Влияние тироксина и тиамазола на функциональную активность гликопротеина-P в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Бирюкова, Алина Сергеевна

• Бирюкова, Алина Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Бирюкова, Алина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 .Характеристика гликопротеина-Р

1.1 .Структура, функционирование и локализация гликопротеина-Р

1.2.Физиологическая роль гликопротеина-Р

1.2.1.Участие гликопротеина-Р в физиологических процессах организма

1.2.2.Половые и возрастные особенности активности гликопротеина-Р у различных видов животных и человека

1.3.Возможности фармакологической коррекции активности гликопротеина-Р

1.3.1.Спектр субстратов гликопротеина-Р

1.3.2.Возможность прогнозирования фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств с гликопротеином-Р

1.3.3.Механизмы ингибирования и индукции гликопротеина-Р

1.4.Способы определения функциональной активности

гликопротеина-Р

2.Основы функционирования щитовидной железы

2.1.Механизм действия и биологические эффекты тиреоидных гормонов

2.2.Регуляция функции щитовидной железы

2.3.Характеристика тиамазола

2.4.Активность гликопротеина-Р при патологии щитовидной

железы

2

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1.Исследование уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови при назначении тироксина и тиамазола

3.1.1 .Влияние тироксина на гормональный статус кроликов

3.1.2.Влияние тиамазола на гормональный статус кроликов

3.2.Исследование влияния тироксина и тиамазола на фармакокинетику фексофенадина

3.2.1.Влияние тироксина на фармакокинетику фексофенадина

3.2.2.Влияние тиамазола на фармакокинетику фексофенадина

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат АМФ - аденозинмонофосфат АТФ - аденозинтрифосфат

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ДИ - дейиодиназа

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

JIC - лекарственные средства

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

рТЗ - реверсивный ТЗ

Ti/2 — период полувыведения

ТЗ - трийодтиронин

Т4 - тетрайодтиронин (тироксин)

Тщах - время наступления максимальной концентрации

TP - тиреоидные рецепторы

ТРГ - тиротропин-рилизинг гормон

ТТГ - тиреотропный гормон

ABC - АТФ связывающий переносчик (ATP binding cassette)

AUC - площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время

Стах - максимальная концентрация

CYP - цитохром Р-450

М - среднее арифметическое значение

m - ошибка среднего арифметического значения

МАРК - митоген активируемая протеинкиназа (ERK1/2)

MDR1 - ген, кодирующий гликопротеин-Р у человека

mdrl и mdr2 - гены, кодирующие гликопротеин-Р у животных

MRT - среднее время удерживания

Pgp - гликопротеин-Р

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние тироксина и тиамазола на функциональную активность гликопротеина-P в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Гликопротеин-Р - белок-транспортер с молекулярной массой -170 кДа, состоящий из двух одинаковых частей, каждая из которых включает шесть гидрофобных трансмембранных участков, формирующих поры или каналы. Гликопротеин-Р является эффлюксным белком, активно удаляющим вещества из клетки, используя энергию гидролиза АТФ (Aller S.G. et al., 2009; Yamaguchi H. et al., 2012).

Гликопротеин-Р локализован на апикальной мембране энтероцитов, гепатоцитов, эпителиоцитов почечных канальцев и коры надпочечников, в эндотелиоцитах гистогематических барьеров (гематоэнцефалического, гематоовариального, гематотестикулярного и гематоплацентарного), а также на плазматической мембране раковых клеток (Кукес В.Г. и др., 2008; Sharom F.J., 2011).

Основные физиологические функции гликопротеина-Р связаны с выведением липофильных ксенобиотиков и ряда биобиотиков из клеток и защитой организма от действия лекарственных и токсических веществ (Hudachek S.F., Gustafson D.L., 2013; Kobori T. et al., 2013). Гликопротеин-Р активно участвует в процессах всасывания, распределения и выведения -снижает всасывание лекарственных веществ в кишечнике, препятствует их проникновению в ткани и ускоряет выведение из кровотока в желчь и мочу (Сычев Д.А., Кукес В.Г., 2009). Гиперэкспрессия гликопротеина-Р определяет резистентность опухолевых клеток к цитостатикам (Nobili S. et al., 2012). Показано, что гликопротеин-Р может отвечать за блокировку системы апоптоза в опухолевых клетках и влияет на процессы деления в нормальных стволовых клетках (Carson S.W. et al., 2002).

Гликопротеин-Р - белок-переносчик с широкой субстратной специфичностью. Исследования in vitro и in vivo показали, что спектр его субстратов включает сердечные гликозиды, блокаторы медленных кальциевых каналов, макролиды, фторхинолоны, ингибиторы ВИЧ-

5

протеиназы, статины, флуоресцентные красители, стероидные гормоны, противоопухолевые средства (Кукес В.Г. и др., 2008; Chin L.W., Kroetz D.L., 2007). Препараты, являющиеся субстратами гликопротеина-Р, как правило, обладают следующими признаками: гидрофобность, наличие водородных связей и положительно заряженные при физиологических значениях рН атомы азота. Некоторые субстраты гликопротеина-Р способны вызывать его индукцию или ингибирование, что существенно изменяет фармакокинетику лекарственных веществ (Seelig A., Landwojtowicz Е., 2000; Poongavanam V. et al., 2012).

Учитывая широкую распространенность патологии щитовидной железы, актуальным является изучение влияния тироксина и тиамазола на функциональную активность гликопротеина-Р с целью прогноза нежелательных фармакологических взаимодействий.

Тироксин как гормональный препарат щитовидной железы изменяет окислительный обмен в митохондриях, регулирует поток субстратов и катионов вне и внутри клетки. В малых дозах обладает анаболическим действием на белковый и жировой обмен. В средних дозах стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов (Кубарко А.И., Yamashita S., 1997; Yen P.M., 2001). Активация белково-синтетической функции и действие на энергетические процессы в клетке, характерные для тироксина, потенциально способны оказать влияние на функциональную активность гликопротеина-Р.

Тиамазол - производное 1-метил-2-меркаптоимидазола имеет 2 положительно заряженных атома азота и водородные связи, поэтому может являться субстратом гликопротеина-Р. Тиамазол - антитиреоидный препарат, который блокирует фермент пероксидазу, участвующую в йодировании тиреоидных гормонов щитовидной железы, что приводит к нарушению их синтеза, торможению йодирования тиреоглобулина и задержке превращения дийодтирозина в тироксин (Кубарко А.И., Yamashita S., 1997).

Для прогнозирования фармакокинетического межлекарственного взаимодействия на этапах всасывания, распределения и выведения и исключения нежелательных эффектов лекарственных средств необходимо точно знать, является ли лекарственное вещество субстратом гликопротеина-Р и способно ли оно изменять его функциональную активность. Учитывая недостаточную изученность данной проблемы, представляется актуальным изучение характера и дозозависимости влияния тироксина и тиамазола на функционирование белка-транспортера гликопротеина-Р.

Цель исследования

Изучить возможность дозозависимой регуляции функциональной активности гликопротеина-Р тироксином и тиамазолом.

Задачи исследования

Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Исследовать уровень тиреоидных гормонов в крови при назначении тироксина и тиамазола.

2. Изучить дозозависимое влияние тироксина на функциональную активность гликопротеина-Р.

3. Изучить дозозависимое влияние тиамазола на функциональную активность гликопротеина-Р.

4. Оценить корреляционную связь между функциональной активностью гликопротеина-Р и уровнем тиреоидных гормонов в крови при введении тироксина и тиамазола.

Научная новизна исследования Впервые в эксперименте:

•установлено изменение фармакокинетики фексофенадина при назначении тироксина, характеризующееся снижением Cmax, AUCo-t, MRTt (дозы 25 и 100 мкг/кг) и увеличением общего клиренса (доза 100 мкг/кг);

• выявлено изменение фармакокинетики фексофенадина при назначении тиамазола, характеризующееся повышением Стах на 14, 21 сутки введения тиреостатика и на 5 день его отмены (дозы 2,5 и 5 мг/кг), а также увеличением AUCo-t и снижением общего клиренса на 21 день эксперимента (доза 5 мг/кг) и повышением AUCo-t, AUC0.oo, MRT и уменьшением общего клиренса (доза 5 мг/кг) на 5 день отмены тиамазола;

•установлено дозозависимое индуцирующее влияние тироксина на функциональную активность гликопротеина-Р;

•выявлено дозозависимое ингибирующее влияние тиамазола на функциональную активность гликопротеина-Р;

•установлены корреляционные связи между активностью гликопротеина-Р и уровнем тиреоидных гормонов, которые свидетельствуют о взаимосвязи между функцией щитовидной железы и активностью белка-транспортера.

Теоретическая и практическая значимость работы

Модифицированная методика определения концентрации фексофенадина в плазме крови с помощью ВЭЖХ позволяет оценивать биоэквивалентность оригинального и воспроизведенных препаратов фексофенадина и определять функциональную активность белка-транспортера гликопротеина-Р по фармакокинетике его маркерного субстрата.

