Влияние комбинированых оральных контрацептивов на содержание в крови иммунорегуляторных белков, иммунных комплексов и цитокинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Керемецкая, Елена Васильевна

• Керемецкая, Елена Васильевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Керемецкая, Елена Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Эволюция препаратов гормональной контрацепции

1.2. Влияние современных КОК на метаболические процессы, показатели иммунитета и свертывания крови

1.3. Онкологические аспекты современной гормональной контрацепции 32 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика групп обследованных женщин

2.2. Методы забора биологического материала, иммунологические и биохимические исследования сыворотки крови

2.3. Методы статистической обработки результатов исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ПРИЁМА ПРЕПАРАТОВ КОК НА ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ, ИХ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ И ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

3.1. Изменение сывороточных концентраций макроглобулинов (АБГ, МГ) у женщин, принимающих микро- и низкодозированные КОК

3.2. Содержание специфических иммунных комплексов АБГ-^О и МГ-^Ст

в крови женщин, принимающих микро- и низкодозированные КОК

3.3. Уровни цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а, ИФН-у) в сыворотке крови женщин, принимающих микро- и низкодозированные КОК

3.4. Концентрации острофазовых белков (лактоферрина, альфа-1-антитрипсина) в сыворотке крови женщин, принимающих микро- и

низкодозированные КОК

Примеры из практики

Глава 4. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ СЫВОРОТОЧНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ БЕЛКОВ СЕМЕЙСТВА МАКРОГЛОБУЛИНОВ, ИХ ИММУНОКОМПЛЕКСОВ, ОСТРОФАЗОВЫХ БЕЛКОВ И ЦИТО-КИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЖЕНЩИН, ПРИНИМАЮЩИХ

ПРЕПАРАТЫ КОК

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АБГ - ассоциированный с беременностью альфа-2-

гликопротеин

АБГ-^О - иммунокомплексы ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина с ^О

альфа-1 -АТ - альфа-1 -антитрипсин

ИЛ-ИЛ- 6, ФНО-а - интерлейкины

ИФН-у - интерферон гамма

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛФ - лактоферрин

МГ - альфа-2-макроглобулин

МГ-^в - иммунокомплексы альфа-2-макроглобулина с

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

РМЖ - рак молочной железы

РШМ - рак шейки матки

ЭЭ - этинилэстрадиол

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние комбинированых оральных контрацептивов на содержание в крови иммунорегуляторных белков, иммунных комплексов и цитокинов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Одним из приоритетных составляющих программы планирования семьи является оптимальный выбор методов контрацепции. В настоящее время наиболее эффективным методом признана гормональная контрацепция, и не менее 200 млн. женщин предупреждают нежеланные беременности комбинированными оральными контрацептивами (КОК) (Серов В.Н., Соколова Ю.Ю., 2010).

В последнее время активно изучается связь между приемом оральных контрацептивов и злокачественными новообразованиями, в частности, репродуктивной системы. Имеются данные о том, что использование оральных контрацептивов достоверно снижает риск возникновения злокачественных опухолей яичников и рака эндометрия (Pike М.С. et al., 2000). Л.Г. Баженовой и соавт. (2005) установлена зависимость длительности безрецидивного течения рака яичников от использования препаратов половых стероидов с контрацептивной и лечебной целью в анамнезе. Наряду с этим, A. Berrington et al. (2002) убедительно продемонстрировали прямую коррелятивную зависимость увеличения риска развития рака шейки матки с длительностью приема КОК. Согласно другим данным, у женщин с дебютом приема КОК в возрасте до 20 лет повышается риск развития рака молочной железы (на 20%) в сравнении с женщинами, начинающими их прием в более зрелом возрасте. При этом значительных различий в «степени онкологического риска» между группами женщин, принимающих КОК с разным составом препаратов и дозировкой входящих компонентов, не было выявлено (Bjelic-Radisic V. et al., 2010).

Общеизвестно, что развитие злокачественных процессов напрямую связано с врожденными дефектами, либо функциональными нарушениями иммунной системы, поэтому значительная часть современных исследований па-

тогенеза злокачественных новообразований, в том числе репродуктивных органов, посвящена изучению молекулярных механизмов регуляции этой системы. Среди них особую роль занимают цитокины и их полифункциональные белки-транспортеры, обладающие иммуномодуляторными свойствами. В их числе - альфа-2-макроглобулин (МГ), ассоциированный с беременностью аль-фа-2-гликопротеин (АБГ) и лактоферрин (7,опп Ы.А., е1 а1., 2006). МГ транспортирует и модулирует синтез цитокинов, гормонов и липидов; участвует в процессинге и презентации антигенов; регулирует синтез антител, в том числе, при распознавании опухоли; контролирует деление и апоптоз клеток (Вккепте1ег в., 2001). АБГ - эстрогензависимый белок «зоны беременности» или Р2Р, обладает выраженными иммуносупрессивными свойствами и является резервным аналогом МГ (Не^аБЗоп 8., et а1., 1982; Зорин Н.А., Зорина В.Н., 2012). Лактоферрин также модулирует синтез цитокинов, транспортирует железо и обладает выраженными противоопухолевыми и противовирусными свойствами (Ье§гапс1 Б., е1 а1., 2005).

Современные подходы к синтезу препаратов комбинированной оральной контрацепции направлены на минимизацию содержания в них эстроген-ного компонента и качественное улучшение гестагенного компонента при сохранении высокой контрацептивной надежности, а также использование неконтрацептивных эффектов с лечебной и профилактической целью при различных экстрагенитальных и гинекологических заболеваниях (Прилеп-ская В.Н. и соавт, 2011). Однако до настоящего времени не проанализировано влияние современных микро- и низкодозированных КОК на вышеперичеслен-ные показатели, играющие существенную роль в патогенезе онкопролифера-тивных процессов.

Цель исследования: разработать индивидуальный подход к назначению комбинированных оральных контрацептивов путем оценки влияния их приема на сывороточные уровни макроглобулинов (ассоциированного с бе-

ременностью альфа-2-гликопротеина, альфа-2-макроглобулина), их иммунных комплексов, некоторых острофазовых белков (альфа-1-антитрипсина, лактоферрина) и цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-1(3, ИФН-у).

Задачи исследования:

1. Изучить влияние длительности приема, а также состава низко- и мик-родозированных препаратов КОК на сывороточные уровни ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ) и альфа-2-макроглобулина (МГ), их специфических иммунокомплексов (МГ-1§0, АБГ- у женщин, использующих гормональную контрацепцию.

2. Исследовать сывороточные концентрации цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-1(3, ИФН-у), а также альфа-1-антитрипсина и лактоферрина в зависимости от длительности приема и состава микро- и низкодозированных препаратов КОК.

3. Установить характер изменений сывороточных уровней изученных макроглобулинов, их иммунокомплексов, цитокинов и острофазовых белков в динамике первого года приема микродозированных препаратов КОК.

4. Исследовать корреляционные взаимосвязи сывороточных уровней изученных макроглобулинов, специфических иммунокомплексов, острофазовых белков и некоторых цитокинов в соответствии с длительностью приема КОК.

Научная новизна

Впервые установлено наличие зависимости сывороточных концентраций АБГ от дозы эстрогенного и вида гестагенного компонента в составе микро- и низкодозированных препаратов КОК.

Выявлено, что прием КОК свыше 2-х лет, независимо от дозы эстрогенного и вида гестагенного компонента препаратов, повышает концентрацию иммунокомплексов МГ- что свидетельствует о влиянии КОК на мо-

лекулу МГ, изменении ее антигенной структуры и усилении синтеза специфических аутоантител (^в) против данного белка.

Впервые обнаружен повышенный уровень альфа-1-АТ в крови женщин, использующих гормональную контрацепцию, независимо от вида препарата и длительности его приема.

Показано, что использование современных препаратов КОК существенно не влияет на сывороточные концентрации про- и противоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3; ИЛ-6, ИФН-у).

При наблюдении за динамикой в течение первого года приема КОК выявлено значимое снижение содержания цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а) и специфических иммунокомплексов (МГ-^в и АБГ-^С) у женщин, принимающих микродозированные КОК, содержащие в качестве гестагенного компонента дезогестрел, что может свидетельствовать о функциональной системной иммунодепрессии.

