Механизмы антиандрогенной активности комбинированного препарата дроспиренон/этинилэстрадиол тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Попова, Ника Юрьевна

• Попова, Ника Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Попова, Ника Юрьевна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Синдром гиперандрогении у женщин: определение, патогенез, клинические формы.

2.1.1. Ис тинная гиперандрогения.

2.1.2. Транспортная форма гиперандрогении.

2.1.3. Рецеп торная форма гиперандрогении.

2.1.4. Ятрогенная форма гиперандрогении.

2.1.5. Гиперандрогения при системных заболеваниях и заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы.

2.2. Комбинированные гестаген/эстрогенные препараты: клинико-фармакологическое обоснование применения в лечении гиперандрогении.

2.3. Негеномные эффекты стероидных гормонов: современное направление поиска и изучения механизма действия новых гормональных препаратов.

2.3.1. Участие системы вторичных мессенджеров в механизме действия стероидов.-.

2.3.2. Цитоплазма тическая мембрана - мишень действия глюкокор тикоидов.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Протокол исследования.

3.2. Методы исследования.

3.2.1. Оценка топографии угревой сыпи и лицевых кожных симптомов

3.2.2. Выделение лимфоцитов периферической крови человека.

3.2.3. Оценка жизнеспособности клеток.

3.2.4.0ценка функциональной активности лимфоцитов

3.2.4.1. Определение базальной и стимулированной концентрации свободных ионов .кальция в цитоплазме лимфоцитов

3.2.4.2. Процедура определения содержание цАМФ в лимфоцитах.

3.2.5. Определение относительного сродства дроспиренона в сравнении с другими гестагенами к рецепторам андрогенов в лимфоцитах периферической крови.

3.2.6. Определение показателей гормонального обмена в крови женщин с явлениями гиперандрогении.

2.7. Методы статистической обработки.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Применение комбинированного препарата дроспиренон/этинил-эстрадиола при т ерапии угревой болезни у женщин.

4.2. Влияние комбинированного препарат а дроспиренон/этинилэстрадиола на показатели гормонального обмена у женщин с андрогенозависимой формой угревой болезни.

4.3. Специфическое связывание дроспиренона в сравнении с другими гестагенами (прогестерон, АБМП, ципротерона ацетат) рецепторами андрогенов в лимфоцитах.

4.4. Влияние дроспиренона на обмен вторичных мессенджеров в лимфоцитах периферической крови.

4.5. Негеномный эффект андрогенов на содержание ионов кальция в лимфоцитах.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы антиандрогенной активности комбинированного препарата дроспиренон/этинилэстрадиол»

Актуальность исследования.

При повышении продукции андрогенов или изменении их баланса в сторону активных (свободных) фракций в крови у женщин наблюдаются признаки дефеминизации и даже маскулинизации. Нередко даже стертые формы гиперандрогении приводят к бесплодию, ановуляции, невынашиванию беременности у женщин. Немаловажной социальной и психологической проблемой для многих женщин становятся угревая сыпь, себорея и гирсутизм, возникающие при повышении свободной концентрации тестостерона и других андрогенов в крови. Для устранения симптомов андрогенизации применяются препараты, получившие название ан т и андрогенов благодаря их способности ограничивать синтез активных андрогенов и/или их эффект в органах-мишенях.

К таким препаратам относятся и некоторые комбинированные пероральные контрацептивы, способные угнетать секрецию андрогенов яичниками, конкурировать с андрогенами за связывание с рецепторами и увеличивать синтез глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), который, в свою очередь, связывая тестостерон и другие андрогены, уменьшает их свободную фракцию в плазме белков плазмы, величина антиандроггенного эффекта комбинированных контрацептивов во многом определяется гестагенным компонентом, так как у применяемых в настоящее время гестагенов могут быть как андрогенные, так и ант и андрогенные свойства. В связи с этим особый интерес представляет каждый новый внедряемый в клиническую практику гестагенный компонент комбинированного контрацептива в отношении его способности регулировать уровень андрогенов и реализацию их биологической активности у женщин, нуждающихся в контрацепции. Недавно в России появился новый комбинированный гормональный контрацептив дроспиренон/этинилэстрадиол (торговое название «Ярина»), обладающий целым рядом преимуществ, благодаря спектру фармакологической активности гестагенноого компонента. По своим гестагенным, антиандрогенным и антиминералокортикоидным свойствам дроспиренон - химическое производное спиронолактона, приближается к эндогенному прогестерону [Gher, 2004]. Однако отдельные аспекты молекулярных механизмов реализации гормональной активности дроспиренона остаются не изученными. В частности не выяснена роль геномных и негономных механизмов действия дропспиренона, что может играть большое значение во временном характере развития его антиандрогенных эффектов.

