Activation of the Nuclear Orphan Receptor CAR (Constitutive Active Receptor) in Induction of the Mouse Cyp2b10 Gene [Text] / T. Kawamoto, S. Kakizaki, K. Yoshinari, M. Negishi // Mol. Endocrin. - 2000. - Vol. 14 (11). - P. 1897-1905.

172. Kim, W.Y. P-glycoprotein (P-gp/MDR1)-mediated efflux of sex-steroid hormones and modulation of P-gp expression in vitro [Text] / W.Y. Kim, L.Z. Benet // Pharm. Res. - 2004. - Vol. 21, №7. - P. 1284-1293.

173. Kim, Y. Molecular structure of human P-glycoprotein in the ATP-bound, outward-facing conformation [Text] / Y. Kim, J. Chen // Science. - 2018. -10.1126/science. aar7389

174. Kimchi-Sarfaty, C. Functional characterization of coding polymorphisms in the human MDR1 gene using a vaccinia virus expression system [Text] / C. Kimchi-Sarfaty, J.J. Gribar, M.M. Gottesman // Mol. Pharmacol. - 2002. - Vol. 62. - P. 1-6.

175. Kitada, K. Amplification of the ABCB1 region accompanied by a short sequence of 200bp from chromosome 2 in lung cancer cells [Text] / K. Kitada, T. Yamasaki, S. Aikawa // Cancer Genet. Cytogenet. - 2009. - Vol. 194, №1. - P. 4-11

176. Kliewer, S.A. An orphan nuclear receptor activated by pregnanes defines a novel steroid signaling pathway [Text] / S.A. Kliewer, J.T. Moore, L. Wade, J.L. Staudinger, M.A. Watson, S.A. Jones, D.D. McKee, B.B. Oliver, T.M. Willson, R.H. Zetterström, T. Perlmann, J.M. Lehmann // Cell. - 1998. - Vol. 92(1). - P. 73-82.

177. Kobasa, W.D. Therapy for Experimental Endocarditis Due to Staphylococcus epidermidis [Text] / W.D. Kobasa, K.L. Kaye, T. Shapiro, D. Kaye // Rev. Infect. Dis. - 1983. - Vol. 5(3). - P. 533-537.

178. Kobayashi, M. Immunohistochemical localization of pituitary gonadotropins and gonadal steroids confirms the "two-cell, two-gonadotrophin" hypothesis of steroidogenesis in the human ovary [Text] / M. Kobayashi, R. Nakano, A. Ooshima // J. Endocrinol. - 1990. - Vol. 126. - P. 483-488.

179. Koensgen, D. Expression analysis and RNA localization of PAI RBP1 (SERBP1) in epithelial ovarian cancer association with tumor progression [Text] / D. Koensgen, A. Mustea, I. Klaman, P. Sun, M. Zafrakas, W. Lichtenegger, C. Denkert, E. Dahl, J. Sehiuli // Gynecol. Oncol. - 2007. - Vol. 107. - P. 266-273.

180. Korndorfer, C.M. Evaluation of extraction methods for progesterone determination in rabbit (Oryctolagus cuniculus) feces by radioimmunoassay [Text] / C.M. Korndorfer, C.F. Meirelles, I.C. Bueno, A.L. Abdalla // Brazil J. Veterin. Res. Animal Sci. - 1998. - Vol. 35, №3. - P. 115- 119.

181. Kovalchuk, O. Involvement of microRNA-451 in resistance of the MCF-7 breast cancer cells to chemotherapeutic drug doxorubicin [Text] / O. Kovalchuk, J. Filkowski, J. Meservy, Y. Ilnytskyy, V.P. Tryndyak, V.F. Chekhun, I.P. Pogribny // Mol. Cancer Ther. - 2008. - Vol. 7. - P. 2152-2159.

182. Krecic-Shepard, M.E. Gender-specific effects on verapamil pharmacokinetics and pharmacodynamics in humans [Text] // M.E. Krecic-Shepard, C.R. Barnas, J. Slimko, M.P. Jones, J.B. Schwartz // Clin. Pharmacol. - 2000. - Vol. 40. - P. 219-230.

183. Kumar, R. The structure of the nuclear hormone receptors [Text] / R. Kumar, E.B. Thompson // Steroids. - 1999. - Vol. 64. - P. 310-319.

184. Kusuhara, H. Effect of Coadministration of Single and Multiple Doses of Rifampicin on the Pharmacokinetics of Fexofenadine Enantiomers in Healthy Subjects [Text] / H. Kusuhara, M. Miura, N. Yasui-Furukori, K. Yoshida, Y. Akamine, M. Yokochi, S. Fukizawa, K. Ikejiri, K. Kanamitsu, T. Uno, Y. Sugiyama // Drug Metab. Dispos. - 2013. - Vol. 41(1). - P. 206-213.

185. Lanjewar, S. Loss of Placental P-Glycoprotein May Be a Common Pathophysiologic Pathway for First Trimester Spontaneous Miscarriages [Text] / S. Lanjewar, R. Jayakumar, C.A. Axiotis // Pediatr. Dev. Pathol. - 2019. doi: 10.1177/1093526619852874.

