Оценка действия вилдаглиптина, гликвидона и их комбинации на функциональную активность и экспрессию гликопротеина-P в норме и при аллоксан-индуцированном сахарном диабете тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Титов, Дмитрий Сергеевич

• Титов, Дмитрий Сергеевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Титов, Дмитрий Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ABC транспортеры

1.2. Гликопротеин-Р. Локализация. Физиологические функции

1.3. Синтез гликопротеина-Р

1.4. Строение, описание первичной, вторичной и третичной структуры гликопротеина-Р

1.4.1. TMDs (трансмембранные домены (transmembrane binding domens)) гликопротеина-Р

1.4.1.1. Cубстрат-связывающий "карман" гликопротеина-Р

1.4.2. NBDs (нуклеотид связывающие домены (nucleotid binding domens)) гликопротеина-Р

1.4.3. Линкерная область гликопротеина-Р

1.4.4. Третичная структура гликопротеина-Р

1.5. Транспортный цикл гликопротеина-Р

1.6. Модели функционирования гликопротеина-Р

1.7. Субстраты, индукторы, ингибиторы гликопротеина-Р

1.8. Эндогенные регуляторы гликопротеина-Р

1.9. Фармакологическая характеристика вилдаглиптина

1.10. Фармакологическая характеристика гликвидона

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект экспериментальных наблюдений

2.2. Дизайн исследования

2.3 Моделирование аллоксан-индуцированного сахарного

диабета 2-го типа и измерение уровней инсулина и глюкозы

2.4. Определение функциональной активности гликопротеина-Р

2.5. Определение экспрессии гликопротеина-Р

2.6. Математико-статистические методы исследования

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Влияние вилдаглиптина на функциональную активность и

уровень экспрессии гликопротеина-Р на фоне нормы

3.2. Влияние гликвидона на функциональную активность и

уровень экспрессии гликопротеина-Р на фоне нормы

3.3. Влияние комбинации вилдаглиптина и гликвидона на функциональную активность и уровень экспрессии гликопротеина-Р на фоне нормы

3.4. Функциональная активность и уровень экспрессии гликопротеина-Р на фоне сахарного диабета 2-го типа

3.5. Влияние вилдаглиптина на функциональную активность и уровень экспрессии гликопротеина-Р на фоне сахарного диабета 2-го типа

3.6. Влияние гликвидона на функциональную активность и уровень экспрессии гликопротеина-Р на фоне сахарного диабета 2-го типа

3.7. Влияние комбинации вилдаглиптина и гликвидона на функциональную активность и уровень экспрессии гликопротеина-Р на фоне сахарного диабета 2-го типа

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

5. ВЫВОДЫ

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

7. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

9. БЛАГОДАРНОСТИ

197

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка действия вилдаглиптина, гликвидона и их комбинации на функциональную активность и экспрессию гликопротеина-P в норме и при аллоксан-индуцированном сахарном диабете»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. По мнению Международной Диабетической Федерации (International Diabetes Federation (IDF)), сахарный диабет (СД) является настоящей эпидемией современного общества. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 347 миллионов человек в мире страдают от данного заболевания (определение диабета, использованное для этой оценки: уровень глюкозы натощак >= 7,0 ммоль/л или медикаментозное лечение), при этом на диабет 2-го типа приходится 90% всех случаев. Кроме того, ожирение, приобретающее в развитых странах масштабы эпидемии, значительно увеличивает риск развития СД 2-го типа. В 2010 году 3,4 миллиона человек умерли от последствий СД, и по прогнозам ВОЗ в 2030 году данное заболевание станет седьмой по значимости причиной смертности. Статистика IDF показывает, что глобальная распространенность СД в 2011 году составила 8,3% взрослого населения, а процент людей с нарушенной толерантностью к глюкозе (преддиабетическое состояние) составляет еще 6,4% мирового населения. Предполагается, что к 2035 г. количество людей с СД в мире возрастет на 55%, а к 2030 году 17,0% людей будут иметь СД или преддиабетическое состояние, что делает заболевание одной из самых важных и сложных проблем со здоровьем в будущем. При этом СД 2-го типа с присущим ему патологическим комплексом и рядом осложнений, включающим не только гипергликемию, но и ожирение, гипертензию, диабетическую нейропатию, ретинопатию, нефропатию и другие нарушения часто приводит к полипрагмазии, в условиях которой возрастает риск межлекарственных взаимодействий. Комбинированная терапия СД противодиабетическими препаратами, различных классов с различными механизмами действия является одним из этапов лечения у пациентов, которые не достигают целей контроля на фоне монотерапии. Исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) установило, что СД 2-го типа является неуклонно прогрессирующим заболеванием в связи с постепенным снижением массы Р-клеток

поджелудочной железы, а многоцентровые проспективные клинические исследования (UKPDS, DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe), Kumamoto Study, Helsinki Policemen Study и др.) убедительно доказали значимость гипергликемии в развитии его осложнений. Каждый отдельный гипогликемический препарат действует преимущественно на какое-то одно патогенетическое звено СД 2-го типа, поэтому монотерапия не может длительно обеспечивать достаточный контроль уровня глюкозы в крови. Действительно, полученные в исследовании UKPDS результаты лечения больных с впервые диагностированным СД 2-го типа показывают, что через 3 года применения диетотерапии, метформина, производных сульфонилмочевины или инсулина уровень HbAlc <7% сохранялся менее чем у половины больных.

Последние десятилетия стали эпохой создания новых сахароснижающих препаратов, механизмы действия которых впервые нацелены на патогенетические нарушения, лежащие в основе СД 2-го типа. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) - инновационные препараты, действие которых основано на продлении активности инкретинов уже активно применяются в клинической практике. Последние рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ) и Российской ассоциации эндокринологов включают инкретиновую терапию на всех стадиях лечения пациентов с СД 2-го типа, а ингибиторы ДПП-4 поставлены в ряд препаратов первого выбора при начале медикаментозной терапии СД [2]. Одним из представителей ингибиторов ДПП-4 является вилдаглиптин, применение которого с 2012 года было одобрено у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (5 стадия хронической болезни почек (ХБП), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 15 мл/мин/1,73 м или диализ) Министерством здравоохранения РФ и Европейским Медицинским Агентством. У больных с легкими нарушениями функции почек не требуется коррекция режима дозирования препарата. У больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (включая

терминальную стадию хронической болезни почек (ХПН) на гемодиализе) препарат следует применять в дозе 50 мг 1 раз в сутки [1, 4]. Рациональной комбинацией для лечения СД 2-го типа является сочетание ингибиторов ДПП-4 с производными сульфонилмочевины, представителем которых является гликвидон. Важной особенностью гликвидона является преимущественное выведение через желудочно-кишечный тракт, что позволяет применять его у больных с хронической болезнью почек (ХБП) при СКФ 29-15 мл/мин/1,73 м (4-я стадия ХБП, тяжелое снижение СКФ) [1, 2].

Степень разработанности проблемы. В последнее время все большее значение в фармакокинетике придается белкам-транспортерам, так как для многих лекарственных препаратов существует вероятность фармакокинетических, лекарственно-опосредованных взаимодействий. В ряде случаев они достаточно выражены и возникает необходимость коррекции доз и даже введения запрета на совместное использование лекарственных препаратов в клинической практике. Лекарственно-опосредованные взаимодействия возникают, когда два (или более) совместно вводимых лекарственных препарата взаимодействуют на этапах фармакокинетики, что приводит к увеличению или снижению системных эффектов одного или более препаратов (объектов взаимодействия). Взаимодействия считаются клинически значимыми, когда концентрация/эффекты препарата, превышают безопасный уровень или происходит снижение концентрации/эффектов препарата до субтерапевтического уровня. Большинство лекарственно-опосредованных взаимодействий традиционно объясняют изменениями со стороны ферментных систем биотрансформации, но все больше признается участие белков-транспортеров [6]. Установлено, что транспортные белки оказывают влияние на абсорбцию лекарственных препаратов при их пероральном введении (дигоксин, сульфасалазин, фексофенадин), пресистемный метаболизм (статины), распределение в тканях (метотрексат), экскрецию с

желчью и мочой (дигоксин, метформин, пенициллины). Многие лекарственные препараты способны модулировать функциональную активность и/или уровень экспрессии транспортеров, что приводит к межлекарственным взаимодействиям. Наиболее клинически значимым переносчиком лекарственных веществ является - гликопротеин-Р (Р-Бр, ЛБСБ1 белок), что определяется его локализацией в организме и широкой субстратной специфичностью, 50% существующих препаратов являются его субстратами или ингибиторами [6, 14, 18, 103].

Таким образом, изучение влияния вилдаглиптина, гликвидона и их комбинации на активность и экспрессию гликопротеина-Р необходимо для мотивированной и комплексной оценки рисков межлекарственных взаимодействий на фоне терапии сахарного диабета 2-го типа.

Цель исследования. Оценка действия вилдаглиптина, гликвидона и их комбинации на функциональную активность и экспрессию Р-Бр в норме и при аллоксан-индуцированном СД 2-го типа.

Основные задачи исследования. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние вилдаглиптина на функциональную активность и экспрессию Р-Бр в условиях нормы.

2. Изучить влияние гликвидона на функциональную активность и экспрессию Р-Бр в условиях нормы.

3. Изучить влияние комбинации вилдаглиптина и гликвидона на функциональную активность и экспрессию Р-Бр в условиях нормы.

4. Оценить влияние экспериментального аллоксан-индуцированного СД 2-го типа на функциональную активность и экспрессию Р-Бр.

5. Изучить влияние вилдаглиптина на функциональную активность и экспрессию Р-Бр при экспериментальном аллоксан-индуцированном СД 2-го типа.

6. Изучить влияние гликвидона на функциональную активность и экспрессию P-gp при экспериментальном аллоксан-индуцированном СД 2-го типа.

7. Изучить влияние комбинации вилдаглиптина и гликвидона на функциональную активность и экспрессию P-gp при экспериментальном аллоксан-индуцированном СД 2-го типа.

Научная новизна. Впервые в эксперименте in vivo на кроликах изучено влияние вилдаглиптина в дозе 5 мг/кг на функциональную активность и экспрессию P-g на фоне нормы. Выявлено ингибирующее влияние 14-дневного курса вилдаглиптина в дозе 5 мг/кг на функциональную активность белка-транспортера, сохраняющееся на 5-й день отмены препарата, без изменения его экспрессии и уровней эндогенных регуляторов ABCB1 белка -инсулина и глюкозы крови.

Впервые в эксперименте in vivo на кроликах изучено влияние вилдаглиптина в дозе 5 мг/кг на экспрессию и функциональную активность P-gp на фоне СД 2-го типа. Установлено, что терапия СД 2-го типа вилдаглиптином приводит к нормализации сниженной на фоне патологии функциональной активности и экспрессии P-gp и восстановлению углеводного обмена.

Впервые показано, что гликвидон в дозе 10 мг/кг массы, применяемый курсом в 14 дней, не оказывает влияния на функциональную активность и экспрессию P-gp на фоне нормы в эксперименте in vivo на кроликах.

Установлено, что терапия СД 2-го типа гликвидоном приводит к нормализации функциональной активности и экспрессии P-gp, на фоне восстановления углеводного обмена.

Впервые в эксперименте in vivo на кроликах изучено совместное влияние вилдаглиптина в дозе 5 мг/кг и гликвидона в дозе 10 мг/кг курсом в 14 дней на экспрессию и функциональную активность P-gp на фоне нормы и СД 2-го типа. В условиях нормы установлено ингибирующее влияние

указанной комбинации на функциональную активность белка-транспортера без изменения его экспрессии только на 5-й день отмены препаратов.

Выявлено, что терапия СД 2-го типа комбинацией вилдаглиптина в дозе 5 мг/кг и гликвидона в дозе 10 мг/кг приводит к полному восстановлению сниженных на фоне патологии функциональной активности и экспрессии Pgp и нормализации углеводного обмена.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты работы позволяют использовать примененную схему введения и дозу вилдаглиптина в качестве положительного контроля пониженной функциональной активности P-gp в экспериментах in vivo с целью поиска веществ аналогичного действия, а также для прогнозирования принадлежности лекарственных/потенциальных лекарственных веществ к субстратам белка-транспортера. Полученные данные обосновывают необходимость учета возможных изменений транспортной функции P-gp при фармакотерапии СД 2-го типа и его осложнений, возникающих на фоне нарушений углеводного обмена. В случае терапии вилдаглиптином необходимо учитывать возможность ингибирования активности ABCB1 белка.