За последние 5-7 лет появились серии публикаций, описывающих быстрые экстрагеномные мембранотропные эффекты стероидов [Mendoza, 2003; Michel, 2004; Rana, 2005]. К ним можно отнести влияние прогестерона и тестостерона на уровень кальция, активность тирозинкиназы, фосфолипазы С в гаметах, негеномный эффект альдостерона на трансмембранный транспорт натрия в эпителиальных клетках почечных канальцев, ранние эффекты витамина Д3 на уровень кальция и цАМФ в клетках костной ткани. Получены также сведения об участии мембранных рецепторов эстрогенов и гестагенов в регуляции активности мембраносвязанных ферментов аденилатциклазы, протеинкиназы С, 5'-нуклеотидазы в норме и при опухолевом росте [Chen Z et al., 1999 ; Filardo EJ, 2002]. Тем не менее, при исследовании механизмов фармакологического действия андрогенов и соединений, обладающих антиандрогенной активностью, сведения о существовании негеномных эффектов половых стероидов на клетки-мишени до последнего времени не учитывались.

Цель исследования: определение фармако-биохимических особенностей антиандрогенного действия комбинированного препарата дроспиренон/этинилэстрадиол при лечении угревой болезни у женщин.

Задачи исследования:

1. Разработка тест-системы для оценки антиандрогенной активности половых стероидов с использованием лимфоцитов периферической крови.

2. Исследование эффективности применения комбинированного препарата дроспиренон/этинилэстрадиола при терапии угревой болезни у женщин.

3. Исследование влияния комбинированного препарата дроспиренон/этинилэстрадиола на показатели гормонального обмена (базальная концентрация гонадотропинов ФСГ и ЛГ, уровень тестостерона, содержание глобулина, связывающего половые стероиды) в крови женщин с явлениями гиперандрогении.

4. Определение относительного сродства дроспиренона в сравнении с другими гестагенами (прогестерон, ципротерона ацетат) к рецепторам андрогенов в лимфоцитах периферической крови женщин с симптомами гиперандрогении.

5. Сравнительная оценка влияния гестагенов и соединений, обладающих доказанной гестагенной активность, на содержание вторичных мессенджеров (ионов Са и цАМФ) в лимфоцитах периферической крови женщин с явлениями андрогенизации.

Научная новизна. На лимфоцитах периферической крови женщин с гиперандрогенией впервые выявлено, что дроспиренон наряду с классическим геномным действием, оказывает прямые эффекты на клетки-мишени, опосредованные изменением ионной проницаемости плазматической мембраны.

Впервые установлено, что в зависимости от степени выраженности сродства к внутриклеточным рецепторам андрогенов в лимфоцитах изученные соединения располагаются в ряду: ципротерона ацетат > дроспиренон > прогестерон > АБМП.

Выявленная закономерность отражает вероятность развития геномного действия стероидов. Впервые показано, что негеномное действие дроспиренона в терапевтической области концентраций определяется блокадой Са-каналов плазматических мембран лимфоцитов.

Практическая значимость работы. Установлена выраженная клиническая эффективность препарата дроспиренон/этинилэстрадиола у женщин с угревой болезнью и выявлены особенности его антиандрогенного эффекта.

Предложена тест-система для скрининга и изучения молекулярных механизмов экстрагеномного мембранотропного действия андрогенов и новых соединений, обладающих антиандрогенной активностью. Расшифровка молекулярных и клеточных механизмов антиандрогенного действия современного комбинированного препарата дроспиренон/этинилэстрадиол будет способствовать рациональному применению существующих средств, а также поиску и созданию новых высокоэффективных и безопасных гормональных препаратов. Основные положения, выносимые на защиту.

• Установлена выраженная антиандрогенная активность препарата дроспиренон/этинилэстрадиол у женщин с угревой болезнью.