186. Le Cluysell, E.L. Pregnane X receptor: molecular basis for special differences in CYP3A induction by xenobiotics [Text] / E.L. Le Cluysell // Chem. Biol. Interact. - 2001. - Vol.134, №3. - P. 283 - 289.

187. Lee, S.D. Dose-Dependent Targeted Suppression of P-glycoprotein Expression and Function in Caco-2 Cells [Text] / S.D. Lee, J. Osei-Twum, K.M. Wasan // Mol. Pharm. - 2013. - Vol. 10, №6. - P. 2323-2330.

188. Leopoldo, M. An updated patent review on P-glycoprotein inhibitors (20112018) [Text] / M. Leopoldo, P. Nardulli, M. Contino, F. Leonetti, G. Luurtsema, N.A. Colabufo // Expert. Opin. Ther. Pat. - 2019. - Vol. 29(6). - P. 455-461.

189. Levchenko, A. Intercellular transfer of P-glycoprotein mediates acquired multidrug resistance in tumor cells [Text] / A. Levchenko, B.M. Mehta, X. Niu, G. Kang, L. Villafania, D. Way, D. Polycarpe, M. Sadelain, S.M. Larson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102, №6. - P. 1933-1938.

190. Licht, A. ATP binding cassette systems: Structures, mechanisms, and functions [Text] / A. Licht, E. Schneider // Cent. Eur. J. Biol. - 2011. - Vol. 6, №5. - P. 785-801.

191. Liu, X.F. Simultaneous determination of gestodene, etonogestrel and ethinylestradiol in plasma by LC-MS/MS following derivatization [Text] / X.F. Liu, C.G. Ding, Q.H. Ge, Z. Zhou, X.J. Zhi // Yao Xue Xue Bao. - 2010. - Vol. 45(1). - P. 87-92.

192. Lonard, D.M. Nuclear receptor coregulators and human disease [Text] / D.M. Lonard, R.B. Lanz, B.W. O'Malley // Endocr. Rev. - 2008. - Vol. 28. - P. 575587.

193. Loo, T.W. ATP Hydrolysis Promotes Interactions between the Extracellular Ends of Transmembrane Segments 1 and 11 of Human Multidrug Resistance P-Glycoprotein [Text] / T.W. Loo, M.C. Bartlett, D.M. Clarke // Biochem. - 2005a. - Vol. 44. - P. 10250-10258.

194. Loo, T.W. Determining the structure and mechanism of the human multidrug resistance P-glycoprotein using cysteine-scanning mutagenesis and thiol-modification techniques [Text] / T.W. Loo, D.M. Clarke // Biochim. Biophys. Act. (BBA)-Biomembran. - 1999. - Vol. 1461, №2. - P. 315-325.

195. Loo, T.W. Do drug substrates enter the common drug-binding pocket of P-glycoprotein through "gates"? [Text] / T.W. Loo, D.M. Clarke // Biochem. Biophys. Res. Communic. - 2005b. - Vol. 329, №2. - P. 419-422.

196. Loo, T.W. Substrate-induced conformational changes in the transmembrane segments of human P-glycoprotein Direct evidence for the substrate-induced fit mechanism for drug binding [Text] / T.W. Loo, M.C. Bartlett, D.M. Clarke // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, №16. - P. 13603-13606.

197. Lugo, M.R. Interaction of LDS-751 with P-glycoprotein and mapping of the location of the R drug binding site [Text] / M.R. Lugo, F.J. Sharom // Biochem. - 2005. - Vol. 44. - P. 643-655.

198. Luk, F. Inhibition of the Multidrug Resistance P-Glycoprotein: Time for a Change of Strategy? [Text] / F. Luk, M. Bebawy // Drug Metab. Dispos. - 2014. - Vol. 42. - P. 623-631.

199. MacLean, C. Closing the gaps: a full scan of the intestinal expression of P-glycoprotein, breast cancer resistance protein, and multidrug resistance- associated protein 2 in male and female rats [Text] / C. MacLean, U. Moenning, A. Reichel, G. Fricker // Drug Metab. Dispos. - 2008. - Vol. 36, №7. - P. 1249-1254.

200. Mai, Y. Sex-Dependence in the Effect of Pharmaceutical Excipients: Polyoxyethylated Solubilising Excipients Increase Oral Drug Bioavailability in Male but not Female Rats [Text] / Y. Mai, L. Dou, C.M. Madla, S. Murdan, A.W. Basit // Pharmaceutics. - 2019. - Vol.11(5). doi: 10.3390/pharmaceutics11050228.

201. Marques, P. P-glycoprotein influences urinary excretion of aldosterone in healthy individuals [Text] / P. Marques, P.Y. Courand, I. Gouin-Thibault, V. Zhygalina, D. Bergerot, J.E. Salem, C. Funck-Brentano, M.A. Loriot, M. Azizi, A. Blanchard // Hypertens. - 2019. doi: 10.1097/HJH.0000000000002150.

202. Martin, C. Communication between multiple drug binding sites on p-glycoprotein [Text] / C. Martin, G. Berridge, C.F. Higgins, P. Mistry, P. Charlton, R. Callaghan // Mol. Pharmacol. - 2000. - Vol. 58. - P. 624-632.