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют обосновать необходимость внедрения в практику определение сывороточного содержания ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ) и альфа-2-макроглобулина (МГ) в динамике приема низко- и микродозированных препаратов КОК для оценки риска возможного онкопролиферативного потенциала эстрогензависимых органов в долгосрочном прогнозе.

Значение показателей сывороточной концентрации ФНО-а и ИЛ-6 дает возможность акушерам-гинекологам персонифицировать рекомендации по подбору препаратов КОК.

Положения диссертационного исследования, выносимые на защиту

1. Сывороточная концентрация эстрогензависимого ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ) значимо повышается в крови женщин, принимающих гормональные препараты с целью контрацепции, и

зависит от дозы этинилэстрадиола и типа гестагеиного компонента. Содержание альфа-2-макроглобулина (МГ), напротив, снижается при приеме низ-кодозированных КОК и остается неизменным при использовании микродо-зированных препаратов.

2. Длительный прием КОК (свыше двух лет) сопровождается повышением сывороточных концентраций АБГ (от 5до 100 раз выше физиологической нормы), что свидетельствует о продолжительном периоде иммуносу-прессии.

3. В динамике первого года приема микродозированного КОК, содержащего в качестве гестагенного компонента 150 мкг дезогестрела, статистически значимо снижаются сывороточные уровни специфических иммуно-комплексов (МГ-IgG и АБГ-IgG) и концентрации провоспалительных цито-кинов (ИЛ-6 и ФНО-а), что указывает на наличие иммуносупрессивного эффекта данного препарата.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Эволюция препаратов гормональной контрацепции

«Охрана репродуктивного здоровья населения и каждого человека в отдельности - особая сфера человеческой жизни, которая в современных условиях демографического неблагополучия в стране должна входить в число основных направлений деятельности Российской Федерации как социального государства. Репродуктивное здоровье в настоящее время является важнейшим фактором, который формирует благоприятную демографическую перспективу страны. Концепция демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года, утвержденная Указом Президента №1351 от 09.10.2007, ставит одной из основных задач - укрепление репродуктивного здоровья населения» (Сухих Г.Т. и соавт., 2010). Анализ демографической ситуации в Российской Федерации показал продолжающееся сокращение численности населения, начавшееся в 1992 г., однако его темпы в последние годы существенно снизились (Сухих Г.Т. и соавт., 2010; Филлипов О.С. и соавт., 2010; Широкова В.И. и соавт., 2011). По данным на 1 января 2008 г. доля женского населения в общей численности населения Российской Федерации (142,0 млн.) составила 53,7% (76,29 млн.) в сравнении с 2007 г. (76,37 млн.). Число женщин фертильного возраста уменьшилось с 39,11 млн. в 2007 г. до 38,66 в 2008 г. Обращает на себя внимание рост числа случаев онкологических заболеваний репродуктивной системы у женщин, в том числе: рака яичников -на 7,5% от уровня 2007г., рака тела матки - на 3,7%, рака молочной железы -на 3,1%, рака шейки матки - на 0,6% (Филлипов О.С. и соавт., 2010).

Важной характеристикой репродуктивного здоровья женщин является частота абортов, нередко приводящих к развитию гинекологических заболе-

ваний, бесплодию, эндокринным нарушениям и невынашиванию беременности. Официальные статистические данные Минздравсоцразвития РФ свидетельствуют о тенденции к снижению числа абортов: за последние 5 лет общее число абортов снизилось на 23,2% (с 1610,5 тыс. в 2004 г. до 1236,4 тыс. в 2008 г.); число абортов на 1000 женщин фертильного возраста уменьшилось с 40,5 в 2004 г. до 32,0 в 2008 г., а число абортов на 100 родившихся живыми и мертвыми - со 106,6 до 73,1 соответственно. Несмотря на снижение абсолютного числа абортов на 6,9% в возрастной группе моложе 17 лет включительно (с 35 402 в 2007 г. до 32 976 в 2008 г.), число абортов у девочек моложе 14 лет и девушек 15-17 лет сохраняется достаточно высоким (соответственно 0,07% и 2,6% от общего числа абортов во всех возрастных группах в 2008 г.) (Сухих Г.Т. и соавт., 2010; Филлипов О.С. и соавт., 2010).

Таким образом, несмотря на положительные тенденции, частота абортов в Российской Федерации всё ещё превышает показатели экономически развитых стран, что во многом обусловлено малой долей женщин, применяющих эффективные методы контрацепции. В 2009 г. в РФ число женщин, применявших современные контрацептивы, составило 9,02 млн. (24,0% женщин фертильного возраста), в том числе гормональные средства - 4,2 млн. женщин, что значительно ниже аналогичного показателя ряда европейских стран (Филиппов О.С. и соавт., 2010). К примеру, во Франции и Германии наиболее распространенным методом контрацепции является приём гормональных препаратов (57,8% и 59,1% соответственно) (Авдеев A.A., Троицкая H.A., 2011).

По мнению Филиппова О.С. и соавт. (2010), в настоящее время существует проблема учета применения гормональных средств контрацепции в Российской Федерации, так как большинство женщин обращаются для подбора метода контрацепции в медицинские организации не только государственной формы собственности, что не находит отражения в существующей статистической отчётности. Кроме того, отпуск комбинированных оральных контрацеп-

тивов в аптечной сети без рецепта врача является нарушением приказа Мин-здравсоцразвития России от 13 сентября 2005 г. №578 «Об утверждении перечня лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача», в соответствии с которым гормональные контрацептивные препараты не включены в перечень безрецептурных препаратов.

В настоящее время врачами акушерами-гинекологами общепризнаны достоинства метода гормональной контрацепции для планирования семьи и положительного влияния на здоровье женщины. Продолжаются исследования механизмов действия гормональных контрацептивов, разработка новых форм препаратов путем синтеза новых компонентов КОК: высокоселективных прогестагенов, эстрогенов, идентичных по структуре натуральным, создание новых комбинаций и дозировок уже известных гестагенов и эстрогенов (Кузнецова И.В. и соавт. 2009; Тарасова М.А., 2009; Шатунова Е.П. и соавт. 2011; Прилепская В.Н., 2012). В настоящее время в России зарегистрированы новые препараты: «Зоэли», в состав которого входит 17 ß-эстрадиол и высокоселективный прогестаген - номегэстрола ацетат, и «Клайра», эстрогенный компонент которого представлен эстрадиола валератом, а гестагенный — дие-ногестом (Прилепская В.Н., 2012).

Все существующие КОК классифицируются по составу: по типу про-гестагенного компонента, по дозе входящего в каждую таблетку этинилэст-радиола. По количеству эстрогенного компонента КОК подразделяются на: высокодозированные - содержащие 50 мкг ЭЭ/сут. (Овидон); низкодозиро-ванные - содержащие не более 30-35 мкг ЭЭ/сут. (Диане-35, Белара, Региви-дон, Микрогинон, Жанин, Фемоден, Ярина, Мидиана, Силест, Марвелон, Ре-гулон, Линдинет 30, Триквилар, Трирегол, Три-мерси и т.д.); микродозиро-ванные - в состав которых входит 15-20 мкг ЭЭ/сут. (Логест, Миррель, Но-винет, Мерсилон, Линдинет 20, Минизистон 20 фем, Джес и т.д.).

Синтезированные в настоящее время КОК, в зависимости от комбинации эстрогена и гестагена в каждой таблетке, подразделяются на два основных типа:

1) монофазные: с постоянной на протяжении приёма ежедневной дозой эстрогена и гестагена (Диане 35, Жанин, Фемоден, Ярина, Силест, Ло-гест, Новинет, Мерсилон, Линдинет 20, Минизистон 20);

2) многофазные: трехфазные, имитирующие колебания естественных яичниковых гормонов в течение нормального менструального цикла (3 вида таблеток с разным соотношением эстроген/прогестаген Трирегол, Три-мерси) (Прилепская В.Н., 2006).