Методология и методы исследования. Применена классическая методология моделирования экспериментального сахарного диабета у кроликов. Использованы современные верифицированные методы изучения функциональной активности и экспрессии P-gp, концентрации инсулина и глюкозы крови. Исследование соответствует пунктам 4, 8 и 14 паспорта специальности «фармакология, клиническая фармакология», шифр 14.03.06.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Вилдаглиптин, вводимый интактным кроликам в дозе 5 мг/кг (в/ж) в течение 14 дней, приводит к ингибированию функциональной активности P-gp, сохраняющемуся на 5-й день отмены препарата, без изменения экспрессии ABCB1 белка в тканях тощей кишки, печени, почек и гематоэнцефалическом барьере.

2. Гликвидон, вводимый интактным кроликам в дозе 10 мг/кг (в/ж) в течение 14 дней, не влияет на функциональную активность Р-Бр и его экспрессию в тканях тощей кишки, печени, почек и гематоэнцефалическом барьере.

3. Комбинация вилдаглиптина в дозе 5 мг/кг и гликвидона в дозе 10 мг/кг (в/ж), вводимая интактным кроликам в течение 14 дней, не влияет на функциональную активность Р-Бр и его экспрессию в тканях тощей кишки, печени, почек и гематоэнцефалическом барьере, однако на 5-й день отмены препаратов наблюдается ингибирование эффлюксной активности ЛБСБ1 белка без изменения его экспрессии.

4. На фоне аллоксан-индуцированного СД 2-го типа у кроликов наблюдается ингибирование функциональной активности Р-БР, сопровождающееся снижением его экспрессии в тканях тощей кишки, печени и почек.

5. Вилдаглиптин, вводимый в дозе 5 мг/кг (в/ж) в течение 14 дней кроликам с аллоксан-индуцированным СД 2-го типа, приводит к нормализации функциональной активности Р-Бр и его экспрессии в тканях тощей кишки, печени и почек; на 5-й день отмены препарата вновь наблюдается снижение эффлюксой функции ЛБСБ1 белка и его экспрессии в указанных тканях.

6. Гликвидон, вводимый в дозе 10 мг/кг (в/ж) в течение 14 дней кроликам с аллоксан-индуцированным СД 2-го типа, приводит к нормализации функциональной активности Р-Б и его экспрессии в тканях тощей кишки, печени и почек. На 5-й день отмены препарата выявлено снижение эффлюксной функции ЛБСБ1 белка и его экспрессии в тканях тощей кишки и печени.

7. Комбинация вилдаглиптина в дозе 5 мг/кг и гликвидона в дозе 10 мг/кг (в/ж), вводимая кроликам с аллоксан-индуцированным СД 2-го типа в течение 14 дней, приводит к полному восстановлению функциональной активности Р-Бр и его экспрессии в тканях тощей кишки, печени и почек. На

5-й день отмены комбинации препаратов установлено снижение эффлюксой функции ЛБСБ1 белка и его экспрессии в ткани тощей кишки.

Степень достоверности. Достаточный объем экспериментальных исследований, проведенных с использованием современных инструментальных и лабораторных методик, последующая систематизация и комплексная статистическая обработка полученных данных обеспечивает высокую степень достоверности полученных результатов.

Личный вклад соискателя состоит в самостоятельной подготовке аналитического обзора литературы по изучаемой проблеме, составлении программы исследования, выполнении экспериментальной части работы, проведении хроматографического исследования, забора крови и тканей для проведения соответствующих анализов, статистической обработки и интерпретации данных, формулировки положений и выводов. Автором подготовлены публикации по результатам диссертационного исследования.

Внедрение результатов в практику

Основные положения работы используются в учебном процессе при обучении студентов, клинических интернов и ординаторов на кафедре фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были доложены на Ежегодной научной конференции университета (Рязань, 2012), Всероссийской конференции молодых ученых с Международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика Н.П. Кравкова (Рязань, 22 - 23 октября 2015 года), Всероссийской научной конференции студентов и молодых специалистов «Актуальные вопросы современной медицины: взгляд молодого специалиста» (Рязань, 2016), а также представлены на межкафедральном совещании кафедр сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной, оперативной хирургии и топографической анатомии; профилактических гигиенических дисциплин с курсом гигиены, эпидемиологии и организации госсанэпидслужбы ФДПО; факультетской

терапии с курсом эндокринологии, клинической фармакологии, профильных болезней; фармакологии с курсом фармации ФДПО; биологической химии с курсом клинической лабораторной диагностики ФДПО; патофизиологии; общей химии с курсом биоорганической и органической химии; фармацевтической и токсикологической химии ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России с привлечением заинтересованных лиц 27 июня 2016 г.

Публикации. Результаты исследования опубликованы в 5 статьях в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 1 патенте РФ, 2 тезисах докладов в материалах Российских конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания используемых материалов и методов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 243 источника, из них 18 - отечественных и 225 - зарубежных источников. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 29 рисунками.

Диссертация выполнялась по основному плану научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ABC транспортеры

К АТФ-связывающим кассетным ^ТР binding cassette (ABC)) транспортерам, называемым также АТФазами, принадлежит суперсемейство из более чем 100 мембранных транспортеров/каналов, которые выполняют множество функций, включая удаление чужеродных соединений, поглощение питательных веществ, транспортировку ионов и пептидов а также принимают участие в передаче клеточных сигналов [91]. У человека обнаружены 49 ABC транспортеров, они были классифицированы на основе филогенетического анализа на 7 подсемейств: ABCA (12 представителей; ранее АВС1), ABCB (11 представителей; ранее МОЯ/ТАР), ABCC (13 представителей; ранее MRP/CFTR), ABCD (4 представителя; ранее ALD), ABCE (1 представитель; ранее OABP), ABCF (3 представителя; ранее GCN20) и ABCG (5 представителей; ранее White) (таблицы 1 и 2) [46]. P-gp является членом ABCB (МОЯ / ТАР) подсемейства.

Таблица 1.

ABC семейство

Принятое обозначение Прежнее обозначение Количество генов

ABCA ABC1 12

ABCB MDR 11

ABCC MRP 13

ABCD ALD 4

ABCE OABP 1

ABCF GGN20 3

ABCG White 5

Общее количество 49 21

[220

Таблица 2.

Классификация белков человека, входящих в семейство АВС_

Принятое обозначение Прежнее обозначение Количество аминокислот Альтернативное обозначение (синонимы) Хромосомная локализация Экзон

1 2 3 4 5 6

ЛБСЛ1 ЛБС1, НБЬБТ1 2261 ТОБ 9д31 36

ЛБСЛ2 ЛБС2 2346 9д34 27

ЛБСЛ3 ЛБС3 ЛБС-С, Б8Т111653, ББМ180 16р13.3 1р22 26

АВСА4 8ТОБ1, ЛБСЯ, ЯР19, БТОБ 2273 ББМ, ЛВМБ2, СОЯБ3 1р22 38

АВСА5 1642 ББТ90625 17д24.3 31

АВСА6 1617 ББТ155051 17я21 35

АВСА7 2146 ЛБСХ 19р13.3 31

АВСА8 1581 К1ЛЛ0822 17д24 31

АВСА9 1624 ББТ640918 17д24 31

АВСА10 1543 ББТ698739 17д24 27

АВСА12 1СЯ2Б 2595 БКБ2Р434О232, Ы2 2д34 37

АВСА13 5058 БЫ33876, БЫ33951 7р12.3 36

ЛБСБ1 РОУ1, МБЮ, СЬСБ 1280 Р-БР, СБ243, 0Р170, ЛБС20 7д21.12 20

ТЛР1 ЛБСБ2 808 РББ1, ЯШО4, Б68114Б 6р21.3 11

ТЛР2 ЛБСБ3 703 РББ2, ЯШО11, Б6Б217Б 6р21.3 11

ЛБСБ4 РОУ3, МБЯ3 1279 МБЯ2, РБ1С-3, ОББ1, Р-Бр3 7д21 25

ЛБСБ5 812 ББТ422562, ЛБСБ5Ье1а, ЛБСБ5а1рЬа 7р14 17

ЛБСБ6 842 ББТ45597, иша1, МТЛБС3 2д36 19

ЛБСБ7 ЛБС7 753 ББТ140535, ЛШ1р, ЛБЛТ Хд13.3 14

ЛБСБ8 718 ББТ328128, М-ЛБС1, МЛБС1 7д36.1 15

ЛБСБ9 766 ББТ122234 12д24 12

ЛБСБ10 738 ББТ20237, М-ЛБС2, МТЛБС2 Ц32 13

ЛБСБ11 БББР, РБ1С2 1321 ЛБС16, БРОР, РБ1С-2, РОУ4 2д24 26

ЛБСС1 МЯР, МЯР1 1531 ОБ-Х 16р13.1 31

ЛБСС2 СМОЛТ 1545 МЯР2, еМЯР 10д24 26

E родолжение таблицы 2

1 2 3 4 5 6

ABCC3 1527 MRP3, cMOAT2, EST90757, MLP2, MOAT-D 17q21 19

ABCC4 1325 MRP4, EST170205, MOAT-B, MOATB 13q31 19

ABCC5 1437 MRP5, SMRP, EST277145, MOAT-C 3q27 25

ABCC6 ARA,PXE 1503 MRP6, EST349056, MLP1, URG7 16p13.11 28

CFTR ABCC7, CF 1480 MRP7, ABC35, TNR-CFTR, dJ760C5.1, CFTR/MRP 7q31.2 23

ABCC8 SUR, HRINS 1581 HI, PHHI,SUR1, MRP8,ABC36, HHF1, TNDM2 11p15.1 30

ABCC9 1549 SUR2, CMD1O 12p12.1 32

ABCC10 1464 EST182763, MRP7, SIMRP7 6p12.3 19

ABCC11 1382 MRP8 16q12 25

ABCC12 1359 MRP9 16q12.1 25

ABCC13 325 PRED6, C21orf73, ABCC13P 21q11.2 6

ABCD1 ALD 745 AMN, ALDP, adrenoleukodystrophy Xq28 9

ABCD2 ALDL1 740 ALDR, ALDRP 12q12 10

ABCD3 PXMP1 659 PMP70, ZWS2 1p21.3 16

ABCD4 PXMP1L 606 PMP69, P70R, EST352188 14q24 19

ABCE1 RNASEL1, RNASELI, RNS4I 599 RLI, OABP 4q31 14

ABCF1 ABC50 845 EST123147 6p21.33 19

ABCF2 634 EST133090, ABC28, M-ABC1, HUSSY-18 7q36.1 14

ABCF3 709 EST201864 3q27.1 21

ABCG1 678 ABC8 21q22.3 13

ABCG2 655 EST157481, MXR, BCRP,ABCP,CD338 4q22.1 16

ABCG4 646 WHITE2 11q23 15

П родолжение таблицы 2

1 2 3 4 5 6

ABCG5 651 STSL 2p21 11

ABCG8 673 GBD4 2p21 10

[220]

Принадлежность белка к тому или другому подсемейству определяется исходя из его доменной организации — числа и сочетания трансмембранных доменов (TMD (transmembrane binding domens)) и АТФ-связывающих доменов (NBD (nucleotid binding domens) - нуклеотид связывающих доменов). NBD всех белков данного семейства сходны на 30-40% независимо от видовой принадлежности и субстратной специфичности транспортеров, которая весьма различна [187]. На основании направления транспорта среди ABC транспортеров могут быть выделены два подтипа: ABC импортеры, которые присутствует только у прокариот и ABC экспортеры [28].

1.2. Гликопротеин-Р. Локализация. Физиологические функции

К АТФ-связывающим кассетным транспортерам относится наиболее клинически значимый лекарственный транспортер P-gp, также называемый ABCB1 белком. P-gp существует в нескольких изоформах, они более чем на 70% гомологичны и кодируются небольшим семейством тесно связанных генов. У людей существует две схожих изоформы транспортера, кодируемых двумя генами MDR1 и MDR3 (также обозначается как MDR2), которые находятся на длинном плече 7 хромосомы (7q21) [34, 39]. Из известных изоформ с фенотипом множественной лекарственной устойчивости связана форма, кодируемая геном MDR1. Кроме того, ABCB1 белок участвует в процессах всасывания, распределения и выведения из организма широкого спектра лекарственных веществ [241], что определяется его локализацией в соответствующих органах и тканях (таблица 3). P-gp обнаружен в апикальной мембране столбчатых эпителиальных клеток тонкой и толстой кишки, в мембране билиарной поверхности гепатоцитов и в апикальной мембране эпителиальных клеток малых желчных протоков [207], в мембране

щеточной каемки проксимальной части почечных канальцев [192], в толстой ветви петли Генле, в собирательных трубочках и в мезангии клубочков [210], на апикальной поверхности эпителиальных клеток, цитотрофобластах, синцитиотрофобластах и децидуальных клетках плаценты [41, 110], на поверхности эндотелиальных клеток капилляров головного мозга, где он участвует в формировании гематоэнцефалического барьера, а также в нервных и глиальных клетках [241], в Т-клетках, стволовых клетках.