203. Martin, C. The multidrug resistance reversal agent SR33557 and modulation of vinca alkaloid binding to P-glycoprotein by an allosteric interaction [Text] / C. Martin,

G. Berridge, C.F. Higgins, R. Callaghan // Br. J. Pharmacol. - 1997. - Vol. 122. - P. 765771.

204. Martins, E. Newly Synthesized Oxygenated Xanthones as Potential P-Glycoprotein Activators: In Vitro, Ex Vivo, and In Silico Studies [Text] / E. Martins, V. Silva, A. Lemos, A. Palmeira, P. Puthongking, E. Sousa, C. Rocha-Pereira, C.I. Ghanem,

H. Carmo, F. Remiao, R. Silva // Molecules. - 2019. - Vol. 24(4). doi: 10.3390/molecules24040707

205. Mauad, T.H. Mice with homozygous disruption of the mdr2 P-glycoprotein gene. A novel animal model for studies of nonsuppurative inflammatory cholangitis and hepatocarcinogenesis [Text] / T.H. Mauad, C.M. van Nieuwkerk, K.P. Dingemans, J.J. Smit, A.H. Schinkel, R.G. Notenboom, M.A. van den Bergh Weerman, R.P. Verkruisen, A.K. Groen, R.P. Oude Elferink // Am. J. Pathol. - 1994. - Vol. 145. - P. 1237-1245.

206. Meyer, M.R. Gender differences of cardiovascular disease: new perspectives for estrogen receptor signaling [Text] / M.R. Meyer, E. Haas, M. Barton // Hypertension.

- 2006. - Vol. 47. - P. 1019-1026.

207. Miao, Z.H. Transcription factor c-Jun activation represses mdr-1 gene expression [Text] / Z.H. Miao, J. Ding // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63 (15). - P. 45274532.

208. Michels, G. Rapid actions of androgens [Text] / G. Michels, U.C. Hoppe // Front. Neuroendocrinol. - 2008. - Vol. 29. - P. 4-23.

209. Miller, W.L. Mechanism of STAR, regulation of mitochondrial cholesterol import [Text] / W.L. Miller // Mol. Cel. Endocrinol. - 2007. - Vol. 265-266. - P. 46-50.

210. Miller, W.L. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders [Text] / W.L. Miller, R.J. Auchus // Endocr. Rev. - 2011.

- Vol. 32(1). - P. 81-151.

211. Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan. Guideline of Drug Interaction Studies for Drug Development and Appropriate Provision of Information. Tokyo, Japan: Ministry of Health; 2014.

212. Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan. Guideline on Drug Interaction for Drug Development and Appropriate Provision of Information. Tokyo, Japan: Ministry of Health; 2018.

213. Miyazaki, M. Activation of human multidrug resistance-1 gene promoter in response to heat shock stress [Text] / M. Miyazaki, K. Kohno, T. Uchiumi, H. Tanimura, K. Matsuo, M. Nasu, M. Kuwano // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1992. - Vol. 187. - P. 677-684.

214. Mlejnek, P. Estimation of ABCB1 concentration in plasma membrane [Text] / P. Mlejnek, P. Kosztyu, P. Dolezel, Y. Kimura, K. Cizkova, E. Ruzickova // Cell Biochem. - 2019. doi: 10.1002/jcb.29157

215. Mollazadeh, S. Structural and functional aspects of P-glycoprotein and its inhibitors [Text] / S. Mollazadeh, A. Sahebkar, F. Hadizadeh, J. Behravan, S. Arabzadeh // Life Sci. - 2018. - Vol. 214. - P. 118-123.

216. Moore, L.B. Pregnane X receptor (PXR), constitutive androstane receptor (CAR), and benzoate X receptor (BXR) define three pharmacologically distinct classes of nuclear receptors [Text] / L.B. Moore, J.M. Maglich, D.D. McKee, B. Wisely, T.M. Willson, S.A. Kliewer, M.H. Lambert, J.T. Moore // Mol. endocrin. - 2002. - Vol.16, №5. - P. 977 - 986.

217. Mora Lagares, L. Multiclass Classifier for P-Glycoprotein Substrates, Inhibitors, and Non-Active Compounds [Text] / L. Mora Lagares , N. Minovski , M. Novic // Molecules. - 2019. - Vol. 24(10). https://doi.org/10.3390/molecules24102006

218. Morris, I.D. The testis: Endocrine function [Text]. Editors S.G. Hiller, H.C. Kitchener, J.P. Neilson. Scientific essentials of reproductive medicine. London, W.B. Saunders: 1996. - P. 160-171.

219. Mottram, D.R. Anabolic steroids [Text] / D.R. Mottram, A.J. George // Baillieres Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 14. - P. 55-69.

220. Mutoh, K. Estrogen-mediated post transcriptional down-regulation of P-

glycoprotein in MDR1-transduced human breast cancer cells [Text] / K. Mutoh, S. Tsukahara, J. Mitsuhashi, K. Katayama, Y. Sugimoto// Cancer Sci. - 2006. - Vol. 97 (11). - P. 1198-1204.

221. Nadal, A. The estrogen trinity: membrane, cytosolic and nuclear effects [Text] / A. Nadal, M. Diaz, M.A. Valverde // New Physiol. Sci. - 2001. - Vol. 16. - P. 251-255.