С учетом прогестагенного компонента КОК подразделяются по поколениям, с момента их первого синтеза. В 1912 году Инсбрук Людвиг Хабербландт впервые доказал в своем эксперименте, что экстракт из яичников беременных животных блокирует овуляцию и рекомендовал его в качестве средства для искусственного бесплодия (Роговская С.И., 2011). В 1934 году Гутенахтом был синтезирован и доказан его блокирующий эффект на разрыв фолликула. Разработка первых гормональных контрацептивов началась в 1944 году, когда Би-кенбах и Павлович индуцировали в эксперименте ановуляторные циклы у женщин путем парентерального введения прогестерона (Прилепская В.Н. и со-авт., 2011). В 1945 году Фуллером Албрайтом было установлено, что эстрогены способны подавлять овуляцию, и тем самым влияют на возможность достижения контрацептивного эффекта. Опыты продолжались, и Джоном Роком было доказано, что для подавления овуляции нужен естественный прогестерон в дозе 300-400 мг. В дальнейшем исследования были направлены на синтез гестагенов, которые обладали бы способностью более медленно, по сравнению с естественными стероидами, подвергаться метаболическим превращениям и превосходили последних по биологическому действию, что дало бы возможность назначать их перорально в небольших дозах и с хорошим

контрацептивным эффектом (Прилепская В.Н. и соавт., 2011). В 1954 году Джон Рок и Грегори Пинкус провели первые успешные клинические испытания средства под торговым названием «Эновид». Они подтвердили антиову-ляторное действие препарата. Основные клинические испытания данного контрацептива были выполнены в Пуэрто-Рико (Rock J. et al., 1956; Pincus G. et al., 1958).

История развития комбинированных контрацептивных средств может быть разделена на несколько этапов. На первом этапе были созданы препараты первого поколения с высоким содержанием гормонов (препараты Эновид и Инфекундин), которые характеризовались низким индексом Перля, а также нередко возникающими опасными для жизни осложнениями (Прилепская В.Н. и соавт., 2011). Уже с 1961 года начали появляться сообщения об отрицательных последствиях приема пероральных контрацептивов (Бурцев Е.М., 1984). Отмечалось, что у женщин, принимавших пероральные контрацептивы длительное время, чаще возникают тромбоэмболические осложнения, заболевания сердца, нарушения мозгового кровообращения и некоторые психопатологические расстройства. Исследования W.H. Inman и М.Р. Vessey, проведенные в 1968 году под эгидой английского комитета по безопасности медикаментов, показали, что пероральные контрацептивы ускоряют возникновение тромбозов и эмболий, повышают частоту тромбоэмболических осложнений и смертность от них. При применении пероральных контрацептивов происходило повышение содержания в крови ряда прокоагулянтов - факторов V, VII, VIII, X, а также ферментов, участвующих в образовании протромбина; угнетение фибринолитической активности и усиление наклонности к агрегации тромбоцитов; снижение скорости кровотока вследствие уменьшения тонуса сосудистой стенки и поражения сосудов (отёк эндотелия) (Хаджиев Д. и соавт., 1981; Луцик Л.А., 1981). Р. Ламбрехт и соавт. (1986) проанализировали все случаи острых тромбозов с 1975 до 1981 года и сдела-

ли вывод, что у женщин до 30 лет возникали тромбоэмболические заболевания после приема гормональных противозачаточных средств без каких-либо тромбогенных причин. З.Х. Зарипова и соавт. (1977) отмечали нарушение толерантности к глюкозе у 78% женщин, получавших пероральные контрацептивы, а также развитие сахарного диабета в 13% случаев. При продолжительном приеме отмечалось значительное (до 95%) увеличение содержания в крови свободных жиров, кислот, триглицеридов и в меньшей степени - холестерина и липопротеинов (Бурцев Е.М., 1984). Многие исследователи полагали, что у женщин, принимавших КОК, возникали психопатологические расстройства разной выраженности — от немотивированных колебаний настроения, в виде раздражительности и капризности, преимущественно по утрам, до стойких депрессивных реакций и тяжелых психозов (в 6,6% случаев), обусловливающих госпитализацию в психиатрический стационар (Бурцев Е.М., 1984). Т.Д. Датуашвили и А.Г. Хомасуридзе (1979 г.) изучили в динамике функциональное состояние почек и верхних мочевых путей в процессе применения прогестинов с целью контрацепции и определили изменения, выражающиеся сначала в дискинезии, гипертонии и гиперкинезии чашечно-лоханочных систем мочеточников, а затем - в гипотонии, гипокинезии и ди-латации верхних мочевых путей. Прогестагены первого поколения (норэти-нодрел, этинодиола диацетат и норэтиндрона ацетат) синтезированы из С-19-нортестостерона растительного происхождения, обладающего хорошими контрацептивными свойствами. В организме человека прогестагены первого поколения трансформируются в норэтистерон. На данный момент высокодо-зированные КОК применяются в основном в лечебных целях. К 1970 году синтезировали новые С-19-нортестостероиды - прогестагены второго поколения (норгестрел и левоноргестрел).

Следующий этап развития гормональной контрацепции привел к снижению дозы гормонов (эстрогенного и гестагенного компонента) при сохра-

нении высокой контрацептивной надежности. В 80-х годах XX века синтезированы прогестагены третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгести-мат, диеногест, дроспиренон), близкие по действию к прогестерону, но с низкой андрогенной активностью и высокой афинностью к прогестероновым рецепторам. Повысилась не только безопасность этих препаратов, но и появилась возможность использования клинико-фармакологических эффектов в лечебных целях: при дисфункциональных маточных кровотечениях, предменструальном синдроме, дисменорее, эндометриозе, миоме тела матки, ги-перандрогении и т.д. (Корхов В.В. и соавт. 2004; Пасман Н.М., 2004; Тарасова М.А., 2010; Прилепская В.Н. и соавт., 2011; Corson S.L., 1990).

На данный момент не существует единой общепринятой классификации гестагенов. Согласно классификации, приведенной в монографии В.Н. При-лепской (2011), прогестагены делятся на группы по химическому производному (рис. 1).

Дроспиренон

Медрокси прогестерона ацетат

Мегестрола ацетат Ципротерона ацетат Дидрогестерон Хлормадинона ацетат Номегэстрола ацетат

J

v

з&^аяаввк.

Норгестрел Левонор гестрел Норгестимат Дезогестрел Гестоден

Диеногест

J

Рисунок 1 - Классификация синтетических прогестагенов (Прилепская В.Н. и соавт., 2011).

По химическому строению половые стероиды представляют собой полициклические структуры, производные циклопентанпергидрофенантрена. Наличие радикалов, связанных со стероидной структурой (гидроксильных, метальных, кето-групп и др.), приближает строение синтетических стероидных компонентов к структуре естественных половых гормонов: эстрадиолу, прогестерону, тестостерону, что обусловливает особенности их биологической активности. Синтетические гестагены всасываются в тонкой кишке. Биодоступность различных гестагенов составляет от 40 до 100%. Дезогестрел и норгестимат являются неактивными пролекарствами, для них требуется активация в печени. Активным метаболитом дезогестрела является 3-кето-дезогестрел (Межевитинова Е.А., 2000, 2001; Никитин C.B., 2003). Дезогестрел значительно активнее прогестерона и имеет большую антиэстрогенную активность, чем норэтистерон и не обладает эстрогенподобным действием (Кузнецова И.В., 2004). Левоноргестрел, гестоден, диеногест, ципротерона ацетат, дроспиренон не трансформируются при первичном прохождении через печень (Яглов В.В., 2001; Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2001; Острейкова Л.И., Прилепская В.Н., 2002). Вышеперечисленные гестагены, обладающие 100% биодоступностью и не требующие активации в печени, создают более стабильные концентрации в крови, что обеспечивает высокие контрацептивные свойства и хороший контроль менструального цикла.

Биологические эффекты гестагенов определяются их взаимодействием со стероидными рецепторами. Существует 5 видов стероидных рецепторов: для глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрагенов, гестагенов и андрогенов. Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на организм женщины. Все прогестагены индуцируют характерные изменения эндометрия, их активность широко варьирует и часто зависит от дозы, необходимой для трансформации эндометрия (Прилепская В.Н. и соавт., 2011).

В настоящее время, согласно рекомендациям ВОЗ, доза эстрогенного компонента в КОК, использующихся с целью плановой контрацепции, не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола (низкодозированные контрацептивы).