• При изучении биохимических механизмов реализации антиандрогенного действия данной комбинации выявлена важная роль гестагенного компонента - дроспиренона, который по конкурентному механизму ингибирует специфическое связывание андрогенов с их цитозольными рецепторами, регулирующими активность генов и определяющих андрогенный фенотип. • По своим признакам влияние дроспиренона на [Са ]цит относится к специфическим мембранотропным эффектам стероидов. Признаками негеномного действия дроспиренона являются: быстрое развитие в пределах 10 мин; микромолярный диапазон эффективных концентраций; обратимость; отменяются антагонистами стероидов мембранного типа действия и не чувствительны к антагонистам внутриклеточных рецепторов стероидов. Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации. Автор работы является основным исполнителем проведенного исследования на всех этапах: анализе данных литературы по теме диссертационной работы, проведении экспериментальных исследований и анализе полученных результатов. Личный вклад диссертанта заключается в разработке тест-системы оценки антиандрогенной активности половых стероидов в условиях in vitro и обнаружении двойного антиандрогенного действия дроспиренона: наряду с классическим геномным эффектом, препарат оказывает прямое кальцийблокирующее действие на лимфоциты периферической крови женщин с гиперандрогенией. В результате внедрения предложенной тест-системы повышена эффективность определения индивидуальной чувствительности женщин с угревой болезнью к антиандрогенной терапии.

Внедрение. Результаты настоящего исследования используются в учебной работе кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии РГМУ г.Москвы.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены на XII Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных», обзор литературы 12

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2Л. Синдром гиперандрогении у женщин: определение, патогенез, клинические формы.

Гиперандрогения или гиперандрогенемия - этим термином обозначают повышенный уровень мужских половых гормонов (андрогенов) в крови женщин. Андрогены - это стероидные соединения с андрогенной и анаболической активностью, содержащие 19 углеродных атомов (С-19 стероиды). К ним относятся дегидроэпиандростерон и его сульфат, андростендион, Д4-андростендион, Д5-андростендиол, тестостерон и 5а-дигидротестостерон.

Исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и всех стероидных гормонов, служит стероидный спирт холестерин (холестерол), который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезируется в печени. Источники биосинтеза холестерина разнообразны. Ими являются глюкоза, пировиноградная кислота, жирные кислоты, аминокислоты. Все эти соединения катаболизируются и превращаются в молекулы активного ацетата, из которого последовательно строится ацетил-КоА, мевалоновая кислота, сквален, промежуточные стерины и, наконец, холестерин. Существует два пути синтеза половых гормонов - один происходит преимущественно в надпочечниках, второй - происходит в основном в яичниках.

Источник андрогенов в организме женщин - яичники (клетки внутренней теки и стромы), сетчатая зона коры надпочечников. Их синтез происходит под стимулирующим действием ЛГ и АКТГ. Основной андроген надпочечников - дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭА-С); яичников - тестостерон (Т) и андростендион (А). Кроме того, андрогены образуются в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени, мышцах, адипоцитах. Периферическое взаимопревращение яичниковых и надпочечниковых гормонов ведет к трансформации низко обзор литературы 13 активных андрогенов в более активные: из ДГЭА и ДГЭА-С в андростендион и, в конечном итоге, в тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ). Схема 1. Биологическое происхождение тестостерона у женщин.

ЛГ сетчатая надпочеч

П ре гормоны или предшественники)

25%

25%

Периферический метаболизм

50%

Шррщ ШШШИШШ

ШКЩ - Ш

Как видно на схеме 1 половину суточной продукции тестостерона составляет яичниковый и надпочечниковый синтез, а вторая половина образуется в результате периферического превращения его предшественников в печени, мышечной и жировой ткани, а также в коже.

Синдром гиперандрогении подразумевает появление у женщин иод действием андрогенов признаков, характерных для мужчин.

АКТГ обзор литературы 14

Синдром гиперандрогении

У рост волос на лице и теле по мужскому типу, появление на коже акне, выпадение волос на голове (алопеция), снижение тембра голоса (барифония), изменение телосложения (маскулинизация /masculinus - мужской/ фенотипа) с расширением плечевого пояса и сужением объема бедер.