222. Nakayama, A. Different absorption behaviors among steroid hormones due to possible interaction with P-glycoprotein in the rat small intestine [Text] / A. Nakayama, O. Eguchi, M. Hatakeyama, H. Saitoh, M. Takada // Biol. Pharm. Bull. - 1999. - Vol. 22.

- P. 535-538.

223. Nandigama, K. Large-scale purification of functional human P-glycoprotein (ABCB1) [Text] / K. Nandigama, S. Lusvarghi, S. Shukla, S.V. Ambudkar // Protein Expr. Purif. - 2019. - Vol. 159. - P. 60-68.

224. Ohashi, R. Development of Simplified in Vitro P-Glycoprotein Substrate Assay and in Silico Prediction Models To Evaluate Transport Potential of P-Glycoprotein [Text] / R. Ohashi, R. Watanabe, T. Esaki, T. Taniguchi, N. Torimoto-Katori, T. Watanabe, Y. Ogasawara, T. Takahashi, M. Tsukimoto, K. Mizuguchi // Mol. Pharm. -2019. - Vol.16(5). - P. 1851-1863.

225. Ohga, T. Direct Involvement of the Y-box Binding Protein YB-1 in Genotoxic Stress-induced Activation of the Human Multidrug Resistance 1 Gene [Text] / T. Ohga, T. Uchiumi, Y. Makino, K. Koike, M. Wada, M. Kuwano, K. Kohno // J. of Biol. Chem.

- 1998. - Vol. 273(11). - P. 5997-6000.

226. Paine, M.F. Do men and women differ in proximal small intestinal CYP3a or P-glycoprotein expression? [Text] / M.F. Paine, S.S. Ludington, M.L. Chen, P.W. Stewart, S.M. Huang, P.B. Watkins // Drug Metab. Dispos. - 2005. - Vol. 33, №3. - P. 426-433.

227. Pajeva, I.K. Protein Contacts and Ligand Binding in the Inward- Facing Model of Human P-glycoprotein [Text] / I.K. Pajeva, M. Hanl, M. Wiese // Chem. Med. Chem. - 2013. - Vol. 8. - P. 748-762.

228. Pan, L. Allosteric Role of Substrate Occupancy Toward the Alignment of P-glycoprotein Nucleotide Binding Domains [Text] / L. Pan, S.G. Aller // Sci. Rep. - 2018.

- Vol.8(1). 14643. doi: 10.1038/s41598-018-32815-2.

229. Parker, M.G. The nuclear receptor co-repressor RIP140 controls the expression of metabolic gene network [Text] / M.G. Parker, M. Christian, R. White // Biochem. Soc. Trans. - 2006. - Vol. 34. - P. 1103-1106.

230. Payne, A.H. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones [Text] / A.H. Payne, D.B. Hales // Endocr. Rev. -2004. - Vol.25, №6. - P. 947-970.

231. Pedersen, P.L. Transport ATPases: Structure, Motors, Mechanism and Medicine: A Brief Overview [Text] / P.L. Pedersen // J. Bioenerg. Biomembr. - 2005. -Vol. 37, №6. - P. 349-357.

232. Peluso, J.J. Involvement of an unnamed protein, RDA288, in the mechanism through which progesterone mediates its antiapoptotic action in spontaneously immortalized granulosa cells [Text] / J.J. Peluso, A. Pappalardo, G. Fernandez, C.A. Wu // Endocrinol. - 2004. - Vol. 145(6). - P. 3014-3022.

233. Peluso, J.J. Progesterone receptor membrane component 1 and its role in ovarian follicle growth [Text] / J.J. Peluso // Front Neurosci. - 2013. - Vol. 10. - P. 33893395.

234. Petri, N. Transport Characteristics of Fexofenadine in the Caco-2 Cell Model [Text] / N. Petri, C. Tannergren, D. Rungstad, H. Lennernäs // Pharmac. Res. - 2004. -Vol. 21, №8. - P. 1398 - 1404.

235. Piekarz, R.L. Progesterone regulates the murine multidrug resistance mdr1b gene [Text] / R.L. Piekarz, D. Cohen, S.B. Horwitz // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268.

- P. 7613-7616.

236. Piquette-Miller, M. Decreased expression and activity of P-glycoprotein in rat liver during acute inflammation compounds [Text] / M. Piquette-Miller, A. Pak, H. Kim, R. Anari, A. Shahza // Pharm. Res. - 1998. - Vol. 15. - P. 706-711.

237. Prakash, A.S. Selecting surfactants for the maximum inhibition of the activity of the multidrug resistance efflux pump transporter, P-glycoprotein: conceptual development [Text] / A.S. Prakash // J. Excip. Food Chem. - 2010. - Vol. 1. - P. 51-59.

238. Prossnitz, E.R. GPR 30: a G-protein-coupled receptor for estrogen [Text] / E.R. Prossnitz, J.B. Arterburn, L.A. Sklar // Mol. Cel. Endocrinol. - 2007. - Vol. 265266. - P. 138-142.

239. Raguz, S. Activation of the MDR1 upstream promoter in breast carcinoma as a surrogate for metastatic invasion [Text] / S. Raguz, M. Tamburo De Bella, G. Tripuraneni, M.J. Slade, C.F. Higgins, R.C. Coombes, E. Yague // Clin. Cancer Res. -2004. - Vol. 10. - P. 2776-2783.

