Изменения тромбоцитарного гемостаза на фоне гормональной контрацепции и их коррекция антиоксидантами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Фомина, Инна Владимировна

• Фомина, Инна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Фомина, Инна Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ И ГЕМОСТАЗ (обзор литературы)

2.1. Сдвиги в системе гемостаза на фоне гормональной контрацепции

2.2. Тромбоцитарный гемостаз и гормональная контрацепция

2.3. Гормональная контрацепция и перекисное окисление липидов

3. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Общая характеристика клинического материала

3.2. Приемы и методы исследования

3.3. Молекулярно-генетическое тестирование

3.4. Методы оценки тромбоцитарного гемостаза

3.5. Методы оценки коагуляционного гемостаза

3.6. Методы оценки перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови

3.7. Методы статистического анализа

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Клинико-анамнестическая характеристика женщин, принимающих эти-нилэстрадиол (30 мкг) и дроспиренон (3 мг)

4.2. Клинико-анамнестическая характеристика женщин, принимающих эти-нилэстрадиол (20 мкг) и дезогестрел (0,15 мг)

4.3. Изменения гемостаза и состояние ЛПО у женщин, получающих 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона

4.4. Изменения гемостаза и процессы ЛПО у женщин, получающих 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона в сочетании с антиоксидантом Селме-витом

4.5. Изменения гемостаза и состояние ЛПО у женщин, получающих 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела

4.6. Изменения гемостаза и состояние ЛПО у женщин, получающих 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела в сочетании с антиоксидантом Сел-мевитом

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения тромбоцитарного гемостаза на фоне гормональной контрацепции и их коррекция антиоксидантами»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследований. Период запланированного деторождения в России постепенно приближается к позднему репродуктивному возрасту, а при наступлении нежеланной беременности, женщины нередко прерывают ее путем медицинского аборта, вред которого известен [В.Е. Радзинский, 2010, 2011; Д.В. Лизнева, 2011; И.С. Савельева, 2011]. Лучшим способом борьбы с абортами и их демографическими последствиями является использование современных и, естественно, безопасных методов контрацепции, которые позволяют сохранить репродуктивное здоровье женщины к моменту планируемого деторождения. Все это привело к более широкому применению препаратов для гормональной контрацепции [А.А. Куземин, 1998; В.А. Полякова 1999, 2005, 2012; А.А. Олина, 2008; Л. Сперофф, 2009; И.С. Савельева, 2011; Е.Е. Аринина, 2010; A.Vermeulen, 1997; N. Карр, 2010] и определило потребность в изучении их побочных эффектов [А.Д. Макацария, 2004, 2007; Е. Brinton, 1996; L. Ranganatan et al., 1996; В. Dusterberg, К. Brill, 1998; J. Dinger, 2009; L.M. Lopez, 2010].

Применение гормональных контрацептивов вызывает ряд осложнений [М.А. Демидова, 2011; D.A. Bellinger et al., 1998; E.R. Pomp, 2008; R.L. Reid, 2010]. Среди них самыми грозными являются нарушения гемостаза [И.А. Пузырькова, 1999; А.Д. Макацария, 2004, 2007; В.А.Полякова, 2012; V.A. Hylckama, 2009; Q. Lidegaard, 2009] и связанные с ними тромбозы и тромбоэмболии сосудов различной локализации, которые приводят к инсультам головного мозга, нарушениям коронарного кровотока, субарахноидальным кровоизлияниям, тромбофлебитам вен конечностей и др. [Л.П. Папаян, 1999; В.А. Полякова, 1999; С.И. Капустин, 2003; Т.С. Сигильетова, 2012; Y. Nakano et al., 1998; J.P. Baillargeon, 2005; EMEA, 2010].

В периодике и монографической литературе последних лет описаны изменения, возникающие в коагуляционном звене системы гемостаза на фоне применения гормональных контрацептивов [Е.А. Межеветинова, 2005; Е.Ф. Котовщикова,

2009; М.Б. Хамошина, 2012; H. Kosano, H. Nishigori, 1994; A.L. Tranquilli et al., 1995; U.H. Winkler, 1998; V.A. Hylckama, 2009; Q. Lidegaard, 2009], но по-прежнему недостаточно освещены изменения, возникающие в тромбоцитарном звене системы. Однако именно это звено гемостаза первым реагирует на все изменения, возникающие в системе, и потенцирует активацию каскада гемостатиче-ских реакций. Общеизвестна и понятна связь системы гемостаза и липидперокси-дации (ЛПО) [С.Л. Галян, 1993; И.В. Ральченко, 1998, 2001; Е.А. Винокурова, 1999; В.П. Мищенко, 2005; C.B. Миневцев, 2006; Е.М. Шаповалова, 2009; А.Ш. Бышевский и др., 2010, 2011; М.Г. Галушко, 2012; В.Г. Соловьев, 2012]. Однако имеются лишь немногочисленные работы, касающиеся изменений ЛПО при использовании гормональной контрацепции [М.А. Самойлов, 2011; Т.Н. Хвощина, 2012; A.L. Tranquilli, 1995; G. Ginci, 1997; DJ. Gordon, 1998].

Степень разработанности темы

Сведения о сдвигах в тромбоцитарном звене гемостаза при использовании ГК ограничены, мало изучена ЛПО при их применении [М.А. Самойлов, 2011; К. Vehr, 1997; D.J. Gordon, 1998], что определило необходимость продолжить исследование связи между влиянием ГК на систему гемостаза (прежде всего на его тромбоцитарное звено) и состояние ЛПО. Результаты таких исследований важны для практики, поскольку позволят выяснить целесообразность применения анти-оксидантов для снижения риска тромботических осложнений при назначении ГК.

Цель исследования - оценить целесообразность и эффективность применения комплекса витаминов-антиоксидантов для коррекции изменений в системе гемостаза и профилактики гемостазиологических сдвигов на фоне гормональной контрацепции.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-анамнестическую характеристику, изменения в системе гемостаза и состояние липидпероксидации у женщин, принимающих комбинированный оральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона.

2. Изучить клинико-анамнестическую характеристику, изменения гемостаза и состояние липидпероксидации у женщин, принимающих комбинированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезоге-стрела.

3. Изучить изменения гемостаза и состояние липидпероксидации у женщин, принимающих комбинированный оральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона в сочетании с Селмевитом.

4. Изучить изменения гемостаза и состояние липидпероксидации у женщин, принимающих комбинированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела в сочетании с Селмевитом.

Научная новизна

Показано, что тромбоцитарное звено раньше других реагирует на сдвиги в системе гемостаза при использовании гормональных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела, что проявляется ростом агрегационной активности тромбоцитов и высвобождения факторов Р3, Р4; подтверждена зависимость их влияния на гемостаз от состояния липидпероксидации, что указало и на роль тромбоцитов в изменениях гемостаза при активации перекисного окисления липидов.

Установлено, что у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела, активируется тромбоцитарное звено гемостаза уже после 1-го цикла, а гемостатический потенциал повышается после трёх и более циклов, и показано, что это сопровождается прогрессирующим повышением общей свертываемости и непрерывного внутрисосудистого свертывания крови.

Установлена способность современных и широко используемых гормональных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела, активировать липидпероксида-цию в эритроцитах и плазме крови, и выявлена зависимость их влияния на гемостаз от состояния липидпероксидации.

Установлена способность комплексного антиоксиданта Селмевит ограничивать у женщин, принимающих данные препараты, липидпероксидацию и темпы непрерывного внутрисосудистого свертывания крови.

Установлено у женщин, принимающих 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дрос-пиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела, существование прямой и достаточно тесной связи между интенсивностью непрерывного внутри-сосудистого свертывания крови, оцениваемой по уровню в плазме растворимых комплексов фибринмономеров, и интенсивностью липидпероксидации, оцениваемой по уровню первичных и вторичных липидпероксидов.

Практическая ценность работы При выполнении работы получены данные, свидетельствующие о необходимости и целесообразности продолжить изучение эффективности применения ан-тиоксидантов для ограничения гемостатических сдвигов, вызываемых гормональными контрацептивами. Установлено, в частности, что комплексный антиоксидант Селмевит ограничивает гемостатические сдвиги при назначении женщинам оральных контрацептивов, в состав которых входит 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела.

Сказанное обосновывает необходимость контроля за состоянием гемостаза и, в первую очередь, за его тромбоцитарным компонентом при использовании гормональных контрацептивов, в том числе и современных.

В процессе исследований в соавторстве с наставниками и коллегами написаны главы «Антиоксиданты и антиагреганты в коррекции нарушений гемостаза», а также «Послеоперационные тромботические осложнения и их профилактика» в монографии «Гемостаз и перекисное окисление липидов в некоторых экспериментальных и клинических ситуациях» (Тюмень, ООО Печатник, 2012).

Апробация и публикация Основные положения диссертации доложены на VIII, XI и XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006, 2011; Екатеринбург, 2010); на 59-ой студенческой научной конференции и 35-ой конференции молодых ученых (Смоленск, 2007); на 41 и 46 ежегодной Всероссийской конференции с междуна-

родным участием молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной медицины и фармации» (Тюмень, 2007, 2012); на конгрессе терапевтов Урал- 2009 «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2009); на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2010» (Тюмень, 2010); на Терапевтическом форуме, посвященном 90-летию со дня рождения видного деятеля здравоохранения Тюменской области Ю.Н. Семовских (Тюмень, 2011); 14 итоговой конференции научно-медицинского общества молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины» (Ханты-Мансийск, 2012); Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-клиническая практика в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2012); 2-й научно-практической конференции с международным участием «Медицина: новое в теории и клинической практике» (г. Шарджа, ОАЭ, 2012).

По материалам диссертации опубликовано 8 журнальных статей, 7 тезисов и 2 раздела в монографии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На фоне гормональной контрацепции сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза активируется, что проявляется ростом агрегационной активности и усилением реакции высвобождения тромбоцитарных факторов Р3 и Р4 , начиная уже с 1-го цикла приема и сохраняется к 12-му циклу. Активация коагуляционного звена гемостаза (повышение общей свертывающей активности и ускорение непрерывного внутрисосудистого свертывания крови) наступает позже.

2. Комбинированные оральные контрацептивы активируют и систему гемостаза, и липидпероксидацию, оцениваемую по росту уровня первичных и вторичных липидпероксидов, комплексный антиоксидант Селмевит при одновременном назначении с ними существенно ограничивает эти изменения.

2. ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ И ГЕМОСТАЗ

(обзор литературы)

В последние годы все более широкое распространение среди разных видов контрацепции приобретает гормональная. Высокая эффективность и обратимость гормональной контрацепции определила то, что к началу 90-х годов ею пользовались около 200 млн. женщин во всем мире, а к 2011 году около 20% женщин репродуктивного возраста [JI. Сперофф, 2009; И.С. Савельева, 2011].

Количество женщин, применяющих КОК, существенно отличается в разных странах. Так, если в Японии лишь 4% женщин детородного возраста применяют в качестве контрацепции КОК, то в Нидерландах, Германии их число достигает 40% [Н.М. Подзолкова, 2011; М.Б. Хамошина, 2012]. В России в 2000 году 5,2% женщин фертильного возраста применяли гормональные средства, а в 2007 году уже 15% [Н.М. Подзолкова, 2011; М.Б. Хамошина, 2012]. Однако нельзя не отметить особенности статистического учета в данной группе. В нашей стране применение гормональной контрацепции плохо контролируемый процесс, так как препараты продаются свободно, и женщины благодаря обилию информации в интернет-источниках, периодической печати и т.п., могут самостоятельно приобретать контрацептивы, применять их, или отменять [М.А. Демидова, 2011; Д.В. Лизнева, 2011]. Несомненно лишь то, что с каждым годом растет число женщин, применяющих гормональные контрацептивы.

Особенно эффективными среди всех гормональных контрацептивов оказались и получили наиболее широкое распространение препараты, содержащие эстро-генный и гестагенные компоненты. Их применение началось с 1956 года, и уже в 1961 году был описан первый случай венозного тромбоза у женщины на фоне приема КОК [W.M. Jordan, 1961]. Широко распространившееся в короткие сроки использование оральных контрацептивов сопровождалось проведением многочисленных исследований, посвященных изучению не только антиовуляторных, но и метаболических эффектов гормонов, входящих в состав контрацептивов. Оказа-

лось, что использование гормональной контрацепции имеет ряд неблагоприятных побочных эффектов, среди которых самыми грозными являются вызываемые ими нарушения в системе гемостаза. Достаточно рано выявилась связь тромботиче-ских осложнений с гормональной контрацепцией и связанные с нею тромбозы и тромбоэмболии сосудов разных регионов, которые приводят к инсультам головного мозга, нарушениям коронарного кровотока, субарахноидальным кровоизлияниям, тромбофлебитам вен конечностей и др. [Р. Ламбрехт, 1986; Л.П. Папаян, 1999; В.А. Полякова, 1999; А.В. Аксентьева, 2012; В. Farmer, G. Preston, 1995; Y. Nakano et al., 1998; D.A. Bellinger et al., 1998; B.C. Tanis, 2001; J.P. Baillargeon, 2005; EMEA, 2010; R.L. Reid, 2010]. Эти обстоятельства и повысили интерес клиницистов к данной стороне проблемы. Причем интересна частота описываемых случаев тромбозов у женщин в такой стране, как например Германия, где гормональная контрацепция - один из самых распространенных методов (ее используют около 6 млн. женщин). Так частота возникновения венозной тромбоэмболии на фоне использования ОК составляет 1,4 на 10000 женщин в год, что в 3-4 раза выше, чем у женщин, пользующихся негормональными методами контрацепции. Таким образом, в Германии происходит около 840 случаев тромбозов в год на фоне приема КОК [U.H. Winkler, 1998].