Таблица 3.

Экспрессия гликопротеина-Р в органах и тканях организма человека_

Желудочно-кишечный тракт Слизистая оболочка ротовой полости, язык, пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка, тощая кишка, подвздошная кишка, слепая кишка, аппендикс, толстая кишка, печень, брюшина

Сердечно-сосудистая система Аорта, артерии, сердце

Мочевыделительная система Почки (нефрон, почечные канальцы), мочевой пузырь, уретра

Половая система Семенники, семенные пузырьки, предстательная железа, эпидидимис; яичники, эндометрий, миометрий, шейка матки, маточные трубы, плацента

Опорно-двигательный аппарат, покровная система Костная ткань, скелетная мускулатура, синовиальная оболочка, сухожилия, кожа, жировая ткань

Глаз Радужная оболочка, сетчатка, конъюнктива, гематоофтальмологический барьер

Дыхательная система Легкие, плевра, трахея, носоглотка

Кроветворные органы, лимфатическая система Костный мозг, лимфатические узлы, селезенка, тимус, миндалины

Железы Островки Лангерганса поджелудочной железы, гипофиз, щитовидная железа, молочная железа, корковое и мозговое вещество надпочечников

Центральная нервная система Хвостатое ядро, кора мозжечка, зрительная кора головного мозга, мозолистое тело, полосатое тело, мозжечок, дорсальное ядро блуждающего нерва, лобная доля головного мозга, гиппокамп, таламус, парагиппокампальная извилина, бледный шар, гипоталамус, боковые желудочки головного мозга, продолговатый мозг, средний мозг, затылочная доля головного мозга, височная доля головного мозга, теменная доля головного мозга, варолиев мост, скорлупа, черная субстанция, субталамическое ядро, верхние вестибулярные ядра, спинной мозг, спинальные ганглии, симпатический ствол, хореоидное сплетение

Результаты, полученные при помощи криоиммуноэлектронной микроскопии, показали, что локализация Р-§р в клетке не ограничивается

цитоплазматической мембраной: он также локализуется в мембранах цистерн и везикул аппарата Гольджи. Учитывая, что практически все секретируемые клеткой вещества проходят через аппарат Гольджи, вероятно, что значение АВСВ1 белка для клетки может оказаться гораздо более существенным, чем

это представляется на сегодняшний день.

Таблица 4.

_Физиологические функции Р-§р (АВСВ1, МРИ.!)_

Субстраты Р-§р (функции)* Характеристика функций

ФАТ (фактор активации тромбоцитов) Транслокация ФАТ через плазматическую мембрану

ФАТ ингибирует Р-§р опосредованный транспорт лекарственных средств

СМ и асСег (сфингомиелин и глюкозилцерамид) Транслокация СМ и GlcCer от внутреннего к внешнему слою мембраны, функционируя по типу флоппазы

Транслокация GlcCer в направлении просвета аппарата Гольджи

Препятствует свободному, самопроизвольному перемещению СМ из просвета аппарата Гольджи в направлении его цитозольной поверхности

Апоптоз* Р-§р ингибирует дифференциацию стволовых клеток

Р^р ингибирует запрограммированную клеточную смерть -апоптоз

РС и РЕ (фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин) Транслокация короткоцепочечных РС и РЕ через цитоплазматическую мембрану

Холестерин и его этерификация Транспорт холестерина

Этерификация холестерина

Биосинтез холестерина

Цитокины Секреция цитокинов: ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-4 и ^N7

Регулятор хлорных каналов* Р-§р является регулятором хлорных каналов

Р-§р бифункционален и может выступать как в качестве транспортера, так и в роли ионного канала

Р-§р принимает участие в формировании мембранного потенциала

Стероидные гормоны Секреция стероидных гормонов

Изоформа, кодируемая геном MDR3, функционирует у человека как фосфатидилхолинтранслоказа, или «флоппаза», принимающая участие в экспорте данного фосфолипида в желчь [183, 202]. Тем не менее, при определенных условиях, изоформа МРИ3 может транспортировать субстраты МРИ1, хотя и менее эффективно [203].

1.3. Синтез гликопротеина-Р

Р^р синтезируется в эндоплазматическом ретикулюме в виде промежуточного продукта с молекулярной массой 150 кДа, который подвергается гликозилированию в комплексе Гольджи [124] по трем остаткам аспарагина, расположенным вблизи от МН2-конца (Э91, Б94, Б99) на участке, связывающем трансмембранные сегменты ТМ1 и ТМ2 (первая внеклеточная (гидрофильная) цепь). Однако, роль гликозилирования остается до конца неясной, поскольку экспериментально было доказано, что формы Р-§р, у которых отсутствуют ^концевые участки гликозилирования, сохраняют способность к транспортировке субстратов нативного Р-§р. Предполагается, что гликозилирование необходимо для перемещения транспортера к плазматической мембране и его дальнейшей ориентации в ней [82], поскольку транспортер и клеточная мембрана формируют единое функциональное образование. Ряд исследователей считают, что данные три участка гликозилирования являются антигенными участками для идентификации Р-§р антителами [206]. ЛБСБ1 белок также подвергается фосфорилированию протеинкиназами А и С по четырем остаткам серина или треонина линкерного участка (Б661, Б667, Б671, 8683). Однако, измененные формы Р-§р, у которых отсутствуют все сайты фосфорилирования, также сохраняют нормальную функциональную активность. По этой причине значение указанных участков на данный момент также остается неизвестным [76].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Титов, Дмитрий Сергеевич, 2016 год

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Дедов, И.И. Алгоритм специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М., 2013. -Вып. 6. -120 с.

2. Дедов, И.И. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 752 с.

3. Забродина, В.В. Фармакологическая коррекция генотоксических повреждений и нарушений пре- и постнатального развития у потомства крыс в условиях экспериментального диабета: дис. канд. биол. наук: 14.03.06 / Забродина Виктория Владимировна. - М., 2016. - 132 с.

4. Информационное письмо ООО «Новартис Фарма», 2012.

5. Колхир, С. В. Клиническое значение изучения активности транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р для оптимизации фармакотерапии: - автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / С. В. Колхир. -М., 2007. - 21 с.

6. Кукес, В. Г. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей / В. Г. Кукес, С.В. Грачев, Д.А. Сычев - М.: Гэотар-Медиа, 2008. - 293 с.

7. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А.Н. Миронов - М.: Гриф и К, 2012. -Ч.1. - 944 с.

8. Сычев, К. С. Практическое руководство по жидкостной хроматографии / К. С. Сычев. - М.: Техносфера, 2010. - 272 с.

9. Титов, Д.С. Влияние ингибитора ДПП-4-вилдаглитина на функциональную активность гликопротеина-Р in vivo / Д.С. Титов, Л.В. Никифорова // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2015. - №3. - С. 54-60.

10. Титов, Д.С. Эффективность и безопасность фармакотерапии на фоне применения гликвидона / Д.С. Титов, С.К. Правкин // Российский медицинский журнал. - 2016. - Т. 22, №4. - С. 203-206.

11. Тиц, Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Н. Тиц. -М.: Лабинформ, 1997. - Т. 6. - 948 с.

12. Хабриев, Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев - М.: Медицина, 2005. - Т. 7. - 829 с.

13. Якушева, Е.Н. Влияние комбинации вилдаглиптина и гликвидона на функциональную активность и экспрессию гликопротеина-Р на фоне нормы и при экспериментальном аллоксан-индуцированном сахарном диабете 2-го типа / Е.Н. Якушева, Д.С. Титов, А.А. Никифоров // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2016. - Т.24, №3. -С. 53-66.

14. Якушева, Е.Н. Гликопротеин-Р: структура, физиологическая роль и молекулярные механизмы модуляции функциональной активности / Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.В. Щулькин, Н.М. Попова // Успехи физиологических наук. - 2014. - Т. 45, № 4. - С. 89-98.

15. Якушева, Е.Н. Исследование функциональной активности и экспрессии гликопротеина-Р при аллоксан-индуцированном сахарном диабете 2-го типа /. Е.Н. Якушева, Д.С. Титов, Н.М. Попова, А.Н. Рябков // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2016. - № 4. - С. 125-134.

16. Якушева, Е.Н. Половые различия функциональной активности и экспрессии гликопротеина-Р у кроликов / Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.В. Щулькин, А.А. Котлярова, А.А. Никифоров // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2014. - Т. 100, №8. - C. 944-952.

17. Якушева, Е.Н. Функциональная активность гликопротеина-Р при экспериментальных манипуляциях / Е.Н. Якушева, А.В. Щулькин, И.В.

Черных, Д.С. Титов // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2014. - №2. - С. 75-78.

18. Якушева, Е.Н. Характеристика гликопротеина-Р как белка-транспортера лекарственных веществ / Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.С. Бирюкова // Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. - 2011. - №3. - С. 142-148.

19. Ahren, B. Reduced gastric inhibitory polypeptide but normal glucagon-like peptide 1 response to oral glucose in postmenopausal women with impaired glucose tolerance / B. Ahren, H. Larsson, J. J. Holst // European Journal of Endocrinology. - 1997. - Vol. 137, №. 2. - P. 127-131.

20. Al-Shawi, M. K. Transition state analysis of the coupling of drug transport to ATP hydrolysis by P-glycoprotein / M. K. Al-Shawi, M.K. Polar, H. Omote, R.A. Figler // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278, №. 52. - P. 52629-52640.

21. Al-Shawi, M. The remarkable transport mechanism of P-glycoprotein: a multidrug transporter / M. K. Al-Shawi, H. Omote // Journal of bioenergetics and biomembranes. - 2005. - Vol. 37, №. 6. - P. 489-496.

22. Alvarez, E. Expression of the glucagon-like peptide-1 receptor gene in rat brain / E. Alvarez, I. Roncero, J.A. Chowen, B. Thorens, E. Blazquez // Journal of neurochemistry. - 1996. - Vol. 66, №. 3. - P. 920-927.

23. Ambudkar, S. V. Relation between the turnover number for vinblastine transport and for vinblastine-stimulated ATP hydrolysis by human P-glycoprotein / S. V. Ambudkar, C.O. Cardarelli, I. Pashinsky, W.D.Stein // Journal of Biological Chemistry. - 1997. - Vol. 272, №. 34. - P. 21160-21166.

24. Ambudkar, S. V. The power of the pump: mechanisms of action of P-glycoprotein (ABCB1) / S. V. Ambudkar, I. W. Kim, Z. E. Sauna // European journal of pharmaceutical sciences. - 2006. - Vol. 27, №. 5. - P. 392-400.

25. Andersen, D. K. Oral glucose augmentation of insulin secretion: interactions of gastric inhibitory polypeptide with ambient glucose and insulin levels / D. K.

Andersen, D. Elahi, J.C. Brown, J.D. Tobin, R. Andres // Journal of Clinical Investigation. - 1978. - Vol. 62, №. 1. - P. 152.

26. Babu, B. V. Alloxan recovered rabbits as animal models for screening the hypoglycemic activity of compounds / B. V. Babu, R. Moorti, S. Pugazhenthi, K.M. Prabhu, P.S. Murthy // Indian J Biochem Biophys. - 1988. - Vol. 25. - P. 714-718.

27. Beck, B. Gastric inhibitory polypeptide enhancement of the insulin effect on fatty acid incorporation into adipose tissue in the rat / B. Beck, J. P. Max // Regulatory peptides. - 1983. - Vol. 7, №. 1. - P. 3-8.

28. Becker, J. P. Molecular models of human P-glycoprotein in two different catalytic states / J. P. Becker, G. Depret, F. Van Bambeke, P.M. Tulkens, M. Prevost // BMC structural biology. - 2009. - Vol. 9, №. 1. - P. 1.

29. Bonora, E. Studies on the mechanism of action of sulphonylureas in type II diabetic subjects: gliquidone / E. Bonora, P. Moghetti, M. Querena, M. Zenere, V. Cacciatori, F. Tosi, D. Travia, G. Zoppini, M. Muggeo // Journal of endocrinological investigation. - 1992. - Vol. 15, №. 1. - P. 1-11.

30. Borst, P. Mammalian ABC transporters in health and disease / P. Borst, R. O. Elferink // Annual review of biochemistry. - 2002. - Vol. 71, №. 1. - P. 537592.