240. Rautio, J. In vitro P-glycoprotein inhibition assays for assessment of clinical drug interaction potential of new drug candidates: a recommendation for probe substrates [Text] / J. Rautio, J.E. Humphreys, L.O. Webster, A. Balakrishnan, J.P. Keogh, J.R. Kunta, C.J. Serabjit-Singh, J.W. Polli // Drug Metab. Dispos. - 2006. - Vol. 34. - P. 786792.

241. Revelli, A. Nongenomic actions of steroid hormones in reproductive tissues [Text] / A. Revelli, M. Massobrio, J. Tesarik // Endocrin. Rev. - 1998. - Vol.19, №1. -P. 3-17.

242. Riede, J. Examining P-gp efflux kinetics guided by the BDDCS - Rational selection of in vitro assay designs and mathematical models [Text] / J. Riede, K.I. Umehara, P. Schweigler, F. Huth, H. Schiller , G. Camenisch, B. Poller // Eur. J. Pharm. Sci. - 2019. - Vol. 132. - P. 132-141.

243. Rommers, J.M. Effect of different feeding levels during rearing and age at first insemination on body development, body composition, and puberty characteristics of rabbits does [Text] / J.M. Rommers, R. Meijerhof, J.P.T.M. Noordhuizen, B. Kemp // World Rabbit Sci. - 2001. - Vol. 9(3). - P. 101- 108.

244. Roninson, I.B. Amplification of specific DNA sequences correlates with multi-drug resistance in Chinese hamster cells [Text] / I.B. Roninson, H.T. Abelson, D.E. Housman, N. Howell, A. Varshavsky // Nature. - 1984. - Vol. 309. - P. 626-628.

245. Roninson, I.B. Isolation of human mdr DNA sequences amplified in multidrug-resistant KB carcinoma cells [Text] / I.B. Roninson, J.E. Chin, K.G. Choi, P. Gros, D.E. Housman, A. Fojo, D.W. Shen, M.M. Gottesman, I. Pastan // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1986. - Vol. 83. - P. 4538- 4542.

246. Rothenberg, M.L. Expression of the mdr-1/P-170 gene in patients with acute lymphoblastic leukemia [Text] / M.L. Rothenberg, L.A. Mickley, D.E. Cole, F.M. Balis, T. Tsuruo, D.G. Poplack, A.T. Fojo // Blood. - 1989. - Vol. 74. - P. 1388-1395.

247. Ruggiero, R.J. Estrogen: physiology, pharmacology, and formulations for replacement therapy [Text] / R.J. Ruggiero, F.E. Likis // J. Midwif. Women's Health. -2002. - Vol. 47, №3. - P. 130-138.

248. Ruifrok, A.C. Quantification of immunohistochemical staining by color translation and automated thresholding [Text] / A.C. Ruifrok // Anal. Quant. Cytol. Histol. - 1997. - Vol. 19(2). - P. 107-113.

249. Sajid, A. Evidence for the critical role of transmembrane helices 1 and 7 in substrate transport by human P-glycoprotein (ABCB1) [Text] / A. Sajid, S. Lusvarghi, E.E. Chufan, S.V. Ambudkar // PLoS One. - 2018. - Vol. 13(9). e0204693

250. Salphati, L. Modulation of P-glycoprotein expression by cytochrome P450 3A inducers in male and female rat livers [Text] / L. Salphati, L.Z. Benet // Biochem. Pharmacol. - 1998. - Vol. 55, №4. - P. 387-395.

251. Sandor, T. Steroids and evolution / T. Sandor, A.Z. Mehdi // In: Barrington EJW (ed). Hormones and Evolution. New York: Academic Press, 1979. - P. 1-72.

252. Saravanakumar, A. Physicochemical Properties, Biotransformation, and Transport Pathways of Established and Newly Approved Medications: A Systematic Review of the Top 200 Most Prescribed Drugs vs. the FDA-Approved Drugs Between 2005 and 2016 [Text] / A. Saravanakumar, A. Sadighi, R. Ryu, F. Akhlaghi // Clin. Pharmacokinet. - 2019. - doi: 10.1007/s40262-019-00750-8.

253. Sarrel, P.M. Estrogen actions in arteries, bone and brain [Text] / P.M. Sarrel, E.G. Lufkin, M.J. Oursler, D. Keefe // Sci. Med. - 1994. - Vol. 1. - P. 44-53.

254. Schinkel, A.H. Disruption of the mouse mdr1a P-glycoprotein gene leads to a deficiency in the blood-brain barrier and to increased sensitivity to drugs [Text] / A.H.

Schinkel, J.J.M. Smit, O. van Tellingen, J.H. Beijnen, E. Wagenaar, L. Vandeemter, C. Mol, M.A. Vandervalk, E.C. Robanusmaandag, H.PJ. Teriele // Cell. - 1994. - Vol. 77. - P. 491-502.

255. Schinkel, A.H. Normal viability and altered pharmacokinetics in mice lacking mdr1-type (drug-transporting) P-glycoproteins [Text] / A.H. Schinkel, U. Mayer, E. Wagenaar, C.A. Mol, L. van Deemter, J.J. Smit, M.A. van der Valk, A.C. Voordouw, H. Spits, O. van Tellingen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 40284033.