Полученные результаты об изменении функциональной активности

гликопротеина-Р позволяют прогнозировать взаимодействия тироксина и

тиамазола с другими лекарственными веществами-субстратами данного

8

белка-транспортера, особенно с низким терапевтическим индексом, что существенно повысит эффективность и безопасность комбинированной фармакотерапии дисфункций щитовидной железы.

Положения, выносимые на защиту

1. Введение тироксина кроликам породы шиншилла подкожно в дозах 25 мкг/кг и 100 мкг/кг массы в течение 14 дней вызывает развитие экспериментального гипертиреоза.

2. Введение тиамазола кроликам породы шиншилла per os в дозах 2,5 мг/кг и 5 мг/кг массы в течение 21 дня приводит к развитию экспериментального гипотиреоза.

3. Введение тироксина подкожно в дозах 25 мкг/кг и 100 мкг/кг в течение 14 дней вызывает индукцию функциональной активности гликопротеина-Р.

4. Введение тиамазола per os в дозах 2,5 мг/кг и 5 мг/кг массы в течение 21 дня вызывает ингибирование функциональной активности гликопротеина-Р.

5. Изменения функциональной активности гликопротеина-Р под действием тироксина и тиамазола носят дозозависимый характер.

6. Наблюдается корреляция между уровнем тиреоидных гормонов и параметрами фармакокинетики фексофенадина.

Внедрение результатов в практику

Основные положения работы используются в учебном процессе при обучении студентов, клинических интернов и ординаторов на кафедре фармакологии с курсом фармации и фармакотерапии ФДПО ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России.

Апробация работы

Основные материалы исследования были представлены на:

1. IV Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2011» (Санкт-Петербург, 2011).

2. Международном конгрессе «Актуальные проблемы современной медицины» (Киев, Украина, 2011).

3. Международной научно-практической конференции, посвященной 90-летию учреждения образования «Белорусский государственный медицинский университет» (Минск, Белоруссия, 2011).

4. XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012).

5. IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).

6. International Student Congress of (bio)Medical Sciences (Groningen, The

Netherlands, 2012).

th

7. 6 European Congress of Pharmacology (Granada, Spain, 2012).

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие диссертанта

Автором самостоятельно подготовлен аналитический обзор литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, проведены экспериментальные, биохимические и хроматографические исследования, обработка и интерпретация данных, подготовка публикаций по диссертационной работе.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания

материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, списка литературы.

Диссертация иллюстрирована 27 рисунками и 31 таблицей. Список литературы включает 33 источника отечественной и 173 - зарубежной литературы. Работ, опубликованных за последние 5 лет, более 25%.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1. Характеристика гликопротеина-Р

1.1. Структура, функционирование и локализация гликопротеина-Р Транспорт лекарственных веществ в клетку осуществляется с помощью пассивной диффузии, облегченной диффузии, активного транспорта и пиноцитоза. Растворенные молекулы, в том числе и лекарственные вещества, проходят через биологические мембраны не только пассивной диффузией, но и с помощью транспортных систем, связанных с переносчиками. Одной из основных групп переносчиков является суперсемейство АВС-транспортеров (ATP - binding cassette), к которому относятся более ста белков, обнаруженных как у бактерий, так и у человека. Они перемещают самые разнообразные субстраты - от неорганических ионов до полисахаридов и белков. Для транспортеров суперсемейства ABC характерна общая доменная организация в клетках и высокая консервативность (Середенин С.Б., 2004; Rees D.C. et al., 2009; Sarkadi В. et al., 2006).

Важнейшим представителем суперсемейства ABC транспортеров, участвующим в переносе ксенобиотиков, является гликопротеин-Р (от англ. permeability - проницаемость). Гликопротеин-Р представляет собой крупный трансмембранный белок с молекулярной массой 170 кДа, состоящий из 1280 аминокислотных остатков, сгруппированных в 2 гомологичные половины (рис.1). Каждая половина содержит большой гидрофобный домен, состоящий из 3 пар мембранно-связанных альфа-петель и один консервативный цитоплазматический домен, в котором находится АТФ-связывающий сайт. Обе части белка-транспортера соединены между собой с помощью подвижного линкерного полипептида, обеспечивающего точное пространственное взаимодействие двух половин (Кукес В.Г. и др., 2008; Aller S.G. et al., 2009; Li Y. et al., 2010; Sharom F.J., 2011).

Считается, что трансмембранные домены формируют лиганд-связывающие сайты, в то время как нуклеотидсвязывающие домены ответственны за связывание и гидролиз АТФ, энергия которой необходима

12

для осуществления транслокации субстратов (Li Y. et al., 2010; Yamaguchi H. et al., 2012).

Гликопротеин-Р образуется в результате гликозилирования первой экстрацеллюлярной петли про-гликопротеина-Р (Kramer R., et al., 1993). Исследования, проведенные на клеточных клонах, устойчивых к винкристину (субстрату гликопротеина-Р), выявили, что N-гликозилирование необходимо для осуществления направленной ориентации в пространстве и стабильности молекулы транспортера, но не играет решающей роли в транспортировке субстратов (Schinkel А.Н. et al., 1993).

Р-др

г~

TMD1

J/1

л

TMD2

_а_

О01 side ЛДГ

ггтп

шш

Inside

¡ajff)

У?

[NBPI

штт

MM

NBD2

Рисунок 1. Структура гликопротеина-Р.

ТМ1)1- трансмембранный домен 1

ТМБ2- трансмембранный домен 2

№Ю1- проксимальный нуклеозидсвязывающий домен

КЕЮ2- С-концевой проксимальный нуклеозидсвязывающий домен

Гликопротеин-Р кодируется генами MDR (multidrug resistance gene), которые включают гены MDR1 и MDR2 у человека, 3 члена семейства у грызунов - mdrl, mdr2 и mdr3, один из которых - mdrl - принадлежит также кроликам. Только MDR1 у людей и mdrl и mdr3 (также известные как mdrlb и mdrl а соответственно) вовлечены в лекарственную устойчивость (Deuchars K.L. et al., 1987; Robinson L.J. et al., 1997). Человеческий ген MDR1 располагается на 7 хромосоме, диапазон р21-21.1, и, распространяясь более чем на 100 kb, содержит 28 экзонов (Callen D.F. et al., 1987).

13

Белки-транспортеры, родственные гликопротеину-Р, обнаружены также у некоторых бактерий, например микобактерий туберкулеза (Choudhuri B.S. et al., 1999), и грибов, например, Candida albicans (Kofla G. et al., 2010), где они играют ключевую роль в формировании устойчивости к противотуберкулезной и противогрибковой терапии, соответственно.

Функциональной единицей гликопротеина-Р является мономер (Loo T.W. et al., 2003). Субстраты гликопротеина-Р свободно проникают в клетки и идентифицируются им в билипидной мембране (Pastan I., Gottesman М.М., 1991). Исследования с использованием флуоресцентных субстратов подтвердили, что сайты связывания ксенобиотиков расположены в плоскости мембраны (Lugo M.R., Sharom F.J., 2005). Предполагается, что такой тип распознавания делает гликопротеин-Р высокоэффективным насосом, препятствующим проникновению чужеродных веществ внутрь клетки. Теоретические модели (Stein W.D., 1997) и эксперименты in vitro (Litman Т., Skovsgaard Т., Stein W.D., 2003) также подтвердили, что гликопротеин-Р может распознавать субстраты до достижения ими цитоплазмы «preemptive pumping» (Homolya L.et al., 1993).

С другой стороны, если гликопротеин-Р взаимодействует с субстратами внутри мембранной липидной фазы, возникает вопрос, удаляется ли препарат с внешней водной фазы (модель "hydrophobic vacuum cleaner") (Bolhuis H. et al., 1996; Pastan I., Gottesman M.M., 1991) или препараты переносятся с внутренней поверхности мембраны на внешнюю, которая способствует их полному удалению из клетки (Higgins C.F., Gottesman М.М., 1992). Скорее всего, оба механизма имеют место для субстратов разного размера и гидрофобности. Предполагается, что гликопротеин-Р возник в результате мутации, которая расширила его субстратную специфичность от липидов до липидорастворимых ксенобиотиков (Krupka R.M., 1999).

Энергия, высвобождающаяся при гидролизе АТФ, обеспечивает активный перенос молекул через поры против градиента их концентрации

(модель "насоса") (Li-Blatter X. et al., 2012). Считается, что оба участка АТФ "ответственны" за активность гликопротеина-Р (Loo T.W. et al., 2003).

Другая точка зрения объясняет перемещение молекул-субстратов гликопротеина-Р из цитоплазмы на поверхность клетки в результате захвата лекарственного вещества на внутренней стороне мембраны с последующим "разворотом" гликопротеина-Р (модель "сальто") (Gerlach J.H. et al., 1987). Так или иначе, для транспортировки одной молекулы субстрата необходим гидролиз двух молекул АТФ.