1.2. Влияние современных КОК на метаболические процессы,

показатели иммунитета и свертывания крови

В течение всего периода использования КОК как с контрацептивной, так и лечебной целью изучается их влияние на отдельные звенья углеводного, жирового и белкового обмена. Метаболические изменения, возникающие при приеме КОК, определяются действием как эстрогенного, так и гестаген-ного компонента. Известно, что входящие в состав КОК синтетические эстрогены и гестагены связываются с теми же рецепторами в цитоплазме, что и естественные половые гормоны, образуя гормон-белковый комплекс. Данные метаболические изменения у женщин при приеме КОК аналогичны изменениям, происходящим во время беременности, но имеют свои индивидуальные особенности, обусловленные действием входящих в препарат компонентов (Серов В.Н., Соколова Ю.Ю., 2010).

Было выявлено, что у женщин, принимавших низкодозированные КОК, исходно имевших нарушения углеводного обмена или наследственную предрасположенность к метаболическому синдрому, иногда отмечалось снижение толерантности к глюкозе и влияние названных контрацептивов на уровень инсулина в крови (Manning James М. et al., 1997).

Эстрогенный компонент КОК может индуцировать тромбоэмболические осложнения, нарушения функции печени, в том числе обмена липидов. Возникновение этих осложнений зависит как от дозы этинилэстрадиола, так и от наличия факторов риска и заболеваний, увеличивающих вероятность эстрогензави-симых неблагоприятных эффектов: курение, ожирение, генетические формы

тромбофилии, сахарный диабет, артериальная гипертензия и др. (Abdollahi М.С., 2003; De Stefano V. et al., 2003). Наличие тромбогенных мутаций (мутация фактора V Лейдена, недостаточность протеина S и др.) увеличивает относительный риск тромбоэмболических осложнений: у женщин с мутацией фактора V Лейдена - в 8-30 раз, у гомозигот - в 100 и более раз (Тарасова М.А. и соавт., 1998; Папаян Л.Н. и соавт., 1999; Саидова P.A., Макацария А.Д., 2005; Vandenbroucke J.P. et al., 1994; Tarasova M.A., Ailamazyan E.K., 2002).

Под влиянием КОК увеличивается содержание фибриногена и К-зави-симых факторов свертывания крови: протромбина, VII, IX, X, XII. Этот эффект зависит от дозы эстрогена в КОК: низкодозированные препараты (30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела) повышают уровень VII и X факторов в меньшей степени, чем высокодозированные препараты КОК. Изолированное увеличение уровня факторов означает, что имеется потенциальная гиперкоагуляция, не имеющая признаков активации внутрисосудистого свертывания крови и тромбоза (Джангидзе М.А., 2001). Крупное постмаркетинговое исследование (EURAS study) показало, что риск венозного тромбоза обычно недооценивается. Он составляет 44 на 100 000 женщин/лет у тех, кто не пользуется КОК, 291 на 100 000 женщин/лет при беременности и 90 на 100 000 женщин/лет в случае применения КОК вне зависимости от гестагенного компонента, входящего в состав препарата (Dinger J.C. et al., 2007). Повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений при использовании препаратов третьего поколения исследователи связывают с тем, что большинство врачей (86-90%), назначали препараты КОК пациенткам с факторами риска, недооценивая противопоказания к их применению (Прилепская В.Н. и соавт., 2011).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Керемецкая, Елена Васильевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, A.A. Контрацептивное поведение в Европе: национальные различия / A.A. Авдеев, И.А. Троицкая // Рождаемость и планирование семьи в России: История и перспективы: сб. статей / Под ред. A.A. Авдеева, И.А. Троицкой. - М.: ТЕИС, 2011. - С. 37-60.

2. Анализ морфологических особенностей опухоли у больных раком эндометрия, принимавших по разным показаниям эстроген-прогестагенные контрацептивы / A.C. Вишневский, Е.Л. Неженцева, О.Ф. Чепик, Я.В. Бохман // Акушерство и гинекология. - 1996. - №2. - С.43-46.

3. Антитрипсическая активность сыворотки крови больных с хроническими заболеваниями легких / В.И. Коржов, Т.М. Серутюк, Н.И. Шатковская и др. // Лабораторное дело.- 1990 - №7. - С.77-78.

4. Баженова, Л.Г. Дифференциальная диагностика опухолей и опухолевидных образований яичников: автореф. дисс. ... докт. мед. наук/ Л.Г. Баженова. - М., 2007. - 34с.

5. Белки беременности у небеременных, беременных, рожениц и родильниц / H.A. Зорин, B.C. Горин, P.M. Зорина и др. // Акушерство и гинекология. -1990. - №3. - С.65-67.

6. Белки плазмы и сыворотки крови доноров / H.A. Зорин, С.Г. Жабин, О.Ф. Лыкова и др. // Клин. лаб. диагн. - 1992. - №9-10. - С. 13-15.

7. Белки семейства макроглобулинов (МГ, АБГ), иммуноглобулин G и комплексы МГ-IgG в крови больных с опухолями и опухолевидными образованиями яичников / Л.Г. Баженова, В.Н. Зорина, М.В. Покачалова и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2005. - № 4. - С.11-15.

8. Бражник, В.А. Влияние двух монофазных оральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с 2 мг хлормадино-на ацетата или 0,15 мг дезогестрела на параметры липидного обмена, гормональные и метаболические показатели / В.А. Бражник // Гинекология. - 2009. -Т.11, №4. - С.26-30.

9. Бумблите, И.А. Ингибиторы плазмина / И.А. Бублите // Гематология и трансфузиология. - 1992. - №5-6. - С.26-28.

10. Бурцев, Е.М. Нервно-психические нарушения при применении гормональных противозачаточных средств (контрацептивов) // Журнал невропатологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 1984. - Т.84, Вып.9. - С.1391-1401.

11. Веремеенко, К.Н. Протеолиз в норме и при патологии / К.Н. Вере-меенко, О.П. Голоборотько, А.И. Кизим. - Киев: Здоровья, 1988. - 200 с.

12. Вильям, М. Патофизиология эндокринной системы: пер с англ. / М. Вильям, А. Кеттайл, А. Арки. - Спб.: Невский диалект; М.: БИНОМ, 2001. -336 с.

13. Влияние стероидных половых гормонов на биосинтез альфа-2-макроглобулина и ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина в культурах периферических мононуклеарных клеток / H.A. Зорин, Н.В. Мальцева, P.M. Зорина, B.C. Горин // Цитология. - 1991. - Т.ЗЗ, №2. - С.80-84.

14. Волков, В.Г. Гормональная контрацепция и рак шейки матки / В.Г. Волков // Вестник новых медицинских технологий. Тематический выпуск: Проблемы клинической медицины в аспекте эколого-профессионального риска. - 2001. - T.VIII, №3. - С.96-98.

15. Гормональная контрацепция // Под ред. проф. В.Н. Прилепской. -М., 2011. -256с.

16. Гормональные противозачаточные средства как фактор риска для возникновения острых тромбоэмболических заболеваний/ Р. Ламбрехт, В. Ва-геман, Б. Винкелман, П. Гейнрих // Хирургия. - 1986. - №12. - С. 90-93.

17. Датуашвили, Т.Д. Роль комбинированных оральных контрацептивов в патогенезе расстройств уродинамики верхних мочевых путей / Т.Д. Датуашвили, А.Г. Хомасуридзе // Акушерство и гинекология - 1979. - №2. - С. 13-15.

18. Джангидзе, М.А. Новые подходы к назначению эффективной и безопасной гормональной контрацепции (роль антифосфолипидных антител

и генетических маркеров в выявлении тромбофилии)/ М.А. Джангидзе: авто-реф. дисс. ... докт. мед. наук. - М., 2001. - 36с.

19. Дильман, В.М. Эндокринологическая онкология: руководство для врачей / В.М. Дильман. - Д., 1983. - 408с.

20. Дубровин, С.М. Альфа-2-микроглобулин: современное состояние вопроса / С.М. Дубровин, A.B. Муромцев, Л.И. Новикова // Клиническая и лабораторная диагностика. - 2000. - № 6. - С. 3-6.

21.Дюгеев, А.Н. Структура и функции человеческого лактоферрина, перспективы изучения в акушерстве / А.Н. Дюгеев, А.Н. Шипулин // Акушерство и гинекология. - 1991. - №1. - С.6-9.