Уже в первое десятилетие применения гормональных контрацептивов обратили внимание на то, что использование высоких доз гормонов связано с риском тромбоза, хотя частота тромбоэмболий у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, сравнительно невелика. Так, по данным современных исследований, охватывающих большие группы населения (например, 697000 женщин Великобритании), при использовании ГК в низких дозах частота тромбозов составила 3 на 10000 человеко-лет, а у неиспользующих - 1,1, но при этом у беременных показатель частоты был равным 5,9 [В. Farmer, G. Preston, 1995].

В последующие годы внимание многих исследователей занимала взаимосвязь сердечно-сосудистой патологии (ИБС, инсультов, венозных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии) с применением гормональной контрацепции [Л.П. Папаян, 1999; A.R. Folsom, 2001; L.J. Heineman, 2007; F. Fruzzetti, 2010]. Изучение

патофизиологических механизмов ее развития показало, в частности, дозозависи-мое влияние эстрогенного компонента КОК на коагуляционный потенциал крови. Снижение дозы эстрогенов со 150 мкг, какая была в первых КОК, до 35-20 мкг в современных препаратах, привело к значительному снижению частоты тромботи-ческих осложнений и повышению безопасности приема данных препаратов [Л.П. Папаян, 1999].

Повышение частоты сердечно-сосудистой патологии изначально связывали с отрицательным воздействием высокой дозы эстрогенного компонента на показатели гемостаза. Причем выявлена и такая особенность: различают побочные эффекты, связанные с эстрогенным компонентом КОК (венозная тромбоэмболия, эмболия легочной артерии) или с их гестагенным компонентом (поражение мелких сосудов, включая инфаркт миокарда и цереброваскулярные расстройства), особенно учитывая его принадлежность к более раннему или позднему поколению. Причем подобные сведения зачастую могут отличаться или даже противоречить друг другу. Так, исследование ВОЗ по сердечно-сосудистой патологии и гормональной контрацепции выявило неожиданно высокий риск развития тромбозов глубоких вен у пользователей ОК, содержащих гестоден или дезогестрел по сравнению с контрацептивами второго поколения. Эти данные подтверждались и результатами других исследований: Межнационального исследования по оральной контрацепции и здоровью молодых женщин; Базы данных общей врачебной практики Великобритании. Тот же автор приводит данные многоцентрового межнационального исследования ВОЗ, согласно которым использование ОК ассоциировано с 3-4 кратным повышением риска развития венозных тромбозов. Риск развития тромбозов глубоких вен был значительно выше, чем легочной тромбоэмболии. Риск развития тромбозов на фоне использования гестагенов третьего поколения был в 2,6 (2,2 для дезогестрела и 3,0 для гестодена) выше, чем на фоне ОК второго поколения, содержащих левоноргестрел [U. Lachnit-Fixon, 1996].

Но, накопленные данные такого большого числа многоцентровых исследований и продемонстрировали связь приема ОК с развитием глубоких тромбозов, они не учитывали некоторые важные факторы (возраст, наследственную предраспо-

ложенность и т.п.), хотя влияние возраста на состояние гемотаза известно [В.Ф. Киричук и др., 2006; А.Н. Дронь, 2012]. Более современные и глубокие исследования выявили меньшую разницу вероятности развития тромбозов глубоких вен на фоне приема OK с гестагеном второго и третьего поколения [S.O. Scouby, 1998; V.A. Hylckama, 2009; N. Kapp, 2010].

2.1. Сдвиги в системе гемостаза на фоне гормональной контрацепции

Гормональная контрацепция относится к наиболее эффективным методам предупреждения нежелательной беременности, именно поэтому в настоящее время все больше женщин и используют гормональные контрацептивы.

Современные препараты различаются по составу, дозам и видам применяемых гормонов [В.А. Полякова, 2004]. Так, за практически 50-летнюю историю применения КОК, а также сопровождавших это большое количество экспериментальных, медико-статистических и клинических исследований, доза эстрогенного компонента снизилась примерно в 5 раз в сравнении с первыми препаратами, а дозы гестагенов уменьшились в 5-20 раз [A.A. Куземин,1998]. Изменился и качественный состав гестагенов. В связи с этим уместно привести классификацию гормональных контрацептивов:

1 .Комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы

• Комбинированные оральные контрацептивы

• Парентеральные: влагалищное кольцо, пластырь

2. Чисто гестагеннные контрацептивы

• Оральные (мини-пили) - чарозета, экслютон, микролют

• Парентеральные: импланты (импланон), инъекции (Депо-Провера), ВМС «Мирена»

Комбинированные оральные контрацептивы классифицируются

1. По составу

• Монофазные

• Многофазные (двух- и трехфазные)

• Секвенциальные (последовательное назначение эстрогенов и прогеста-генов)

2. По дозе этинилэстрадиола

•Высокодозированные (более 35мкг/сут) - овидон, нон-овлон, антеовин

•Низкодозированные (не более 35 мкг/сут) - Диане-35, хлоэ, жанин, силует, фемоден, ярина, мидиана, марвелон, регулон, три-мерси, линдинет 30

•Микродозированные (не более 20 мкг/сут) - новинет, джес, димиа, мерсилон, логест, линдинет 20

3. По прогестагенному компоненту

•I поколение - содержащие норэтинодрел, этинодиола ацетат, норэтинодрона ацетат

•II поколение - содержащие норгестрел, левоноргестрел, норэтистерон

•III поколение - содержащие гестоден, дезогестрел, норгестимат

•IV поколение - содержащие диеногест, дроспиренон [В.А. Полякова, 2004].

Широкое распространение гормональной контрацепции сопровождалось проведением многочисленных исследований, направленных не только на изучение антиовуляторных, но и их метаболических эффектов.

Быстро была выявлена связь между тромботическими осложнениями и применяемой гормональной контрацепцией. Это повысило внимание исследователей к указанной проблеме. Но, характерной чертой, особенно ранних работ, является разнообразие результатов, а соответственно и выводов, следующих из них. Многие авторы считают доказанной связь между использованием ГК и тромбоэмбо-лическими заболеваниями [Р. Ламбрехт и др., 1986; Л.П. Папаян, 2003; А.Д. Ма-кацария и др., 2007]. Помимо известных тромбогенных причин, гормональные препараты все чаще служат факторами возникновения острого тромбоза [Р. Ламбрехт и др., 1986; Т.С. Сигильетова, 2012; Б. \Vessler, 1996]. Так, изучение патофизиологических механизмов развития тромбозов выявило дозозависимое влияние эстрогенного компонента КОК на коагуляционный потенциал крови. В последние годы появились новые сведения о тромбофилии, связанной с КОК, о влиянии прогестагенного компонента препаратов на коагуляцию [Ь.1. Оеуегз, 1990; У.А. Нукката, 2009]. Синтетические контрацептивы стимулируют коагуляционный гемостаз, усиливая активацию фактора VII фактором Хагемана через

«калликреиновый мост» между ними [А.В. Мазуров, 1994; F.N. Tsakok, 1980], повышают прокоагулянтную активность фактора 3 тромбоцитов [М.Р. Gawaz, 2001], ингибируют наиболее мощный физиологический антикоагулянт — антитромбин III. Самые ранние работы, посвященные изучению влияния гормональных контрацептивов (а именно КОК) на гемостаз, выявили рост свертывающей активности крови [L. Poller et al., 1972].

Несколько позже [F.N. Tsakok et al., 1980] у большой группы женщин, получавших в течение 24 месяцев перорально 590 мкг эстрогена, выявили «патологическое усиление свертываемости крови» (подстрочный перевод авторской фразы «pathological strengthening of coagulability of blood»), проявляющееся ростом фиб-риногенемии, увеличением уровня факторов II, X и V, снижением уровня антитромбина III. Эти изменения сопровождались укорочением времени свертывания в коагулологических тестах, отражающих общую свертывающую активность (протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время).

В одной из ранних работ этого направления [L. Poller et al., 1972] были выявлены гиперкоагулемия (рост общей свертываемости крови) и ускорение агрегации тромбоцитов у женщин, получавших норэтистерон.

Описана активация тромбоцитов при приеме эстрогена (малая доза) в качестве контрацептива. Рост реактивности в обсуждаемом наблюдении сочетается с ускоренным синтезом липидов [М. Ciavatti et al., 1982].

В другом исследовании у женщин, принимавших в качестве контрацептива эстроген в течение одного менструального цикла, лишь слегка увеличилось число тромбоцитов [J. Jespersen et al., 1983].

В другом случае [F.N. Tsakok et al., 1980 б] у женщин, получавших медрокси-прогестерон (150 мкг внутримышечно каждые 3 месяца в течение 2-х и более лет), находили слабо выраженный прирост активности прокоагулянтов и уровня фибриногена, укорочение протромбинового времени и выраженную активацию фиб-ринолиза.

В 80-е гг. возникло и утвердилось представление о том, что прием ОК сопровождается гиперкоагулемией, степень которой зависит от дозы эстрогена и типа

прогестагена. Это подтвердилось в наблюдениях за 120 здоровыми женщинами в конце 80-х гг. [J. Bonnar et al., 1987]. Часть наблюдавшихся женщин получала трехфазный эстроген-гестагенный контрацептив (гестоден/этинилэстрадиол или левоноргестрел/этинилэстрадиол), часть - монофазный (гестоден/этинилэстрадиол или дезогестрел/этинилэстрадиол). Трехфазная комбинация вызывала увеличение активности факторов VII и X, гиперфибриногенемию, рост уровня плазминогена и активацию фибринолиза. Присутствие гестодена сопровождалось более заметной активацией фактора VII. Монофазные препараты с гес-тоденом или дезогестрелом не изменяли активности антитромбина III, антифактора Ха и агрегации тромбоцитов. Причем, заметнее всего была активация фибринолиза, которую исследователи рассматривают как компенсаторную, направленную на ограничение последствий гиперкоагулемии [J. Bonnar et al., 1987].

L. Daly and J. Bonnar [1990], отталкиваясь от медико-статических доказательств существования зависимости между применением ОК и венозными тромбозами, вновь вернулись к этой проблеме. Их наблюдения за 60 здоровыми женщинами показали, что введение этинилэстрадиола (30 мкг) с гестоденом (75 мкг) или дезогестрелом (75 мкг) вызывает гиперкоагулемию. После 12 недель использования препаратов интенсивность сдвигов выше при назначении этинилэстрадиола с дезогестрелом, чем с гестоденом. Авторы заключают, что гестоден препятствует неблагоприятному эффекту эстрогена заметнее, чем дезогестрел.

Как и можно было ожидать, эффекты ОК на гемостаз зависят не только от типа эстрогена или прогестагена, но и от дозы стероидов. Это показано наблюдениями за представительной группой женщин (> 600) в возрасте 18-35 лет. Исследователь [Anonymous, 1991] на протяжении 12 месяцев назначал женщинам норэ-тистеронацетат и этинилэстрадиол (1 мг и 50 мкг соответственно), левоноргестрел и этинилэстрадиол (250 мкг и 50 мкг соответственно) или левоноргестрел и этинилэстрадиол (250 мкг и 30 соответственно). Отдельная группа женщин получала те же комбинации с другим соотношением эстрогена и прогестагена (150 и 30 мкг соответственно), и 155 женщин препаратов не получали (контрольная группа). У всех женщин в течение 12 месяцев наблюдений выявляли укорочение протромби-

нового времени, активацию фактора X и рост фибриногенемии. У женщин, получавших норэтистеронацетат, кроме того повышались активность фактора Vila, уровень антитромбина III и активность а2-антиплазмина. С уменьшением дозы стероидов изменения оказывались менее заметными.

Наряду с данными, свидетельствующие о том, что применение OK сопровождается гиперфибриногенемией, активацией тромбоцитов, факторов VII и X, в работах последнего десятилетия приводятся данные, указывающие на увеличение активности факторов VIII и XI, прекалликреина и высокомолекулярного кинино-гена (факторов контактной фазы).

Выявилась также способность OK снижать противосвертывающий потенциал, в частности, уровень протеинов S и С (компоненты противосвертывающего механизма) и повышать уровень ингибиторов протеиназ (макроглобулина и С1-ингибитора), а также содержание фактора Хагемана [S. Wessler, 1992; S. Pinto et al., 1997]. Так, в своем исследовании W. Inaunen et al. [1991] подтвердил факты, рассмотренные выше. Изучая изменения системы гемостаза на фоне гормональной контрацепции (в данном случае комбинация этинилэстради-ол+левоноргестрел) нашли, что применение указанного выше препарата вызывает умеренную активацию свертывания, связанную с активацией тромбоцитов и частичной блокадой фибринолитического звена.