Особенностью функционирования гликопротеина-Р является наличие у него так называемой «базальной АТФ-азной активности». Изначально предполагалось, что она обусловлена транспортировкой эндогенных субстратов при отсутствии ксенобиотиков. Однако было показано, что белок-транспортер обладает АТФ-азной активностью и в отсутствии эндогенных субстратов (Lerner-Marmarosh N. et al., 1999). Поэтому в настоящее время считается, что гидролиз АТФ необходим гликопротеину-Р для поддержания необходимой конформации, обеспечивающей высокую активность и широкую субстратную специфичность (Al-Shawi М.К. et al., 2003).

При окраске моноклональными антителами гликопротеин-Р обнаруживается на поверхности цитоплазматической мембраны и в небольшом количестве в области комплекса Гольджи (Thiebaut F. et al., 1987).

Впервые гликопротеин-Р был выявлен в 1976 году Juliano R.L. и Ling V. в опухолевых клетках, где его гиперэкспрессия обуславливает множественную лекарственную устойчивость (Juliano R.L., Ling V., 1976).

В настоящее время данный белок-транспортер обнаружен во многих органах и тканях человека и животных:

• в печени - на поверхности гепатоцитов, обращенной к желчным протокам, на апикальной поверхности малых билиарных протоков (Кукес В.Г. и др., 2008; Середенин С.Б., 2004; Thiebaut F. et al., 1987);

• в тонком и толстом кишечнике - на апикальной поверхности эпителиальных клеток (Кукес В.Г. и др., 2008; Середенин С.Б., 2004; Sharom F J., 2011);

• в почках - на мембране проксимальных канальцев (Середенин С.Б., 2004; Кукес В.Г. и др., 2008; Sharom F.J., 2011);

• на апикальной поверхности малых протоков поджелудочной железы (Середенин С.Б., 2004; Sharom F.J., 2011);

• в эпителиальных клетках коры надпочечников (Cordon-Cardo С. et al., 1990; Sharom F.J., 2011; Thiebaut F. et al., 1987);

• в эндотелиоцитах гистогематических барьеров (гематоэнцефалического, гематоовариального, гематотестикулярного и гематоплацентарного) (Mruk D.D. et al., 2012; Syvänen S., Eriksson J., 2013);

• в клетках иммунной системы: в зрелых макрофагах, клетках -киллерах, Т- и B-лимфоцитах, моноцитах (Marzolini С. et al., 2004; C.Y. Lee et al., 2010);

• в эпителиальных клетках сосудистого сплетения (Rao V. et al., 1998).

1.2. Физиологическая роль гликопротеина-Р

1.2.1. Участие гликопротеина-Р в физиологических процессах организма

Хотя локализация гликопротеина-Р хорошо известна, его

физиологические функции и молекулярные механизмы действия

окончательно не установлены. Так как гликопротеин-Р был обнаружен в

эпителии кишечника, почек, печени и эндотелиальных клетках

гематоэнцефалического барьера, было высказано предложение о защитной

функции белка за счет АТФ-зависимого выведения ксенобиотиков из клеток

во внеклеточное пространство или полости органов (Кароог А. et al., 2013;

Sharom F.J., 2011). Эта гипотеза была подтверждена на мышах, которые

имели гомозиготные нарушения в генах mdrla и mdrlb (Schinkel А. et al.,

1997). Эти мыши были фенотипически нормальными, однако у них было

повышено проникновение лекарственных веществ в мозг и снижено их

16

выведение. Также было установлено, что в эндотелии, выстилающем капилляры гистогематических барьеров, гликопротеин-Р защищает клетки забарьерных органов от воздействия токсических веществ (Schinkel А. et al., 1997). В тонком кишечнике данный белок-транспортер ограничивает всасывание токсинов, в почках и печени - ускоряет их выведение с мочой и желчью. В других клетках гликопротеин-Р, возможно, экспортирует эндогенные метаболиты (Кукес В.Г. и др., 2008; Середенин С.Б., 2004; SharomF.J., 2011).

Тем не менее, гипотеза о том, что функция гликопротеина-Р заключается только в удалении ксенобиотиков из клетки, не объясняет высокий уровень белка-транспортера в надпочечниках (Cordon-Cardo С. et al., 1990).

В настоящее время известно, что гликопротеин-Р работает так же, как «flippase» для фосфолипидов, то есть белок способен перемещать самые разнообразные короткие цепочки аналогов фосфолипидов от внутренней к внешней поверхности цитоплазматической мембраны, а также гликопротеин-Р может функционировать как «flippase» для нативных фосфатидилхолина и сфингомиелина (Bosch I. et al., 1997; Bezombes С. et al., 1998).

Представители 2 класса гликопротеина-Р (продукт гена MDR2-y человека и mdr2 - у грызунов) могут также функционировать как «flippase», хотя эти белки являются специфическими для фосфатидилхолина (Ruetz S., Gros P., 1994). Мыши, которые испытывают дефицит гена mdr2, имеют тяжелые заболевания печени, вызванные значительным снижением выведения фосфатидилхолина и холестерина в желчь (Smit J. et al., 1993).

На клетках линии Сасо-2 (Field F. et al., 1995) и линии клеток человеческой гепатомы (Winegar D. et al., 1996) показано, что ингибиторы гликопротеина-Р также ингибируют этерификацию холестерина цитоплазматической мембраны. Этот феномен может лежать в основе ассоциации между носительством маркера С3435Т гена MDR1, кодирующего данный белок-транспортер, и риском развития инфаркта миокарда (Муслимова О.В. и др., 2011).

Также установлено, что ингибирование перемещения стероидных гормонов от цитоплазматической мембраны к эндоплазматической мембране прямо коррелирует с гидрофобностью каждого стероида и зависит от активности гликопротеина-Р (Debry Р. et al., 1997). Важную роль играет гликопротеин-Р в транспорте кортикостероидных гормонов - кортизола, кортикостерона и альдостерона в надпочечниках. Показано, что экспрессия данного белка-транспортера повышена у пациентов с бронхиальной астмой, резистентной к гормональной терапии (Демко И.В. и др., 2007; Середенин

C.Б., 2004).

Выявлена ассоциация между носительством маркера С3435Т гена MDR1 и развитием артериальной гипертензии, причем генотип СС связан с более высоким систолическим и диастолическим артериальным давлением (Lacchini R. et al., 2012).

Гликопротеин-Р присутствует во всех типах новообразований (карциномах, саркомах, лимфомах) (Coley Н.М., 2010; Juranka P.F. et al., 1987). Его гиперэкспрессия определяет резистентность опухолевых клеток ко многим противоопухолевым препаратам: антрациклиновым антибиотикам, алкалоидам растительного происхождения, в частности к винка -алкалоидам, подофиллотоксинам, таксанам и др. (Hudachek S.F., Gustafson

D.L., 2013; van der Kolk D.M. et al., 2000). Кроме того, установлено, что белок-транспортер может защищать опухоль не только от химиопрепаратов, но и от облучения ультрафиолетом, обеднения факторами роста и некоторых других стимулов, что невозможно объяснить только лишь его "насосной" функцией. Предполагают, что данные эффекты гликопротеина-Р могут быть связаны с его способностью блокировать развитие апоптоза в клетке опухоли за счет модулирования активности ключевых ферментов апоптоза (Cullen К. et al., 2001). Так, в клетках с активной экспрессией гликопротеина-Р выявлено подавление образования активированной формы каспазы-3, что ведет к нарушению ее способности расщеплять поли-(АДФ, рибозил)-полимеразу, важного фермента, который восстанавливает структуру ДНК.

18

Ингибирование активности гликопротеина-Р приводит к активации каспазы-3 и гибели клетки (Johnstone R.W. et al., 1999). С другой стороны ингибирование апоптоза может быть связано со снижением внутриклеточного уровня АТФ, вследствие функционирования белка-транспортера (Johnstone R.W. et al., 1999).

Показано, что гликопротеин-Р интенсивно синтезируется в клетках -предшественницах кроветворения, и особенно в "стволовых" клетках, что связывают с его ролью в регуляции клеточного обмена, транспорта липидов, клеточной дифференцировки и клеточной гибели (Середенин С.Б., 2004; Breier A. et al., 2012).

Обнаружено, что высокий уровень экспрессии гликопротеина-Р естественными киллерами и Т-лимфоцитами CDS+является причиной снижения цитотоксической активности этих клеток (Pavek P. et al., 2003).

Таким образом, гликопротеин-Р не только препятствует всасыванию, участвует в процессах распределения и выведения ксенобиотиков, но также транспортирует фосфолипиды и жирорастворимые гормоны, моделирует процессы клеточного роста, дифференцировки и регулирования клеточной смерти.

1.2.2. Половые и возрастные особенности активности гликопротеина-Р у различных видов животных и человека

Функциональная активность гликопротеина-Р имеет физиологические особенности. Например, его экспрессия зависит от пола и возраста (Кукес В.Г. и др., 2008). С момента полового созревания организм млекопитающих постоянно (до развития менопаузы у самок) находится под влиянием половых гормонов. Именно они ответственны за формирование вторичных половых признаков и полового поведения, а также за воспроизводство потомства.