22. Зорин, H.A. Ассоциированный с беременностью аоьфа-2-гликопротеин и его значение в репродуктивной функции/ H.A. Зорин, P.M. Зорина, B.C. Горин // Акушерство и гинекология. - 1986. - №6. - С. 6-9.

23. Зорин, H.A. Выявление белков клеточной стенки стрептококков, образующих комплексы с макроглобулинами человека / H.A. Зорин, С.Г. Жа-бин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1990. -№8.-С. 9-11.

24. Зорин, H.A. Сигнальная система макроглобулинов: обзор литературы / H.A. Зорин, Зорина В.Н. // Биомедицинская химия - 2012 - №4 - С.400-410.

25. Зорина, P.M. Макроглобулины: сравнительная характеристика и участие в иммунологических процессах: автореф. дисс. ... док. биол. наук / P.M. Зорина. - М., 2002. - 41 с.

26. Изменение толерантности к глюкозе и уровня липидов крови у женщин в результате применения оральных контрацептивных препаратов / З.Х. Зарипова, Е.С. Кононова, Т.П. Вещилова, И.А. Мажбиц // Вопросы охраны материнства и детства. - 1977. - Т. 22, №10. - С. 68-70.

27. Иммунохимическая идентификация нового альфа-2-гло-булина в сыворотке крои беременных женщин/ Ю.С. Татаринов, В.Н. Масюкевич, Н.В. Мес-нянкина, Л.Ф. Парфенова // Акушерство и гинекол. - 1970. - № 9. - С. 25-27.

28. Исследование и поиск новых гестагенных препаратов для применения их в акушерстве и гинекологии / В.В. Корхов, Е.А. Лесик, М.А. Петросян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - Том. LUI, №2. - С. 16-19.

29. Концентрация комплексов макроглобулин - IgG, как возможный критерий для прогнозирования гестоза и оценки степени его тяжести / В.Н. Зорина, P.M. Зорина, В.Г. Левченко и др. // Клиническая и лабораторная диагностика -2001.- №8. -С. 48-49.

30. Кузнецова, И.В. Использование комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, в регуляции меструального цикла / И.В. Кузнецова, В.А. Коновалов, И.В. Тихоновская // Гинекология. -2009. - Том 11, №3. - С.23-26.

31. Кузнецова, И.В. Контрацепция / И.В. Кузнецова; под ред. проф. Н.М. Подзолковой - М., 2004. - 54с.

32. Луцик, Л.А. Влияние комбинированных синтетических прогестинов на коагуляционные свойства и содержание альфа2-гликопротеина / Л.А. Луцик // Советская медицина. - 1981. - № 2. - С. 52-55.

33. Лыкова, О.Ф. Сравнительное изучение иммунорегуляторных свойств альфа 2-макроглобулинов человека и мыши: дисс. ... канд. биол. наук / О.Ф. Лыкова. -М, 1994. - 131с.

34. Мазная, Е.Ю. Некоторые аспекты репродуктивного здоровья подростков, применяющих современные противозачаточные средства: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Е.Ю. Мазная. - Челябинск, 2004. - 24с.

35. Маколкин, В.И. Значение статинов в практике лечения ишемиче-ской болезни/ В.И. Маколкин // Русский медицинский журнал. - 2012. - №3. -С.92-96.

36. Мальцева, H.B. Влияние альфа 2-макроглобулина человека на про-лиферативную активность опухолевых клеток крыс / Н.В. Мальцева, H.A. Зорин, C.B. Архипова // Цитопатология. - 1998. - Т.40, №2-3. - С. 167-171.

37. Махов, В.А. Патогенетическое значение острофазовых белков и про-воспалительных цитокинов в диагностике предраковых заболеваний и рака гортани: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / В.А. Махов - Новосибирск, 2004. - 22с.

38. Межевитинова, Е.А. Прогестагены в контрацепции / Е.А. Межеви-тинова // Рус. мед. журн. - 2001. - Т. 3, №2. - С.36-40.

39. Межевитинова, Е.А. Клинические и фармакологические особенности дезогестрела. Использование препарата «Новинет», содержащего дезоге-стрел у женщин с сахарным диабетом I типа / Е.А. Межеветинова // Рус. мед. журн. - 2000. - Т. 2, №4. - С.89-94.

40. Межевитинова, Е.А. Приемлемость и эффективность современных методов контрацепции у молодых нерожавших женщин: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Е.А. Межеветинова - М., 1994. - 26с.

41. Мингалев, Н.В. Клинические и иммунологические особенности рака гортани в диагностике, прогнозировании течения заболевания и выборе метода лечения: автореф. дис. ... док. мед. наук. - М, 1998. - 44с.

42. Митрофанов, H.A. Содержание альфа-2-гликопротеина, связанного с беременностью, в сыворотке крови женщин, имеющих производственный контакт с синтетическими эстрогенами / H.A. Митрофанов, H.A. Краюшкина // Охрана здоровья женщин - работниц промышленных предприятий. -1983.-Вып.1. - С. 19-20.

43. Молекулярные механизмы патогенеза и терапии при ревматоидном артрите / H.A. Зорин, В.Н. Зорина, P.M. Зорина, H.A. Трофименко // Терапевтический архив. - 2005. - №12. - С.88-91.

44. Назарова, Н.М. Трехфазная контрацепция и патология шейки матки / Н.М. Назарова, Н.И. Кондриков // Вестник Российской ассоциации акушер-гинекологов. - 2000. - №3. - С. 122-124.

45. Нарушения мозгового кровообращения при употреблении контрацептивных средств/ Д. Хаджиев, К. Игнатова, С.Т. Янчева, Р. Василев // Журнал невропатологии и психиатрии. - 1981. - Том LXXXI, №1. - С.64-67.

46. Никитин, C.B. К вопросу о современных прогестагенах и комбинированных оральных контрацептивах / C.B. Никитин // Гинекология. - 2003. -Т. 5, №5. - С.18-23.

47. Обнаружение феномена связывания белков беременности с иммуноглобулинами иммунохимическими методами / P.M. Зорина, H.A. Зорин, И.Н. Головистиков и др. // Иммунология. - 1985. - №2. - С.82-83.

48. Окраинская, O.A. Влияние гормональной контрацепции на состояние шейки матки при эктопии у подростков: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / O.A. Окраиская. - Челябинск, 2008. - 27с.

49. Острейкова, Л.И. Новый гестагенный компонент оральных контрацептивов - новые перспективы: обзор литературы /Л.И. Острейкова, В.Н. При-лепская // Рус. мед. журн. - 2002. - Т.4, №4. - С.85-89.

50. Пасман, Н.М. Дроспиренон - гестаген XXI века с антиминералкор-тикоидной активностью/ Н.М. Пасман // Гинекология. - 2004. - Т.6, №2. -С.92- 96.

51. Пестрикова, Т.Ю. Эффективность и безопасность применения монофазного перорального контрацептива/ Т.Ю. Пестрикова, Н.И. Безрукова, O.A. Яхтина // Гинекология. - 2001. - Т.З, №6. - С.228-229.

52. Прилепская, В.Н. Инновации в контрацепции. Новый комбинированный оральный контрацептив: обзор литературы // Гинекология. - 2012. -Т. 14, №3. - С.32-37.

53. Прилепская, В.Н. Контрацепция в планировании семьи / В.Н. При-лепская, Е.И. Сотникова // Акушерство и гинекология. - 1994. - №4. - С.60-62.

54. Промзелева, Н.В. Белки семейства макроглобулинов при раке молочной железы / Н.В. Промзелева, В.Н. Зорина, H.A. Зорин // Вопросы онкологии. - 2012. - Т.58, №5. - С.668-690.

55. Промзелева, Н.В. Прогностическая значимость ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина при раке молочной железы: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Н.В. Промзелева. - Томск, 1998. - 28с.

56. Роговская, С.И. Современные методы контрацепции / С.И. Рогов-ская. - М., 2011. - 224с.

57. Роль макроглобулинов в репродуктивной функции: обзор литературы / H.A. Зорин, В.Г. Левченко, P.M. Зорина, В.Н. Зорина // Акушерство и гинекология. - 2005. - №4. - С.7-9.

58. Руководство по контрацепции / В.Н. Прилепская, В.Н. Серов, Н.М. Назарова и др.; под ред. проф. В.Н. Прилепской. - М., 2006. - 400с.