Согласно когортным исследованиям, проведенным в Европе и Северной Америке, применение КОК сопровождается увеличением частоты тромбоэмболий у курящих женщин, преимущественно после 30 лет, с поражением вен, увеличением частоты инфарктов миокарда и случаев стенокардии. Частота венозной тромбоэмболии и артериальных осложнений положительно коррелирует с дозами эстрогена, наиболее постоянными изменениями в системе гемостаза являются рост фибриногенемии, активация факторов VII и X, снижение уровня антитромбина III, увеличение агрегационной способности тромбоцитов [A.A. Куземин, 1998].

Единственным прокоагулянтом, о влиянии на который эстрогенов в литературе нет противоречий, является фактор VII. Его активация на фоне применения КОК, вызывается и эстрогенным, и прогестагенным компонентами. Подтверди-

лось и то, что рост фибринолиза при приеме ОК, обусловлен снижением уровня ингибитора активатора плазминогена. Подтверждено также, что прогестагены в составе ОК изменяют влияние эстрогена на свертываемость [Е.Ь. КЫЬег е1 а1., 1996; В.А. Ыотв й а1., 1997; РтЮ ег а1., 1997; У.А. Ну1ската, 2009].

Интересны наблюдения за 20 здоровыми женщинами, получавшими комбинированные ОК между 17 и 21 днями менструального цикла с низким или высоким (20 и 50 мкг) содержанием эстрогена [\У\ 1паипеп е1 а1., 1991]. Обе дозы этинилэ-страдиола увеличивали фибриногенемию (до 2,3 ±0,1 и до 2,6±0,1 г/л соответственно при контрольном значении 2,0 г/л, р < 0,1). Одновременно обнаружено депонирование фибриногена субэндотелиальной поверхностью (47±4, контроль -35±4%) и снижение уровня антитромбина Ш (до 95±3 при меньшей, и до 92±3% при большей дозе, контроль - 101±3%). Показано, что интенсивность сдвигов коррелирует с приростом уровня этинилэстрадиола в плазме крови.

Применение комбинированного низкодозированного контрацептива Мерсилон вызывало [И.А. Шахаратова, 2001] снижение антикоагулянтного потенциала и фибринолитической активности крови, повышение концентрации маркеров тром-бофилии.

Интересны данные двойного слепого рандомизированного с контролем плацебо исследования 40 женщин о влиянии препарата Жанин на гемостаз. На 2-й день цикла проведено сравнительное изучение 12 гемостатических параметров. Уровень главного объекта исследования (протромбинового времени), был одинаковым в обеих группах. Активность фактора VIII и протеина С, фибринолитическо-го компонента были несколько выше у женщин, принимающих Жанин, по сравнению с плацебо [Ь. ОеИе1, 1995].

Другое исследование того же препарата (97 женщин) выявило нормальные показатели антитромбина III после 6 месяцев его приема. Изменения в системе коа-гуляционного гемостаза у здоровых женщин принимавших Жанин, оставались в пределах нормы и не отличались от изменений при использовании других контрацептивов рУИзИеП, 1995].

Гестагены, видимо, могут уменьшать влияние эстрогенов на гемокоагуляцию

опосредованно [O.A. Арабаджи, 2012]. Например, гестагенный компонент вносит определенный вклад в развитие артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и инсульта, сопутствующих атеросклерозу. Атеросклеротические изменения сосудов обусловливаются, в частности, сдвигами в метаболизме липидов, возникающими под воздействием гестагенов (особенно тех из них, которые обладают андрогенными свойствами), усиливаются атерогенные изменения [Н. Kühl, 1992, 1996], связь которых с гиперкоагулемией несомненна.

В исследовании, проведенном в начале 1997 года было показано, что женщины, использующие монофазные КОК третьего поколения, проявляли меньшую чувствительность к активированному протеину С в сравнении с пользователями OK второго поколения. Однако в этом исследовании не было выяснено, не является ли повышенная резистентность на фоне приема OK следствием повышения активности факторов свертывания, имеющей значение в патогенезе развития тромбозов глубоких вен [S.O. Scouby, 1998].

Изучая динамику показателей гемостаза на фоне приема трехфазного дезоге-стрелсодержащего и монофазного ципротеронсодержащего препарата у 80 пациенток в возрасте 18-35 лет в течение 6 циклов, выявлено, что прием обоих контрацептивов сопровождается усилением коагуляционного потенциала крови, прогрессивным и выраженным угнетением активности антитромбина III и системы фибринолиза [O.K. Федорович, 2005]. Существенно, что изменения свертывающей активности крови наблюдают преимущественно в 1-й месяц приема КОК. При дальнейшем их использовании глубина сдвигов не нарастает. Возвращение показателей свертываемости крови к исходным величинам происходит примерно через два месяца после отмены контрацептива [Е.Ф. Котовщикова, 2009].

По мнению некоторых клиницистов изменения в системе гемостаза при воздействии низкодозированных комбинированных OK клинически не существенны и незначимы для здоровых женщин. Так, [Е.А. Межеветинова, 2005] при исследовании показателей параметров гемостаза на фоне применения препарата Жанин в процессе динамического контроля не обнаруживает клинически значимых, достоверных изменений со стороны системы гемостаза. Отмечена стабильность кон-

центрации фибриногена плазмы крови. Сравнительная оценка величины про-тромбинового индекса в динамике применения Жанин не выявила статистически значимого воздействия на данный показатель. Индивидуальные колебания показателя соответствовали нормальным значениям. Не менялись и показатели тром-боэласто граммы.

Сходные выводы делает и другой исследователь, утверждая, что прием низко-дозированных комбинированных контрацептивов женщинами с сахарным диабетом 1 типа не оказывает клинически значимого влияния на показатели плазменного звена системы гемостаза и фибринолитические системы плазмы крови [В.В. Потин, 2007]. И лишь в случае неудовлетворительной компенсации сахарного диабета, гиперлипидемия на фоне приема этими женщинами контрацептива является вероятным фактором риска развития венозного тромбоза.

Представление о том, что воздействие на систему гемостаза низкодозирован-ных комбинированных ОК клинически не существенны и незначимы, не совсем корректно, поскольку ОК вызывают состояние напряжения в системе гемостаза, а в этом случае дополнительное воздействие, мало значащее в условиях полного здоровья, может вызвать активацию протекающего с небольшой интенсивностью постоянного внутрисосудистого свертывания и привести к развитию диссемини-рованного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) [А.Ш. Бышевский, 1999, 2012; И.Н. Бокарев и др., 2000] (говоря о ДВС, мы имеем в виду такое ускорение достоянного свертывания крови, которое может вести к нарушению функции отдельных органов [И.Н. Бокарев, 2000]).В связи со сказанным мы хотели бы детальнее рассмотреть одну сравнительно недавнюю публикацию из лаборатории профессора А.Д. Макацария [И.А. Пузырькова, 1999]. В течение года исследователь изучала гемостаз у 46 женщин, которые принимали Триквилар (этинилэстра-диол+левоноргестрел, 30 и 50 мкг в таблетке соответственно) и Микрогинон (те же компоненты по 30 и 15 мкг). Для оценки гемостаза использовали показатели, выявляющие активацию внутрисосудистого свертывания крови и оценивающие агрегацию тромбоцитов. Оказалось, что через 6-9 месяцев применения ОК обнаруживаются признаки умеренной активации свертывания крови, обусловленные

повышенной агрегацией тромбоцитов при одновременном небольшом снижении антитромбинового потенциала и активации антиплазминов с умеренной блокадой фибринолиза.

В анализируемой литературе нескольких последних лет появились единичные сообщения, посвященные исследованиям коагуляционного гемостаза не только в зависимости от дозы эстрогенного компонента гормональных контрацептивов или от вида гестагенного компонента [R. Sitruk-Ware, 2010], но и в зависимости от пути введения [V. Branche, 2010; O.A. Арабаджи, 2012]. Так, было установлено, что применение препаратов содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел перорально и этинилэстрадиол и левоноргестрел с интравагинальным путем введения у пациенток с предменструальным синдромом не вызыват клинически значимых изменений системы гемостаза. При этом влагалищный путь введения комбинированных гормональных контрацептивов с прогестинами второго поколения в сочетании с наиболее низкой (15 мкг) дозой этинилэстрадиола обладает меньшим тром-бофилическим влиянием, чем пероральное использование препаратов с гестаге-нами третьего поколения [Е.В. Сливанкова, 2007; Н.В. Аганезова, 2008].

Интересно то, что в публикациях последних лет все чаще описывается тесная связь эндотелиальных факторов с прогнозированием риска тромботических осложнений, атеросклероза [Blann, 1994]. Так, появились исследования, позволяющие уверенно считать гипергомоцистеинемию фактором риска патологии сосудов — атеросклероз, тромбозы любых локализаций [O.A. Smirnova, 2007, 2009; V.M. Shmeleva, 2007, 2010; S.R. Lentz, 2010]. Процессы тромбообразования при гипер-гомоцистеинемии опосредуются через развитие эндотелиальной дисфункции, активации тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, угнетения фибринолиза и снижения активности естественных антикоагулянтов. Формирование гиперкоагуляционного синдрома характерно как для явных, так и для латентных нарушений обмена гомоцистеина. Его патологическое действие опять же связано с дисбалансом процессов перекисного окисления липидов и снижением антиокси-дантной защиты. Встречаются данные об изменениях уровня гомоцистеина на фоне применения гормонального контрацептива с интравагинальным путем веде-

ния. Так, у женщин с исходно нормальным уровнем гомоцистеина применение в течение года влагалищного кольца, высвобождающего 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела в сутки, не вызывало статистически значимых изменений уровня гомоцистеина. В то же время при использовании ОК, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела, отмечалась отчетливая тенденция к нарастанию уровня гомоцистеина - подъем составил в среднем 4 мкмоль/л [В.М. Шмелева, 2010]. Рассмотренные данные позволяют сделать следующие заключения: 1. При приеме ОК в организме женщин возникают умеренные гемостатиче-ские сдвиги, отражающие наклонность к гиперкоагулемии;

2. Наибольшим постоянством отличаются развитие гиперфибриногенемии, активация фактора VII, которая может явиться инициатором роста общей свертывающей активности;

3. Довольно часто при назначении ОК находят гиперфибринолиз как компенсаторную реакцию на ускоренный фибриногенез, хотя некоторые считают активацию фибринолиза следствием снижения уровня ингибитора активатора плаз-миногена, что ускоряет превращение плазминогена в плазмин (фибринолизин). Другие же связывают этот сдвиг с изменением уровня антиплазминов. В некоторых работах отмечают угнетение фибринолиза из-за активации ингибиторов про-теолиза. Принять безоговорочно тезис о способности ОК снижать противосверты-вающий потенциал не представляется возможным, так как находили не только снижение, но и нечувствительность антитромбина III (АТ III) к действию половых стероидов. Нельзя, однако, исключить и влияние гормонов на противосверты-вающий потенциал: в одной из упоминавшихся выше работ отмечено угнетение антитромбина III эстрогеном вследствие их прямого взаимодействия. Снижение противосвертывающего потенциала крови при введении ОК выявлено и в работе И.А. Пузырьковой [1999] , рассмотренной выше. Итак, сообщения об изменении активности других про- и антикоагулянтов при использовании ОК единичны и в них упоминаются изменения активности только факторов VIII, IX, факторов контактной фазы (прекалликреина и высокомолекулярного кининогена), протеаз крови и их ингибиторов.

2.2. Тромбоцитарный гемостаз и гормональная контрацепция

Применение гормональных контрацептивов вызывает активацию всех звеньев системы гемостаза. Имеются характерные изменения в системе гемостаза, отражающие наклонность к внутрисосудистому тромбообразованию [A.A. Кишкун, 2010]: 1. Повышение способности тромбоцитов к адгезии и агрегации, вызываемой агрегирующими веществами. 2. Повышение наклонности крови к свертыванию, активация свертывающей системы. 3. Структурные свойства фибринового сгустка - повышение толерантности кровяного сгустка к плазмину. 4. Снижение способности фибринолитической системы крови к лизису фибрина.

Параметры обычной коагулограммы не всегда чувствительны и информативны при повышения наклонности к внутрисосудистому свертыванию на начальных стадиях изменений. Более информативны и высокочувствительны тесты, позволяющие выявить на раннем этапе внутрисосудистую активацию тромбоцитарного гемостаза [В.П. Балуда и др., 1980, 1995, 1999]. Положительные результаты пара-коагуляционных тестов, выявляющих фибриноген Б, и заблокированные фибрин-мономерные комплексы, повышение содержания ПДФ, D-димеров свидетельствуют об уже идущем внутрисосудистом свертывании крови и сопряженной с ним активацией фибринолиза. Об этом же свидетельствуют феномен спонтанной активации тромбоцитов и повышенная убыль из крови наиболее функционально активных кровяных пластинок. Причем при различных состояниях, сопровождающихся повышенной наклонностью крови к свертыванию и тромбообразованию в тромбоцитарном звене гемостаза выявляются разные по степени изменения агрегации тромбоцитов, вызываемой агрегирующими веществами:

- повышенная или нормальная агрегация тромбоцитов и нормальная дезагрегация;

- повышенная агрегация тромбоцитов, дезагрегация замедленная и неполная;

- высокая агрегация тромбоцитов при отсутствии дезагрегации.