Последнее, вместе с гипоплазией молочных желез, отражает процесс дефеминизации. Нарастание гиперандрогении ведет к гипертрофии клитора (клиторомегалия), а его вирилизация (округление головки или пенисообразный клитор) отражает крайнюю степень гиперандрогении. Под синдромом гиперандрогении понимают сочетание нескольких симптомов вирилизации, причем нередко на фоне дефеминизации. Клиническая оценка степени гиперандрогении весьма затруднена в связи с трудностью определения большинства параметров и отсутствием общепринятых определений признаков гиперандрогенизма. Кроме того, отдельные симптомы андрогенизации далеко не всегда отражает наличие гиперандрогении, так как биологический эффект действия гормонов многоступенчат и зависит от уровня самого гормона, от связанной или свободной его формы, от активности 5а-редуктазы, лимитирующей скорость превращения тестостерона в его биологически активную форму -дигидротестостерон, от количества андрогенных рецепторов в клетке. Нарушения на любом из указанных этапов могут вызвать появление отдельных симптомов различной выраженности. На основе критериев гиперандрогении, предложенных Hammerstein, мы предлагаем следующую оценку симптомов гиперандрогении, представленную ниже.

Нормальный рост волос по женскому типу Зависимые от андрогенов терминальные волосы, растущие только на лобке и в подмышечных впадинах

Гипертрихоз Избыточный рост пушковых и терминальных волос у женщин, не ограничивающийся распределением по мужскому типу > Пушковые волосы - тонкие, в виде пушка волосы, которые покрывают почти все тело, а не только андрогензависимые зоны > Терминальные волосы - пигментированные, длинные, толстые волосы. Зоны преобладающего роста: верхние и нижние конечности, пояснично-крестцовая область или вся поверхность тела, часто встречаются смешанные формы, сопровождающиеся гирсутизмом

Гирсутизм Индуцированное андрогенами превращение пушковых волос в терминальные, ограниченное зонами аналогичного оволосения у мужчин. Жесткие, длинные, обычно пигментированные волосы преимущественно на верхней губе, подбородке, зоне роста бакенбардов, вокруг сосков, на груди, на нижней части живота, в промежности и на внутренней поверхности бедер

Жирная себорея (переводится как «салотечение») Усиленная продукция кожного сала под влиянием андрогенов. Себорея проявляется на лице в области лба и носогубного треугольника, на передней поверхности грудной клетки, на спине, особенно в межлопаточном пространстве и в области плеч, на волосистой части головы

Акне Хроническое заболевание колеи, приводящее к возникновению на коже акне-элементов, представленных открытыми и закрытыми комедонами, папулами, пустулами, кистами. Основными патогенетические факторы возникновения акне: > нарушения процессов кератинизации дисбаланс липидов > восстановление патогенности Propionbacterium acnes > активация сальных желез на фоне наследственной редрасположенности > андрогенная стимуляция рецепторов сальных желез

Алопеция Андрогензависимое облысение. Инволюция терминальных волос до коротких тонких волос пушкового типа, диффузное выпадение волос в стадии телогена. Зоны преобладающей локализации: центрально-теменная и/или височные поверхности головы; нередко узкая полоска волос сохраняется на лбу. Установлена генетическая предрасположенность к данному виду облысения. Весь комплекс указанных симптомов со стороны колеи называется андрогензависимой дермопатией

Вирилизм (Vir - муж, мужчина) наличие выраженных признаков маскулинизации и дефеминизации: тяжелого прогрессирующего гирсутизма (гирсутное число выше 20-25), облысения, барифонии, гипертрофии и/или вирилизации клитора, маскулинизации фенотипа, гипоплазии молочных желез и матки, развития аменореи

Нарушения менструальной функции От незначительной опсоменореи, гипоменореи, мено-или метрорагии, вплоть до первичной или вторичной аменореи, также можно отнести к неспецифическим симптомам гиперандрогении

Схематично нарушения при развитии синдрома гиперандрогении молено представить следующим образом:

Схема 2. Формирование синдрома гиперандрогении

Гшхераидрогения нарушения менструальной функции андрогензависимая дермопатия или с-мы вирилизации кожный вирилизм» синдром гиперандрогении

Как указывалось выше, синдром гиперандрогении - термин собирательный, объединяет целый ряд различных по патогенезу заболеваний и состояний, которые сопровождаются общими симптомами. Гиперандрогения может быть истинной (повышение уровня различных андрогенов доказано лабораторными исследованиями или клинические симптомы гиперандрогении связаны с повышенной чувствительностью тканей мишеней к андрогенам) кроме того может быть нарушено связывание тестостерона белками крови и повышением, вследствие этого, уровня свободного гормона. Причиной гиперандрогении могут быть опухолевые или функциональные изменения в яичниках или надпочечниках и т.д. Основные формы гиперандрогении и их патогенез представлены на схеме 3.