В исследовании на линии клеток карциномы ободочной кишки человека показано, что женские половые гормоны эстрон (в 4 раза по сравнению с

19

контролем), эстриол (в 2 раза по сравнению с контролем), этинилэстрадиол (в 3 раза по сравнению с контролем) повышают активность гликопротеина-Р и аналогичным образом влияют на уровень mRNA MDR1. В этом исследовании также установлено, что прогестерон способен дозозависимо ингибировать белок-транспортер (Winnie Y. et al., 2004). Повышение экспрессии гена MDR1 и уровня белка-транспортера в железистом эпителии беременной матки у мышей (Arceci R.J. et al., 1990) и повышение почечной экскреции дигоксина (маркерного субстрата гликопротеина-Р) у беременных женщин (Hebert М. et al., 2006) также свидетельствуют о стимулировании активности гликопротеина-Р под действием женских половых гормонов.

В другом исследовании на линиях клеток с повышенной экспрессией гликопротеина-Р показано, что прогестерон, медроксипрогестерон, хлормадинон, ципротерон, левоноргестрел, тормозят активность белка-транспортера и оказывают такой же эффект на мононуклеарные клетки периферической крови человека (Fröhlich М. et al., 2004).

В то же время в исследовании на мышах не было отмечено достоверного изменения экспрессии белка-переносчика в почках и печени в течение беременности, но наблюдалось ее достоверное снижение в плаценте, что свидетельствует о видовых особенностях и тканевых функциях гликопротеина-Р (Zhang Н. et al., 2008).

Установлено, что введение тестостерона в дозе 10 мг/кг массы крысам линии Sprague-Dawley в течение 7 дней, приводит к снижению активности гликопротеина-Р в печени (Suzuki т. et al., 2006).

При изучении активности гликопротеина-Р или уровня экспрессии MDR1 в организме млекопитающих разного пола, также получены противоречивые результаты.

Например, показано, что средний уровень гликопротеина-Р и экспрессия MDR1 в печени и 12- перстной кишке существенно не отличаются между мужчинами и женщинами (Wolbold R. et al., 2003; Paine M.F. et al., 2005). Активность гликопротеина-Р в лимфоцитах у здоровых добровольцев также

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бирюкова, Алина Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова Е.А. Развитие устойчивости к рифампицину в эпителиальных клетках in vitro / Е.А. Александрова, М.В. Ерохина // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2006. - № 8. - С. 58-61.

2. Бидлингмейер Б. Препаративная жидкостная хроматография: пер. с англ. / Б. Бидлингмейер. - М.: Мир, 1990. - 360 с.

3. Бурумкулова Ф.Ф. Эффективность применения различных начальных доз мерказолила для лечения диффузного токсического зоба: дис. ... канд. мед. наук / Ф.Ф. Бурумкулова. - М., 1996. - 114 с.

4. Видаль специалист. Справочник «Кардиология». - М.: АстраФармСервис, 2008. - 886 с.

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

6. Годовалов А.П. Адренергическая регуляция фагоцитарной активности нейтрофилов при экспериментальном тиреотоксикозе / А.П. Годовалов // Вестн. урал. мед. акад. наук. - 2010. - №2/1(29). - С. 112.

7. Горшкова Ю.В. Регистрация побочных реакций на лекарственные препараты /Ю.В. Горшкова, A.B. Трегубов, И.В. Сарвилина // Биомедицина. - 2006. -№ 3. - С. 121-123.

8. Кандрор В.И. Гормоны щитовидной железы: биосинтез и механизмы действия / В.И. Кандрор // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева). - 2005. - Т. 49, №1. - С. 75-83.

9. Клиническая интерпретация лабораторных исследований / под ред. А.Б. Белевитина, С.Г. Щербака. - СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2006. - 384 с.

10. Козлов В.Н. Интегральная оценка и коррекция тиреоидзависимых морфофункциональных нарушений у животных: автореф. ... д-ра биол. наук / В.Н. Козлов.- М., 2008. - 38 с.

11. Колхир П.В. Клиническое значение изучения активности транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р для оптимизации

фармакотерапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / П.В. Колхир. - М., 2007. -21 с.

12. Кукес В.Г. Изучение биотрансформации лекарственных средств -путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии / В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Е.В. Ших // Врач. - 2007. - №1. - С. 6-8.

13. Кэттайл В.М. Патофизиология эндокринной системы: пер. с англ. / В.М. Кэттайл В.М., P.A. Арки. - СПб.: Невский Диалект: Изд-во «БИНОМ», 2001.-336 с.

14. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализационной медицины: руководство для врачей / В.Г. Кукес [и др.].

- М.: ГЭОТАР-МЕДиа, 2008 - 304 с.

15. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики / И.И. Мирошниченко. - М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. - 188 с.

16. Мирошниченко И.И. Рациональное дозирование и мониторинг лекарственных средств / И.И. Мирошниченко. - М.: МИА, 2010. - 180 с.

17. Моргун A.B. Прогностическая значимость Р-гликопротеина в развитии химиорезистентности при онкологических заболеваниях / A.B. Моргун // Сиб. мед. журн. - 2007. - № 3. - С. 12-16.

18. Морфофункциональное состояние щитовидной железы при назначении симвастатина на фоне экспериментального гипотиреоза / Н.М. Попова [и др.] // Рос. медико-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2010. -№4.-С. 46-51.

19. Олейник В. А. Влияние мерказолила на уровень тирео-стимулирующих иммуноглобулинов в крови больных диффузным токсическим зобом / В.А. Олейник, A.A. Халанюк // Пробл. эндокринологии.

- 1989.-№1.-С. 31-35.

20. Пат. 2165648 РФ, МПК7 G 09 В 23/28, А 61 К 31/4164. Способ моделирования гипотиреоза / Л.Г. Чугунова, А.Н. Рябков, К.В. Савилов; Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова. -97120428/14; заявл. 26.11.1997; опубл. 20.04.2001, Бюл. 11.

105

21. Пат. 2357296 РФ, МПК 609823/28. Способ моделирования тиреотоксикоза и коллоидного зоба / Всерос. науч.-исслед. ин-т лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР). - №2007143562/14; заявл. 27.11.2007; опубл. 27.06.2009.

22. Полиморфизм гена MDR1 и риск развития острого инфаркта миокарда у больных ИБС / О.В. Муслимова [и др.] // Биомедицина. - 2011. -№4.-С. 109-113.

23. Рамен екая Г.В. Разработка методики количественного определения маркера активности Р-гликопротеина фексофенадина в плазме крови / Г.В. Раменская, Е.В. Скуридина, Л.М. Красных // Хим. - фармац. журн. - 2006. - Т. 40, №12. - С. 47-50.

24. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Середенин. -М.:МИА, 2004.-303 с.

25. Скуридина Е.А. Особенности фармакокинетики фексофенадина при совместном применении с верапамилом и негрустином: автореф. дис. ... канд. фарм. наук / Е.А. Скуридина.- М., 2007. - 24 с.

26. Сычев Д.А. Рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств: дизайн исследований, анализ данных и внесение информации в инструкции по применению: методические рекомендации / Д.А. Сычев, В.Г. Кукес.- М., 2009. - 32 с.

27. Трошина Е.А. Принципы тиреостатической терапии болезни Грейвса (лекция) / Е.А. Трошина // Consil. Medic. - 2010. - №12. - С. 33-39.

28. Чернышева М.П. Гормоны животных / М.П. Чернышева. - СПб.: Глаголь, 1995.-301 с.

29. Чин У.У. Болезни щитовидной железы: пер. с англ. / У.У. Чин, П.М. Йен. - М.: Медицина, 2000. - С. 1-17.

30. Шатц В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография / В.Д. Шатц. - Рига: Зинатне, 1988. - 390 с.

31. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И. Кубарко, проф. S. Yamashita. - Минск; Нагасаки, 1997. - 368 с.

32. Экспрессия Р-гликопротеина на лимфоцитах периферической крови при тяжелых формах бронхиальной астмы и его роль в определении чувствительности к терапии глюкокортикостероидами / И.В. Демко [и др.] // Пульмонология. - 2007. - №3. - С. 41-46.

33. Эндокринология. Национальное руководство / под ред. Г.А. Мельниченко, И.И. Дедова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 1098 с.

34. 5'-Deiodinase activity in brain regions of adult rats: modifications in different situations of experimental hypothyroidism / A. Serrano-Lozano [et al.] // Brain. Res. Bull. - 1993. - Vol. 30. - P.611-616.

35. Acetaminophen inhibits intestinal p-glycoprotein transport activity / Novak A. [et al.] // Pharm. Sci. - 2013. -Vol. 102(10). - P. 3830-3837.

36. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell nutans / R.L. Juliano [et al.] // Biochem. Biophis. Acta. - 1976. -Vol. 455.-P. 155-162.

37. Ahmad S. Modulation of P-glycoprotein by protein kinase С alpha in a baculovirus expression system / S. Ahmad, A.R. Safa, R.I. Glazer // Biochem. -1994.-Vol. 33.-P. 10313-10318.