Помимо вышеперечисленных изменений агрегационной способности тромбоцитов, об увеличении наклонности к тромбообразованию говорит появление в

бедной тромбоцитами плазме повышенного содержания тромбоцитарного тром-бопластина и антигепаринового фактора кровяных пластинок (фактора 3 и 4 тромбоцитов - маркеры реакции высвобождения) [З.С. Баркаган, 1998, 1999], нарастание активности фактора Виллебранда, снижение антитромбиновой активности и уровня плазминогена в плазме, повышение содержания фибрин-мономерных комплексов (этаноловый и протамин-сульфатный тесты, фибриноген Б, D-димеры) [А.И. Грицюк, 1994; В.П. Балуда, 1999; С.М. Льюис, 2009; A.A. Кишкун, 2009, 2010].

Проблема связи сердечно-сосудистой патологии (ИБС, инсультов, венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии) и применения гормональной контрацепции последние два десятилетия была в центре внимания исследователей [Л.П. Папаян, 1999; A.B. Аксентьева, 2012; Т.С. Сигильетова, 2012]. Результаты же исследований чрезвычайно разнообразны, как и их оценка.

Крайне мало изучена и роль тромбоцитов в реакции организма на гормональные контрацептивы, хотя в большинстве имеющихся сообщений отмечен рост их агрегационной активности.

Имеются лишь единичные экспериментальные исследования тромбоцитарного гемостаза на животных при введении эстрогенов и гестагенов. Данные о влиянии OK на реакцию высвобождения тромбоцитарных факторов свертывания единичны [Е.А. Матейкович, 2005; М.Г. Галушко, 2010]. Так, изменение способности тромбоцитов к реакции высвобождения, а именно ускоренное высвобождение се-ротонина, АТФ, описано лишь у А.Д. Макацария [2002, 2007].

Первичный гемостаз - важнейшая функция тромбоцитов. При этом именно тромбоциты инициируют сдвиги в его коагуляционном компоненте при многих патологических ситуациях [A.B. Соловьева, 1999; Л.С. Лошкарева, 1999; Е.А. Винокурова, 1999; Т.П. Шевлюкова, 1999, 2000]. Априорно, нет оснований считать вклад тромбоцитов в сдвиги гемостаза при введении OK малозначительным, скорее требуется специальное изучение проблемы.

Большинство сведений, касающихся изменений тромбоцитарного гемостаза, особенно ранние работы, описывали изменения, наблюдаемые в условиях эксперимента, в основном на животных. Так, в одной из ранних работ кроликам-самкам вводили per os синтетический эстроген этинилэстрадиол - основной эстроген, применяемый в составе комбинированных гормональных контрацептивов. У животных вскоре повышалась агрегация тромбоцитов и уменьшалась продукция простациклина [Е. Elam et al., 1980].

Есть данные, что в течение овариального цикла тромбоциты сильнее реагируют на АДФ как на проагрегант. Вместе с тем, введение 17-|3-эстрадиола или эти-нилэстрадиола, длившееся 6 недель, ограничивает высвобождение АДФ из гранул тромбоцитов и снижает их коллаген-индуцируемую агрегацию, не изменяя при этом чувствительности тромбоцитов к АДФ, арахидоновой кислоте и тромбину, т.е. к другим эффекторам агрегации, а также к антиагреганту, каким является про-стациклин [М.Р. Gawaz, 2001].

Эстрогены модифицируют не только агрегационную активность тромбоцитов - после их введения повышается также активность фактора X, хотя изменений общей свертываемости крови при этом не наблюдают [Н. Emms, G.P. Lewis, 1985]. Рост активности фактора X постоянно,сопутствует приему гормональных контрацептивов, и это подтверждено на основании анализа большого числа публикаций, посвященных данной проблеме [UNFPA, 2007].

Сведения о том, что применение синтетических гормональных контрацептивов повышают адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов, усиливают про-коагулянтную активность фактора Р3 тромбоцитов, появились в отечественной литературе еще в 1980 году [З.С. Баркаган, 1980, 1988].

При экспозиции нормальной плазмы с 17-|3-эстрадиолом наблюдается угнетение тромбин-индуцированной агрегации, что сопровождается ускоренным восстановлением Са-ионов и увеличением содержания цГМФ в стимулированных тромбоцитах [Y. Nakano et al., 1998].

В работах П.Я.Шаповалова [1999, 2000, 2001], выполненных на белых крысах, установлено, что введение этинилэстрадиола или левоноргестрела сопровождает-

ся активацией тромбоцитов, но степень их активации менее выражена во втором случае. В обоих случаях активация тромбоцитов происходят за счет ускорения ЛПО в них. Комбинация этинилэстрадиол и левоноргестрел, вводимая в организм, вызывала сдвиги, аналогичные по направленности и интенсивности, обнаруженным ранее, а именно повышение агрегационной активности тромбоцитов и реакции высвобождения тромбоцитарных факторов. Причем изменения, вызываемые гормонами, усиливались при одновременном введении с ними прооксиданта.

При анализе результатов исследований, опубликованных в течение последних десятилетий, выполненных на сходных экспериментальных моделях, не дали четких результатов. Поэтому категорично судить о том, как влияют эстрогены и гес-тагены на агрегацию тромбоцитов, не представляется возможным. Вместе с тем, указания на рост частоты тромбозов при длительном использовании ГК, объясняют необходимость продолжать исследования в этом направлении, так как нет оснований сомневаться в наличии связи между эстроген-гестагенных препаратов и системой гемостаза. Такая связь подтверждена немногочисленными экспериментальными исследованиями.

Не существует сколько-нибудь четкого представления о механизмах и характере влияния ОК на тромбоцитарный гемостаз. Так, в некоторых из рассмотренных выше сообщений не отмечали влияния эстрогенов или прогестагенов на тромбоциты, в других находили активацию или угнетение агрегации. В одном исследовании, посвященном специально изучению агрегации тромбоцитов при назначении ОК, нашли, что применение гестодена, или дезогестрела в комбинации с этинилэстрадиолом увеличивает коллаген-, арахидонат- и АДФ- индуцированную агрегацию тромбоцитов, но не изменяет агрегации, индуцируемой ФАТ — фактором, активирующим тромбоциты [L.A. Norris et al.,1996]: не было найдено зависимости между повышением агрегации и дозой гестодена или дезогестрела. Оказалось, что in vitro эти эффекты гормонов устраняются обработкой тромбоцитов ингибитором циклооксигеназы (аспирин). Следовательно, ОК активируют агрегацию, изменяя скорость трансформации арахидоновой кислоты в тромбоцитах, что приводит к изменению соотношения тромбоксан/простациклин, от которого зави-

сит в значительной степени способность тромбоцитов к агрегации [А.Ш. Бышев-ский, 1996].

Влияние эстрогенов или прогестерона на тромбоциты при прямом контакте (т.е. in vitro) представлено единственной работой, результаты которой свидетельствует о невозможности объяснить рост частоты тромбоэмболии у женщин, получавших пероральные контрацептивы, непосредственным контактом тромбоцитов с гормонами - дело в том, что разные индукторы агрегации тромбоцитов (адреналин, АДФ, коллаген) вызывают агрегацию одинаковой степени до и после преин-кубации кровяных пластинок с гормонами [K.M. Huch et al., 1987].

В последние годы появились единичные публикации, описывающие изменения тромбоцитарного гемостаза на фоне гормональной контрацепции, но у женщин с тяжелой экстрагенитальной патологией: сахарный диабет 1 типа, пороки сердца, наличие которых само по себе изменяет состояние гемостаза. Так, при исследовании гемостаза у женщин, принимавших КОК Регулон и Новинет выявлено, что их прием сопровождается повышением внутрисосудистой активации тромбоцитов и в меньшей степени изменениями в показателях коагуляционного гемостаза. Анализируя изменения внутрисосудистой активности тромбоцитов, автор отмечает статистически достоверное повышение суммы активных форм тромбоцитов после трёх месяцев приема КОК Новинет, а на фоне приема Регулона тот же показатель статистически достоверен и через 3, и через 6 месяцев. Из чего автор делает вывод о том, что повышение внутрисосудистой активности тромбоцитов у женщин с сахарным диабетом 1 типа напрямую зависит от дозы этинилэст-радиола, препараты, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, приводят к более выраженным изменениям активности тромбоцитов [В.В. Потин, 2007].

На фоне применения препарата Мерсилон у женщин с неосложненным течением порока сердца отмечаются проявления гиперагрегации тромбоцитов при ее индукции агонистами к 6-9-му месяцу приема [И.А. Шахаратова, 2001]. Причем к 12-му месяцу приема Мерсилона интенсивность агрегации не превышала нормативных показателей индуцированного процесса (как индукторы использовались АДФ и адреналин), снижаясь до исходных после отмены препарата.

При использовании прогестагенного препарата экслютон у женщин с осложненным течением порока сердца [И.А. Шахаратова, 2001] отмечаются незначительные сдвиги в сторону увеличения агрегационной активности тромбоцитов, а затем этот показатель снижался до исходного уровня.

Еще в одном исследовании последних лет, при изучении изменений гемостаза на фоне применения КОК, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и дезогестрел и комбинированного контрацептива с интравагинальным путем введения (доза этинилэстрадиола 15 мкг) выявлено, что все показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов в течение года находились в пределах нормы [Н.В. Аганезова и др., 2008]. Работы последних лет не способствовали уточнению представлений о механизмах влияния и даже о характере влияния оральных контрацептивов на гемостаз. Так, выше рассматривались работы, в части которых указывалось на отсутствие влияния эстрогенов и прогестагенов на тромбоциты, а в других работах отмечали либо активацию (большинство публикаций), либо угнетение агрегации тромбоцитов. Учитывая, что первичный гемостаз - это важнейшая функция тромбоцитов и они играют инициирующую роль в гемостатических сдвигах многих патологических процессов [A.B. Соловьева, 1999], вопрос об их вкладе в активацию коагуляционного звена системы гемостаза, как и других её компонентов, на фоне использования гормональной контрацепции требует специального изучения.

Мало изучена и роль тромбоцитов в реакции организма на изменение уровня половых стероидов, в большинстве же имеющихся сообщений отмечен рост агрегационной активности. Данные о влиянии КОК на реакцию высвобождения тром-боцитарных факторов свертывания единичны. Так, в одной из работ показано, что эффекты этинилэстрадиола и левоноргестрела на гемостаз проявляются увеличением общей свертывающей активности крови и уровня ПДФ в плазме, повышением общей коагулоактивности тромбоцитов, их спонтанной и АДФ-индуциро-ванной агрегации, а также усиленным высвобождением факторов Р3 и Р4 [В. Schindler, 2003].

Вместе с тем, тромбоциты инициируют гемокоагуляционные сдвиги при многих патологических ситуациях [A.B. Соловьева, 1999; JI.C. Лошкарева, 1999; Е.А.

Винокурова, 1999; Т.П. Шевлюкова, 1999, 2000]. Видимо, нет оснований считать их вклад в сдвиги гемостаза при введении ОК малозначительным, скорее требуется дальнейшее специальное изучение проблемы.

2.3. Гормональная контрацепция и перекисное окисление липидов

На сегодняший день известно, что ЛПО тесно связана с состоянием гемостаза [Ю.И. Цирук, 1998; М.К. Умутбаева, 2004; А.Ш. Бышевский и др., 2000, 2001, 2009, 2010, 2012; Р.Г. Алборов, 2001, 2005, 2006, 2009], впрочем, как и многие другие физиологические и патологические состояния [К.В. Горбатиков, 1998; И.А. Цебржинский, 1999; Ю.В. Виноходова, О.И. Родина, 2001; И.Д. Кайб и др., 2001; Н.В. Грачева, 2002; А.З. Исхакова, 2007], в особенности сахарный диабет [Н.В. Аминева, 2000; И.В. Ральченко и др., 2001], гипертоническая болезнь [Д.М. Плотников и др., 2001] и атеросклероз [К.В. Горбатиков, 1998; М.А. Тарасова, 1999; З.М. Киселева, 2000; Н.В. Терентьева, 2004; В. Badimon, 2001; A.R. Folsom, 2001]. Сюда же можно отнести и экспериментально вызываемые патологические состояния [В.М. Шафер, 1996].

Воздействие гормональной контрацепции на ЛПО большая часть анализированных работ рассматривает через их влияние на липидный обмен. Это связано с тем, что окисление, изменения содержания холестерола или триглицеридов в составе липопротеинов и изменение соотношений между формами липопротеинов могут определять прогрессирование атеросклероза [G. Gordon, 1998], который, как известно, характеризуется наклонностью к гиперкоагулемии. Основная часть исследований, касающихся связи применения эстроген-гестагенных препаратов и ЛПО посвящена ввиду этого исследованиям липидпероксидации на фоне ЗГТ (заместительной гормональной терапии) [В.А. Полякова, 1999, 2005], либо исследованиям, касающимся изменениям ЛПО при введении указанных препаратов в эксперименте на животных [П.Я. Шаповалов, 2000]. Встречаются лишь единичные экспериментальные работы посвященные изменениям ЛПО на фоне приме-

нения KOK [B.B. Юдин, 2002].

Еще в одной из ранних работ было найдено, что при введении этинилэстра-диола крысам-самкам повышается агрегационная активность тромбоцитов, сопровождающаяся ускорением синтеза липидов, особенно выразительным на фоне дефицита витамина Е - одного из важнейших физиологических антиоксидантов. Существенно, что дополнительное обеспечение витамином Е ограничивало этот эффект эстрогена [М. Ciavatti et al., 1984]. Можно сделать вывод, что усиление эффекта при дефиците и ослабление на фоне избытка витамина Е, косвенно указывает на зависимость эффекта введенных эстрогенов от интенсивности свобод-норадикальных процессов.