Схема 3. Формы гиперандрогении и их патогенез

Гиперандрогения при системных заболеваниях и заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы

• повышение уровня андрогенов в крови

• снижение уровня СССГ

• повышение активности 5а-редукгазы

• увеличение количества андрогенных рецепторов

• анаболические стероиды

• андрогены

• трихогены

• комплекс патогенетических факторов

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Попова, Ника Юрьевна

выводы и практические рекомендации 100

5. Разработана экспериментальная модель изучения антиандрогенной активности соединений различной химической и гормональной природы с использованием лимфоцитов периферической крови человека. По сочетанию таких свойств, как тропность к внутриклеточным рецепторам андрогенов, способность инициировать негеномные эффекты, дроспиренон наиболее близок к природному прогестерону.

VII. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основе проведенного клинико-экспериментального исследования комбинированный препарат дроспиренон/этинилэстрадиол может быть рекомендован для коррекции симптомов гиперандрогении у женщин.

2. Лимфоциты человека могут быть использованы в качестве экспериментальной тест-системы для скрининга и изучения молекулярных механизмов действия новых соединений, обладающих антиандрогенной активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Попова, Ника Юрьевна, 2007 год

1. VIII. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

2. Список литературы по негеномным эффектам половых стероидов:

3. Кашежева М.О. Современные гормональные контрацептивные средства (в помощь начинающему врачу). Гинекология, 2002, т.4, №3

4. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных контрацептивов //Провизор,—2003,—№ 11,—С. 16-18.

5. Практическая гинекология (Клинические лекции). Под ред. Кулакова

6. В.И., Прилепской В.Н. 2-е изд., Москва, «МЕДпресс-информ», 2002

7. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Фармакологические свойства гестагенов Фарматека, 2003, 08 (71), с.33-41

8. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л , петров В.и. Рецепторы физиологически активных веществ Семь Ветров., Волгоград, 1999. 640 с.

9. Серов В.Н., Никитин С.В. Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов. Гинекология, т.2, №6, с. 180-183.

10. Шарапова О.В.Современные проблемы охраны репродуктивного здоровья женщин: пути решения. «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии», 2003, т.2, №1,с.7-10.

11. Шимановский Н.Л. Новые достижения в гормональной контрацепции Международный мед.журнал, 2003, № 1, с. 114-117 .

12. Barbagallo М, Dominguez LJ, Licata G, Shan J, Bing L, Karpinski E et al. Vascular effects of progesterone: role of cellular calcium regulation. Hypertension 2001 37 142-147.

13. Contraception. 2006 Dec;74(6):446-50. Epub 2006 Oct 19.

14. Boschitsch E, Skarabis H, WuttkeW. et al. the acceptability of novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on welll-being. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5: 3-40.

15. Bouillet L., Ponard D., Drouet C., Jullien D., Massot C. Angioedema and oral contraception. Dermatology, 2003, 206(2), 106-109

16. Brechin S. Prolonged use of oral contraception before a planned pregnancy is associated with a decreased risk of delayed conception. J. Hum. Reprod., 2002,17, 2754-2761.

17. Brown C., Ling F. and Wan J. A new monophasic oral contraceptive containing drospirenone. Effect on premenstrual symptoms. IIJ. Reprod. Med. 2002. - Vol. 47. - P. 14-22.

18. Bruni V., Croxatto H., De La Cruz J. et al. A comparison of cycle control and effect on well-being of monophasic gestodene-, triphasic gestodene- and monophasic desogestrel-containing oral contraceptives. Gynecol.Endocrinol. 2000, vol.14, P.90-98.