31. Burkey, B. F. Acute and chronic effects of the incretin enhancer vildagliptin in insulin-resistant rats / B. F. Burkey, X. Li, L. Bolognese, B. Balkan, M. Mone, M. Russell, T.E. Hughes, P.R. Wang // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2005. - Vol. 315, №. 2. - P. 688-695.

32. Buteau, J. Glucagon-like peptide-1 promotes DNA synthesis, activates phosphatidylinositol 3-kinase and increases transcription factor pancreatic and duodenal homeobox gene 1 (PDX-1) DNA binding activity in beta (INS-1)-cells / J. Buteau, R. Roduit, S. Susini, M. Prentki // Diabetologia. - 1999. - Vol. 42, №. 7. - P. 856-864.

33. Callaghan, R. The translocation mechanism of P-glycoprotein / R. Callaghan, R. C. Ford, I. D. Kerr // FEBS letters. - 2006. - Vol. 580, №. 4. - P. 1056-1063.

34. Callen, D. F. Localization of the human multiple drug resistance gene, MDR1, to 7q21. 1 / D. F. Callen, E. Baker, R.N. Simmers, R. Seshadri, I.B. Roninson // Human genetics. - 1987. - Vol. 77, №. 2. - P. 142-144.

35. Campos, R. V. Divergent tissue-specific and developmental expression of receptors for glucagon and glucagon-like peptide-1 in the mouse / R. V. Campos, Y. C. Lee, D. J. Drucker // Endocrinology. - 1994. - Vol. 134, №. 5. - P. 21562164.

36. Ceriello, A. DPP-4 inhibitors: pharmacological differences and their clinical implications / A. Ceriello, J. Martin,T. Doty, J.A. Ehses, N. Pamir, F.C. Lynn, S. Piteau, H.U. Demuth, C.H. Mcintosh, R.A. Pederson // Expert opinion on drug safety. - 2014. - Vol. 13, №.1. - P. 57-68.

37. Cheeseman, C. I. The effect of GIP and glucagon-like peptides on intestinal basolateral membrane hexose transport / C. I. Cheeseman, R. Tsang // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 1996. - Vol. 271, №. 3. - P. G477-G482.

38. Chen, C. Internal duplication and homology with bacterial transport proteins in the mdr1 (P-glycoprotein) gene from multidrug-resistant human cells / C. Chen, J.E. Chin, K. Ueda, D.P. Clark, I. Pastan, M.M. Gottesman, I.B. Roninson // Cell. -1986. - Vol. 47, №. 3. - P. 381-389.

39. Chin, J. E. Structure and expression of the human MDR (P-glycoprotein) gene family / J. E. Chin, R. Soffir, K.E. Noonan, K. Choi, I.B. Roninson // Molecular and cellular biology. - 1989. - Vol. 9, №. 9. - P. 3808-3820.

40. Cianchetta, G. A pharmacophore hypothesis for P-glycoprotein substrate recognition using GRIND-based 3D-QSAR / G. Cianchetta, R.W. Singleton, M. Zhang, M. Wildgoose, D. Giesing, A. Fravolini, G. Cruciani, R.J. Vaz // Journal of medicinal chemistry. - 2005. - Vol. 48, №. 8. - P. 2927-2935.

41. Cordon-Cardo, C. Expression of the multidrug resistance gene product (P-glycoprotein) in human normal and tumor tissues / C. Cordon-Cardo, U. Gunduz, F. Arpaci, A.U. Ural, S. Guran // The journal of histochemistry and cytochemistry : official journal of the Histochemistry Society. - 1990. - Vol. 38, №. 9. - P. 12771287.

42. Creutzfeldt, W. Gut hormones and diabetes mellitus / W. Creutzfeldt, M. Nauck // Diabetes/metabolism reviews. - 1992. - Vol. 8, №. 2. - P. 149-177.

43. D'Alessio, D. A. Effects of Glucagonlike Peptide l-(7-36) on release of insulin, glucagon, and somatostatin by rat pancreatic islet cell monolayer cultures / D. A. D'Alessio, W. Y. Fujimoto, J. W. Ensinck // Diabetes. - 1989. - Vol. 38, №. 12. - P. 1534-1538.

44. Deacon, C. F. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects / C. F. Deacon, M.A. Nauck, M. Toft-Nielsen, L. Pridal, B. Willms, J.J. Holst. // Diabetes. - 1995. - Vol. 44, №. 9. - P. 1126-1131.

45. Deacon, C. F. Degradation of Endogenous and Exogenous Gastric Inhibitory Polypeptide in Healthy and in Type 2 Diabetic Subjects as Revealed Using a New Assay for the Intact Peptide 1 / C. F. Deacon, M.A. Nauck, J. Meier, K. Hucking, J.J. Holst // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2000. - Vol. 85, №. 10. - P. 3575-3581.

46. Dean, M. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily / M. Dean, Y. Hamon, G. Chimini // Journal of lipid research. - 2001. - Vol. 42, №. 7. - P. 1007-1017.

47. de Gasparo, M. Effect of gliquidone on insulin binding to rabbit erythrocytes / M. de Gasparo., G. Hostetter, P. A. Desaulles // Journal of Endocrinology. -1983. - Vol. 97, №. 1. - P. 97-103.

48. Delannoy, S. Nucleotide binding to the multidrug resistance P-glycoprotein as studied by ESR spectroscopy / S. Delannoy, I.L. Urbatsch, G. Tombline, A.E. Senior, P.D. Vogel // Biochemistry. - 2005. - Vol. 44, №. 42. - P. 14010-14019.

49. Demeule, M. Dexamethasone modulation of multidrug transporters in normal tissues / M. Demeule, J. Jodoin, E. Beaulieu, M. Brossard, R. Beliveau // FEBS letters. - 1999. - Vol. 442, №. 2-3. - P. 208-214.

50. Donahey, J. C. K. Intraventricular GLP-1 reduces short-but not long-term food intake or body weight in lean and obese rats / J. C. K. Donahey, G. van Dijk, S.C. Woods, R. J. Seeley // Brain research. - 1998. - Vol. 779, №. 1. - P. 75-83.

51. Dong, M. Secondary structure of P-glycoprotein investigated by circular dichroism and amino acid sequence analysis / M. Dong, L. Ladaviere, F. Penin, G. Deleage, L.G. Baggetto // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. -1998. - Vol. 1371, №. 2. - P. 317-334.

52. Druley, T. E. Analysis of MDR1 P-glycoprotein conformational changes in permeabilized cells using differential immunoreactivity / T. E. Druley, W. D. Stein, I. B. Roninson // Biochemistry. - 2001. - Vol. 40, №. 14. - P. 4312-4322.

53. Druley, T. E. P-glycoprotein-mediated colchicine resistance in different cell lines correlates with the effects of colchicine on P-glycoprotein conformation / T. E. Druley, W.D. Stein, A. Ruth, I.B. Roninson // Biochemistry. - 2001. - Vol. 40, №. 14. - P. 4323-4331.

54. Dunphy, J. L. Tissue distribution of rat glucagon receptor and GLP-1 receptor gene expression / J. L. Dunphy, R. G. Taylor, P. J. Fuller // Molecular and cellular endocrinology. - 1998. - Vol. 141, №. 1. - P. 179-186.

55. Dupre, J. Inhibition of actions of glucagon in adipocytes by gastric inhibitory polypeptide / J. Dupre, N. Greenidge, T.J. McDonald, S.A. Ross, D. Rubinstein // Metabolism. - 1976. - Vol. 25, №. 11. - P. 1197-1199.

56. Dupre, J. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man / J. Dupre, J. Dupre, S.A. Ross, D. Watson, J.C. Brown // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1973. - Vol. 37, №. 5. - P. 826-828.

57. Eckel, R. H. Gastric inhibitory polypeptide enhanced lipoprotein lipase activity in cultured preadipocytes / R. H. Eckel, W. Y. Fujimoto, J. D. Brunzell // Diabetes. - 1979. - Vol. 28, №. 12. - P. 1141-1142.

58. Ehses, J. A. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide promotes P-(INS-1) cell survival via cyclic adenosine monophosphate-mediated caspase-3 inhibition and regulation of p38 mitogen-activated protein kinase / J. A. Ehses, V.R. Casilla, T. Doty, J.A. Pospisilik, K.D. Winter, H. U. Demuth, R.A. Pederson, C.H. McIntosh // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144, №. 10. - P. 4433-4445.

59. Eissele, R. Glucagon-like peptide-1 cells in the gastrointestinal tract and pancreas of rat, pig and man / R. Eissele, R. Goke, S. Willemer, H.P. Harthus, H. Vermeer, R. Arnold, B. Goke // European journal of clinical investigation. - 1992. - Vol. 22, №. 4. - P. 283-291.

60. Elahi, D. Pancreatic a-and P-cell responses to GIP infusion in normal man / D. Elahi, D. Andersen, J. C. Brown // American Journal of Physiology Endocrinology Metabolism and Gastrointestinal Physiology. - 1979. - Vol. 6, №. 2. - P. 185-91

61. Elahi, D. Regulation of hepatic glucose production by gastric inhibitory polypeptide in man / D. Elahi, G.S. Meneilly, K.L. Minaker, J.W. Rowe, D.K. Andersen // Can J Physiol Pharmacol. - 1986. - Vol. 65. - P. 18.

62. Elliott, R. M. Glucagon-like peptide-1 (7-36) amide and glucose-dependent insulinotropic polypeptide secretion in response to nutrient ingestion in man: acute post-prandial and 24-h secretion patterns / R. M. Elliott, L.M. Morgan, J.A. Tredger, S. Deacon, J. Wright, V. Marks // Journal of Endocrinology. - 1993. -Vol. 138, №. 1. - P. 159-166.

63. Eytan, G. D. Functional reconstitution of P-glycoprotein reveals an apparent near stoichiometric drug transport to ATP hydrolysis / G. D. Eytan, R. Regev, Y. G. Assaraf // Journal of Biological Chemistry. - 1996. - Vol. 271, №. 6. - P. 31723178.

64. Eytan, G. D. The role of passive transbilayer drug movement in multidrug resistance and its modulation / G. D. Eytan, R. Regev, G. Oren, Y.G. Assaraf // Journal of Biological Chemistry. - 1996. - Vol. 271, №. 22. - P. 12897-12902.

65. Fehmann, H. C. Cell and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-I and glucose-dependent insulin releasing polypeptide / H.

C. Fehmann, R. Goke, B. Goke // Endocrine Reviews. - 1995. - Vol. 16, №. 3. -P. 390-410.

66. Fehmann, H. C. Characterization of GIP (1-30) and GIP (1-42) as stimulators of proinsulin gene transcription / H. C. Fehmann, B. Goke // Peptides. - 1995. - Vol. 16, №. 6. - P. 1149-1152.

67. Fehmann, H. C. Insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 (7—37) stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in insulinoma PTC-1 cells / H. C. Fehrman, J. F. Habner // Endocrinology. - 1992. -Vol. 130, №. 1. - P. 159-166.

68. Ferte, J. Analysis of the tangled relationships between P-glycoprotein-mediated multidrug resistance and the lipid phase of the cell membrane / J. Ferte // European Journal of Biochemistry. - 2000. - Vol. 267, №. 2. - P. 277-294.

69. Fisher, R. A. Statistical tables for biological, agricultural and medical research / R. A. Fisher, Y. Hou, L. Zhou, R.J. Carroll, G. Wu // Canadian journal of comparative medicine and veterinary science - 1958. - Vol. 22, №. 1. - 8 p.

70. Frelet, A. Insight in eukaryotic ABC transporter function by mutation analysis / A. Frelet, M. Klein // FEBS letters. - 2006. - Vol. 580, №. 4. - P. 10641084.

71. Fujita-Hamabe, W. Etoposide modulates the effects of oral morphine analgesia by targeting the intestinal P-glycoprotein / W. Fujita-Hamabe, M. Nishida, A. Nawa, T. Kobori, K. Nakamoto, S. Kishioka, S. Tokuyama // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2012. - Vol. 64, №. 4. - P. 496-504.

72. Fukase, N. Response of truncated glucagon-like peptide-1 and gastric inhibitory polypeptide to glucose ingestion in non-insulin dependent diabetes mellitus / N. Fukase, H. Manaka, K. Sugiyama, H. Takahashi, M. Igarashi, M. Daimon, K. Yamatani, M. Tominaga, H. Sasaki // Acta diabetologica. - 1995. -Vol. 32, №. 3. - P. 165-169.