256. Schuetz, E.G. Interindividual variation in expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms [Text] / E.G. Schuetz, K.N. Furuya, J.D. Schuetz // Pharmacol. Exp. Ther. - 1995. - Vol. 275, №2. - P. 1011-1018.

257. Schwab, M. Genetic polymorphisms of the human MDR1 drug transporter [Text] / M. Schwab, M. Eichelbaum, M.F. Fromm // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -2003. - Vol. 43. - P. 285- 307.

258. Seres, M. Tunicamycin depresses P-glycoprotein glycosylation without an effect on its membrane localization and drug efflux activity in L1210 cells [Text] / M. Seres, D. Cholujova, T. Bubencíkova, A. Breier, Z. Sulova // Int. J. Mol. Sci. - 2011. -Vol. 12, №11. - P. 7772-7784.

259. Shapiro, A.B. Positively cooperative sites for drug transport by P-glycoprotein with distinct drug specificities [Text] / A.B. Shapiro, V. Ling // Eur. J. Biochem. - 1997. - Vol. 250. - P. 130-137.

260. Shapiro, A.B. The mechanism of ATP-dependent multidrug transport by P-glycoprotein [Text] / A.B. Shapiro, V. Ling // Acta Physiol. Scand. - 1998. - Vol. 643. -P. 227-234.

261. Sharom, F.J. ABC multidrug transporters: structure, function and role in chemoresistance [Text] / F.J. Sharom // Pharmacogen. - 2008. - Vol. 9(1). - P. 105-127.

262. Sharom, F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter [Text] / F.J. Sharom // Essays Biochem. - 2011. - Vol. 50. - P. 161-178.

263. Shen, D.W. Human multidrug-resistant cell lines: Increased mdr1 expression can precede gene amplification [Text] / D.W. Shen, A. Fojo, J.E. Chin, I.B. Roninson, N. Richert, I. Pastan, M.M. Gottesman // Science. - 1986. - Vol. 232. - P. 643-645.

264. Shi, J.F. ERa directly activated the MDR1 transcription to increase paclitaxel-resistance of ERa-positive breast cancer cells in vitro and in vivo [Text] / J.F. Shi, N. Yang, H.J. Ding, J.X. Zhang, M.L. Hu, Y. Leng, X. Han, Y.J. Sun // Int. Biochem. Cell Biol. - 2014. - Vol. 53. - P. 35-45.

265. Smith, E.P. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man [Text] / E.P. Smith, J. Boyd, G.R. Frank, H. Takahashi, R.M. Cohen, B. Specker, T.C. Williams, D.B. Lubahn, K.S. Korach. // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331. - P. 1056-1061.

266. Speidel, J.T. Promoter Haplotypes of the ABCB1 Gene Encoding the P-Glycoprotein Differentially Affect Its Promoter Activity by Altering Transcription Factor Binding [Text] / J.T. Speidel, M. Xu, S.Z. Abdel-Rahman // DNA Cell Biol. - 2018. -Vol. 37(12). - P. 973-981.

267. Spies, H.G. Coital and Estrogen Signals: A contrast in the preovulatory neuroendocrine networks of rabbits and rhesus monkeys [Text] / H.G. Spies, K.Y.F. Pau, S.P. Yang // Biol. Reprod. - 1997. - Vol. 56. - P. 310-319.

268. Srinivasan, B. TEER measurement techniques for in vitro barrier model systems [Text] / B. Srinivasan, A.R. Kolli, M.B. Esch, H.E. Abaci, M.L. Shuler, J.J. Hickman // J. Lab. Autom. - 2015. - Vol. 20(2). - P. 107-126.

269. Stein, S. Rabbit [Text] / S. Stein, S. Walshaw // In: Handbook of rodent and rabbit medicine. 1 edition. K. Laber-Laird, M.M. Swindle, P.A. Flecknell (Eds). Elsevier Science Ltd; New York. - 1996. - P. 183-186.

270. Steiner, H. Differences in rhodamine-123 efflux in B-type chronic lymphocytic leukemia suggest possible gender and stage variations in drug-resistance gene activity [Text] / H. Steiner, A. Polliack, C. Kimchi-Sarfaty, D. Libster, E. Fibach, D. Rund // An. of Hematol. - 1998. - Vol. 76, Is. 5. - P. 189-194.

271. Stephen, G.A. Structure of P-Glycoprotein Reveals a Molecular Basis for Poly-Specific Drug Binding [Text] / G.A. Stephen, J. Yu, A. Ward // Science. - 2009. -Vol. 323, №5922. - P. 1718- 1722.

272. Sterz, K. Activators of P-glycoprotein: Structure-activity relationships and investigation of their mode of action [Text] / K. Sterz, L. Mollmann, A. Jacobs, D. Baumert, M. Wiese // Chem. Med. Chem. - 2009. - Vol. 4(11). - P. 1897-1911.

273. Sundseth, R. DNA elements recognizing NF-Y and Sp1 regulate the human multidrug-resistance gene promoter [Text] / R. Sundseth, G. MacDonald, J. Ting // Mol. Pharmacol. - 1997. - Vol. 51. - P. 963-971.