38. Ailhaud G. Cellular and molecular aspects of adipose tissue development / G. Ailhaud, P. Grimaldi, R. Negrel//Annu. Rev. Nutr. - 1992. -Vol. 12. - P.207-233.

39. Amon U. In vitro studies with fexofenadine, a new nonsedating histamine HI receptor antagonist, on isolated human basophils / U. Amon, S. Amon, B. Gibbs // Inflamm. Res. - 2000. - Vol. 49. - P. 13-14.

40. Anticholinergic effects of desloratadine, the major metabolite of loratadine in rabbit and guinea-pig iris smooth muscle /1. Cardelus [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1999. - Vol. 374. - P. 249-254.

41. Bacterial expression of the linker region of human MDR1 P-glycoprotein and mutational analysis of phosphorylation sites / T.C. Chambers [et al.] // Biochem. - 1995. - Vol. 34. - P. 14156-14162.

42. Binding of 3,5,3'-triiodothyronine (T3) and its analogs to the in vitro translational products of c-erbA protooncogenes: differences in the affinity of the a- and ß-forms for the acetic acid analog and failure of the human testis and kidney a-2 products to bind T3 / P.A. Schueler [et al.] // Mol. Endocrinol. - 1990. - Vol.

4.-P. 227-234.

43. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases / A.C. Bianco [et al.] // Endocr. Rev. -2002.-Vol. 23.-P. 35-38.

44. Bony manifestations of thyrotoxicosis / P.J. Meunier [et al.] // Orthoped. Clin. - 1972. - Vol. 3. - P. 745-774.

45. Bradley D.J. Spatial and temporal expression of a- and ß-thyroid hormone receptor mRNAs, including the ß2-subtype, in the developing mammalian nervous system / D.J. Bradley, H.C. Towle, W.S. Young // Neurose. -

1992.-Vol. 12.-P. 2288-2302.

46. Brent G.A. Thyroid hormone regulation of gene expression / G.A. Brent, D.D. Moore, P.R. Larsen // Annu. Rev. Physiol. - 1991. - Vol. 53. - P. 1735.

47. Carson S.W. Emerging significance of P-glycoprotein in understanding drug disposition and drug interactions in psychopharmacology /

5.W. Carson, A.D. Ousmanou, H. Hoyler // Psychopharm. Bull. - 2002. - Vol. 36, Is. 1. - P.67-81.

48. Casale T.B. Safety and efficacy of once-daily fexofenadine HCl in the treatment of autumn seasonal allergic rhinitis / T.B. Casale, C. Andrade, R. Qu // Allergy Asthma Proc. - 1999. - Vol. 20. - P. 193-198.

49. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues / F. Thiebaut [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. - 1987. - Vol. 84. - P.7735-7738.

50. Characterization of beta-adrenoceptor antagonists as substrates and inhibitors of the drug transporter P-glycoprotein /1. Bachmakov [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2006. - Vol. 20, №3. - P. 273-282.

51. Characterization of phosphorylation-defective mutants of human P-glycoprotein expressed in mammalian cells / U.A. Germann [et al.] // Biol. Chem. - 1996.-Vol. 271. -P.1708-1716.

52. Chiamolera M.I. Thyrotropin-Releasing Hormone and the Thyroid Hormone Feedback Mechanism / M.I. Chiamolera, E. Fredric, A. Wondisford // Endocrinology. - 1992.-Vol. 150, №3,-P. 1091-1096.

53. Chin L.W. P-gp pharmacogenetics: progress, pitfalls and promise / L.W. Chin, D.L. Kroetz // Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 81, №2. - P. 265269.

54. Choroid plexus epithelial expression of the mdrl P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein contributes to the blood-cerebrospinal-fluid drug-permiability barrier / V. Rao [et al.] // Proc. Am. Acad. Sci. - 1998. - Vol. 96. - P.3900-3905.

55. Choudhuri B.S. Isoniazid accumulation in Mycobacterium smegmatis is modulated by proton motive force-driven and ATP-dependent extrusion systems / B.S. Choudhuri, S. Sen, P. Chakrabarti // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1999. - Vol. 256, Is. 3. - P. 682-684.

56. Clay A.T. Lipid Bilayer Properties Control Membrane Partitioning, Binding, and Transport of P-Glycoprotein Substrates / A.T. Clay , F.J. Sharom // Biochemistry. - 2013. - Vol. 4. - P. 1110-1120.

57. Coley H.M. Overcoming Multidrug Resistance in Cancer: Clinical Studies of P-Glycoprotein Inhibitors / H.M. Coley // Methods Mol. Biol. - 2010. -Vol. 596.-P. 341-358.

58. Cullen K. The drug resistance proteins, multidrug resistance, associated protein and P glycoprotein, do not confer resistance to Fas - induced cell death / K. Cullen, R. Davey, M. Davey // Cytometry. - 2001. - Vol. 3. - P. 189194.

59. Cullen K.V. Drug resistance does not correlate with resistance to Fasmediated apoptosis / K.V. Cullen, R.A. Davey, M.W. Davey // Leuk. Res. - 2001. -Vol. 25.-P. 69-75.

60. Davis P.J. Nongenomic actions of thyroid hormone / P.J. Davis, F.B. Davis // Thyroid. - 1996. - Vol. 6. - P. 497-504.

61. Decreased expression and activity of P-glycoprotein in rat liver during acute inflammation / M. Piquette-Miller [et al.] // Pharm. Res. - 1998. - Vol. 15. -P. 706-711.

62. Desai P.V. How hydrogen bonds impact P-glycoprotein transport and permeability / P.V. Desai, T.J. Raub, M.J. Blanco // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2012. - Vol. 1, Is. 22(21). - P. 6540-6548.

63. Detection of activity of P-glycoprotein in human tumour samples using rhodamine 123 / C. Ludescher [et al.] // Brit. J. Haematol. - 1992. - Vol. 82. -P. 161-168.

64. Determination of fexofenadine hydrochloride and its related substances by HPLC / L. Cuil [et al.] // Chinese J. New Drugs. - 2007. -Vol. 18. -P. 134-154.

65. Differences in rhodamine-123 efflux in B-type chronic lymphocytic leukemia suggest possible gender and stage variations in drug-resistance gene activity / H. Steiner [et al.] // An. of Hematol. - 1998. - Vol. 76, Is. 5. - P. 189194.

66. Differential modulation of P-glycoprotein transport by protein kinase inhibition / S.E. Bates [et al.] // Biochem. - 1993. - Vol. 32. - P. 9156-9164.

67. Disruption of the mouse mdrla P-glycoprotein gene leads to a deficiency in the blood-brain barrier and to increased sensitivity to drugs / A.H. Schinkel [et al.] // Cell. - 1994. - Vol. 77. - P. 491-502.

68. Do men and women differ in proximal small intestinal CYP3A or P-glycoprotein expression? / M. F. Paine [et al.] // DMD. - 2005. - Vol. 33. - P. 426433.

69. Doligalski C.T. Drug interactions: a primer for the gastroenterologist / C.T. Doligalski, A. Tong Logan, A. Silverman // Gastroenterol. Hepatol. (N Y). -2012.-Vol. 8, Is. 6.-P. 376-83.

70. Dominant role of thyrotropin-releasing hormone in the hypothalamic-pituitary-thyroid axis / A.A. Nikrodhanond [et al.] // Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281.-P. 5000-5007.

71. Doxorubicin induces drug efflux pumps in Candida albicans / G. Kofla [et al.] // Med. Mycol. - 2010. - Vol. 49, Is. 2. - P. 132-142.

72. Effect of fexofenadine on eosinophil-induced changes in epithelial permeability and cytokine release from nasal epithelial cells of patients with seasonal allergic rhinitis / M.M. Abdelaziz [et al.] // Allergy Clin. Immunol. -1998.-Vol. 101.-P. 410-420.

73. Effect of levothyroxine administration on intestinal P-glycoprotein expression: consequences for drug disposition / W. Siegmund [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 72. - P. 256-264.

74. Effect of mdrla P-glycoprotein gene disruption, gender and substrate concentration on brain uptake of selected compounds / C. Dagenais [et al.] // Pharm. Res.-2001.-Vol. 18.-P. 957-963.

75. Effect of Pregnancy on Cytochrome P450 3a and P-Glycoprotein Expression and Activity in the Mouse: Mechanisms, Tissue Specificity, and Time Course / H. Zhang [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2008. - Vol. 74. - P. 714-723.

76. Effectiveness and safety of fexofenadine, a new nonsedating Hl-receptor antagonist in the treatment of fall allergies / E.A. Bronsky [et al.] // Allergy Asthma Proc. - 1998. -Vol. 19.-P. 135-141.

77. Effects of citronellal, a monoterpenoid in Zanthoxyli Fructus, on the intestinal absorption of digoxin in vitro and in vivo / N. Yoshida [et al.] // Pharm. Sei. -2006. -Vol. 95, Is. 3. - P. 552-560.