73. Garcia, M. G. PI3K/Akt inhibition modulates multidrug resistance and activates NF-kB in murine lymphoma cell lines / M. G. Garcia, L.D. Alaniz, R.I.

Cordo Russo, E. Alvarez, S.E. Hajos // Leukemia research. - 2009. - Vol. 33, №. 2. - P. 288-296.

74. Garrino, M. G. The nonsulphonylurea moiety of gliquidone mimics the effects of the parent molecule on pancreatic b cells / M. G. Garrino, H. P. Meissner, J. C. Henquin // European journal of pharmacology. - 1986. - Vol.124, №. 3. - P. 309-316.

75. Gautier, J. F. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes / J. F. Gautier,S. Fetita, E. Sobngwi, C. Salaun-Martin // Diabetes & metabolism. - 2005. - Vol. 31, №. 3. -P. 233-242.

76. Germann, U. A. P-glycoprotein - a mediator of multidrug resistance in tumour cells / U. A. Germann // European Journal of Cancer. - 1996. - Vol. 32, №. 6. - P. 927-944.

77. Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line / D. J. Drucker, J. Philippe, S. Mojsov, W.L. Chick, J.F. Habener // Proceedings of the National Academy of Sciences. -1987. - Vol. 84, №. 10. - P. 3434-3438.

78. Gottesman, M. M. P-glycoprotein and multidrug resistance / M. M. Gottesman, I. Pastan, S. V. Ambudkar // Current opinion in genetics & development. - 1996. - Vol. 6, №. 5. - P. 610-617.

79. Greenstein, B.D. Improved insulin receptor assay: effects of an antidiabetic sulphonylurea / B.D.Greenstein // British journal of pharmacology. - 1979. - Vol. 66, №. 2. - P. 317-322.

80. Gregorio, F. Glucose modulates the amount, but not the kinetics, of insulin released by sulfonylureas / F. Gregorio, F. Ambrosi, P. Filipponi, S. Cristallini, F. Santeusanio // Journal of diabetes and its complications. - 1994. - Vol. 8, №. 4. -P. 204-12.

81. Gregorio, F. Therapeutical concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels: in vitro effects on pancreatic A- and B-cell function / F. Gregorio, F. Ambrosi, S. Cristallini, M. Pedetti, P.

Filipponi , F. Santeusanio // Diabetes research and clinical practice. - 1992. - Vol. 18, №. 3. - P. 197-206.

82. Gribar, J. J. Functional characterization of glycosylation-deficient human P-glycoprotein using a vaccinia virus expression system / J. J. Gribar, M. Ramachandra, C.A. Hrycyna, S. Dey, S.V. Ambudkar // The Journal of membrane biology. - 2000. - Vol. 173, №. 3. - P. 203-214.

83. Guhaniyogi, J. Regulation of mRNA stability in mammalian cells / J. Guhaniyogi, G. Brewer // Gene. - 2001. - Vol. 265, №. 1. - P. 11-23.

84. Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation. US Department of Health and Human Services / Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Veterinary Medicine (CVM). -Rockville, 2001. - 75 p.

85. Guidance for Industry Drug Interaction Studies — Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations / U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - Rockville, 2012. - 75 p.

86. Guideline on the investigation of bioequivalence / European Medicines Agency. - London, 2012. - 60 p.

87. Hamman, M.A. The effect of rifampin administration on the disposition of fexofenadine / M.A. Hamman, M.A. Bruce, B.D. Haehner-Daniels, S.D. Hall // Clinical pharmacology and therapeutics. - 2001. - Vol. 69, №. 3. - P. 114-121.

88. Hauner, H. Effects of gastric inhibitory polypeptide on glucose and lipid metabolism of isolated rat adipocytes / H. Hauner, G. Glatting, D. Kaminska, E.F. Pfeiffer // Annals of nutrition and metabolism. - 1988. - Vol. 32, №. 5-6. - P. 282288.

89. Henness, S. Vildagliptin / S. Henness, A. A. Vaag Gut incretin hormones in identical twins discordant for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) -evidence for decreased glucagon-like peptide 1 secretion during oral glucose ingestion in NIDDM twins / A. A. Vaag, J.J. Holst, A. Volund, H.B. Beck-Nielsen // European Journal of Endocrinology. - 1996. - Vol. 135, №. 4. - P. 425-432.

90. Henness, S. Vildagliptin / S. Henness, S.J. Keam // Drugs. - 2006. - Vol. 66, №. 15. - P. 1989-2001.

91. Higgins, C.F. ABC transporters: from microorganisms to man / C.F. Higgins // Annual review of cell biology. - 1992. - №. 8. - P. 67-113.

92. Higgins, C. F. The ATP switch model for ABC transporters / C. F. Higgins, K. J. Linton // Nature structural and molecular biology. - 2004. - Vol. 11, №. 10. -P. 918-926.

93. Holst, J. J. The pathogenesis of NIDDM involves a defective expression of the GIP receptor / J. J. Holst, J. Gromada, M. A. Nauck // Diabetologia. - 1997. -Vol. 40, №. 8. - P. 984-986.

94. Holz IV, G. G. Pancreatic beta-cells are rendered glucose-competent by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 (7-37) / G. G. Holz IV, W. M. Kuhtreiber, J. F. Habener // Nature. - 1993. - Vol. 361, №. 6410. - P. 362.

95. Hrycyna, C. A. Structural flexibility of the linker region of human P-glycoprotein permits ATP hydrolysis and drug transport / C. A. Hrycyna, L.E. Airan, U.A. Germann, S.V. Ambudkar, I. Pastan, M.M. Gottesman // Biochemistry. - 1998. - Vol. 37, №. 39. - P. 13660-13673.

96. Hyde, S. C. Structural model of ATP-binding protein associated with cystic fibrosis, multidrug resistance and bacterial transport / S. C. Hyde, P. Emsley, M.J. Hartshorn, M.M. Mimmack, U. Gileadi, S.R. Pearce, M.P. Gallagher, D.R. Gill,R.E. Hubbard, C.F. Higgins // Nature. - 1990. - Vol. 26, №. 346. - P. 362365.

97. Ikemura, K. Decreased oral absorption of cyclosporine A after liver ischemia-reperfusion injury in rats: the contribution of CYP3A and P-glycoprotein to the first pass metabolism in intestinal epithelial cells / K. Ikemura, K. Urano, H. Matsuda, H. Mizutani, T. Iwamoto, M. Okuda // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2009. - Vol. 328, №. 1. - P. 249-255.

98. Inaba, W. Effects of long-term treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin on islet endocrine cells in non-obese type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats / W. Inaba, H. Mizukami, K. Kamata, K. Takahashi, K. Tsuboi, S.

Yagihashi // European journal of pharmacology. - 2012. - Vol. 691, №. 1. - P. 297-306.

99. Jette, L. Cyclosporin A treatment induces overexpression of P-glycoprotein in the kidney and other tissues / L. Jette, E. Beaulieu, J.M. Leclerc, R. Beliveau // American Journal of Physiology-Renal Physiology. - 1996. - Vol. 270, №. 5. - P. 756-765.

100. Juliano, R. L. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants / R. L. Juliano, V. Ling // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. - 1976. - Vol. 455, №. 1. - P. 152-162.

101. Julien, M. Nucleotide-induced conformational changes in P-glycoprotein and in nucleotide binding site mutants monitored by trypsin sensitivity / M. Julien, P. Gros // Biochemistry. - 2000. - Vol. 39, №. 15. - P. 4559-4568.

102. Kast, C. Membrane topology of P-glycoprotein as determined by epitope insertion: transmembrane organization of the N-terminal domain of mdr3 / C. Kast, V. Canfield, R. Levenson, P. Gros // Biochemistry. - 1995. - Vol. 34, №. 13. - P. 4402-4411.

103. Keogh, J. P. Development, validation and utility of an in vitro technique for assessment of potential clinical drug-drug interactions involving P-glycoprotein / J. P. Keogh, J. R. Kunta // European journal of pharmaceutical sciences. - 2006. -Vol. 27, №. 5. - P. 543-554.

104. Kim, I. W. The conserved tyrosine residues 401 and 1044 in ATP sites of human P-glycoprotein are critical for ATP binding and hydrolysis: evidence for a conserved subdomain, the A-loop in the ATP-binding cassette / I. W. Kim, X.H. Peng, Z.E. Sauna, P.C. FitzGerald, D. Xia, M. Muller, K. Nandigama, S.V. Ambudkar // Biochemistry. - 2006. - Vol. 45, №. 24. - P. 7605-7616.

105. Kim, R.B. Interrelationship between substrates and inhibitors of human CYP3A and P-glycoprotein / R.B. Kim, C. Wandel, B. Leake, M. Cvetkovic, M.F. Fromm, P.J. Dempsey, M.M. Roden, F. Belas, A.K. Chaudhary, D.M. Roden, A. J. Wood, G.R. Wilkinson // Pharmaceutical research. - 1999. - Vol. 16, №. 3. - P. 408-414.

106. Kinzig, K. P. The diverse roles of specific GLP-1 receptors in the control of food intake and the response to visceral illness / K. P. Kinzig, D. A. D'Alessio, R. J. Seeley // The Journal of neuroscience. - 2002. - Vol. 22, №. 23. - P. 1047010476.

107. Knapper, J. M. E. Investigations into the actions of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 (7-36) amide on lipoprotein lipase activity in explants of rat adipose tissue / J. M. E. Knapper, S.M. Puddicombe, L.M. Morgan, J.M. Fletcher // Journal of Nutrition. - 1995. - Vol. 125, №. 2. - P. 183-188.

108. Kobori, T. RhoA affects oral morphine analgesia depending on functional variation in intestinal P-glycoprotein induced by repeated etoposide treatment / T. Kobori, M. Kobayashi, S. Harada, K. Nakamoto, W. Fujita-Hamabe, S. Tokuyama // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2012. - Vol. 47, №. 5. - P. 934940.

109. Komatsu, R. Glucagonostatic and insulinotropic action of glucagonlike peptide I-(7-36)-amide / R. Komatsu, T. Matsuyama, M. Namba, N. Watanabe, H. Itoh, N. Kono, S. Tarui // Diabetes. - 1989. - Vol. 38, №. 7. - P. 902-905.

110. Kozlowska-Rup, D. Immunolocalization of ABC drug transporters in human placenta from normal and gestational diabetic pregnancies / D. Kozlowska-Rup, P. Czekaj, D. Plewka, J. Sikora // Ginekologia polska. - 2014. - Vol. 85, №. 6. - P. 410-419.

111. Layer, P. Ileal release of glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Association with inhibition of gastric acid secretion in humans / P. Layer, J.J. Holst, D. Grandt, H. Goebell // Digestive diseases and sciences. - 1995. - Vol. 40, №. 5. - P. 10741082.

112. Ledoux, S. Glucose depletion enhances P-glycoprotein expression in hepatoma cells role of endoplasmic reticulum stress response / S. Ledoux, R. Yang, G. Friedlander, D. Laouari // Cancer research. - 2003. - Vol. 63, №. 21. - P. 7284-7290.

113. Legrand, M. The use of dabigatran in elderly patients / M. Legrand, J. Mateo, A. Aribaud, S. Ginisty, P. Eftekhari, P.T. Huy, L. Drouet, D. Payen // Archives of internal medicine. - 2011. - Vol. 171, №. 14. - P. 1285-1286.

114. Li, A. P. Substrates of human hepatic cytochrome P450 3A4 / A. P. Li, D. L. Kaminski, A. Rasmussen // Toxicology. - 1995. - Vol. 104, №. 1-3. - P. 1-8.

115. Li, Q. Influence of drugs and nutrients on transporter gene expression levels in Caco-2 and LS180 intestinalepithelial cell lines / Q. Li,Y. Sai, Y. Kato, I. Tamai, A. Tsuji // Pharmaceutical research. - 2003. - Vol. 274, №. 39. - P. 2737127378.

116. Liu, H. Impaired function and expression of P-glycoprotein in blood-brain barrier of streptozotocin-induced diabetic rats / H. Liu, X. Xu, Z. Yang, Y. Deng, X. Liu, L. Xie // Brain research. - 2006. - Vol. 1123, №. 1. - P. 245-52.

117. Liu, H. Insulin regulates P-glycoprotein in rat brain microvessel endothelial cells via an insulin receptor-mediated PKC/NF-kappaB pathway but not a PI3K / Akt pathway / H. Liu, H. Yang, D. Wang, Y. Liu, X. Liu, Y. Li, L. Xie, G. Wang // European journal of pharmacology. - 2009. - Vol. 602, №. 2-3. - P. 277-282.