59. Саидова, P.A. Гормональная контрацепция / P.A. Саидова, А.Д. Ма-кацария // Избранные лекции по гинекологии. - М., - 2005. - С. 185-223.

60. Семейство макроглобулинов / H.A. Зорин, P.M. Зорина, B.C. Горин, С.Г. Жабин, Н.В. Мальцева // Клин. лаб. диагн. - 1993. - №1. - С.52-56.

61. Серов, В.Н. Комбинированная оральная контрацепция: дифференцированный выбор и лечебные аспекты / В.Н. Серов, Ю.Ю. Соколова // Русский Медицинский Журнал. - 2010. - №1. - С. 19

62. Содержание некоторых липидов, андрогенов и альфа-2-макро-глобулина в сыворотке крови женщин перименопаузального возраста, принимающих препараты заместительной гормональной терапии / Е.М. Предеи-на, В.Н. Зорина, P.M. Зорина и др. // Медицина в Кузбассе. - 2005. - №3. -С.75-77.

63. Сперофф, Jl. Клиническое руководство по контрацепции / Л. Спе-рофф, Ф.Д. Дарни. - М..-Бином, 2009. - 432с.

64. Сухих, Г.Т. Перспективы формирования национального законодательства в сфере охраны репродуктивного здоровья граждан в РФ / Г.Т. Сухих, А.Н. Юсупова, Ю.В. Павлова // Акушерство и гинекология. - 2010. - №5. -С.3-5.

65. Тарасова, М.А. Гормональная контрацепция у женщин старше 35 лет / М.А. Тарасова, В.А. Кобилянская, С.Н. Капустин // Акушерство и гинекология. - 1998. - Прил. №6. - С.22-25.

66. Тарасова, М.А. Использование половых стероидных гормонов и их аналогов с контрацептивной и лечебными целями / М.А. Тарасова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Том LIX, №1. - С.36- 44.

67. Тихонова, О.В. Иммунобиохимические особенности хронического воспаления придатков матки в стадии обострения на фоне иммуностимуля-ции: автореф. дисс. ... докт. мед. наук / О.В. Тихонова. - Новосибирск, 2001. -32с.

68. Тромбофилия и комбинированныеоральные контрацептивы / Л.Н. Па-паян, М.А. Тарасова, В.А. Кобилянская, В.А. Григорьева // Проблемы репродукции. - 1999. - №4. - С.26-31.

69. Трунов, А.Н. Принципы патогенетически обоснованной диагностики при иммуномоделирующей терапии хронических инфекционно-воспали-тельных заболеваниях / А.Н. Трунов, A.B. Ефремов, Л.А. Трунова // Аллергология и иммунология. - 2002. - №1. - С. 117-122.

70. Ульрих, Е.А. Онкологические аспекты контрацепции / Е.А. Ульрих, Г.Ф. Кутушева, А.Ф. Урманчеева // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10, №4. - С.254-264.

71. Уровень ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина и гормональный фон при разных типах заместительной гормональной тера-

пии / В.Н. Зорина, Е.М. Предеина, P.M. Зорина и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - №7. - С.24-27.

72. Филлипов, О.С. Состояние и перспективы развития службы родовспоможения в Российской Федерации / О.С. Филлипов, Е.В. Гусева, И.Ф. Тю-тюнник // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - №2. - С.4-6.

73. Шатунова, Е.П. Применение гормональных контрацептивов в программе реабилитации после перенесенного обострения хронического саль-пингоофорита / Е.П. Шатунова, Ю.В. Степанова // Акушерство и гинекология. - 2011. - №2. - С. 106-110.

74. Широкова, В.И. Итоги деятельности и основные направления модернизации службы родовспоможения в Российской Федерации / В.И. Широкова, О.С. Филлипов, Е.В. Гусева // Акушерство и гинекология. - 2011. -№1. - С. 4-8.

75. Шрамко, С.В. Дифференциально-диагностическое значение острофазных белков при гнойно-воспалительных заболеваниях придатков матки: автореф. дисс ...канд. мед. наук / С.В. Шрамко. - М. - 2008. - 24с.

76. Яглов, В.В. Фармакологические клинические особенности препарата «Логест» / В.В. Яглов // Гинекология.- 2001.- Т.З, №2. - С.43-45.

77. Ярилин, А.А. Иммунология/ А..А. Ярилин. - М., 2010. - 752с.

78. A case-control study of risk factors for invasive cervical cancer among U.S. women exposed to oncogenic types of human papillomavirus / T.S. Shields, L.A. Brinton, R.D. Burk et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 2004. -Vol.13.-P.1574-1582.

79. A comporative study of effects of two oral contraceptives containing di-enogest or desogestrel on the human immune system / G. Klinger, T.Graser, U. Mellinger et al. // Gynecol Endocrinol. - 2000.- Vol. 14(1).- P.15-24.

80. Abdollahi, M.C. Obesity: risk of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor levels and oral contraceptive use / M.C. Abdollahi // Thrombosis. Haemostasis. - 2003. - №89. - P.493-498.

81. Application of enzymelinked immunoassay for the measurement of pregnancy zone protein (PZP) in cell culture supernatants and sera/ J. Vestergard-Povlsen, J. Ingerslev, C. Munck-Petersen // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1987. -V.47. - P.207-213.

82. Arkona, C. Expression, subcellular distribution and plasma membrane binding of cathepsin and gelatinases in bone metastatic tissue/ C. Arkona, B. Wie-deranders // Clin. Chim. - 1996. - Vol.42. - P. 1785-1788.

83. Armstrong, P.B. Alpha-2-macroglobulin: an evolutionary conserved arm of the innate immune system / P.B. Armstrong, J.P. Quigley // Dev Comp Immunol.- 1999. - V.3.-P.375-390.

84. Bell, S.C. Effects of oestradiol and progesterone on the concentration of a2-macroglobulin in the sera of injured male and female rats/ S.C. Bell // Journal of Endocrinology. - 1980. - №86. - P. 189-191.

85. Berg, O. Determination of pregnancy zone protein in serum using an automated immunoprecipitin method / O. Berg, L. Hemmingsen // Clin.Chim.Acta. -1979. - V.92. -P.323-328.

86. Berne, B.H. Alpha2-Pregnoglobulin-A Pregnancy-Associated Macroglobulin Elevated by Estrogen and Oral Contraceptive Administration/ B.H. Berne // Obstetrics and Gynecology. - 1974. - Vol.43, №4. - P.620.

87. Biosynthesis of pregnancy-associated proteins by mononuclear cell // Oncodevelopmental proteins in clinical application. XVIII-th Meet ISOBM / V.S. Gorin, N.V. Maltseva, S.G. Zhabin et al. - M., 1990. - P.52.

88. Birkenmeier, G. Targeting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha 2-macroglobulin/ G. Birkenmeier // Mod. AsP.Immunobiol. - 2001. - Vol.3. - P.32-36.

89. Bjelic-Radisic, V. Hormonal contraception and breast cancer risk / V. Bjelic-Radisic, E. Petru // Wien Med Wochenschr. - 2010. - Vol.160 (19-20). - P.483-486.

90. Cell lines with spontaneous secretion of pregnancy-associated alphas-globulin / E. Lundgren, M.-G. Damber, G. Roos et al. // Experientia. - 1979. -Vol.24. - P.45-48.

91. Changes in blood-levels of proteinase-inhibitores, pregnancy zone protein, steroid carriers and complement factors induced by oral contraceptives/ C.H. Nielsen, H.K. Poulsen, B. Teisner et al. // Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol.-1993.-Vol.51.-P. 63-71.

92. Chiabrando, G.A. Differential binding properties of human pregnancy zone protein- and alpha2-macroglobulin-proteinase complexes to low-density lipoprotein receptor-related protein / G.A. Chiabrando, M.A. Vides, M.C. Sanchez // J. Arch. Biochem. Biophys.-2002. - Vol.398 (1).- P.73-78.

93. Circulating levels of pregnancy zone protein: normal range and the influence of age and gender / J. Folkersen, B. Teisner, N. Grunnet et al. // Clin.Chim. Acta. - 1981. - V.l 10. - P. 139-145.

94. Correlation between lipid deposition, immune-inflammatory cell content and MHC class II expression in diffuse intimal thickening of the human aorta/ Y.V. Bobryshev, E.R. Andreeva, I.A. Mikhailova et al. // Atherosclerosis.- 2011. -Vol.219 (1).- P. 171-83.