Так, в большой по объему и тщательно спланированной серии экспериментов выявлено, что этинилэстрадиол при пероральном введении в дозе, повышающей гиперфибриногенемию, провоцирует гиперкоагуляционные сдвиги, сочетающиеся с активацией липидпероксидации в тромбоцитах [В.А. Полякова и др., 1999; П.Я. Шаповалов, Э.А. Шабанов, 1999, 2000].

Левоноргестрел в обычных для комбинированных гормональных контрацептивов дозах также вызывает гиперкоагуляционные сдвиги, которые сопровождаются ускорением липидпероксидации в тромбоцитах [L. Schindler, 2003].

Эффекты эстрогенов и гестагенов могут реализовываться через активацию свободнорадикальных процессов. Это проявляется ускорением липидпероксидации, о чем свидетельствует корреляция между гиперкоагуляционными изменениями в гемостазе и уровнем продуктов ЛПО в плазме крови и тромбоцитах [A.A. Вакулин, 1998; И.В. Ральченко, 1998, 2001; П.Я. Шаповалов, 2000, 2008; А.Ш. Бышевский и др., 2009, 2010, 2011,2012].

Уровень липопротеина а-1 увеличивается на 76%, а продукция липопротеина а-2 не изменяется при лечении эстрогеном, что свидетельствует о его потенциальной антиатерогенной роли. Со снижением содержания эстрогенов активируется липидпероксидация в мембранах [Е.А. Brinton, 1996].

Содержание липопротеина а-2 - маркера атерогенных поражений артерий - не меняется при действии многих гиполипемических средств. Его концентрация уве-

личивается после лечения эстрогеном в качестве заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в период постменопаузы [W. Su et al., 1998]. Эстроген в менопаузе снижает уровень ХЛ-ЛПНП и повышает уровень ХЛ-ЛПВП, а комбинация эстро-ген+прогестин ограничивает прирост ХЛ-ЛПВП. Это позволяет заключить, что прогестины (медроксипрогестерон, в частности) не снижают антиатерогенный эффект эстрогенов. У женщин с хирургической менопаузой средняя концентрация а-липопротеинов увеличивается, а после двух месяцев лечения эстрогеном уменьшается на 30% [C.J. Kim et al., 1996]. Видимо, рост уровня липопротеина -одна из причин прогрессирования атеросклероза в период постменопаузы. Поэтому эффект эстрогена можно рассматривать как антиатеросклеротический или кар-диопротективный.

Есть и другие данные: после овариоэктомии в плазме находили рост уровня ЛПНП, апо-В и атерогенного индекса. При ЗГТ эстрогеном без медроксипроге-стерона уровни ЛПНП и апо-В снижаются, а атерогенный индекс растет [С. Castelo-Branco et al., 1996].

Неоднородны и результаты других наблюдений [C.J. Haines et al., 1996; G.M. Darling et al., 1997; C.N. Tuck et al., 1997; A. Wakatsuki et al., 1998], что затрудняет интерпретацию результатов. Вместе с тем есть основания считать, что значительные сдвиги в липидном обмене, возникающие в менопаузе (рост уровня липопротеина а, ХЛ-ЛПНП и общего холестерина, уменьшение ХЛ-ЛПВП), уменьшаются при использовании ЗГТ [F. Bruschi et al., 1996]. Хотя В.М. Wolfe et al. [1998] утверждают, что при лечении только эстрогеном уровни аполипопротеина (а) падают недостоверно.

Окисление ЛПНП вносит вклад в развитие атеросклероза, что упоминалось выше и подтверждено в последние годы [А.К. Rattan, Y. Arad, 1998]. Метаболиты эстрогена в значительной степени уменьшают пероксидацию липопротеинов плазмы, ограничивая появление окисленных форм холестерина [M. Tang et al., 1996]. Прогестины не изменяют окисления ЛПНП (т.е. появления окси-ЛПНП с атерогенными свойствами), которое инициируют ионы меди in vitro, не влияют и

на антиоксидантный (по действию на ЛПНП) эффект 17-Р-эстрадиола в пробирке [А.О. Mueck et al., 1998]. Синтетический эстроген не изменяет уровень маркера атерогенности - холестерина в составе ЛПНП [А. Kafkasli et al., 1998].

Эстрогены с алкил-заместителями тормозят in vitro окисление ЛПНП, а со снижением содержания эстрогенов активируется липидпероксидация в мембранах [М.Е. Miller et al., 1996].

В экспериментах производное левоноргестрела (19-нортестостерон) не изменяет эстрадиолзависимый рост антиоксидантного потенциала [J. Schroder et al., 1996].

В опытах на крысах ежедневное введение 17-Р~эстрадиола (0.067 мг) повышает уровень липидов в сыворотке, и ХЛ-ЛПНП (в 3 раза), а ХЛ-ЛПВП значительно уменьшает. При введении прогестина (норэтиндрона ацетат, 0,667 мг) оба показателя снизились. Эстроген увеличивал скорость синтеза холестерина в печени (включение маркированного ацетата), прогестин не влиял на этот эффект эстрогена. Авторы считают, что эстрогены ответственны за атерогенные изменения в обмене [М.А. Sissan, S. Leelamma, 1996].

В этой же работе сообщены результаты наблюдений в клинике: в постменопаузе у группы женщин прогестины (левоноргестрел, медроксипрогестерон) увеличивали уровень ХЛ-ЛПВП, снижали отношение уровня общего холестерола к уровню ХЛ-ЛПВП, уменьшили уровень триглицеридов в плазме, т.е. снизили проявления атерогенности.

Назначение КОК с низкой дозой эстрогена повышает в сыворотке уровень триглицеридов, ХЛ-ЛПНП (на 50-60%) и в меньшей степени - ХЛ-ЛПВП в субфракции 2-й и ХЛ-ЛПВП субфракции 3-й. Уровень гормонов щитовидной железы и кортизолтранспортного глобулина под влиянием терапии приходит к значению, соответствующему тому уровню, который наблюдается при торможении овуляции [S.L. Berga, 1998].

Другое исследование, изучившее изменения липидного обмена на фоне применения КОК Логест (этинилэстрадиол/гестоден) в течение 6 месяцев, не выявило отрицательного влияния препарата на липидный обмен, а также не выявило дос-

товерных различий в уровне атерогенных фракций липидов. Исследуемые при этом показатели состочния гемостаза (фибриноген и протромбиновый индекс) также сохранились в пределах физиологических норм, что позволило автору сделать вывод об отсутствии негативного влияния логеста на липидный обмен и гемостаз [О.Ю. Параднова, 2008].

При анализе показателей липидного обмена у женщин с сахарным диабетом 1 типа, применяющих КОК, выявлено следующее. Сопоставляя степени влияния различных показателей липидного и углеводного обменов на внутрисосудистую активацию тромбоцитов выявили, что в увеличении суммы активных форм тромбоцитов, числа вовлеченных в агрегаты тромбоцитов и количества агрегатов тромбоцитов повышение уровня холестерина играет большую роль, чем гликиро-ванный гемоглобин. Обнаружена прямая корреляция между уровнем общего холестерина и суммой активных форм тромбоцитов - показано наличие тесной связи его содержания с числом тромбоцитов в крови. Все это позволило сделать вывод о том, что применение КОК, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и дезоге-стрел, сопровождаются повышением содержания холестерина в составе ЛПВП, а это можно рассматривать как признак антиатерогенного действия данного КОК [В.В. Потин, 2007].

Заключая рассмотрение публикаций, посвященных связи эстрогены и прогес-тины с липопротеинами, отметим то, что можно отнести к разряду фактов.

Эпидемиологические исследования выявили связь между назначением комбинированных ОК или средств ЗГТ с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, которым сопутствуют атеросклеротические изменения сосудистой стенки. После установления такой связи дозу прогестинов в ОК или в препаратах, используемых для ЗГТ, значительно уменьшили. Это привело к ослаблению нежелательных метаболических эффектов и их влияния на гемостаз. Один из важных фактов (анализ литературы 1966-1996 гг.): низкая концентрация XJI в ЛПВП является фактором риска атеросклеротического поражения коронарных артерий, т.е. ИБС [Y.M. Wilt, J.G. Gums, 1997]. Эстроген позитивно влияет на соотношение ХЛ-Jll 1НП/ХЛ- ЛПВП или ЛПНП/ЛПВП, от которого зависит прогрессирование

атерогенеза.

Особняком стоят малочисленные данные о влиянии эстрогенов и прогестаге-нов на интенсивность ЛПО.Так, экспериментально было показано, что этинилэст-радиол конкурирует с ингибиторами превращений арахидоновой кислоты, однако на фоне угнетения ЛПО его способность активировать тромбоциты оказывается ограниченной [П.Я. Шаповалов, Э.А. Шабанов, 2000]. Можно заключить, что влияние этинилэстрадиола на тромбоциты зависит от состояния процессов ЛПО. Видимо, активация тромбоцитов через ускорение превращений арахидоновой кислоты, ведущих к накоплению тромбоксанов, ограничивается антиоксидантами, смягчающими эффект продуктов пероксидации на их агрегацию [А.Ш. Бышев-ский, 1995, 2010; М.Г. Галушко, 2011].

Левоноргестрел в обычных для комбинированных гормональных контрацептивов дозах (с учетом массы тела), также вызывает гиперкоагуляционные сдвиги, которые сопровождаются ускорением липидпероксидации в тромбоцитах. Показано, что эффекты этинилэстрадиола и левоноргестрела на гемостаз проявляются повышением общей свертывающей активности крови и уровня ПДФ в плазме, повышением общей коагулирующей активности тромбоцитов, их спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации, а также усиленным высвобождением факторов Р3 и Р4 [В. Schindler, 2003].

Связь ЛПО и гемостаза [И.Ш. Весельский, A.B. Сонник, 1997; K.R. Bruckdorfer, 1996] может быть определена так: активация перекисного окисления липидов ведет к активации гемостаза, а это ведет к активации ЛПО [С.Л. Галян, 1993; И.В. Селиванова, 1994; В.Г. Соловьев, 1997, 2012]. Связано это с тем, что тромбоциты, отличающиеся высоким вкладом в развитие гиперкоагулемии [Л.С. Лошкарева, 1999; А.Ш. Бышевский и др., 2009, 2010, 2011;], быстро реагируют на изменение интенсивности ЛПО ростом агрегационной активности [И.А. Дементьева, 1998; И.А. Зарубина, 1998; Д.С. Марченко, 1998; Е.А. Винокурова, 1999; Л.В. Кривожихина, 2002] и ускоренным высвобождением факторов плазмокоагуляции [И.В. Ральченко, 1998, 2001; A.A. Вакулин, 1998; Е.А. Винокурова, 1999].

Появились и единичные данные о том, что применение нового витаминного

комплекса Селмевит ограничивает липидпероксидацию и гемостатические сдвиги у женщин, получавших контрацептив антеовин [В.В. Юдин, 2002; М.К. Умутбае-ва, 2004, 2006].

Заключая обзор, можно отметить, что при приеме гормональных контрацептивов могут возникать тяжелые тромботические и тромбоэмболические осложнения, вероятность которых высока в первые месяцы после начала приема, и уменьшается по его прекращении. Риск находится в прямой зависимости от дозы эстрогенов (роль гестагенов в этом недостаточно изучена) и генетической предрасположенности. Вероятность развития фатальной тромбоэмболии при приеме ОК растет с увеличением дозы до 50 мг и выше. Применение гормональных контрацептивов на фоне врожденных аномалий гемостаза увеличивает относительный риск тромбозов, провоцирует проявления скрытого дефицита ингибиторов коагуляции. На начальных этапах применения низкодозированные комбинированные гормональные контрацептивы повышают фибриногенемию, уровень факторов X и VII. Активация свертывания крови, связанная с этим, повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Гиперкоагулемия отчасти компенсируются активацией фибринолиза.

В последние годы при использовании низкодозированных комбинированных ОК с прогестагенами третьего поколения выяснилось, что они не влияют существенно на содержание естественных антикоагулянтов, или даже увеличивают их концентрацию, и это отчасти компенсирует повышенную коагуляционную активность крови.

Наименее изученным по-прежнему остается вопрос об изменениях тромбоци-тарного гемостаза на фоне гормональной контрацепции.

Изменения в липидном обмене зависят от дозы эстрогена, прогестагена и их вида. Контрацептивы с прогестагенами 2-го поколения неблагоприятно влияют на липидный профиль, увеличивая уровень ХЛ-ЛПНП и снижая уровень ХЛ-ЛПВП, видимо, из-за андрогенной активности прогестагена. Эстрогенный компонент снижает уровень ХЛ-ЛПНП и повышает - ХЛ-ЛПВП.

Не исключено, что половые стероиды, изменяющие ЛПО, через модификацию

этого процесса активируют или угнетают липидпероксидацию, а косвенно, снижают гемостатический потенциал, тем более что единичные указания о влиянии гормонов на пероксидацию имеются. Данный вопрос требует дальнейшего изучения.