118. Liu, H. Insulin therapy restores impaired function and expression of P-glycoprotein in blood-brain barrier of experimental diabetes / H. Liu, X. Liu, L. Jia, Y. Liu, H. Yang, G. Wang, L. Xie // Biochemical pharmacology. - 2008. -Vol. 75, №. 8. - P. 1649-1658.

119. Li, Y. The structure and functions of P-glycoprotein / Y. Li, H. Yuan, K. Yang, W. Xu, W. Tang, X. Li // Current medicinal chemistry. - 2010. - Vol. 17, №. 8. - P. 786-800.

120. Loo, T. W. ATP hydrolysis promotes interactions between the extracellular ends of transmembrane segments 1 and 11 of human multidrug resistance P-glycoprotein / T. W. Loo, M. C. Bartlett, D. M. Clarke // Biochemistry. - 2005. -Vol. 44, №. 30. - P. 10250-10258.

121. Loo, T. W. Cross-linking of human multidrug resistance P-glycoprotein by the substrate, tris-(2-maleimidoethyl) amine, is altered by ATP hydrolysis evidence

for rotation of a transmembrane helix / T. W. Loo, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276, №. 34. - P. 31800-31805.

122. Loo, T. W. Defining the drug-binding site in the human multidrug resistance P-glycoprotein using a methanethiosulfonate analog of verapamil, MTS-verapamil / T. W. Loo, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276, №. 18. - P. 14972-14979.

123. Loo, T. W. Determining the dimensions of the drug-binding domain of human P-glycoprotein using thiol cross-linking compounds as molecular rulers / T. W. Loo, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276, №. 40. - P. 36877-36880.

124. Loo, T. W. Determining the structure and mechanism of the human multidrug resistance P-glycoprotein using cysteine-scanning mutagenesis and thiol-modification techniques / T. W. Loo, D. M. Clarke // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. - 1999. - Vol. 1461, №. 2. - P. 315-325.

125. Loo, T. W. Disulfide cross-linking analysis shows that transmembrane segments 5 and 8 of human P-glycoprotein are close together on the cytoplasmic side of the membrane / T. W. Loo, M. C. Bartlett, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279, №. 9. - P. 7692-7697.

126. Loo, T. W. Drug binding in human P-glycoprotein causes conformational changes in both nucleotide-binding domains / T. W. Loo, M. C. Bartlett, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278, №. 3. - P. 15751578.

127. Loo, T. W. Do drug substrates enter the common drug-binding pocket of P-glycoprotein through "gates"? / T. W. Loo, D. M. Clarke // Biochemical and biophysical research communications. - 2005. - Vol. 329, №. 2. - P. 419-422.

128. Loo, T.W. Identification of residues in the drug translocation pathway of the human multidrug resistance P-glycoprotein by arginine mutagenesis / T. W. Loo, M. C. Bartlett, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 2009. - Vol. 284, №. 36. - P. 24074-24087.

129. Loo, T. W. Location of the rhodamine-binding site in the human multidrug resistance P-glycoprotein / T. W. Loo, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol. 277, №. 46. - P. 44332-44338.

130. Loo, T. W. Membrane topology of a cysteine-less mutant of human P-glycoprotein / T. W. Loo, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 1995. - Vol. 270, №. 2. - P. 843-848.

131. Loo, T. W. Molecular dissection of the human multidrug resistance P-glycoprotein / T. W. Loo, D. M. Clarke // Biochemistry and cell biology. - 1999. -Vol. 77, №. 1. - P. 11-23.

132. Loo, T. W. Simultaneous binding of two different drugs in the binding pocket of the human multidrug resistance P-glycoprotein / T. W. Loo, M. C. Bartlett, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278, №. 41. - P. 39706-39710.

133. Loo, T. W. Substrate-induced conformational changes in the transmembrane segments of human P-glycoprotein Direct evidence for the substrate-induced fit mechanism for drug binding / T. W. Loo, M. C. Bartlett, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278, №. 16. - P. 13603-13606.

134. Loo, T. W. Superfolding of the partially unfolded core-glycosylated intermediate of human P-glycoprotein into the mature enzyme is promoted by substrate-induced transmembrane domain interactions / T. W. Loo, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 1998. - Vol. 273, №. 24. - P. 14671-14674.

135. Loo, T. W. The dileucine motif at the COOH terminus of human multidrug resistance P-glycoprotein is important for folding but not activity / T. W. Loo, M. C. Bartlett, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 2005. - Vol. 280, №. 4. - P. 2522-2528.

136. Loo, T. W. The "LSGGQ" motif in each nucleotide-binding domain of human P-glycoprotein is adjacent to the opposing walker A sequence / T. W. Loo, M. C. Bartlett, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol. 277, №. 44. - P. 41303-41306.

137. Loo, T. W. The transmembrane domains of the human multidrug resistance P-glycoprotein are sufficient to mediate drug binding and trafficking to the cell surface / T. W. Loo, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 1999. -Vol. 274, №. 35. - P. 24759-24765.

138. Loo, T. W. Transmembrane segment 1 of human P-glycoprotein contributes to the drug-binding pocket / T. W. Loo, M. C. Bartlett, D. M. Clarke // Biochemical Journal. - 2006. - Vol. 396, №. 3. - P. 537-545.

139. Loo, T. W. Transmembrane segment 7 of human P-glycoprotein forms part of the drug-binding pocket / T. W. Loo, M. C. Bartlett, D. M. Clarke // Biochemical Journal. - 2006. - Vol. 399, №. 2. - P. 351-359.

140. Loo, T. W. Val133 and Cys137 in transmembrane segment 2 are close to Arg935 and Gly939 in transmembrane segment 11 of human P-glycoprotein / T. W. Loo, M. C. Bartlett, D. M. Clarke // Journal of Biological Chemistry. - 2004. -Vol. 279, №. 18. - P. 18232-18238.

141. Lugo, M. R. Interaction of LDS-751 with P-glycoprotein and mapping of the location of the R drug binding site. / M. R. Lugo, F. J. Sharom // Biochemistry. -2005. - Vol. 44, №. 2. - P. 643-655.

142. Maeng, H. J. Functional induction of P-glycoprotein in the blood-brain barrier of streptozotocin-induced diabetic rats: evidence for the involvement of nuclear factor-KB, a nitrosative stress-sensitive transcription factor, in the regulation / H. J. Maeng, M.H. Kim, H.E. Jin, S.M. Shin, T. Tsuruo, S.G. Kim, D.D. Kim, C.K. Shim, S.J. Chung // Drug Metabolism and Disposition. - 2007. -Vol. 35, №. 11. - P. 1996-2005.

143. Malaisse, W.J. Gliquidone contributes to improvement of type 2 diabetes mellitus management: a review of pharmacokinetic and clinical trial data / W.J. Malaisse // Drugs in R and D. - 2006. - Vol. 7, №. 6. - P. 331-337.

144. Martin, C. The vinblastine binding site adopts high-and low-affinity conformations during a transport cycle of P-glycoprotein / C. Martin, C. F. Higgins, R. Callaghan // Biochemistry. - 2001. - Vol. 40, №. 51. - P. 1573315742.

145. Mayo, K. E. International Union of Pharmacology. XXXV. The glucagon receptor family / K. E. Mayo, L.J. Miller, D. Bataille, S. Dalle, B. Goke, B. Thorens, D.J. Drucker // Pharmacological reviews. - 2003. - Vol. 55, №. 1. - P. 167-194.

146. Meier, J. J. Gastric inhibitory polypeptide does not inhibit gastric emptying in humans / J. J. Meier, O. Goetze, J. Anstipp, D. Hagemann, J.J. Holst, W.E. Schmidt, B. Gallwitz, M.A. Nauck // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2004. - Vol. 286, №. 4. - P. 621-625.

147. Meier, J. J. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy human subjects at euglycaemia / J. J. Meier, B. Gallwitz, N. Siepmann, J.J. Holst, C.F. Deacon, W.E. Schmidt, M.A. Nauck. // Diabetologia. - 2003. - Vol. 46, №. 6. - P. 798-801.

148. Mentlein, R. Dipeptidyl-peptidase IV (CD26)-role in the inactivation of regulatory peptides / R. Mentlein // Regulatory peptides. - 1999. - Vol. 85, №. 1. -P. 9-24.

149. Mentlein, R. Dipeptidyl-peptidase IV hydrolyses gastric inhibitory polypeptide, glucagon-like peptide-1 (7-36) amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum / R. Mentlein, B. Gallwitz, W.E. Schmidt // European Journal of Biochemistry. - 1993. - Vol. 214, №. 3. - P. 829-835.

150. Merchenthaler, I. Distribution of pre-pro-glucagon and glucagon-like peptide-1 receptor messenger RNAs in the rat central nervous system / I. Merchenthaler, M. Lane, P. Shughrue // Journal of Comparative Neurology. -1999. - Vol. 403, №. 2. - P. 261-280.

151. Mimura, C. S. Structural model of the nucleotide-binding conserved component of periplasmic permeases / C. S. Mimura, S. R. Holbrook, G. F. Ames // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1991. - Vol. 88, №. 1. - P. 84-88.

152. Morgan L. M. The role of gastrointestinal hormones in carbohydrate and lipid metabolism and homeostasis: effects of gastric inhibitory polypeptide and

glucagon-like peptide-I / L. M. Morgan // Biochemical Society Transactions. -1998. - Vol. 26, №. 2. - P. 216-221.

153. Naslund, E. Glucagon-like peptide-1 in the pathogenesis of obesity / E. Naslund, P. M. Hellstrom // Drug News Perspect. - 1998. - Vol. 11, №. 2. - P. 9297.

154. Nauck, M. A. Incretin Effects of Increasing Glucose Loads in Man Calculated from Venous Insulin and C-Peptide Responses / M. A. Nauck, E. Homberger, E.G. Siegel, R.C. Allen, R.P. Eaton, R. Ebert, W. Creutzfeldt // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1986. - Vol. 63, №. 2. - P. 492-498.

155. Nauck, M. A. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients / M. A. Nauck, N. Kleine, C. Orskov, J.J. Holst, B. Willms, W. Creutzfeldt // Diabetologia. - 1993. - Vol. 36, №. 8. - P. 741-744.

156. Nauck, M. A. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus / M. A. Nauck, M.M Heimesaat, C. Orskov, J.J. Holst, R. Ebert, W. Creutzfeldt // Journal of clinical investigation. - 1993. - Vol. 91, №. 1. -P. 301.

157. Nauck, M. A. Secretion of incretin hormones (GIP and GLP-1) and incretin effect after oral glucose in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes / M. A. Nauck, A. El-Ouaghlidi, B. Gabrys, K. Hucking, J.J. Holst, C.F. Deacon, B. Gallwitz, W.E. Schmidt, J.J. Meie // Regulatory peptides. - 2004. - Vol. 122, №. 3. - P. 209-217.

158. Nawa, A. Inducible nitric oxide synthase-mediated decrease of intestinal P-glycoprotein expression under streptozotocin-induced diabetic conditions / A. Nawa, W. Fujita, S. Tokuyama // Life sciences. - 2010. - Vol. 86, №. 11. - P. 402409.

159. Nawa, A. Regulatory action of nitric oxide synthase on ileal P-glycoprotein expression under streptozotocin-induced diabetic condition / A. Nawa, W. Fujita-

Hamabe, S. Tokuyama // Biological and pharmaceutical bulletin. - 2011. - Vol. 34, №.3. - P. 436-438.

160. Nowicki, M.T. Renal and hepatic transporter expression in type 2 diabetic rats / M.T. Nowicki, L.M. Aleksunes, S. P. Sawant, A.V. Dnyanmote, H.M. Mehendale, J.E. Manautou //Drug metabolism letters. - 2008. - Vol. 2, №. 1. - P. 11-17.

161. Oben, J. Effect of the entero-pancreatic hormones, gastric inhibitory polypeptide and glucagon-like polypeptide-1 (7-36) amide, on fatty acid synthesis in explants of rat adipose tissue / J. Oben, L. Morgan, J. Fletcher, V. Marks // Journal of Endocrinology. - 1991. - Vol. 130, №. 2. - P. 267-272.

162. O'Dorisio, T. M. Renal effects on serum gastric inhibitory polypeptide (GIP) / T. M. O'Dorisio, K.R. Sirinek, E.L. Mazzaferri, S. Cataland // Metabolism. -1977. - Vol. 26, №. 6. - P. 651-656.

163. O'Harte, F. P. Gastric inhibitory polypeptide and effects of glycation on glucose transport and metabolism in isolated mouse abdominal muscle / F. P. O'Harte, A. M. Gray, P. R. Flatt // Journal of Endocrinology. - 1998. - Vol. 156, №. 2. - P. 237-243.