274. Suzuki, T. Gender-related differences in expression and function of hepatic P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein (Mrp2) in rats [Text] / T. Suzuki, Y.L. Zhao, M. Nadai, K. Naruhashi, A. Shimizu, K. Takagi, K. Takagi, T. Hasegawa // Life Sci. - 2006. - Vol. 79(5). - P. 455-461.

275. Tan, D.Q. Influence of ABCB1 (1236C>T, 2677G>T and 3435C>T) polymorphisms on the transport ability of P-gp-mediated sunitinib in Caco-2 cell line [Text] / D.Q. Tan // Xenobiotica. - 2019. - Vol. 26. - P. 1-8.

276. Taraborrelli, S. Physiology, production and action of progesterone [Text] / S. Taraborrelli // Act. Obstetr. Gynecol. Scand. - 2015. - Vol. 94. - P. 8-16.

277. The International Transporter Consortium. Membrane transporters in drug development [Text] // Nat. Rev. Drug Discov. - 2010. - Vol. 9(3). - P. 215-236.

278. Theodoulou, L.F. ABC transporter research: going strong 40 years on [Text] / L.F. Theodoulou, I.D. Kerr // Biochemical Society Transactions. - 2015. - Vol. 43(5). -P. 1033-1040.

279. Thiebaut, F. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues [Text] / F. Thiebaut, T. Tsuruo, H. Hamada, M.M. Gottesman, I. Pastan, M.C. Willingham // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. -Vol. 84, №21. - P. 7735-7738.

280. Thonghin, N. Novel features in the structure of P-glycoprotein (ABCB1) in the post-hydrolytic state as determined at 7.9 Ä resolution [Text] / N. Thonghin, R.F.

Collins, A. Barbieri, T. Shafi, A. Siebert, R.C. Ford // BMC Struct Biol. - 2018. -Vol.18(1). - P.17.

281. Toscano-Garibay, J.D. Regulation exerted by miRNAs in the promoter and UTR sequences: MDRl/P-gp expression as a particular case [Text] / J.D. Toscano-Garibay, G. Aquino-Jarquin // DNA Cell Biol. - 2012. - Vol. 31. - P. 1358-1364.

282. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Drug Interaction Studies — Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling. - 2006. - 52 P.

283. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). In Vitro Metabolism-and Transporter-Mediated Drug-Drug Interaction Studies Guidance for Industry. - 2017. - 45 P.

284. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Clinical Drug Interaction Studies —Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications Guidance for Industry. - 2017. - 29 P.

285. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations. - 2012. - 75 P.

286. U.S. Department of Health and Human Services, U.S. Food and Drug Administraion, Center for Drug Evaluation and Research, Center For Biologics Evaluation and Research. Guidance for Industry Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Development Process: Studies In Vitro. - 1997. - 10 P.

287. Ueda, K. The human multidrug resistance (mdr1) gene. cDNA cloning and transcription initiation [Text] / K. Ueda, D.P. Clark, C.J. Chen, I.B. Roninson, M.M. Gottesman, I. Pastan // J. Biol. Chem. - 1987. - Vol. 262. - P. 505-508.

288. Ueda, K. The mdr1 gene, responsible for multidrug-resistance, codes for P-glycoprotein [Text] / K. Ueda, M.M. Cornwell, M.M. Gottesman, I. Pastan, I.B.

Roninson, V. Ling, J.R. Riordan // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1986. - Vol. 141.

- P. 956-962.

289. Ushigome, F. Human placental transport of vinblastine, vincristine, digoxin and progesterone: contribution of P-glycoprotein [Text] / F. Ushigome, H. Takanaga, H. Matsuo, S. Yanai, K. Tsukimori, H. Nakano, T. Uchiumi, T. Nakamura, M. Kuwano, H. Ohtani, Y. Sawada // Eur. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 408, №1. - P. 1-10.

290. van Groenigen, M. Identication of a functional initiator sequence in the human MDR1 promoter [Text] / M. van Groenigen, L.J. Valentijn, F. Baas // Biochim. Biophys. Acta. - 1993. - Vol. 1172. - P. 138-146.

291. Van Kalken, C.K. Cortisol is transported by the multidrug resistance gene product P-glycoprotein [Text] / C.K. Van Kalken, H.J. Broxterman, H.M. Pinedo, N. Feller, H. Dekker, J. Lankelma, G. Giaccone // Br. J. Cancer. - 1993. - Vol. 67(2). - P. 284-289.

292. van Veen, H.W. The homodimeric ATP-binding cassette transporter LmrA mediates multidrug transport by an alternating two-site (two-cylinder engine) mechanism [Text] / H.W. van Veen, A. Margolles, M. Muller, C.F. Higgins, W.N. Konings // EMBO J. - 2000. - Vol. 19. - P. 2503-2514.

293. Varma, M.V. P-glycoprotein inhibitors and their screening: a perspective from bioavailability enhancement [Text] / M.V. Varma, Y. Ashokraj, C.S. Dey, R. Panchagnula // Pharmacol. Res. - 2003. - Vol. 48(4). - P. 347-359.

294. Vasiliou, V. Human ATP-binding cassette (ABC) transporter family [Text] / V. Vasiliou, K. Vasiliou, D.W Nebert // Hum. Genomics. - 2009. - Vol. 3, №2. - P. 281-290.