19. Brown T.R., Bullock L., Bardin C.W. In vitro and in vivo binding of the androgen receptor of mouse kidney: correlation with biological activities. Endocrinology, 1979, Vol.105, P.1281-1290.

20. Castren M., Patchev V.K., Almeida O.F. et al. Regulation of rat mineralocorticoid receptor expression in neurons by progesterone. 11 Endocrinology. 1995,- Vol.136. - P. 3800-3806.

21. Chambliss KL, Yuhanna IS, Anderson RGW, Mendelsohn ME & Shaul PW. ER beta has nongenomic action in caveolae. Molecular Endocrinology 2002 16 938-946.

22. Chang L & Karin M. Mammalian MAP kinase signalling cascades. Nature 2001 410 37-40.список литературы 103

23. Chen Z, Yuhanna IS, Galcheva-Gargova Z, Karas RH, Mendelsohn ME &

24. Shaul PW. Estrogen receptor alpha mediates the nongenomic activation of endothelial nitric oxide synthase by estrogen. Journal of Clinical Investigation 1999 103 401-406.

25. Brown T.R., Bullock L., Bardin C.W. In vitro and in vivo binding of the androgen receptor of mouse kidney: correlation with biological activities. Endocrinology, 1979, Vol.105, P.1281-1290.

26. Castren M., Patchev V.K., Almeida O.F. et al. Regulation of rat mineralocorticoid receptor expression in neurons by progesterone. I I Endocrinology. 1995,- Vol.136. - P. 3800-3806.

27. Ciocca DR & Roig LM. Estrogen receptors in human nontarget tissues: biological and clinical implications. Endocrine Reviews 1995 16 35-62.

28. Conneely O.m., Lydon J.P. Progesterone receptors in reproduction functional impact of the A and В isoforms. Steroids, 2000, Vol.65, P. 571577.

29. Deenadayalu VP, White RE, Stallone JN, Gao X & Garcia AJ. Testosterone relaxes coronary arteries by opening the large-conductance, calcium-activated potassium channel. American Journal of Physiology 2001 281 H1720-H1727.

30. Dekkers OM, Thio BH, Romijn JA, et al. Acne vulgaris: endocrine aspects//

31. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006, 150(23):1281-1285.

32. Ding AQ & Stallone JN. Testosterone-induced relaxation of rat aorta is androgen structure specific and involves K+ channel activation. Journal of Applied Physiology 2001 91 2742-2750.

33. Elger W., Beier S., Pollow K., et al. Conception and pharmacodynamic profile of drospirenone. //Steroids. 2003,- Vol.68.- P.891-905. .

34. Erkkola R., Hirvonen E., Luikku J. et al. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or desogestrel in the treatment of hyperandrogenic symtoms. Acta obstet gynecol.Scand. 1990, Vol.69, P.61-65.список литературы 104

35. Estrada М, Liberona JL, Miranda M & Jaimovich E. Aldosteroneandtestosterone-mediated intracellular calcium response in skeletal muscle cell cultures. American Journal of Physiology 2000 279 E132-E139.

36. Fuhrinann U., Slater E.P., Fritzemeier K-H. Characteriazation of the novel progestin gestodene by receptor binding studies and transactivation assays. Contraception, 1995, Vol.51, P.45-52.

37. Garcia Dos Santos E, Dieudonne MN, Pecquery R, Le Moal V, Giudicelli Y & Lacasa D. Rapid nongenomic E2 effects on p42/p44 МАРК, activator protein-1, and cAMP response element binding protein in rat white adipocytes. Endocrinology 2002 143 930-940.

38. Gaspard U, Scheen A, Endicard J et al. A randomized study over 13 cycles to assess the influence of oral contraceptives containing ethinilestradiol combinated with drospirenone or desogestrel on carbohydrate metabolism. Contraception 2003; 67: 423-9.

39. Gompel A., Somai S., Chaouat M. Et al. Hormonal regulation of apoptosis in breast cells and tissues. Steroids, 2000, Vol.65, P.593-598.

40. Graham J.D., Clarclce C.L. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocrine reviews, 1997, Vol.18, P. 502-516.список литературы 105

41. Graser Т., Oettel М. Organ targeting with the oral progestin dienogest. Drugs of today, 1996, Vol.32 (Suppl H)., P.43-55.