78. Effects of cyclosporine on cholesterol 27-hydroxylation and LDL receptor activity in HepG2 cells / D. Winegar [et al.] // Lipid. Res. - 1996. - Vol. 37. - P. 179-191.

79. Effects of sertraline and fluoxetine on p-glycoprotein at barrier sites: in vivo and in vitro approaches / A. Kapoor [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, Is. 2.-P. 245-255.

80. Efficacy and safety of fexofenadine hydrochloride for treatment of seasonal allergic rhinitis / D. Bernstein [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. -1997.-Vol. 79.-P. 443-448.

81. Endothelin B receptor-mediated regulation of ATP-driven drug secretion in renal proximal tubule / R. Masereeuw [et al.] // Mol. Pharmacol. -2000.-Vol. 57.-P. 59-67.

82. Esterification of plasma membrane cholesterol and triacylglycerolrich lipoprotein secretion in Caco-2 cells: possible role of P-glycoprotein / F. Field [et al.] // Lipid. Res. - 1995. - Vol. 36. - P. 1533-1543.

83. Evaluation of different indirect measures of rate of drug absorption in comparative pharmacokinetic studies / L.F. Lacey [et al.] // Pharm. Sci. - 1994. -Vol. 83, Is. 2.-P. 212-125.

84. Evans R.M. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily / R.M. Evans // Science. -1988. - Vol. 240. - P. 889-895.

85. Examination of the Functional Activity of P-glycoprotein in the Rat Placental Barrier Using Rhodamine 123 / P. Pavek [et al.] // Pharmacol. Experim. Therap. - 2003. - Vol. 305. - P. 1239-1250.

86. Expression and significance of hypoxia-inducible factor-1 alpha and MDR1/P-glycoprotein in human colon carcinoma tissue and cells / Z. Ding [et al.] //Cancer Res. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 136, №11.-P. 1697-1707.

87. Expression of hamster P-glycoprotein and multidrug resistance in DNA, mediated transformants of mouse LTA cells / K.L. Deuchars [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 1987. - Vol. 7. - P. 718-724.

88. Expression of the multidrug resistance gene product (P-glycoprotein) in human normal and tumor tissues / C. Cordon-Cardo [et al.] // Histochem. Cytochem. - 1990. - Vol. 38. - P. 1277-1287.

89. Farwell A.P. Thyroxine targets different pathways of internalization of type II iodothyronine 5'-deiodinase in astrocytes / A.P. Farwell, D.J. DiBenedetto, J.L. Leonard // Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 50-55.

90. Flores-Delgado G. Thyroid hormone stimulates adipocyte differentiation of 3T3 cells / G. Flores-Delgado, M. Marsch-Moreno, W. Kuri-Harcuch // Mol. Cell. Biochem. - 1987. - Vol. 76. - P. 35-43.

91. Fluorescent cellular indicators are extruded by the multidrug resistance protein / L. Homolya [et al.] // Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 21493-21496.

92. Freedman L.P. Anatomy of the steroid receptor zinc finger region / L.P. Freedman // Endocr. Rev. - 1992. - Vol. 13. - P. 129-145

93. Functional Alterations of Intestinal P-Glycoprotein under Diabetic Conditions / Kobori T. [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2013. - Vol. 36(9). - P. 13811390.

94. Gender-related differences in expression and function of hepatic P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein (Mrp2) in rats / T. Suzuki [et al.] // Life Scien. - 2006. - Vol. 79. - P. 455-461.

95. Gender-specific effects on verapamil pharmacokinetics and pharmacodynamics in humans / M.E. Krecic-Shepard [et al.] // Clin. Pharmacol. -2000.-Vol. 40.-P. 219-230.

96. Gene Expression of P-glycoprotein and Cytochrome P450 3A4 in Peripheral Blood Mononuclear Cells and Correlation With Expression in Liver / C.Y. Lee [et al.] // Transplant. Proceed. - 2010. - Vol. 42, Is. 3. - P. 834-836.

97. Glavy J.S. Identification of the in vivo phosphorylation sites for acidic-directed kinases in murine mdrlb P-glycoprotein /J.S. Glavy, S.B. Horwitz, G.A. Orr // Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 5909-5914.

98. Hengstmann J.H. Pharmacokinetics of methimazole in humans / J.H. Hengstmann, H. Hohn // Mol. med. - 2000. - Vol. 63, Is. 23. - P. 1212-1217.

99. Hernandez A. Thyroid hormone deiodinases: physiology and clinical disorders / A. Hernandez, D.L. Germain // Curr. Opin. Pediatr. - 2003. - Vol. 15. -P. 416-442.

100. Hudachek S.F. Incorporation of ABCB1 -mediated transport into a physiologically-based pharmacokinetic model of docetaxel in mice / S.F. Hudachek, D.L. Gustafson // Pharmacokinet. Pharmacodyn. - 2013. -Vol. 40(4). -P. 437-449.

101. Homology modeling and structural analysis of human P-glycoprotein / H. Yamaguchi [et al.] // Bioinformation. - 2012. -Vol. 8, Is. 22. -P. 1066-1074.

102. Homozygous disruption of the murine mdr2 P-glycoprotein gene leads to a complete absence of phospholipid from bile and to liver disease / J. Smit [et al.]//Cell. - 1993.-Vol. 75.-P. 451-462.

103. Hu Y.P. Inhibition of protein kinase C in multidrug-resistant cells by modulators of multidrug resistance / Y.P. Hu, J. Robert // Cancer Res. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 123. - P. 201-210.

104. Human MDR1 protein over expression delays the apoptotic cascade in Chinese hamster ovary fibroblasts / L.J. Robinson [et al.] // Biochem. - 1997. -Vol. 36.-P. 11169-11178.

105. Human Multidrug Resistance ABCB and ABCG Transporters: Participation in a Chemoimmunity Defense System / B. Sarkadi [et al.] // Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86. - P. 1179-1236.

106. Human multidrug resistance-1 gene expression levels in gravesbasedow disease / S. Cetinkalp [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2010. -Vol. 118, №3. - P.158-160.

107. Identification of a novel gene family encoding human liver-specific organic anion transporter LST-1 / T. Abe [et al.] // Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. -P. 17159-17163.

108. Identification of thyroid hormone transporters / E.C. Friesema [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. - Vol. 254. - P. 497-501.

109. In vitro and ex vivo evidence for modulation of P-glycoprotein activity by progestins / M. Frohlich [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2004. - Vol. 68,Is. 12.-P. 2409-2416.

110. Induction of mdrlb mRNA and P-glycoprotein expression by tumor necrosis factor alpha in primary rat hepatocyte cultures / K.I. Hirsch-Ernst [et al.] // Cell. Physiol. - 1998.-Vol. 176.-P. 506-515.

111. Ismail-Beigi F. Regulation ofNa+, K+-ATPase expression by thyroid hormone / F. Ismail-Beigi // Semin. Nephrol. - 1992. - Vol. 12. - P. 44-48.

112. Johnstone R.W. P-glycoprotein protects leukemia cells against caspase-dependent, but not caspase-independent cell death / R.W. Johnstone, E. Cretney, M.J. Smyth // Blood. - 1999. - Vol. 93. - P. 1075-1085.

113. Juranka P.F. P - glycoprotein, multidrug-resistance and a superfamily of membrane-associated transport proteins / P.F. Juranka, L. Zastawny, V. Ling // FASEB J. - 1989. - Vol. 3 - P. 2583-2592.

114. Katz D. Dominant negative activity of an endogenous thyroid hormone receptor variant (a2) is due to competition for binding sites on target genes / D. Katz, M.A. Lazar // Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 20904-20910.

115. Klein I. Hemodynamic regulation of myosin heavy chain gene expression: studies in the transplanted rat heart / I. Klein // Clin. Invest. - 1992. -Vol. 89.-P. 68-73.

116. Kramer R. Inhibition of N-linked glycosylation of P-glycoprotein by tunicamycin results in a reduced multidrug resistance phenotype / R. Kramer, T.K. Weber, R. Arceci // Br. J. Cancer. - 1993. - Vol. 71. - P. 670-676.

117. Krupka R.M. Uncoupled active transport mechanisms accounting for low selectivity in multidrug carriers: P-glycoprotein and SMR antiporters / R.M. Krupka // Membr. Biol. - 1999. - Vol. 172. - P. 129-143.

118. Large scale purification of detergent-soluble P-glycoprotein from Pichia pastoris cells and characterization of nucleotide binding properties of wildtype, Walker A, and Walker B mutant proteins / N. Lerner-Marmarosh [et al.] // Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - P. 34711-34718.

115

119. Lazar M.A. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities / M.A. Lazar//Endocr. Rev. - 1993. - Vol. 14.-P. 184-193.

120. Li-Blatter X. P-glycoprotein-ATPase modulation: the molecular mechanisms / X. Li-Blatter, A. Beck, A. Seelig // Biophys. J. - 2012. -Vol. 102, Is. 6.-P. 1383-1393.

121. Lin J.H. Role of P-glycoprotein in pharmacokinetics / J.H. Lin, M. Yamazaki // Clin. Pharmacok. - 2003. - Vol. 42. - P. 59-98.