295. Vidyadhara, S. Design and Development of Polyethylene Oxide Based Matrix Tablets for Verapamil Hydrochloride [Text] / S. Vidyadhara, R.L.C. Sasidhar, R. Nagaraju // Indian. J. Pharm. Sci. - 2013. - Vol. 75(2). - P. 185-190.

296. Vilaboa, N.E. Regulation ofmultidrug resistance 1 (MDR1) / P-glycoprotein gene expression and activity by heat-shock transcription factor 1 (HSF1) [Text] / N.E. Vilaboa, A. Galan, A. Troyano, E. de Blas, P. Aller // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275.

- P. 24970-24976.

297. Vilas-Boas, V. Mechanisms of P-gp inhibition and effects on membrane fluidity of a new rifampicin derivative, 1,8-dibenzoyl-rifampicin [Text] / V. Vilas-Boas, R. Silva, C. Nunes, S. Reis, L. Ferreira, C. Vieira, F. Carvalho, M.L. Bastos, F. Remiao // Toxicol. Lett. - 2013. - Vol. 220(3). - P. 259-266.

298. Walton, A. Observations on ovulation in the rabbit [Text] / A. Walton, J. Hammond // J. Exp. Biol. - 1928. - Vol. 6. - P. 190- 204.

299. Wang, P.H. Pgp Rules: a Decision Tree Based Prediction Server for P-glycoprotein Substrates and Inhibitors [Text] / P.H. Wang, Y.S. Tu, Y.J. Tseng // Bioinformatics. - 2019. 10.1093/bioinformatics/btz213.

300. Warner, M. The estrogen receptor family [Text] / M. Warner, S. Nilsson, J.A. Gustafsson // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 11. - P. 249-254.

301. Williams Textbook of Endocrinology. 13th Edition [Text] / S. Melmed et al.

- Elsevier, 2016. - 1936 P.

302. Wolbold, R. Sex is a major determinant of CYP3A4 expression in human liver [Text] / R. Wolbold, K. Klein, O. Burk, A.K. Nüssler, P. Neuhaus, M. Eichelbaum, M. Schwab, U.M. Zanger // Hepatol. - 2003. - Vol. 38. - P. 978-988.

303. Yague, E. P-glycoprotein (MDR1) expression in leukemic cells is regulated at two distinct steps, mRNA stabilization and translational initiation [Text] / E. Yague, A.L. Armesilla, G. Harrison, J. Elliott, A. Sardini, C.F. Higgins, S. Raguz // Biol. Chem.

- 2003. - Vol. 278. - P. 10344-10352.

304. Yang, C.P. Differential transport properties of two mdr gene products are distinguished by progesterone [Text] / C.P. Yang, D. Cohen, L.M. Greenberger, S.I. Hsu, S.B. Horwitz // J. Biol. Chem. - 1990. - Vol. 265, №18. - P. 10282-10288.

305. Yang, C.P. Progesterone interacts with P-glycoprotein in multidrug-resistant cells and in the endometrium of gravid uterus [Text] / C.P. Yang, S.G. DePinho, L.M. Greenberger, R.J. Arceci, S.B. Horwitz // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. - P. 782788.

306. Yasui-Furukori, N. Different Effects of Three Transporting Inhibitors, Verapamil, Cimetidine, and Probenecid, on Fexofenadine Pharmacokinetics [Text] / N.

Yasui-Furukori, T. Uno, K. Sugawara, T. Tateishi // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. -Vol. 77. - P. 17-23.

307. Zhang, L. A regulatory viewpoint on transporter based drug interactions [Text] / L. Zhang, Y.D. Zhang, J.M. Strong, K.S. Reynolds, S.M. Huang // Xenobiot. -2008. - Vol. 38. - P. 709-724.

308. Zhao, C. Effect of testosterone undecanoate on hematological profiles, blood lipid and viscosity and plasma testosterone level in castrated rabbits [Text] / C. Zhao, D.G. Moon, J.K. Park // Can. Urol. Assoc. J. - 2013. - Vol. 7 (3-4). - P. 221-225.

309. Zhou, H.L. Intercellular transfer of P-glycoprotein from the drug-resistant human bladder cancer cell line BIU-87 does not require cell-to-cell contact [Text] / H.L. Zhou, Y.J. Zheng, X.Z. Cheng, Y.S. Lv, R. Gao, H.P. Mao, Q. Chen // J. Urol. - 2013. -Vol. 190, №3. - P. 1069-1075.

310. Zhou, S.F. Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition [Text] / S.F. Zhou // Xenobiot. - 2008. - Vol. 8, №7-8. - P. 802- 832.

311. Zhou, T. Comparing Various In Vitro Prediction Methods to Assess the Potential of a Drug to Inhibit P-glycoprotein (P-gp) Transporter In Vivo [Text] / T. Zhou, V. Arya, L. Zhang // Clin. Pharmacol. - 2019. - Vol. 59(8). - P. 1049-1060.

312. Zhu, H. Role of MicroRNA miR-27a and miR-451 in the regulation of MDR1/P-glycoprotein expression in human cancer cells [Text] / H. Zhu, H. Wu, X. Liu, B.R. Evans, D.J. Medina, C.G. Liu, J.M. Yang // Biochem. Pharmacol. - 2008. - Vol. 76. - P. 582-588.