Важно изучение зависимости эффекта гормонов на гемостаз от интенсивности ПОЛ. Не исключено, что гормоны, изучение которых нами намечено, влияют на свободно-радикальные процессы, чему есть единичные свидетельства [П.Я. Шаповалов, 2001; М.Г. Галушко, 2012]. Еще больший интерес в связи с этим возникает при изучении возможностей коррекции гемостатических сдвигов, сопряженных с активацией ЛПО.

Таким образом, все вышесказанное определило направление наших исследований - изучение тромбоцитарного гемостаза на фоне применения гормональных контрацептивов и возможности коррекции выявленных изменений витаминами-антиоксидантами.

3. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Общая характеристика клинического материала

Исследования проведены поэтапно в 2008-2012 годах на базе акушерско-гинекологического отделения (зав. отделением профессор, д.м.н. В.А. Полякова), в клинико-диагностической лаборатории (зав. к.м.н., Н.Ю. Южакова) многопрофильной клиники ГБОУ ТюмГМА Минздрава России, и в проблемной биохимической лаборатории ЦНИЛ ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (зав. к.м.н., доцент В.А. Платицин), клинико-диагностической лаборатории ОАО МСЧ «Нефтяник» (зав. К.А. Осипенко).

Научный консультант: профессор кафедры биохимии, д.м.н.[Бышевский А.Ш.

Обследовали 280 женщин репродуктивного возраста (18-35 лет), принимающих монофазные оральные контрацептивы - Ярина (содержит 30 мкг этинилэст-радиола и 3 мг дроспиренона) и Мерсилон (содержит 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела). Все наблюдавшиеся были объединены в группы, представленные в табл. 1.

Критерии включения в группу сравнения (контрольная группа): а) репродуктивный возраст (от 18 до 35 лет), б) планируемая гормональная контрацепция, в) отсутствие противопоказаний к ее применению и г) информированное согласие пациенток на обследование.

Критерии включения в основные группы: а) репродуктивный возраст (18-35 лет), б) согласие на прием КОК, в) применяемая гормональная контрацепция препаратами Ярина или Мерсилон, и отсутствие противопоказаний к их применению, г) информированное согласие пациенток на обследование.

Критерии исключения: а) возраст моложе 18 и старше 35 лет, б) наличие любых противопоказаний к применению КОК, в) наличие в анамнезе тромбозов любой локализации, г) носительство тромбогеннных полиморфизмов, д) отказ пациентки от участия в предлагаемом исследовании.

Контрольную группу составили 127 здоровых женщин во второй фазе менст-

I

руального цикла, планировавших в дальнейшем использовать гормональную кон-

трацепцию и не имевших противопоказаний к ее назначению.

Таблица 1

Распределение обследованных женщин по группам

№ Группы Количество

(П)

1 Контрольная 127

2 Женщины, получающие препарат Ярина

(30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона) в течение:

- 1-го цикла 69

- 3-х циклов 64

- 6-ти циклов 56

- 12-ти циклов 35

- более 12-ти циклов 35

3 Женщины, получающие препарат Ярина (30 мкг этинилэст-

радиола и 3 мг дроспиренона) и Селмевит в течение

- 1-го цикла 20

- 3-х циклов 20

- 6-ти циклов 20

- 12-ти циклов 20

4 Женщины, получающие препарат Мерсилон (20 мкг этинилэ-

страдиола 0,15 мг дезогестрела) в течение

- 1-го цикла 32

- 3-х циклов 30

- 6-ти циклов 30

- 12-ти циклов 33

- более 12-ти циклов 23

5 Женщины, получающие препарат Мерсилон (20 мкг этинилэ-

страдиола 0,15 мг дезогестрела) и Селмевит в течение

- 1 -го цикла 12

- 3-х циклов 10

- 6-ти циклов 10

- 12-ти циклов 11

Группы сравнения 2 и 4 (табл. 1) - женщины, принимающие указанные гормональные контрацептивы по контрацептивной схеме (1 таблетка в день в течение 21 дня с 7-дневным перерывом, затем следующий 21-дневный курс и 7-дневный перерыв и т.д.) в течение 1, 3, 6, 12 и более 12 циклов; группы сравнения 3 и 5 наряду с контрацептивом, принимающие комплекс витаминов-

антиоксидантов Селмевит. Как комплексный антиоксидант использовали препарат Селмевит, апробированный в качестве средства угнетения ЛПО в опытах на животных [К.В. Горбатиков, 1998; Л.С. Лошкарева, 1999; Е.А. Винокурова, 1999; П.Я. Шаповалов, 2010; М.Г. Галушко, 2012], а также как неспецифическое средство, ограничивающее гемостатические сдвиги при экспериментальной тромбо-пластинемии, следовательно, и гипертромбинемии (механические, термические и химические травмы, осложнения беременности и родов) [М.К. Умутбаева, 2004; В.А. Полякова, 2005; А.Ш. Бышевский и др., 2009, 2010, 2012].

Состав препарата "Селмевит" (на 1 таблетку):

Витамин А (ретинола ацетат) 0,568 мг

Витамин Е (а-токоферола ацетат) 7,50 мг

Витамин Bj (тиамина гидрохлорид) 0,581 мг

Витамин В2 (рибофлавин) 1,00 мг

Витамин В6 (пиридоксина гидрохлорид) 2,50 мг

Витамин С (аскорбиновая кислота) 35,00 мг

Никотинамид 4,00 мг

Фолиевая кислота 0,05 мг

Рутин (рутозид) 12,50 мг

Витамин Ві5 (пантотенат кальция) 2,50 мг

Витамин В12 (цианкобаламин) 0,003 мг

Тиоктовая кислота (липоевая кислота) 1,00 мг

Метионин 100,00 мг

Фосфор (в виде кальция фосфата дигидрата и в виде маг-

ния гидрофосфата тригидрата) 30,00 мг

Железо (в виде железа сульфата гептагидрата) 2,50 мг

Марганец (в виде марганаца сульфата пентагидрата) 1,25 мг

Медь (в виде меди сульфата пентагидрата) 0,40 мг

Цинк (в виде цинка сульфата гептагидрата) 2,00 мг

Магний (в виде магния гидрофосфата тригидрата и в виде

магния карбоната) 40,00 мг

Кальций (в виде кальция фосфата дигидрата) 25,00 мг

Кобальт (в виде кобальта сульфата гептагидрата) 0,05 мг

Селен (в виде натрия селенита) 0,025 мг

Женщинам, получающим КОК (группы 3 и 5) с 1-го дня приема контрацептива назначали Селмевит (1 таблетка 1 раз в день курсами по 30 дней, повторяя курсы каждые 3 месяца приема КОК).

Из гормональных средств, используемых как КОК, остановились на препарате, содержащем комбинацию 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (Ярина) и препарате, содержащем 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела (Мерсилон). Выбор обусловлен тем, что тот и другой являются к настоящему времени одними из наиболее часто употребляемых КОК. Так, Ярина относится к одному из самых современных низкодозированных ГК, содержащему прогестаген последнего поколения. Мерсилон относится к микродозированным КОК, содержащему прогестаген III поколения. Оба препарата являются оригинальными, что немаловажно, поскольку биоэквивалентность оригинальных препаратов ГК и их дженериков отличается [М.А. Демидова, 2011].

Ниже представлена схема всей совокупности исследований и оценки их результатов (дизайна исследования).

/ г

Н

СП

ПРОСПЕКТИВНОЕ ДИНАМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ФОРМИРОВАНИЕ КОГОРТЫ ПАЦИЕНТОК, В СООТВЕСГВИИ С КРИТЕРИЯМИ ВКЛЮЧЕНИЯ И ИСКЛЮЧЕНИЯ

/—.......... \ Ґ

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Фомина, Инна Владимировна

6. выводы

1. Прием гормональных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела обеспечивает достаточный контроль менструального цикла, его регулярность, достоверное снижение болезненности, продолжительности кровотечения отмены, лечение предменструального синдрома, улучшение состояния кожи.

2. На фоне применения гормональных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела из компонентов системы гемостаза раньше других реагирует сосудисто-тромбоцитарное звено, что проявляется ростом агрегационной активности и усилением реакции высвобождения факторов Р3 и Р4

3. Активность коагуляционного компонента гемостаза возрастает позднее, сопровождается сдвигами гиперкоагулемического характера, интенсивность которых сохраняется в разные циклы приема препаратов, проявляясь, преимущественно, повышением плазматического уровня растворимых фибрин мономерных комплексов, являющихся маркерами непрерывного внутрисосудистого свертывания крови.

4. Выраженность гиперкоагулемии, развивающейся на фоне применения 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела зависит от интенсивности перекисного окисления липидов, оцениваемой по росту уровня первичных и вторичных липидпероксидов в плазме и эритроцитах.

5. Применение комплексного антиоксиданта Селмевита снижает вызываемое приемом 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела у женщин ускорение липидпероксидации, ограничивает степень развития гиперкоагулемии и появление признаков интенсификации непрерывного внутрисосудистого свертывания крови.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении комбинированных оральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела, целесообразно контролировать состояние не только коагуляци-онного, но и прежде всего тромбоцитарного гемостаза после первого же цикла приема, определяя агрегационную функцию тромбоцитов с помощью современного метода ее исследования на агрегометре, факторы Р3 и Р4 тромбоцитов, уровень которых изменяется рано и в заметной степени. В коагулограмме наиболее показательны изменения АВР, фибриногенемии и уровня РФМК.

2. Для ограничения гемостатических сдвигов на фоне гормональной контрацепции препаратами Ярина и Мерсилон рекомендуется назначать одновременно с контрацептивом комплексный антиоксидант Селмевит (по 1 таблетке в день) с первого дня начала приема на 30 дней и повторять эту же схему приема Селмевита каждые 3 месяца приема.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Фомина, Инна Владимировна, 2013 год

Список литературы

1. Аганезова, Н.В. Современные методы контрацепции / Н.В.Аганезова. - СПб.:

Издательский дом «СПбМАПО», 2008. - 92 с.

2. Аксентьева, A.B. Тромбозы у женщин на фоне приема гормональных контра-

цептивов / А.В.Аксентьева // Материалы 46-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых "Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации". - Тюмень. - 2012. - С. 81-84.

3. Аксентьева, A.B. Гормональная контрацепция и тромботические осложнения /

A.В.Аксентьева // Материалы Всероссийской научно-практической конф. с международным участием студентов и молодых ученых, посвященный 70-летию профессора A.A. Чумакова. - Ярославль. - 2012. - С. 12-14.

4. Ал боров, Р.Г. Влияние ингибиторов превращения арахидоновой кислоты на ге-

мостаз в зависимости от перекисного окисления липидов / Р.Г.Алборов // Материалы XXXV межвузовской научн. конф. - Тюмень. - 2001. - С. 141-143.

5. Алборов, Р.Г. Зависимость между антиоксидантными свойствами витаминов и

их влиянием на толерантность к тромбину / Р.Г.Алборов, С.Л.Галян, С.В.Миневцев и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2005. - N 3. - С. 64-66.

6. Алборов, Р.Г. Роль клеток крови в связи между толерантностью к тромбину и

липидпероксидацией: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Алборов Робинзон Григорьевич. - Уфа, 2006. - 26 с.

7. Алборов, Р.Г. Маркеры непрерывного внутирисосудистого свертывания крови

и толерантность к тромбину при гипертромбинемии / Р.Г.Алборов, Л.А. Васильев, М.Г.Галушко и др. // Медицинская наука и образование Урала. -2009.-N2.-С. 49-51.

8. Алмазов, В.А. Структура и функции рецепторов тромбоцитов человека /

B.А.Алмазов // Гематология и трансфузиология. - 1990. - N 10. - С. 25-29.

9. Алмазов, В.А. Роль гиперпероксидации липидов в нарушении структурной ор-

ганизации тромбоцитарных мембран / В.А.Алмазов // Бюллетень экспери-

ментальной биологии и медицины. - 1992. - N 9. - С. 265-267.

10. Аминева, Н.В. Факторы риска тромбоза у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом в сочетании с артериальной гипертензией / Н.В.Аминева // V Всеросс. конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС - синдром. Проблемы лечения». - М. - 2000. - С. 28-29.

11. Арабаджи, O.A. Изменение коагуляционного звена гемостаза на фоне приме-

нения современной внутриматочной контрацепции «Мирена» / О.А.Арабаджи // Материалы 46 ежегодной Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной медицины и фармации». - Тюмень. -2012. - С. 86.

12. Арабаджи, O.A. Влияние гестагенов на гемостаз (обзор) / О.А.Арабаджи // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - N 3. - С. 108-110.

13. Аринина, Е.Е. Дженерики в аптечном ассортименте - как сделать правильный

выбор? / Е.Е.Аринина // Российские аптеки. - 2010. - N 1. - С. 2-12.

14. Балуда, В.П., Баркаган, З.С., Гольдберг, Е.Д. Лабораторные методы исследо-

вания системы гемостаза / В.П.Балуда, З.С.Баркаган, Е.Д.Гольдберг. - Томск: Томский ордена трудового красного знамени медицинский институт, 1980. -120 с.

15. Балуда, В.П. Физиология системы гемостаза / В.П.Балуда. - М.: - 1995. - 243 с.

16. Балуда, В.П. Претромботическое состояние, тромбоз и его профилактика / В.П.Балуда. - Москва-Амстердам: «Зеркало-М», 1999. - 296 с.

17. Баркаган, 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы. / З.С.Баркаган. - М.:

Медицина, 1988. - 226 с.