42. Guo Z, Benten WP, Krucken J & Wunderlich F. Nongenomic testosterone calcium signaling. Genotropic actions in androgen receptor-free macrophages. Journal of Biological Chemistry 2002 277 29600-29607.

43. Heinlein CA & Chang C. The roles of androgen receptors and androgen-binding proteins in nongenomic androgen actions. Molecular Endocrinology 2002 16 2181-2187.

44. Huber J., Foidart J.M., Wutke W. et al. Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone// Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000. - Vol. 5. -P.25-34.

45. Huber J, Walch K. Treating acne with oral contraceptives: use of lower doses.

46. Contraception. 2006 Jan;73(l):23-9.

47. Kacmar J.E. New contraception options. Med. Health. R.I., 2003, 86(1), 6-8.

48. Keam SJ, Wagstaff AJ. Ethinylestradiol/drospirenone: a review of its use as an oral contraceptive. Treat Endocrinol. 2003;2(l):49-70.

49. Kelly MJ, Lagrange AH,Wagner EJ & Ronnekleiv OK. Rapid effects of estrogen to modulate G protein-coupled receptors via activation of protein kinase A and protein kinase С pathways. Steroids 1999 64 64-75.

50. Keshamouni VG, Mattingly RR & Reddy KB. Mechanism of 17-beta-estradiol-induced Erkl/2 activation in breast cancer cells, a role for HER2 and PKC-delta. Journal of Biological Chemistry 2002 277 22558-22565.

51. Kos-Kudla B, Malecka-Mikosz O, Foltyn W, et al. Links Plasma ghrelin concentrations in patients with polycystic ovary syndrome before and after 6months therapy: correlation with androgen levels.//Neuro Endocrinol Lett. 2006, 27(6):763-767.

52. Ludicke F, Johannisson E, Helmerhorst P et al. Effect of combinated oral contraceptive containing 3 mg of drospirenone and 30 jig ethinilestradiol on the human endometrium. Fertil Steril 2001; 76: 102-7.

53. Manolagas SC & Kousteni S. Perspective: nonreproductive sites of action of reproductive hormones. Endocrinology 2001 142 2200-2204.

54. McEwen BS. Non-genomic and genomic effects of steroids on neural activity. Trends in Pharmacological Sciences 1991 12 141-147.

55. McPhail M. Assay of progestogen. //./. Physiol. -1934. Vol.83. - P. 145156.

56. Mermelstein PG, Becker JB & Surmeier DJ. Estradiol reduces calcium currents in rat neostriatal neurons via a membrane receptor. Journal of Neuroscience 1996, 16, 595-604.список литературы 107

57. Miller L, Hughes JP. Continuous combination oral contraceptive pills toeliminate withdrawal bleeding: a randomized trial. Obstet Gynecol 2003;101: 653-61,70.

58. Minshall RD, Pavcnik D, Browne DL & Hermsmeyer K. Nongenomic vasodilator action of progesterone on primate coronary arteries. Journal of Applied Physiology 2002 92 701-708.

59. Moggs JG & Orphanides G. Estrogen receptors: orchestrators of pleiotropic cellular responses. EMBO Report 2001 2 775-781.

60. Muhn P., Fuhrmann U., Fritzemeier K.H. et al. Drospirenone: a novel progestagen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity.// Ann. NY Acad. Sci. -1995. Vol.761. - P. 311-335 .

61. Palep-Singh M, Mook K, Barth J, Balen A. An observational study of Yasmin in the management of women with polycystic ovary syndrome. J Fam Plann Reprod Health Care. 2004 Jul;30(3): 163-5.

62. Paoletti A.M., Stefano L., Fratta S. Et al. Psychological effect of the oral contraceptive formulation containing 3 mg of drospirenone plus 30 meg of ethinylestradiol.// Feryility sterility. 2004. - Vol. 81. - P. 645-651.

63. Parsey K.S. and Pong A. An open-label, multicenter study to evaluate Yasmin, a low-dose combination oral contraceptive containing drospirenone, a new progestogen.// Contraception. 2000. - Vol. 61. - P. 105-111.

64. Pasqualini J.R. Progestins: presents and future. J Steroid Biochem Molec Biol., 1996, Vol.59, P.357-363.список литературы 108

65. Pekhlivanov В, Mitkov М, Ivancheva Kh, Amaliev I. Use of yasmin in the treatment of women with polycystic ovary syndrome. Akush Ginekol (Sofiia). 2006;45(3):25-9.