95. Corson, S.L. Efficacy and clinical profile of a new oral contraceptive containing norgestimate/ S.L. Corson // Act a Obstet Gynaecol Scand. - 1990. -Vol.152. -P.25-31.

96. De Stefano, V. Inherited thrombophilia, pregnancy, and oral contraceptive use: clinical implications / V. De Stefano, E. Rossi, G. Leone // Semin Vase Med. - 2003. - №3. - P.47-60.

97. Deriy, L.V. Surface expression of lactoferrin by resting neutrophils / L.V. Deriy, J. Chor, L.L. Thomas // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. -V.275.-P.241-246.

98. Detection of pregnancy associated alpha-2-glycoprotein (alpha-2-PAG), an immunosuppressive agent, in IgA producing plasma cells and body secretions/ C.H.W. Home, S.S. Armstrong, A.W. Thomson, W.D. Thomson // Clin.Exper. Immunol. - 1983. - V.51. - P.631-638.

99. Differential expression of the alpha 2-macroglobulin receptor and receptor associated protein in normal human endometrium and endometrial carcinoma /

C. Foca, E.K. Moses, M.A. Quinn et al. // Med. Hum. Reprod. - 2000. - V.6. -P.921-927.

100. Dinger, J.C. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation / J.C. Dinger, L.A. Heinemann,

D. Kiihl-Habich. // Contraception. - 2007. - №75. - P.344-354.

101. Does oral contraceptive use increase the risk of breast cancer in women with BRCA1/BRCA2 mutations more than in other women? / G. Ursin, B.E. Henderson, R.W. Haile et al. // Cancer Res. - 1997. - Vol.57(17). - P.3678-3681.

102. Dumeaux, V. Breast cancer and specific types of oral contraceptives: A large Norwegian cohort study / V. Dumeaux, E. Alsaker, E. Lund // Int. J. Cancer. -2003. - Vol.105. - P.844-850.

103. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nome-gestrol acetate and 17P-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism / U.M. Agren, M. Anttila, K. Maenpaa-Liukko et al. // Eur J Contracept Reprod Health Care. - 2011. - №6. - P.444-457.

104. Effects of Contraceptive Estrogen and Progestin on the Atherogenic Potential of Plasma LDLs in Cynomolgus Monkeys/ J. M. Manning, I.J. Edwards,

W.D. Wagner, J.D. Wagner et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. - 1997. - Vol.17, №7. - P.1216-1223.

105. Effects of oral, vaginal, and transdermal hormonal contraception on serum levels of coenzyme q(10), vitamin e, and total antioxidant activity / P.R. Palan, F. Strube, J. Letko et al. // Obstet Gynecol Int.- 2010.- P. 925.

106. Estrogenic potency of oral replacement therapy estimated by the induction of pregnancy zone protein/ S. Helgason, M.-G. Damber, B. Schoultz, T. Stigbrand // Acta Obstet Gynec.Scand. - 1982. - V.61. - P.75-79.

107. Expression and cellular localization on low-density lipoprotein receptor-related protein alpha 2-macroglobulin receptor in human glioblastoma in vivo / N. Yamamoto, K. Ikeda, K. Ohshima et al. // Brain. Tumor Pathol. - 1998. -Vol.15. -P.23-30.

108. Expression of alpha-2-macroglo-bulin receptor/low dencity lipoprotein receptor-related protein on surfase of tumar cell: a sdudy using flow cytometry / Y. Li, N. Wood, P.G. Parsons et al. // Cancer. Lett.-1997. - V.l 11,- P.199-205.

109. Expression of CCL18 and interleukin-6 in the plasma of breast cancer patients as compared with benign tumor patients and healthy controls / D. Nari^a, E. Seclaman, S. Ursoniu et al. // Rom J Morphol Embryol. - 2011. - Vol.52 (4). -P.1261-1267.

110. Expression of estrogen and progesterone receptors in CTN III and cervical sguamous cell microinvasive carcinoma. An immunohistochem-ical study / J. Fonseca-Montinho, M. Lacerda, H.P. Prazeres et al. // Int. J. Cancer 18th UICC Internacional Cancer Congress. - 2002. - S. 13. - P. 763.

111. Factors related to inflammation of the ovarian epithelium and risk of ovarian cancer/ R.B. Ness, J.A. Grisso, C. Cottreau et al. // Epidemiology. - 2000. -Vol.11 (2). - P. 111-117.

112. Female genital tract secretions inhibit herpes simplex virus infection: correlation with soluble mucosal immune mediators and impact of hormonal con-

traception / G.F. Shust, S. Cho, M. Kim et al. // Amer. J.Reprod. Immunol. - 2010. -Feb; Vol.63 (2). - P.l 10-119.

113. Fertility control with oral medication/ G. Pincus, J. Rock, C.R. Garcia et al. // Am J Obstet Gynecol. - 1958. - Vol.75. - P.1333.

114. Gerrie, L.H. Pregnancy-associated alpha-2-glycoprotein (alpha-2-PAG): development of a sensitive anzime-linked immunoassay and comparison of serum concentrations in adults and children / L.H. Gerrie, S.S. Armstrong, C.H.W. Home // Clin.Chim.Acta. - 1986. - V.155. - P.50-60.

115. Hibbets, K. An overview of proteinase inhibitors / K. Hibbets, B. Hines, D. Williams //Br. J. Cancer. - 1999. - V.79. - P.244-250.

116. Hormonal contraception and area of cervical ectopy: a longitudinal assessment / P.L. Bright, T.A. Norris, C.S. Morrison et al. // Contraception. - 2011. -84(5).-P.512-519.

117. Hormonal contraception and chemoprevention of female cancers / M.C. Pike, D.V. Spicer // Endocrine-Related Cancer. - 2000. - Vol.7. - P.73-83.

118. Hormonal contraception and levels of selected serum proteins / P. Fassati, A. Motejlova, M. Fassati et al. // Cesk Gynekol. - 1990. - Feb; Vol.55 (1). - P.l-5.

119. Home, C.H.W. Clinical and immunological significance of pregnancy-associated alpha-2-glycoprotein / C.H.W. Home, A..D. Thomson, S.S. Armstrong // Immunology of Human Placental Proteins / Ed. By A. Klopper. - Prague; N.Y., 1982. -P.33-50.

120. IARC Monographs on the Evalution of Carcinogenic Risks to Humans // Hormonal Contraception and Post-menopausal Hormonal Therapy. - Lyon, 1999. -Vol.72-P.663.

121. Identification and characterization of binding proteins for inhibin and activin in human serum and follicular fluids / L.A. Krummen, T.K. Woodruff, G. De Guzman, Cox E.T. et al. // Endocrinology. - 1993. - Vol.132. - P.431-443.

122. Immunohistochemical localization of interferon-gamma in normal human ovary / G. Grasso, A. Asano, T. Minagawa et al. // Gynecol. Endocrinol. -1994. - Vol.8 (3). -P.161-168.

123. Increased risk of venous thrombosis in oral contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation/ J.P. Vandenbroucke, T. Koster, E. Briet et al. // Lancet - 1994. - Vol.344. - P. 1453-1457.

124. Inman, W.H. Investigation of deaths from pulmonary, coronary, and cerebral thrombosis and embolism in women of child-bearing age / W.H. Inman, M.P. Vessey // Br Med J. - 1968. - №2. - P.193-199.

125. Lachowsky, M. Improving compliance in oral contraception: 'the reminder card / M. Lachowsky, R. Levy-Toledano // Eur J Contracept Reprod Health Care. - 2002. - Vol.7 (4). - P.210-215.

126. Laurell, C.B. A comparison of plasma protein change induced by dana-zol, pregnancy, and oestrogens/ C.B. Laurell, G. Rannevik // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1979. - Vol.49. - P.719-725.

127. Merki-Feld, G.S. Proliferative effects of estradiol- or ethinylestradiol-progestogen combinations on human breast cancer cells in an intermitted and a long-term regimen / G.S. Merki-Feld, H. Seeger, A.O. Mueck // Horm Metab Res. -2012. - Vol.44(6). - P.415-21.