18. Баркаган, З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / З.С.Баркаган. - М.:

«Ньюдиамед-АО», 1998. - 45 с.

19. Баркаган, З.С., Момот, А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С.Баркаган, А.П.Момот. - М.: «Ньюдиамед-АО», 1999. - 217 с.

20. Бокарев, И.Н. Тромбозы, предтромботические состояния, тромбофилии и ги-

перкоагуляция / И.Н.Бокарев // Тромбозы, геморрагии, ДВС - синдром. Про-

блемы лечения. - 2000. - С. 39-43.

21. Бышевский, А.Ш. Роль тромбоцитов в защитном эффекте сочетания витами-

нов А, Е, С и Р при тромбинемии / А.Ш.Бышевский // Гематология и транс-фузиология. - 1995. - N 5 (40). - С. 9-11.

22. Бышевский, А.Ш. Тромбоциты (состав, функции, биомедицинское значение) /

А.Ш.Бышевский. - Тюмень: Тюменская медицинская академия, 1996. - 250 с.

23. Бышевский, А.Ш. Влияние эстроген-прогестагеновых оральных контрацепти-

вов на гемостаз / А.Ш.Бышевский // Научный вестник ТГМА. - 1999. - N 1. -С. 10-14.

24. Бышевский, А.Ш. Клетки крови в реализации связи перекисного окисления

липидов и гемостаза / А.Ш.Бышевский // Проблемы физиологии и патологии гемостаза. - Барнаул. - 2000. - С. 156-163.

25. Бышевский, А.Ш. Эффекты ингибиторов превращения арахидоновой кислоты

в зависимости от интенсивности липопероксидации / А.Ш.Бышевский // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - N 1 (5). - С. 77-78.

26. Бышевский, А.Ш. Маркеры взаимодействия тромбина с фибриногеном в плазме крови как показатель толерантности к тромбину / А.Ш.Бышевский // Казанский медицинский журнал. - 2008. - N 1. - С. 21-26.

27. Бышевский, А. Ш. Интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген, ли-

пидпероксидация и толерантность к тромбину при дефиците витамина С / А.Ш.Бышевский, Е.М.Шаповалова, А.Ю.Рудзевич // Гематология и трансфу-зиология. - 2008. - N 4. - С. 41-46.

28. Бышевский, А.Ш. Гемостаз и обеспеченность организма витамином С / А.Ш.Бышевский, С.И.Матаев, Е.М.Шаповалова и др. // Вопросы питания. -

. 2008.-N3.-С. 21-29.

29. Бышевский, А.Ш. Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и ли-

пидпероксидация в тромбоцитах / А.Ш.Бышевский, Л.А.Васильев, С.Л.Галян и др. // Материалы всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии». - Челябинск. - 2009. - С. 1619.

30. Бышевский, А.Ш. Влияние важнейших витаминов-антиоксидантов на непре-

рывное внутрисосудистое свертывание и толерантность к тромбину / А.Ш.Бышевский. - М.: Медицинская книга, 2009. - 112 с.

31. Бышевский, А.Ш. Ретинол, токоферол и аскорбат, гемостаз и перекисное окисление липидов / А.Ш.Бышевский // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. -N4(40). - С. 16-26.

32. Бышевский, А.Ш. Гемостаз при физиологической беременности, беременно-

сти с артериальной гипертензией и преэклампсией / А.Ш.Бышевский // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2010. - N 4 (44). - С. 16-19.

33. Бышевский, А.Ш. Связаны ли изменения лиидпероксидации в тромбоцитах со

скоростью самосборки фибрина / А.Ш.Бышевский, М.Г.Галушко, А.Ю.Рудзевич и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2010. - N 1(41). - С. 5259.

34. Бышевский, А.Ш. Гемостаз, перекисное окисление липидов и витамины / А.Ш.Бышевский // Материалы III Международной научно-практической конференции «Адаптация биологических систем к естественным и экстремальным факторам среды». - Челябинск. - 2010. - С.40-43.

35. Бышевский, А.Ш. Толерантность организма к тромбину, коагулоактивность

тромбоцитов и уровень маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови / А.Ш.Бышевский // Материалы 5-й Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». - Москва. - 2011. - С.84-85.

36. Бышевский, А.Ш. Роль тромбоцитов в реакции на гипертромбинемию / А.Ш.Бышевский, М.А.Самойлов, И.А.Ткаленко, А.Ю.Рудзевич // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - N 1. - С. 59-61.

37. Бышевский, А.Ш. Гемостаз при использовании половых стероидов / А.Ш.Бышевский, И.А.Карпова, В.А.Полякова // Саарбрюкен (Германия): Lambert Academic Publishing, 2012. - 99 с.

38. Бышевский, А.Ш. О регуляции неферментативного этапа свертывания крови

(аутополимеризация и агрегация фибрина) / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян,

Е.П.Калинин // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2012. - N 1. - С. 27-46.

39. Бышевский, А.Ш. Ингибиторы самосборки фибрина растительного происхож-

дения (обзор) / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, Е.П.Калинин, O.A. Русакова // Медицинская наука и образование Урала. - 2012.-N1.-С. 163-170.

40. Бышевский, А.Ш. Гемокоагуляция и липидпероксидация у женщин, прини-

мавших половые стероиды с этинилэстрадиолом и прогестанами / А.Ш.Бышевский, В.А.Полякова, И.А.Карпова, Е.А.Винокурова // Вестник ЮУрГУ. - 2012. - N 28. - С. 58-62.

41. Вакулин, A.A. Роль эритроцитов и лейкоцитов в поддержании активности тромбоцитов в зависимости от состояния перекисного окисления липидов: автореф. дисс .... д-ра мед. наук: 03.00.04 / Вакулин Андрей Анатольевич. -Челябинск, 1998. - 24 с.

42. Весельский, И.Ш., Сонник, A.B. Применение корректоров процессов перекис-

ного окисления липидов и гемостаза в комплексном лечении больных с це-реброваскулярными расстройствами / И.Ш.Весельский, A.B.Сонник // Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1997. - N 2. - С. 51-54.

43. Винокурова, Е.А. Зависимость коагуляционного гемостаза у беременных с гестозом легкой степени от активности тромбоцитов: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Винокурова Елена Александровна. - Барнаул, 1999. - 29 с.

44. Виноходова, Ю.В., Родина, О.И. Влияние СОД на выраженность повреждения

ткани головного мозга / Ю.В.Виноходова, О.И.Родина // Матер. 1-й межрегион. научнопрактич. конф. с международным участием. - СПб. - 2001. - ч. 1. -С. 162-163.

45. Вихляева, Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М.Вихляева. -

М.: «Медицинское информационное агентство», 1997. - 765 с.

46. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оцен-

ка адаптивных реакций организма / И.А.Волчегорский. - Челябинск: ЧГМА, 2000. - 167 с.

47. Габбасов, З.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тром-

боцитов / З.А.Габбасов // Лаб. дело. - 1989. - N 10. - С. 15-18.

48. Габбасов, З.А. Новый методический подход к исследованию агрегации тром-

боцитов in vitro / З.А.Габбасов // БЭБМ. - 1989. - N 10. - С. 437-439.

49. Габбасов, З.А. Тромбоциты и ядросодержащие клетки крови в развитии стено-

зирующих поражений артерий: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.21 / Габбасов Зуфар Ахнафович. - М., 2010. - 43 с.

50. Галушко, М.Г. Влияние эстрогенов и гестагенов на гемостаз в эксперименте /

М.Г.Галушко, И.А.Карпова // Материалы 44-й Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации». - Тюмень. - 2010. - С. 34-35.

51. Галушко, М.Г. Влияние витаминов-антиоксидантов на непрерывное внутрисо-

судистое свертывание крови, коагулоактивность тромбоцитов и толерантность к тромбину / М.Г.Галушко // Материалы 45-й Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации». - Тюмень. - 2011. - С. 29.

52. Галушко, М.Г. Влияние витаминов-антиоксидантов на непрерывное внутрисо-

судистое свертывание крови, коагулоактивность тромбоцитов и толерантность к тромбину / М.Г.Галушко, С.Л.Галян // Материалы 5-й Всероссийской конф. с международным участием «Клиническая гемостазиология и геморео-логия в сердечно-сосудистой хирургии». - Москва. - 2011. - С. 122-123.

53. Галушко, М.Г. Оценка толерантности организма к тромбину по коагулоактив-

ности тромбоцитов и уровню маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 03.01.04 / Галушко Максим Геннадьевич. - Тюмень, 2012. - 25 с.

54. Галян, С.Л. Предупреждение и ограничение витаминами-антиоксидантами на-

рушений гемостаза, вызываемых тромбинемией: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 03.00.04 / Галян Сергей Леонидович. - Челябинск, 1993. - 44 с.

55. Горбатиков, К.В. Влияние Витакомплекса на гемокоагуляцию и ПОЛ у боль-

ных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей после аортобедренной и бедренноподколенной реконструкции: автореф. дисс. ...

канд. мед. наук: 03.00.04 / Горбатнков Кирилл Викторович. - Челябинск, 1998. - 23 с.

56. Грачева, Н.В. Изменения липидного обмена и гемостаза при инсулинзависи-

мом сахарном диабете и диабетической нефропатии, их коррекция Компли-витом и Эйконолом: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Грачева Наталья Вячеславовна. - Уфа, 2002. - 21 с.

57. Грицюк, А.И., Амосова, E.H., Грицюк, И.А. Практическая гемостазиология /

A.И.Грицюк, Е.Н.Амосова, И.А.Грицюк. - Киев: «Здоров'я», 1994. - 187 с.

58. Дементьева, И.А. Влияние витаминов-антиоксидантов на антиагрегантную ак-

тивность соединений, модифицирующих в тромбоцитах превращения арахи-доновой кислоты: автореф. дисс. ... д-ра. мед. наук: 03.00.04 / Дементьева Ирина Анатольевна. - Челябинск, 1998. - 41 с.

59. Демидова, М.А. Две правды одного МНН. Оригинальные препараты и джене-

рики: проблемы взаимозаменяемости / М.А.Демидова // Status Praesens. -

2011. -N3. -С. 12-15.

60. Дронь, А.Н. Физиологические изменения гемостаза в различные возрастные

периоды жизни / А.Н.Дронь // Медицинская наука и образование Урала. -

2012.-N3.-С.12-14.

61. Журавлева, Т.Д., Суплотов, С.Н. Методы лабораторной оценки активности ан-

тиоксидантов в клетках крови / Т.Д.Журавлева, С.Н.Суплотов. - Тюмень: ООО «Печатник», 2008. - 23 с.

62. Журавлева, Т.Д., Суплотов, С.Н., Платицын, В.А. Лабораторные методы ис-

следования состояния активности свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной защиты в крови / Т.Д.Журавлева, С.Н.Суплотов,

B.А.Платицын. - Тюмень: ООО «Печатник», 2009. - 48 с.

63. Зарубина, И.А. Связь перекисного окисления липидов с агрегационной актив-

ностью тромбоцитов: автореф. дисс. ... канд. биол. наук: 03.00.04 / Зарубина Ирина Анатольевна. - Уфа, 1998. - 24 с.

64. Зубаиров, Д.М. Синдром ДВС в свете теории непрерывного внутрисосудисто-

го свертывания крови / Д.М.Зубаиров // Каз. мед. ж-л. - 2000. -N 69 (5). - С.

321-325.

65. Исхакова, А.З. Состояние перекисного окисления липидов, антиоксидантной

системы плазмы крови и эндотелиальной функции у больных ишемической болезнью сердца на санаторном этапе реабилитации: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Исхакова Альфия Заурбековна. - Уфа, 2007. - 27 с.

66. Кайб, Т.Д. Активность процессов ПОЛ в мембранах тромбоцитов при хрони-

ческом пиелонефрите у детей / Т.Д.Кайб // Научный вестник ТГМА. - 2001. -N 6. - С. 43-44.

67. Капустин, С.И. Генетические детерминанты наследственной тромбофилии в

патогенезе венозного тромбоза / С.И.Капустин // Терапевтический архив. -2003.-N10.-С. 78-80.

68. Карпова, И.А. Гемостатические сдвиги при постабортной реабилитации, включающей эстроген-гестагенный препарат, их коррекция компливитом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Карпова Ирина Адамовна. - Тюмень, 2003. - 24 с.

69. Карпова, И.А. Связаны ли эффекты эстрогенов и гестагенов на гемостаз с их

влиянием на липидпероксидацию? / И.А.Карпова // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - N 2. - С. 232-234.

70. Карпова, И.А. Взаимосвязь процессов гемокоагуляции и липидпероксидации у

женщин, принимающих препараты половых стероидов / И.А.Карпова // Академический журнал Западной Сибири. - 2012. - N 4. - С. 38.

71. Киричук, В.Ф., Воскобой, И.В. Агрегационная активность тромбоцитов прак-

тически здоровых людей различных возрастных групп / В.Ф.Киричук, И.В.Воскобой // Физиология человека. - 2006. - N 4. - С. 116-120.

72. Киселева, З.М. Острый коронарный синдром и внутрисосудистое свертывание

крови / З.М.Киселева // V Всероссийская конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения». - М. - 2000. - С. 82-84.

73. Кобилянская, В.А. Резистентность к активированному протеину С - причина

наследственной и приобретенной тромбофилии / В.А.Кобилянская // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - 2004. - N 3. - С. 20-25.