66. Preston RA, Alonso A, Darlene P et al. Additive effect of Drospirenone/17p-estradiol in hypertensive postmenopausal women receiving Enalapril. Am J of Hypertens 2002; 15: 816-22.

67. Pietras RJ & Szego CM. Specific binding sites for oestrogen at the outer surfaces of isolated endometrial cells. Nature 1977 265 69-72.

68. Rabe Т., Bohlmann M.K., Rehberger-Schneider S., Prifti S. Induction of estrogen receptor-a and -P activities by synthetic progestins. Gynecol.Endocrinol., 2000, Vol.14, P.118-126

69. Raudrant D., Rabe T. Progestogens with Antiandrogenic Properties. Drugs, 2003, 63(5), 463-492

70. Razandi M, Pedram A & Levin ER. Estrogen signals to the preservation of endothelial cell form and function. Journal of Biological Chemistry 2000 275 38540-38546.

71. Razandi M, Pedram A & Levin ER. Plasma membrane estrogen receptors signal to antiapoptosis in breast cancer. Molecular Endocrinology 2000 14 1434-1447.

72. Roof RL & Hall ED. Gender differences in acute CNS trauma and stroke: neuroprotective effects of estrogen and progesterone.

73. Rosenbaum P., Schmidt W., Helmerhorst F.M. et al. Inhibition of ovulation by a novel progestogen (drospirenone) alone or in combination with ethinylestradiol. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care 2000,- Vol.1. P. 16-24.

74. Rubig A. Drospirenone: a new cardiovascularactive progestin with antialdosterone and antiandrogenic properties. Climacteric 2003; 6 (Suppl. 3): 49-54.

75. Schultz-Zehden B, Boschitsch E. User experience with an oral contraceptive containing ethinylestradiol 30mug and drospirenone 3mg (yasmin((r))) in clinical practice.

76. Treat Endocrinol. 2006;5(4):251-6.

77. Seaman HE, Vries CS, Farmer RD. The risk of venous thromboembolism in women prescribed cyproterone acetate in combination with ethinyl estradiol: a nested cohort analysis and case-control study. Hum. Reprod., 2003, 18(3), 522-526.

78. Sillem M., Schneiderelt R., Teichmann A.T. et al. Hormonelle Kontrazeption: Anwendung des Drospirenon-haltigen oralen Kontrazeptivums im Langzyklus // Frauenarzt. 2003. - Bd.44. - S.876-881

79. Simoncini T & Genazzani AR. Direct vascular effects of estrogens and selective estrogen receptor modulators. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2000 12 181-187.

80. Simoncini T, Hafezi-Moghadam A, Brazil D, Ley K, Chin WW & Liao JK. Interaction of oestrogen receptor with the regulatory subunit of phosphatidylinositol-3-OH kinase. Nature 2000 407 538-541.

81. Simoncini Т., Genazzani AR. Non-genomic actions of sex steroid hormones .//European Journal of Endocrinology .2003. 148 281-292.

82. Thorneycroft H, Gollnick H, Schellschmidt I. Superiority of a combined contraceptive containing drospirenone to a triphasic preparation containing norgestimate in acne treatment.Cutis. 2004 Aug;74(2):123-30.список литературы 110

83. Truss М & Beato М. Steroid hormone receptors: interaction withdeoxyribonucleic acid and transcription factors. Endocrine Reviews 1993 14 459^179.

84. Warming L, Ravn P, Nielsen T, Christiansen C. Safety and efficacy of drospirenone in a continuous combination with 17(3-estradiol for prevention of postmenopausal osteoporosis. //Climacteric 2004; 7: 103-11.

85. Williams C, Layton AM. Related Articles, Links Persistent acne in women : implications for the patient and for therapy.//Am J Clin Dermatol. 2006;7(5):281-90.

86. Zouboulis CC, Piquero-Martin J. Update and future of systemic acne treatment.

87. Dermatology. 2003;206(l):37-53.список литературы 111

88. Zouboulis СС. Treatment of acne with antiandrogens~an evidence-based review.

89. J Dtsch Dermatol Ges. 2003 Jul;l(7):535-46.112