164. Omote, H. Interaction of transported drugs with the lipid bilayer and P-glycoprotein through a solvation exchange mechanism / H. Omote, M. K. Al-Shawi // Biophysical journal. - 2006. - Vol. 90, №. 11. - P. 4046-4059.

165. Orskov, C. Proglucagon products in plasma of noninsulin-dependent diabetics and nondiabetic controls in the fasting state and after oral glucose and intravenous arginine / C. Orskov, J. Jeppesen, S. Madsbad, J.J. Holst // Journal of Clinical Investigation. - 1991. - Vol. 87, №. 2. - P. 415.

166. Pandey, V. Hyperglycemia regulates MDR-1, drug accumulation and ROS levels causing increased toxicity of carboplatin and 5-fluorouracil in MCF-7 cells / V. Pandey, B. Chaube, M. K. Bhat // Journal of cellular biochemistry. - 2011. -Vol. 112, №. 10. - P. 2942-2952.

167. Parissenti, A. M. Lack of modulation of MDR1 gene expression by dominant inhibition of cAMP-dependent protein kinase in doxorubicin-resistant

mcf-7 breast cancer cells / A. M. Parissenti, B.R. Gannon, D.J. Villeneuve, A.F. Kirwan-rhude, A. Chadderton, S. Gluck // International journal of cancer. - 1999. - Vol. 82, №. 6. - P. 893-900.

168. Pederson, R. A. Gastric inhibitory polypeptide: its physiologic release and insulinotropic action in the dog / R. A. Pederson, H. E. Schubert, J. C. Brown // Diabetes. - 1975. - Vol. 24, №. 12. - P. 1050-1056.

169. Pleban, K. P-glycoprotein substrate binding domains are located at the transmembrane domain/transmembrane domain interfaces: a combined photoaffinity labeling-protein homology modeling approach / K. Pleban, S. Kopp, E. Csaszar, M. Peer, T. Hrebicek, A. Rizzi,G.F. Ecker, P. Chiba // Molecular pharmacology. - 2005. - Vol. 67, №. 2. - P. 365-374.

170. Pleban, K. Targeting drug-efflux pumps-a pharmacoinformatic approach / K. Pleban, D. Kaiser, S. Kopp, M. Peer, P. Chiba, G.F. Ecker // Acta Biochim Polonica-English Edition. - 2005. - Vol. 52, №. 3. - P. 737.

171. Poongavanam, V. Fingerprint-based in silico models for the prediction of P-glycoprotein substrates and inhibitors / V. Poongavanam, N. Haider, G. F. Ecker // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2012. - Vol. 20, №. 18. - P. 5388-5395.

172. Pospisilik J. A., Dipeptidyl peptidase IV inhibitor treatment stimulates P-cell survival and islet neogenesis in streptozotocin-induced diabetic rats / J. A. Pospisilik, J. Martin, T. Doty, J.A. Ehses, N. Pamir, F.C. Lynn, S. Piteau, H.U. Demuth, C.H. McIntosh, R.A. Pederson // Diabetes. - 2003. - Vol. 52, №. 3. - P. 741-750.

173. Qu, Q. Stoichiometry and affinity of nucleotide binding to P-glycoprotein during the catalytic cycle / Q. Qu, P. L. Russell, F. J. Sharom // Biochemistry. -2003. - Vol. 42, №. 4. - P. 1170-1177.

174. Rask, E. Impaired incretin response after a mixed meal is associated with insulin resistance in nondiabetic men / E. Rask, T. Olsson, S. Soderberg, O. Johnson, J. Seckl, J.J. Holst, B. Ahren // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24, №. 9. -P. 1640-1645.

175. Roberge, J. N. Regulation of intestinal proglucagon-derived peptide secretion by glucose-dependent insulinotropic peptide in a novel enteroendocrine loop / J. N. Roberge, P. L. Brubaker // Endocrinology. - 1993. - Vol. 133, №. 1. -P. 233-240.

176. Ronaldson, P. T. Regulation of multidrug resistance protein 1 by tumor necrosis factor a in cultured glial cells: involvement of nuclear factor-KB and c-Jun N-terminal kinase signaling pathways / P. T. Ronaldson, T. Ashraf, R. Bendayan // Molecular pharmacology. - 2010. - Vol. 77, №. 4. - P. 644-659.

177. Rosenberg, M. F. Repacking of the transmembrane domains of P-glycoprotein during the transport ATPase cycle / M. F. Rosenberg, G. Velarde, R.C. Ford, C. Martin, G. Berridge, I.D. Kerr, R. Callaghan, A. Schmidlin, C. Wooding, K.J. Linton, C.F. Higgins // The EMBO Journal. - 2001. - Vol. 20, №. 20. - P. 5615-5625.

178. Rosenberg, M. F. Structure of the multidrug resistance P-glycoprotein to 2.5 nm resolution determined by electron microscopy and image analysis / M. F. Rosenberg, R. Callaghan, R.C. Ford, C.F. Higgins // Journal of Biological Chemistry. - 1997. - Vol. 272, №. 16. - P. 10685-10694.

179. Rosenberg, M. F. Three-dimensional structure of P-glycoprotein: the transmembrane regions adopt an asymmetric configuration in the nucleotide-bound state. / M. F. Rosenberg, R. Callaghan, S. Modok, C.F. Higgins, R.C. Ford // Journal of Biological Chemistry. - 2005. - Vol. 280, №. 4. - P. 2857-2862.

180. Rosenberg, M. F. Three-dimensional structures of the mammalian multidrug resistance P-glycoprotein demonstrate major conformational changes in the transmembrane domains upon nucleotide binding / M. F. Rosenberg, A.B. Kamis, R. Callaghan, C.F. Higgins, R.C. Ford //Journal of Biological Chemistry. - 2003. -Vol. 278, №. 10. - P. 8294-8299.

181. Ross, S. A. Effects of ingestion of triglyceride or galactose on secretion of gastric inhibitory polypeptide and on responses to intravenous glucose in normal and diabetic subjects / S. A. Ross, J. Dupre // Diabetes. - 1978. - Vol. 27, №. 3. -P. 327-333.

182. Rothnie, A. The coupling mechanism of P-glycoprotein involves residue L339 in the sixth membrane spanning segment / A. Rothnie, J. Storm, R. McMahon, A. Taylor, I.D. Kerr, R. Callaghan // FEBS letters. - 2005. - Vol. 579, №. 18. - P. 3984-3990.

183. Ruetz, S. Phosphatidylcholine translocase: a physiological role for the mdr2 gene / S. Ruetz, P. Gros // Cell. - 1994. - Vol. 77, №. 7. - P. 1071-1081.

184. Ruiz-Grande, C. Renal catabolism of truncated glucagon-like peptide 1 / C. Ruiz-Grande, C.Alarcon, A. Alcántara, C. Castilla, J.M. Lopez Novoa, M.L. Villanueva-Penacarrillo, I. Valverde // Hormone and metabolic research. - 1993. -Vol. 25, №. 12. - P. 612-616.

185. Ruth, A. Coordinate changes in drug resistance and drug-induced conformational transitions in altered-function mutants of the multidrug transporter P-glycoprotein / A. Ruth, W.D. Stein, E. Rose, I.B. Roninson // Biochemistry. -2001. - Vol. 40, №. 14. - P. 4332-4339.

186. Samols, E. Intraislet insulin-glucagon-somatostatin relationships / E. Samols, S. Bonner-Weir, G.C. Weir // Clinics in endocrinology and metabolism. -1986. - Vol. 15, №. 1. - P. 33-58.

187. Sarkadi, B. Human multidrug resistance ABCB and ABCG transporters: participation in a chemoimmunity defense system / B. Sarkadi, L. Homolya, G. Szakacs, A. Varadi // Physiological reviews. - 2006. - Vol. 86, №. 4. - P. 11791236.

188. Sauna, Z. E. About a switch: how P-glycoprotein (ABCB1) harnesses the energy of ATP binding and hydrolysis to do mechanical work / Z. E. Sauna, S. V. Ambudkar // Molecular Cancer Therapeutics. - 2007. - Vol. 6, №. 1. - P. 13-23.

189. Sauna, Z. E. Exploiting reaction intermediates of the ATPase reaction to elucidate the mechanism of transport by P-glycoprotein (ABCB1) / Z. E. Sauna, K. Nandigama, S. V. Ambudkar // Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281, №. 36. - P. 26501-26511.

190. Scheen, A. J. A review of gliptins in 2011 / A. J. Scheen // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2012. - Vol. 13, №. 1. - P. 81-99.

191. Schinkel, A. H. N-glycosylation and deletion mutants of the human MDR1 P-glycoprotein / A. H. Schinkel, S. Kemp, M. Dolle, G. Rudenko, E. Wagenaar // Journal of Biological Chemistry. - 1993. - Vol. 268, №. 10. - P. 7474-7481.

192. Schinkel, A.H. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview / A.H. Schinkel, J.W. Jonker // Advanced drug delivery reviews. - 2003. - Vol. 55, №. 1. - P. 3-29.

193. Seeley, R. J. The role of CNS glucagon-like peptide-1 (7-36) amide receptors in mediating the visceral illness effects of lithium chloride / R. J. Seeley, K. Blake, P.A. Rushing, S. Benoit, J. Eng, S.C. Woods, D. D'Alessio // The Journal of Neuroscience. - 2000. - Vol. 20, №. 4. - P. 1616-1621.

194. Seelig, A. A general pattern for substrate recognition by P-glycoprotein / A. Seelig // European journal of biochemistry / FEBS. - 1998. - Vol. 251, №. 1-2. -P. 252-261.

195. Senior, A. E. The catalytic cycle of P-glycoprotein / A. E. Senior, M. K. Al-Shawi, I. L. Urbatsch // FEBS letters. - 1995. - Vol. 377, №. 3. - P. 285-289.

196. Shapiro, A. B. Stoichiometry of coupling of rhodamine 123 transport to ATP hydrolysis by P-glycoprotein / A. B. Shapiro, V. Ling // European Journal of Biochemistry. - 1998. - Vol. 254, №. 1. - P. 189-193.

197. Sharom, F. J. Functional reconstitution of drug transport and ATPase activity in proteoliposomes containing partially purified P-glycoprotein / F. J. Sharom, X. Yu, C. A. Doige // Journal of Biological Chemistry. - 1993. - Vol. 268, №. 32. - P. 24197-24202.

198. Shen, J. Coinduction of glucose-regulated proteins and doxorubicin resistance in Chinese hamster cells / J. Shen, C. Hughes, C. Chao, J. Cai, C. Bartels, T. Gessner, J. Subjeck // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1987. - Vol. 84, №. 10. - P. 3278-3282.

199. Shilling, R. A. New light on multidrug binding by an ATP-binding-cassette transporter / R. A. Shilling, H. Venter, S. Velamakanni, A. Bapna, B. Woebking, S. Shahi, H.W. van Veen // Trends in pharmacological sciences. - 2006. - Vol. 27, №. 4. - P. 195-203.

200. Shukla, R. Hypoglycaemic effect of the water extract of Ficus bengalensis in alloxan recovered, mildly diabetic and severely diabetic rabbits / R. Shukla, K. Anand, K.M. Prabhu, P. S. Murthy // International Journal of Diabetes in Developing Countries. - 1994. - Vol. 14. - P. 78-81.

201. Simons, F.E. Clinical pharmacology of new histamine H1 receptor antagonists / F.E. Simons, K.J. Simons // Clinical pharmacokinetics. - 1999. - Vol. 36, №. 5. - P. 329-352.

202. Smit, J. J. M. Homozygous disruption of the murine mdr2 P-glycoprotein gene leads to a complete absence of phospholipid from bile and to liver disease / J. J. M. Smit, A.H. Schinkel, R.P. Oude Elferink, A.K. Groen, E. Wagenaar, L. van Deemter, C.A. Mol, R. Ottenhoff, N.M. van der Lugt, M.A. van Roon // Cell. -1993. - Vol. 75, №. 3. - P. 451-462.

203. Smith, A. J. MDR3 P-glycoprotein, a phosphatidylcholine translocase, transports several cytotoxic drugs and directly interacts with drugs as judged by interference with nucleotide trapping / A. J. Smith, A. van Helvoort, G. van Meer, K. Szabo, E. Welker, G. Szakacs, A. Varadi, B. Sarkadi, P. Borst // Journal of Biological Chemistry. - 2000. - Vol. 275, №. 31. - P. 23530-23539.