128. Modulation of body temperature, interleukin-6 and leptin by oral contraceptive use / B.D. Salkeld, J.C. MacAulay, R.W. Ball et al. // Neuroimmunomo-dulation. - 2001. - Vol.9(6) - P.319-325.

129. Motivala, A. Drospirenone fore Oral Contraception and Hormone Replacement Therapy / A. Motivala, B. Pitt // Drugs. - 2007. - Vol.7 (5). - P.647-655.

130. Mueck, A.O. Hormonal contraception and risk of endometrial cancer: a systematic review / A.O. Mueck, H. Seeger, T. Rabe // Endocr Relat Cancer. -2010.-Vol.17.-P.263-271.

131. Oral contraceptive and progestin-only use correlates to tissue tumor marker expression in women with cervical intraepithelial neoplasia/ R. Samir, A. Asplund, T. Tot et al. // Contraception. - 2012. - Vol.85 (3). - P.288-293.

132. Oral contraceptive use and risk of breast cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies / H. Zhu, X. Lei, J. Feng, Y. Wang // Eur J Contracept Reprod Health Care. - 2012. - Vol. 17(6). - P.402-414.

133. Oral contraceptives and cervical cancer / A. Berrington, P. Jha, J. Peto et al. // Lancet. - 2002. - Vol.360. - P.410.

134. Oral contraceptives and risk of ovarian and breast cancers in BRCA mutation carriers: a meta-analysis / D. Cibula, M. Zikan, L. Dusek, O. Majek // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2011. - 11(8). - P. 1197-1207.

135. Petersen S.M. Alpha-2-macroglobulin and pregnancy zone protein. Serum level, alpha 2-macroglobulin receptors, cellular synthesis and aspects of function in relation to immunology / S.M. Petersen // Dan. Med. Bull. - 1993. - V.40. -P.409-446.

136. Pregnancy zone protein: a réévaluation of serum levels in healthy women and in women suffeing from breast cancer or throphoblast disease/ S.M. Petersen, P.H. Jensen, A. Bukh et al. // Scand.J.Clin.Lab.Invest. - 1990. - V.50. - P.479-485.

137. Pregnancy-associated plasma protein A, alfa-2-macroglobulin, pregnancy zone protein and their complexes with IgG in sera of healhy nonpregnant and pregnant woman, and patients with breast cancer / V.N. Zorina, V.G. Levchenco, R.M. Zorina, N.V. Promzeleva, N.A. Zorin, N.K. Gorlina // Russian J. Immunology. - 2001. - Vol.6 (1). - P.71-76.

138. Pro-inflammatory effects of oestrogens during use of oral contraceptives and hormone replacement treatment / C. Kluft, J.A. Leuven, F.M. Helmerhorst, H.M. Krans // Vascul Pharmacol.- 2002. - №3. - P. 149-154.

139. Quantifi-cation of free alpha-2-macroglobulin and alpha-2-macroglobulin-protease complexes by a novel ELISA system based on streptococcal alpha-2-

macroglobulin receptors / C.W. Justus, H.P. Muller, M.M. Simon et al. // J. Immunol. Methods. - 1990. - Vol.126. - P. 103-108.

140. Risk factors for breast cancer for women aged 40 to 49 years: a systematic review and meta-analysis / H.D. Nelson, B. Zakher, A.Cantor et al. // Ann Intern Med. - 2012. - Vol.156 (9). - P.635-648.

141. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer / D.M. Grabrick, L.C. Hartmann, J.R. Cerhan et al. // JAMA. - 2000. - Vol.284 (14). - P.1791-8.

142. Rock, J. Effects of certain 19-norsteroids on the human menstrual cycle / J. Rock, G. Pincus, C. Garcia // Science. - 1956. - Vol.124. - P. 891-893.

143. Sanjary, P.M. Prostaglandin E2 alteration in contraceptive consumers: as a risk factor for inflammatory diseases / P.M. Sanjary, S. Fallah, C.A. Rabbani // Arch Gynecol Obstet - 2013. - Vol.287 (5). - P. 1031-1037.

144. Sarcione, E.J. Pregnancy-associated alpha-2-glycoprotein (a-2-PAG) synthesis by human breast cancer tissue and cultured cell lines / E.J. Sarcione, D.S. Delluomo, M. Zloty // Int. J. Cancer. - 1983. - Vol.31. - P.143-147.

145. Schoultz, B. A quantitative study of pregnancy zone protein in the sera of pregnant and puerperal women/ B.A. Schoultz // Amer. J.Obstet Gynecol. -1974. - Vol.15. -P.792-797.

146. Secondary dyslipidaemia after oral contraceptives / V. Soska, J. Fiala, K. Nebeska et al. // Vnitr Lek. - 2009. - Vol.55 (10). - P.929-933.

147. Selective upregulated expression of the alpha 2-macroglobulin signaling receptor in highly metastatic 1-Ln prostate carcinoma cells / I.R. Asplin, U.K. Misra,

G. Gawdi et al. // Arch. Biochem. Biophy S. - 2000. - Vol.383. - P. 135-141.

148. Simpson, R.C. What's new in acne? An analysis of systematic reviews and clinically significant trials published in 2010-11/ R.C. Simpson, D.J. Grindlay,

H.C. Williams // Clin. Exp. Dermatol. - 2011. - Vol.36(8). - P. 840-843.

149. Stimson, W.H. Syntesis of a pregnancy-associated alpha-macroglobulin by human leucocytes / W.H. Stimson, J.C. Blackstook // Experientia. - 1975. -Vol.31.-P.371-373.

150. Stimson, W.H. Studies on the immunosupressive properties of a pregnancy-associated alpha-macroglobulin / W.H. Stimson // Clin.Exper.Immunol. -1976.-Vol.25.-P.199-206.

151. Surface nucleolin participates in both the binding and endocytosis of lactoferrin in target cells / D. Legrand, K. Vigie, E.A. Said et al. // Europ. J. Biochem. - 2004. - V.271, №2. - P.303-317.

152. Tarasova, M. A. Frequency of factor V Leiden mutation in women using oral contraceptives / M.A. Tarasova, E.K. Ailamazyan // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. - 2002. - Vol.7, N1. - P.5.

153. The combined influence of oral contraceptives and human papillomavirus virus on cutaneous squamous cell carcinoma / J.T. Efird, A.E. Toland, C.S. Lea, C.J. Phillips // Clin Med Insights Oncol. - 2011. - Vol.27 (5). - P.55-75.

154. The inhibitory effect of IL-1 beta on IL-6-induced alpha 2-macroglobulin expression is due to activation of NF-kappa B / J.G. Bode, R. Fischer, D. Haussinger et al. // J. Immunol. - 2001. - V.167. - P. 1469-1481.

155. Towards a structure-function analysis of bovine lactoferricin and related tryptophan- and arginine-containing peptides / H.J. Vogel, D.J. Schibli, W. Jing et al. // Biochem. Cell. Biol. - 2002. - Vol.80, N1. - P.49-63.

156. Treatment with combined oral contraceptives induces a rise in serum C-reactive protein in the absence of a general inflammatory response / M. van Rooijen, L.O. Hansson, J. Frostegard et al. // J Thromb Haemost. - 2006. - Vol.4 (1). -P.77-82.

157. Use of oral contraceptives and breast cancer risk: The Norwegian-Swedish Women's Lifestyle and Health Cohort Study / M. Kumle, E. Weiderpass, T. Braaten et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2002. - Vol.11 (11). -P.1375-1381.

158. Veljkovic, M. The risk of breast cervical, endometrial and ovarian cancer in oral contraceptive users / M. Veljkovic, S. Veljkovic // Med Pregl. - 2010. -Vol.63 (9-10). - P. 657-661.

159. Vessey, M.P. Endometrial and ovarian cancer and oral contraceptives -findings in a large cohort study / M.P. Vessey // Br. J. Cancer. - 1995. - Vol.71. -P.1340-1342.

160. Vincze, Z. Influence of statin treatment on mortality of patients with myocardial infarction / Z. Vincze, B. Brugos // Pharmazie. - 2012. - Vol.67 (5). -P.419-421.

161. Wanner, A. Novel therapeutic uses of alpha-1 antitrypsin: a window to the future / A. Wanner, A.D. Arce, E. Pardee // COPD. - 2012. - Vol.9 (6). - P.583-588.