122. Litman T. Pumping of drugs by P-glycoprotein: a two-step process? / T. Litman, T. Skovsgaard, W.D. Stein // Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 307. -P. 846-853.

123. Localization of the human multiple drug resistance gene, MDR1, to 7q21.1 / D.F. Callen [et al.] // Hum. Genet. - 1987. - Vol. 77. - P. 142-144.

124. Loo T.W. Substrate-induced conformational changes in the transmembrane segments of human P-glycoprotein. Direct evidence for the substrate-induced fit mechanism for drug binding / T.W. Loo, M.C. Bartlett, D.M. Clark // Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, №16. - P. 13603-13606.

125. Lugo M.R. Interaction of LDS-751 with P-glycoprotein and mapping of the location of the R drug binding site / M.R. Lugo, F.J. Sharom // Biochem. -2005.-Vol. 44.-P. 643-655.

126. Lymphocyte p-glycoprotein variability in healthy individuals / M. Catalina [et al.] // MEDICINA (Buenos Aires). - 2009. - Vol. 69. - P. 619-624.

127. Marzolini C. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance / C. Marzolini, E. Paus, T. Buclin // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 75. - P.13-33.

128. MDR-1 C3435T polymorphism may affect blood pressure in resistant hypertensive patients independently of its effects on aldosterone release / R. Lacchini [et al.] // Renin Angioten. Aldoster. Syst. - 2012. - Vol. 16. - P. 345-350.

129. Mechanisms of Pharmacokinetic Enhancement Between Ritonavir and Saquinavir; Micro/Small Dosing Tests Using Midazolam (CYP3A4), Fexofenadine

(p-Glycoprotein), and Pravastatin (OATP1B1) as Probe Drugs / I. Ieiri [et al.] // Clin. Pharmacol. - 2013. - Vol. 4. - P. 1-16.

130. Miller D.S. P-glycoprotein-mediated transport of a fluorescent rapamycin derivative in renal proximal tubule / D.S. Miller, G. Fricker // Pharmacol. Exp. Ther. - 1997. - Vol. 28. - P. 440 - 444.

131. Mitchell A. Thyroid hormone export from cells: contribution of P-glycoprotein / A. Mitchell, M. Tom, R. Mortimer // Endocrinol.- 2005. -Vol. 185, № l.-P. 93-98.

132. Modulation of P-glycoprotein and mdrlb mRNA expression by growth factors in primary rat hepatocyte culture / K.I. Hirsch-Ernst [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - Vol. 215. - P. 179-185.

133. Modulation of P-glycoprotein expression in hyperthyroid rad tissues / N. Nishio [et al.] // Endocrinol. - 2005. - Vol. 185. - P. 93-98.

134. Modulation of P-Glycoprotein Transport Function at the Blood-Brain Barrier / B. Bauer [et al.] // Exp. Biology Med. -2000. - Vol. 230, №2. - P. 118127.

135. Mosekilde L. Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism / L. Mosekilde, E.F. Eriksen, P. Charles // Endocrinol. Metab. Clin. -1990.-Vol. 19.-P. 35-63.

136. Mruk D.D. Drug transporters in spermatogenesis: A re-evaluation of recent data on P-glycoprotein / D.D. Mruk , C.Y. Cheng // Spermatogen. - 2012. -Vol. 1, Is. 2(2).-P. 70-72.

137. Multidrug resistance gene expression is controlled by steroid hormones in the secretory epithelium of the uterus / R.J. Arceci [et al.] // Mol. Reprod. Dev. - 1990. - Vol. 25. - P. 101-109.

138. Multidrug resistance in Lactococcus lactis: evidence for ATP-dependent drug extrusion from the inner leaflet of the cytoplasmic membrane / H. Bolhuis [et al.] // EMBO J. - 1996. - Vol. 15. - P. 4239-4245.

139. Nephrotoxicants induce endothelin release and signaling in renal proximal tubules: effect on drug efflux / S.A. Terlouw [et al.] // Mol. Pharmacol. -2001.-Vol. 59.-P. 1433-1440.

140. New Insight into P-Glycoprotein as a Drug Target / A. Breier [et al.] // Anticancer. Agents Med. Chem. - 2012. - Vol. 23. - P. 115-121.

141. N-glycosylation and deletion mutants of the human MDR1 P-glycoprotein / A.H. Schinkel [et al.] // Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268, №10. - P. 7474-7481.

142. Nishio N. Thyroid hormone regulates the expression and function of P-glycoprotein in Caco-2 cells / N. Nishio, T. Katsura, K. Inui // Pharm. Res. -2008. - Vol. 25(5). - P.1037-1042.

143. Normal viability and altered pharmacokinetics in mice lacking mdrl-type (drug, transporting) P-glycoproteins / A.H. Schinkel [et al.] // Proc. natl. acad. sci. - 1997. - Vol. 94. - P. 4028-4033.

144. O'Connor P. Clinical pharmacokinetics and endocrine disorders -therapeutic implication / P. O'Connor, J. Feely // Clin. Pharmacokinet. - 1987. -№13. - P.364- 435.

145. Oral bioavailability of dabigatran etexilate (Pradaxa(®) after co-medication with verapamil in healthy subjects / Hartter S. [et al.]. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2013. - Vol. 75(4). - P. 1053-62.

146. Overcoming tumor multidrug resistance using drugs able to evade P-glycoprotein or to exploit its expression / S. Nobili [et al.] // Med. Res. Rev. -2012. - Vol. 32, Is. 6. - P. 1220-1262.

147. P - glycoprotein in human sarcoma: evidence for multidrug resistance / J.H. Gerlach [et al.] // Clin. Oncol. - 1987. - Vol. 5. - P. 1452-1460.

148. P- glycoprotein restrics the penetration of oseltamivir across blood -brain barrier / A. Ose [et al.] // Drug. Metab. Dispos. - 2008. - Vol. 36. - P. 427434.

149. Pastan I. Multidrug resistance / I. Pastan, M.M. Gottesman // Annu. Rev. Med. - 1991. - Vol. 42. - P. 277-286.

118

150. Persani L. Hypothalamic thyrotropin-releasing hormone and thyrotropin biological activity / L. Persani // Thyroid. - 1998. - Vol. 10. - P. 941946.

151. P-glycoprotein (MDR1) expression in leukemic cells is regulated at two distinct steps, mRNA stabilization and translational initiation / E. Yague [et al.] // Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P.10344-10352.

152. P-glycoprotein and multidrug resistance associated protein-1 activity in 132 acute myeloid leukemias according to FAB subtypes and cytogenetics risk groups / O. Legrand [et al.] // Haematol. - 2004. - Vol. 89, Is. 1. - P. 34-41.

153. P-glycoprotein and multidrug resistance protein activities in relation to treatment outcome in acute myeloid leukemia / D.M. van der Kolk [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2000. - Vol. 6. - P. 3205-3214.

154. Phosphatidylcholine and Phosphatidylethanolamine Behave as Substrates of the Human MDR1 P-Glycoprotein / I. Bosch [et al.] // Biochem. -1997. - Vol. 36. - P. 5685-5694.

155. Poongavanam V. Fingerprint-based in silico models for the prediction of P-glycoprotein substrates and inhibitors / V. Poongavanam , N. Haider , G.F. Ecker // Bioorg. Med. Chem. - 2012. -Vol. 15, Is. 20(18). -P. 5388-9535.

156. Protein kinase C-mediated phosphorylation does not regulate drug transport by the human multidrug resistance P-glycoprotein / H.R. Goodfellow [et al.] // Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 13668-13674.

157. Psychotropic drug-drug interactions involving P-glycoprotein / Y. Akamine [et al.] // CNS Drugs. - 2012. - Vol. 26, Is. 11. - P. 959-973.

158. Raggers RJ. Multidrug-resistance P-glycoprotein (MDR1) secretes platelet-activating factor / R.J. Raggers, I. Vogels, G. van Meer // Biochem. J. -2001.-Vol. 357.-P. 859-865.

159. Rees D.C. ABC transporters: the power to change / D.C. Rees, E. Johnson, O. Lewinson // Nature Rev. Mol. Cell Biol. - 2009. - Vol.10. - P. 218227.

160. Regulation of hypoxia inducible factor-la expression by the alteration of redox status in HepG2 cells / W.S. Jin [et al.] // Exp. Clin. Cancer Res. - 2011. -Vol.19.-P. 30-61.

161. Regulation of the multidrug resistance transporter P-glycoprotein in multicellular tumor spheroids by hypoxia-inducible factor (HIF-1) and reactive oxygen species / M. Wartenberg [et al.] // FASEB J. - 2003. - Vol. 17, №3. - P. 503-505.

162. Regulation of the stability of P-glycoprotein by ubiquitination / Z. Zhang [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2004. - Vol. 66. - P.395-403.

163. Restoration of TNF-a-induced ceramide generation and apoptosis in resistant human leukemia KG la cells by the P-glycoprotein blocker / C. Bezombes [et al.] // FASEB J. - 1998. - Vol. 12.-P. 101-109.