204. Sonveaux, N. Secondary and Tertiary Structure Changes of Reconstituted infrared spectroscopy analysis / N. Sonveaux, A.B. Shapiro, E. Goormaghtigh, V. Ling, J.M. Ruysschaert // Journal of Biological Chemistry. - 1996. - Vol. 271, №. 40. - P. 24617-24624.

205. Stenham, D. R. An atomic detail model for the human ATP binding cassette transporter P-glycoprotein derived from disulfide cross-linking and homology modeling / D. R. Stenham, J.D. Campbell, M.S. Sansom, C.F. Higgins, I.D. Kerr, K.J. Linton // The FASEB journal. - 2003. - Vol. 17, №. 15. - P. 2287-2289.

206. Tang, Y. Use of a peptide mimotope to guide the humanization of MRK-16, an anti-P-glycoprotein monoclonal antibody / Y. Tang, G. Beuerlein, G. Pecht, T. Chilton, W.D. Huse, J.D. Watkins // Journal of Biological Chemistry. - 1999. -Vol. 274, №. 39. - P. 27371-27378.

207. Thiebaut, F. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues / F. Thiebaut, T. Tsuruo, H. Hamada, M.M. Gottesman, I. Pastan, M.C. Willingham // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1987. - Vol. 84, №. 21. - P. 77357738.

208. Tishler, D. M. MDR1 gene expression in brain of patients with medically intractable epilepsy / D. M. Tishler, K.I. Weinberg, D.R. Hinton, N. Barbaro, G.M. Annett, C. Raffel // Epilepsia. - 1995. - Vol. 36, №. 1. - P. 1-6.

209. Tombline, G. Involvement of the "occluded nucleotide conformation" of P-glycoprotein in the catalytic pathway / G. Tombline, A. Muharemagic, L.B. White, A.F. Senior // Biochemistry. - 2005. - Vol. 44, №. 38. - P. 12879-12886.

210. Tramonti, G. Expression and functional characteristics of tubular transporters: P-glycoprotein, PEPT1, and PEPT2 in renal mass reduction and diabetes / G. Tramonti, P. Xie, E.I. Wallner, F.R. Danesh, Y.S. Kanwar // American journal of physiology. Renal physiology. - 2006. - Vol. 291, №. 5. - P. 972-980.

211. Trumper, A. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is a growth factor for p (INS-1) cells by pleiotropic signaling / A. Trumper, K. Trumper, H. Trusheim, R. Arnold, B. Goke, D. Horsch // Molecular Endocrinology. - 2001. -Vol. 15, №. 9. - P. 1559-1570.

212. Trumper, A. Mechanisms of mitogenic and anti-apoptotic signaling by glucose-dependent insulinotropic polypeptide in beta (INS-1)-cells / A. Trumper, K. Trumper, D. Horsch // Journal of Endocrinology. - 2002. - Vol. 174, №. 2. - P. 233-246.

213. Tuerk, T. R. Gliquidone therapy of newonset diabetes mellitus after kidney transplantation / T. R. Tuerk, S. Bandur, J. Nuernberger, A. Kribben, K. Mann,T. Philipp, U. Heemann, O. Viklicky, O. Witzke // Clinical nephrology. - 2008. -Vol. 70, №. 1. - P. 26-32.

214. Urbatsch, I. L. Mutations in either nucleotide-binding site of P-glycoprotein (Mdr3) prevent vanadate trapping of nucleotide at both sites / I. L. Urbatsch, L.

Beaudet, I. Carrier, P. Gros // Biochemistry. - 1998. - Vol. 37, №. 13. - P. 45924602.

215. Urbatsch, I. L. P-glycoprotein is stably inhibited by vanadate-induced trapping of nucleotide at a single catalytic site / I. L. Urbatsch, B. Sankaran, J. Weber, A.E. Senior // Journal of Biological Chemistry. - 1995. - Vol. 270, №. 33.

- P. 19383-19390.

216. Usdin, T. B. Gastric inhibitory polypeptide receptor, a member of the secretin-vasoactive intestinal peptide receptor family, is widely distributed in peripheral organs and the brain / T. B. Usdin, E. Mezey, D.C. Button, M.J. Brownstein, T.I. Bonner // Endocrinology. - 1993. - Vol. 133, №. 6. - P. 28612870.

217. van Waarde, W.M. Differential effects of streptozotocin-induced diabetes on expression of hepatic ABC-transporters in rats / W.M. van Waarde, H.J. Verkade, H. Wolters, R. Havinga, J. Baller, V. Bloks, M. Muller, P.J. Sauer, F. Kuipers // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122, №. 7. - P. 1842-1852.

218. Varghese, F. IHC Profiler: an open source plugin for the quantitative evaluation and automated scoring of immunohistochemistry images of human tissue samples / F. Varghese, A.B. Bukhari, R. Malhotra, A. De // PloS one. -2014. - Vol. 9, №. 5. - P. e96801.

219. Varma, M. V. S. P-glycoprotein inhibitors and their screening: a perspective from bioavailability enhancement / M. V. S. Varma, Y. Ashokraj, C.S. Dey, R. Panchagnula // Pharmacological research. - 2003. - Vol. 48, №. 4. - P. 347-359.

220. Vasiliou, V. Human ATP-binding cassette (ABC) transporter family / V. Vasiliou, K. Vasiliou, D.W. Nebert // Human genomics. - 2009. - Vol. 3, №. 3. -P. 281-290.

221. Vigano, C. Structural and functional asymmetry of the nucleotide-binding domains of P-glycoprotein investigated by attenuated total reflection Fourier transform infrared spectroscopy / С. Vigano // The Journal of biological chemistry.

- 2002. - Vol. 277, №. 7. - P. 5008-5016.

222. Vilsboll, T. Defective amplification of the late phase insulin response to glucose by GIP in obese Type II diabetic patients / T. Vilsboll, T. Krarup, S. Madsbad, J.J. Holst // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45, №. 8. - P. 1111-1119.

223. Vilsboll, T. The pathophysiology of diabetes involves a defective amplification of the late-phase insulin response to glucose by glucose-dependent insulinotropic polypeptide - regardless of etiology and phenotype / T. Vilsboll, F.K. Knop, T. Krarup, A. Johansen, S. Madsbad, S. Larsen, T. Hansen, O. Pedersen, J.J. Holst // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2003. - Vol. 88, №. 10. - P. 4897-4903.

224. von Nicolai, H. Duration of action and pharmacokinetics of the oral antidiabetic drug gliquidone in patients with non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus / H. von Nicolai, R. Brickl, H. Eschey, A. Greischel, G. Heinzel, E. König, J. Limmer, E. Rupprecht // Arzneim Forsch Drug Re. - 1997. - Vol.43, №. 3. - P. 247-252.

225. Wan, C. K. Gomisin A alters substrate interaction and reverses P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in HepG2-DR cells / C. K. Wan, G.Y. Zhu, X. L. Shen, A. Chattopadhyay, S. Dey, W.F. Fong // Biochemical pharmacology. - 2006. - Vol. 72, №. 7. - P. 824-837.

226. Wang, G. Dissection of drug-binding-induced conformational changes in P-glycoprotein / G. Wang, R. Pincheira, J. T. Zhang // European Journal of Biochemistry. - 1998. - Vol.255, №. 2. - P. 383-390.

227. Wang, Y. GIP regulates glucose transporters, hexokinases, and glucose-induced insulin secretion in RIN 1046-38 cells / Y. Wang, C. Montrose-Rafizadeh, L. Adams, M. Raygada, O. Nadiv, J.M. Egan // Molecular and cellular endocrinology. - 1996. - Vol. 116, №. 1. - P. 81-87.

228. Wei, Y. Tissue-specific expression of the human receptor for glucagon-like peptide-I: brain, heart and pancreatic forms have the same deduced amino acid sequences / Y. Wei, S. Mojsov // FEBS letters. - 1995. - Vol. 358, №. 3. - P. 219224.

229. Wettergren A., Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man / A. Wettergren, B. Schjoldager, P.E. Mortensen, J. Myhre, J. Christiansen, J.J. Holst // Digestive diseases and sciences.

- 1993. - Vol. 38, №. 4. - P. 665-673.

230. Wheeler, M. B. Functional expression of the rat glucagon-like peptide-I receptor, evidence for coupling to both adenylyl cyclase and phospholipase-C / M. B. Wheeler, M. Lu, J.S. Dillon, X.H. Leng, C. Chen, A.E. Boyd 3rd. // Endocrinology. - 1993. - Vol. 133, №. 1. - P. 57-62.

231. Wojtal, K. A. Efficient trafficking of MDR1/P-glycoprotein to apical canalicular plasma membranes in HepG2 cells requires PKA-RIIa anchoring and glucosylceramide / K. A. Wojtal, E de Vries, D. Hoekstra, S.C. van Ijzendoorn // Molecular biology of the cell. - 2006. - Vol. 17, №. 8. - P. 3638-3650.

232. Wu, K. C. Change in P-glycoprotein and caveolin protein expression in brain striatum capillaries in New Zealand obese mice with type 2 diabetes / K. C. Wu, H.J. Pan, H.S. Yin, M.R. Chen, S.C. Lu, C.J. Lin // Life sciences. - 2009. -Vol. 85, №. 23. - P. 775-781.

233. Yanardag, R. Protective effects of glurenorm (gliquidone) treatment on the liver injury of experimental diabetes / R. Yanardag, O. Ozsoy-Sacan, H. Orak, Y. Ozgey // Drug and chemical toxicology. - 2005. - Vol. 28, №. 4. - P. 483-497.

234. Yeh, S. Y. Hyperglycemia induced down-regulation of renal P-glycoprotein expression / S. Y. Yeh, H.J. Pan, C.C. Lin, Y.H. Kao, Y.H. Chen, C.J. Lin // European journal of pharmacology. - 2012. - Vol. 690, №. 1. - P. 42-50.

235. Yip, R. G. C. Functional GIP receptors are present on adipocytes / R. G. C. Yip, M.O. Boylan, T.J. Kieffer, M.M. Wolfe // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139, №. 9. - P. 4004-4007.

236. Yu, N. Nuclear factor-kappa B activity regulates brain expression of P-glycoprotein in the kainic acid-induced seizure rats / N. Yu, Q. Di, H. Liu, Y. Hu, Y. Jiang, Y.K. Yan, Y.F. Zhang, Y.D. Zhang // Mediators of inflammation. - 2011.

- Vol. 2011. - 10 p.

237. Zhang, L. Tissue-specific alterations in expression and function of P-glycoprotein in streptozotocin-induced diabetic rats / L. Zhang, L. Lu, S. Jin, X.Y. Jing, D. Yao, N. Hu, L. Liu, R. Duan, X.D. Liu, G.J. Wang, L. Xie // Acta Pharmacologica Sinica. - 2011. - Vol. 32, №. 7. - P. 956-966.

238. Zhou, G. NF-KB-mediated induction of mdrlb expression by insulin in rat hepatoma cells / G. Zhou, M. T. Kuo // Journal of Biological Chemistry. - 1997. -Vol. 272, №. 24. - P. 15174-15183.

239. Zhou, J. Exendin-4 differentiation of a human pancreatic duct cell line into endocrine cells: Involvement of PDX-1 and HNF3P transcription factors / J. Zhou, M.A. Pineyro, X. Wang, M.E. Doyle, J.M. Egan // Journal of cellular physiology. -2002. - Vol. 192, №. 3. - P. 304-314.

240. Zhou, J. Glucagon-like peptide 1 and exendin-4 convert pancreatic AR42J cells into glucagon-and insulin-producing cells / J. Zhou, X. Wang, M.A. Pineyro, J.M. Egan // Diabetes. - 1999. - Vol. 48, №. 12. - P. 2358-2366.

241. Zhou, S. F. Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition / S. F. Zhou // Xenobiotica. - 2008. - Vol. 38, №. 7-8. - P. 802-832.

242. http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/EPAR -Product Information/human/000771/WC500020327.pdf

243. http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/EPAR -Scientific Discussion/human/000771/WC500020330.pdf

9. БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает глубокую благодарность:

Научному руководителю - заведующей кафедрой фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, д. м. н., профессору Якушевой Елене Николаевне за огромную помощь и поддержку на всех этапах выполнения диссертационной работы;

заведующему ЦНИЛ ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, к.б.н., доценту Никифорову Александру Алексеевичу за помощь в выполнении радиоиммунных и иммуногистохимических исследований;

заведующему патологоанатомическим отделением ГУЗ «Рязанский областной клинический онкологический диспансер», к.м.н. Виноградову Игорю Юрьевичу за помощь в выполнении и анализе иммуногистохимических исследований;

а также всем сотрудникам кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России оказавшим поддержку в выполнении этой работы!