164. Role of multidrug resistance P-glycoproteins in cholesterol esterification / P. Debry [et al.] // Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 1026-1031.

165. Ruetz S. Phosphatidylcholine translocase: A physiological role for the mdr2 gene / S. Ruetz, P. Gros // Cell. - 1994. - Vol. 77. - P. 1071-1081.

166. Samuels H.H. Thyroid hormone action in cell culture: demonstration of nuclear receptors in intact cells and isolated nuclei / H.H. Samuels, J.S. Tsai // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1973. - Vol. 70. - P. 3488-3492.

167. Schuetz E.G. Interindividual variation in expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms / E.G. Schuetz, K.N. Furuya, J.D. Schuetz // Pharmacol. Exp. Ther. - 1995. - Vol. 275, №2. - P. 10111018.

168. Schuetz E.G. Modulators and substrates of P-glycoprotein and cytochrome P4503A coordinately up-regulate these proteins in human colon carcinoma cells / E.G. Schuetz, W.T. Beck, J.D. Schuetz //Mol. Pharmacol. -

1996.-Vol. 49.-P. 311-318.

169. Scotto K.W. Transcription of the multidrug resistance gene MDR1: a therapeutic target / K.W. Scotto, R.A. Johnson // Mol. Intervent. - 2001. - Vol.1. -P. 117-125.

170. Seelig A. Structure-activity relationship of P-glycoprotein substrates and modifiers / A. Seelig, E. Landwojtowicz // Eur. J. Pharm. Sci. - 2000. - Vol. 12.-P. 31-40.

171. Segal J. The effects of actinomycin D, puromycin, cycloheximide, and hydroxyurea on 3'5'3-triiodo-l-thyronine stimulated 2-deoxy-d-glucose uptake in chick embryo heart cells in vitro / J. Segal, A. Gordon // Endocrinol. - 1977. -Vol. 101.-P. 150-156.

172. Sex is a major determinant of CYP3A4 expression in human liver / R. Wolbold [et al.] // Hepatol. - 2003. - Vol. 38. - P. 978-988.

173. Sharom F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter / F.J. Sharom // Essays Biochem. - 2011. - Vol.50. - P. 161-178.

174. Smith C.D. Circumvention of P-glycoprotein-mediated multiple drug resistance by phosphorylation modulators is independent of protein kinases / C.D. Smith, J.T. Zilfou // Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 28145-28152.

175. Spectrophotometric and high performance liquid Chromatographic determination of fexofenadine Hydrochloride in pharmaceutical formulations / I. Kozan [et al.] //Turk. J. Pharm. Sci. - 2008. - Vol. 5, Is. 3. - P. 175-189.

176. Stein W.D. Kinetics of the multidrug transporter (P-glycoprotein) and its reversal / W.D. Stein // Physiol. Rev. - 1997. - Vol. 77. - P. 545-590.

177. Structure of P-glycoprotein Reveals a Molecular Basis for Poly-Specific Drug Binding / S.G. Aller [et al.] // Science. - 2009. - Vol. 323, Is. 5922. -P. 1718-1722.

178. Syvanen S. Advances in PET Imaging of P-Glycoprotein Function at the Blood-Brain Barrier / S. Syvanen, J. Eriksson // ACS Chem. Neurosci. - 2013. -Vol. 20, Is. 2.-P. 225-237.

179. The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study / J. Gay [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160. - P.526-534.

121

180. The effect of ketoconazole on the in vivo entestinal permeability of fexofenadine usung a regional perfusion technique / C. Tannergren [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 55, Is. 2. - P. 182-190.

181. The effects of pregnancy on cytochrome P450 3A (CYP3A) and P-glycoprotein (P-gp) activity / M. Hebert [et al.] // Ann. Meet. Society Gynecol. Invest. - 2006. - P. 111.

182. The Impact of Thyroid Disease on the Regulation, Expression, and Function of ABCB1 (MDRl/P-glycoprotein) and Consequences for the Disposition of Digoxin / O. Burk [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. -Vol. 88, Is. 5.-P. 685-694.

183. The molecular biology of thyroid hormone action / R.C.J. Reibeir [et al.] // Ann. NY Acad. Sei. - 1995. - Vol. 758. - P. 366-389.

184. The multidrug resistance protein family / P. Borst [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1461, № 2. - P. 347-357.

185. The multidrug transporter P-glycoprotein in pharmacoresistance to antiepileptic drugs / K.M. Stçpien [et al.] // Pharmacol. Rep. - 2012. -Vol. 64, Is. 5.-P. 1011-1019.

186. The structure and function of P-glycoprotein / Y. Li [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2010. - Vol. 17, №8. - P. 786-800.

187. The transport of thyroxine into mouse neuroblastoma cells, NB41A3: the effect of L-system amino acids / M. Lakshmanan [et al.] // Endocrinol. - 1990. -Vol. 126.-P. 3245-3250.

188. Thyroid hormone and angiogenesis / M.K. Luidens [et al.] //Vase. Pharmacol. - 2010,- Vol. 52. - P. 142-145.

189. Thyroid hormone export in rat FRTL-5 thyroid cells and mouse NIH-3T3 cells is carrier-mediated, verapamil-sensitive, and stereospecific / R.R. Cavalieri [et al. ] // Endocrinol. - 1999. - Vol. 140, Is. 11. - P. 4948-4954.

190. Thyroid hormone export regulates cellular hormone content and response / R.C.J. Ribeiro [et al.] // Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 1714717151.

191. Thyroxine (T4) transfer from CSF to choroid plexus and ventricular brain regions in rabbit: contributory role of P-glycoprotein and organic anion transporting polypeptides / N. Kassem [et al.] // Brain Res. - 2007. - Vol. 1181. — P. 44-50.

192. Thyroxine-dependent modulation of actin polymerization in cultured astrocytes: a novel extranuclear action of thyroid hormone / C.A. SiegristKaiser [et al.] // Biol. Chem. - 1990. - Vol. 265. - P. 5296-5302.

193. Toscano-Garibay J.D. Regulation exerted by miRNAs in the promoter and UTR sequences: MDRl/P-gp expression as a particular case / J.D. Toscano-Garibay, G. Aquino-Jarquin // DNA Cell Biol. - 2012. - Vol. 31, №8. - P. 13581364.

194. Transcellular and transnuclear transport of 3,5,3'-triiodothyronine in isolated hepatocytes / A.D. Mooradian [et al.] // Endocrinol. - 1985. - Vol. 117.-P. 2449-2456.

195. Transcription of MDR1 a Therapeutic Target / W. Kathleen [et al.] // Molecular Interventions. - 2001. - Vol. 1. - P. 117-125.

196. Transition state analysis of the coupling of drug transport to ATP hydrolysis by P-glycoprotein / M.K. Al-Shawi [et al.] // Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278.-P. 52629-52640.

197. Transport of thyroid hormones by human erythrocytes: kinetic characterization in adults and newborns / J. Osty [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab.-1990.-Vol. 71.-P. 1589-1595.

198. Triiodothyronine exerts direct cell-specific regulation of thyrotropin-releasing hormone gene expression in the hypothalamic paraventricular nucleus / E.M. Dyess [et al.] // Endocrinol. - 1988. - Vol. 123. - P. 2291-2297.

199. Update on rifampin, rifabutin, and rifapentine drug interactions / A.M. Baciewicz [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2013. - Vol. 29, Is. 1. - P. 1-12.

200. Up-regulation of multidrug resistance P-glycoprotein via nuclear factor-kappa B activation protects kidney proximal tubule cells from cadmium-

and reactive oxygen species-induced apoptosis / F. Thevenod [et al.] 11 Biol. Chem. -2000.-Vol. 275.-P. 1887-1896.

201. Up-regulation of P-glycoprotein expression in rat liver cells by acute doxorubicin treatment / O. Fardel [et al.] // Eur. J. Biochem. - 1997. - Vol. 246. -P. 186-192.

202. Viguerie N. Effect of thyroid hormone on gene expression / N. Viguerie, D. Langin // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. - 2003. - Vol. 6. - P. 377381.

203. Wang T.C. Characterization and Determination of Fexofenadine with Its Synthetic Intermediate Compounds by HPLC-UV Method / T. C. Wang, C.W. Pai, T.C. Tang. - 2009. - URL: ir.chna.edu.tw/handle/310902800/22794.

204. Winnie Y. P-glycoprotein (P-gp/MDRl)-Mediated Efflux of Sex-Steroid Hormones and Modulation of P-gp Expression In Vitro / Y. Winnie, L. Kim, Z. Leslie//Pharmac. Res.-2004.-Vol. 21.-P. 1284-1293.

205. Yen P.M. Physiological and molecular basis of thyroid hormone action / P.M. Yen // Physiol. Rev. - 2001. - Vol. 81. - P. 1097-1142.

206. Zhou S.F. Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition / S.E. Zhou // Xenobiot. - 2008. - Vol. 38, Is. 7-8.-P. 802-832.