74. Кривохижина, J1.B. Динамика перекисного окисления липидов и активности

антиокислительной системы в процессе агрегации тромбоцитов / JI.В.Кривохижина // Казанский медицинский журнал. - 2002. - т. 83. - N 4. - С. 273-274.

75. Кишкун, A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики / А.А.Кишкун. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. - 325 с.

76. Кишкун, A.A. Клиническая лабораторная диагностика / А.А.Кишкун. - М.:

«ГЭОТАР-Медиа», 2010. - 525 с.

77. Климович, Л.Г. Исследование агрегации и высвобождения АТФ из плотных

гранул тромбоцитов у больных ИБС до операции АКШ и после нее на фоне дезагрегантов / Л.Г.Климович // V Всероссийская конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС - синдром. Проблемы лечения». - М. - 2000. - С. 84-86.

78. Козлов, A.A. Преаналитический этап в гемостазиологии: методическое руко-

водство / А.А.Козлов. - М.: «Медицина», 2011. - 48 с.

79. Котовщикова, Е.Ф. Влияние на систему гемостаза противозачаточного гормо-

нального препарата «Логест» / Е.Ф.Котовщикова // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. - 2009. - N 1. - С. 78-79.

80. Куземин, A.A. Гормональные контрацептивы нового поколения / А.А.Куземин

// Контрацептивы и здоровье женщины. - 1998. - N 1. - С. 2-10.

81. Кузнецова, И.В. Возрастные аспекты комбинированной оральной контрацеп-

ции / И.В.Кузнецова // Русский медицинский журнал. - 2009. - N 3. - С. 1-3.

82. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемо-

стаза в норме и патологии / Б.И.Кузник. - Чита: Экспресс-издательство, 2010. - 832 с.

83. Лизнева, Д.В., Ильина, Л.М. Не дать шанса сказать «нет». Приверженность

пациенток различным методам гормональной контрацепции / Д.В.Лизнева, Л.М.Ильина // Status Praesens. - 2011. - N 3. - С. 21-25.

84. Ламбрехт, Р. Гормональные противозачаточные средства как фактор риска для

возникновения острых тромбоэмболических заболеваний / Р.Ламбрехт // Хирургия им. Н.И. Пирогова. - М.: «Медицина», 1986. - С. 90-93.

85. Лошкарева Л.С. Зависимость интенсивности непрерывного внутрисосудистого

свертывания крови и толерантности организма к тромбину от гемокоагуля-ционной активности тромбоцитов: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Лошкарева Лариса Спартаковна. - Челябинск, 1999. - 23 с.

86. Льюис, С.М., Бэйн, Б., Бэйтс, И. Практическая и лабораторная гематология. /

С.М.Льюис, Б.Бэйн, И.Бэйтс. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. - 430 с.

87. Мазуров, A.B., Васильев, С.А. Структура и функции мембранных гликопро-

теинов тромбоцитов / А.В.Мазуров, С.А.Васильев // Гематология и трансфу-зиология. - 1994. - N 1. - С. 29-34.

88. Макацария, А. Д., Бицадзе, В. О. Тромбофилические состояния в акушерской

практике / А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе. - M.: «RUSSO», 2001. - 365 с.

89. Макацария, А.Д. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертыва-

ния крови в акушерской практике / А.Д.Макацария. - М: «Триада-Х», 2002. -338 с.

90. Макацария, А.Д., Саидова, P.A. Гормональная контрацепция и тромбофиличе-

ские состояния / А.Д.Макацария, Р.А.Саидова. - М.: «Триада-Х», 2004. - 240 с.

91. Макацария, А.Д., Бицадзе, В.О., Акиньшина, C.B. Тромбозы и тромбоэмболии

в акушерско-гинекологической клинике / А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе, C.B.Акиньшина. - М.: Медицинское информационное агенство, 2007. - 530 с.

92. Макацария, А.Д., Бицадзе, В.О., Акиньшина, C.B. Молекулярно-генетические

механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений. / А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе, С.В.Акиныпина // Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике: руководство для врачей. - М: «МИА», 2007. - 560 с.

93. Марченко, Д.С. Влияние аспирина на тромбоцитарный и коагуляционный компоненты гемостаза в зависимости от интенсивности процесса ПОЛ в тромбоцитах: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Марченко Дмитрий Спартакович. - Уфа, 1998. - 23 с.

94. Матейкович, Е.А. Влияние половых стероидов (этинилэстрадиола и левонор-

гестрела) на взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке (экспериментальное исследование): дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Матейкович Елена Александровна. - Тюмень, 2005. - 195 с.

95. Межеветинова, Е.А. различные аспекты применения нового низкодозирован-

ного контрацептива Жанин / Е.А.Межеветинова // DrMEA.Ru. - 2005.

96. Методы лабораторной оценки активности пероксидации липидов в крови: ме-

тодическое пособие / сост. С.Н.Суплотов, Т.Д.Журавлева. - Тюмень: «Академия», 2006. - 24 с.

97. Мищенко, В.П. Перекисное окисление липидов, антиоксиданты и гемостаз /

В.П.Мищенко, И.В.Мищенко, О.И.Цебржинский. - Полтава: АСМИ (Украина), 2005. - 159 с.

98. Миневцев, C.B. Влияние витаминов А, Е, С и Р на липидпероксидацию, плаз-

менное содержание маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген и толерантность к тромбину: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Миневцев Сергей Васильевич. - Тюмень, 2006. - 24 с.

99. Олина, A.A. Репродуктивное здоровье и репродуктивное поведение / А.А.Олина // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Нерешенные вопросы охраны здоровья внутриутробного плода». - Екатеринбург. - 2008. - С. 99-102.

100. Папаян, Л.П. Тромбофилия и комбинированные оральные контрацептивы / Л.П.Папаян // Проблемы репродукции. - 1999. - N 4. - С. 26-31.

101. Папаян, Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Л.П.Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - N 2. - С. 711.

102. Параднова, О.Ю., Лосева, И.П., Волина, С.Г. Состояние липидного обмена и гемостаза при приеме микродозированного контрацептива логест / О.Ю.Параднова, И.П.Лосева, С.Г.Волина // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - 2008. - N 1. - С. 31-32.

103. Плотников, Д.М. Влияние комплекса антиоксидантов на показатели реологии крови и липидной пероксидации у больных гипертонической болезнью /

Д.М.Плотников // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - N 3 (7). - С. 44-47.

104. Подзолкова, Н.М., Роговская, С.И. КОК: в поисках идеального контрацептива / Н.М.Подзолкова, С.И.Роговская // Status Praesens. - 2011. - N 3. - С. 4751.

105. Полякова, В.А. Влияние эстрогенгестагенных препаратов на гемостаз при клиническом применении в гинекологии / В.А.Полякова. - Тюмень: Изд-во ТГУ, 1999. - 104 с.

106. Полякова, В.А. Заместительная гормональная терапия в гинекологической практике / В.А.Полякова // Научн. Вестник ТГМА. - 1999. - N 2. - С. 10-18.

107. Полякова, В.А. Неспецифическая коррекция изменений гемостаза при заболеваниях, сопровождающихся активацией перекисного окисления липидов / В.А.Полякова, И.А.Карпова, С.В.Миневцев и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2005. - N 5. - С. 56-65.

108. Полякова, В.А. Тромботические осложнения на фоне гормональной контрацепции у женщин / В.А.Полякова, И.А.Карпова, Т.С.Сигильетова,

A.М.Чернова // Медицинская наука и образование Урала. -2012. - N3. - С. 12-15.

109. Потин, В.В. Планирование семьи у женщин с сахарным диабетом /

B.В.Потин // [e-mail]. - 2009.

110. Пузырькова, И.А. Гемостазиологический скрининг при гормональной контрацепции / И.А.Пузырькова // Акушерство и гинекология. - 1999. - N 2. - С. 34-37.

111. Радзинский, В.Е. Аборт - проблема национальной безопасности страны. Охрана репродуктивного здоровья - будущее России / В.Е.Радзинский // Материалы Всерос. конф. с международ, участием, поев, десятилетию кафедры акушерства и гинекологии медицинского ф-та Белгородского государственного университета. - Белгород. - 2010 - 165 с.

112. Радзинский, В.Е., Хамошина, М.Б. Фактология «искренних заблуждений». Отношение российских врачей к гормональной контрацепции / В.Е.Радзинский, М.Б.Хамошина// Status Praesens. - 2011. - N 3. - С. 16-19.

113. Ральченко, И.В. Роль тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов в реализации связи между гемостазом и интенсивностью ПОЛ: автореф. дисс. ... д-ра биол. наук: 03.00.04 / Ральченко Ирина Викторовна. - Уфа, 1998. - 42 с.

114. Ральченко, И.В., Платонов, Е.В., Грачева, Н.В. Изменения липидного спектра плазмы у пациентов с ИЗСД и диабетической нефропатией / И.В .Ральченко, Е.В.Платонов, Н.В.Грачева // Материалы конф. биохимиков Поволжья, Урала и Западной Сибири «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии». - Ижевск. - 2001. - С. 89-97.

115. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение прикладных программ STATISTICA /О.Ю.Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. -312 с.

116. Руденко, C.B. Артефакты традиционной агрегометрии / С.В.Руденко // Клиническая и лабораторная диагностика. - 2005. - N 7. - С. 41-46.

117. Руководство по контрацепции. Под ред. Прилепской В.Н. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2010. - 100 с.

118. Савельева, И.С. Иллюзия безопасности / И.С.Савельева // Status Praesens. -2011.-N3.-С. 81-85.

119. Савельева, И.С., Хамошина, М.Б. Контрацепция после аборта: на чьей вы стороне? Доктор. Ру. - 2011. - N 9. - С. 54.

120. Самаль, А.Б., Черенкевич, С.Н., Хмара, Н.Ф. Агрегация тромбоцитов: методы изучения и механизмы / А.Б.Самаль, С.Н.Черенкевич, Н.Ф.Хмара. - Минск, 1990. - 104 с.

121. Самойлов, М.А. Влияние эстрогенов и гестагенов на коагуляционный гемостаз, непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину, их коррекция антиоксидантами / М.А.Самойлов, И.А.Ткаленко, П.Я.Шаповалов, А.Ш.Бышевский // Омский научный вестник. -2011.-N1.-С. 105-109.

122. Селиванова, И.В. Роль тромбоцитов в активации ПОЛ тромбином: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Селиванова Инна Витальевна. - Челябинск, 1994. - 24 с.

123. Сигильетова, Т.С. Факторы риска тромботических осложнений у женщин репродуктивного возраста / Т.С.Сигильетова // Материалы 46-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации». - Тюмень. -2012. - С. 96-97.

124. Сигильетова, Т.С. Риск тромбозов у женщин в различных возрастных группах / Т.С.Сигильетова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых, посвященный 70-летию профессора A.A. Чумакова. - Ярославль. - 2012. - С. 178.

125. Сигильетова, Т.С. Гормональная контрацепция как фактор риска тромбозов у женщин репродуктивного возраста / Т.С.Сигильетова, А.В.Аксентьева // Материалы 54-ой итоговой научно-практической конференция студентов и молодых ученых с международным участием. - Астана. - 2012. - С. 282-283.

126. Сливанкова, Е.В. Влияние гормональных контрацептивов, содержащих эти-нилэстрадиол и дезогестрел, на показатели системы гемостаза и уровень го-моцистеина у пациенток с предменструальным синдромом / Е.В.Сливанкова // www.elibrary.ru. - 2007.

127. Соловьев, В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки в регуляции тромбинемии: автореф. дисс. ... д-ра. мед. наук: 03.00.04 / Соловьев Владимир Георгиевич. - Челябинск, 1997. - 44 с.

128. Соловьев, В.Г. Влияние эстрогенов и прогестагенов на биохимический компонент гемостаза, тромбоциты, непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину: коррекця их эффектов антиоксидантами / В.Г.Соловьев, А.Ш.Бышевский, И.А.Карпова // Биомедицинская химия. -2012.-N4.-С. 429-437.

129. Соловьева, A.B. Коррекция нарушений тромбоцитарного звена гемостаза ви-таминами-антиоксидантами и аспирином у беременных с поздним гемостазом: дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Соловьева Алина Викторовна. - Тюмень, 1999. - 160 с.

130. Сперофф, JI., Дарни, Ф.Д. Клиническое руководство по контрацепции. / Пер. с англ. под ред. Прилепской В.Н. - М.: БИНОМ, 2009. - 110 с.

131. Тарасова, М.А., Кобилянская, В.А. Факторы риска тромбофилии и атеросклероза: влияние возраста и прием эстроген-гестагенных контрацептивов / М.А.Тарасова, В.А.Кобилянская // Журнал акушерство и женские болезни. -1999.-N3.-С. 39-42.

132. Терентьева, Н.В. Влияние дальтепарина на клиническое течение, показатели гемостаза, перекисное окисление липидов в комбинированной терапии острого коронарного синдрома: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.06 / Терентьева Наталья Владимировна. - Томск, 2004. - 25 с.

133. Умутбаева, М.К. О связи между постоянным внутрисосудистым свертыванием крови и липопероксидацией / М.К.Умутбаева // Успехи современного естествознания. - 2004. - N 2. - С. 37.

134. Умутбаева, М.К. Влияние нового витаминного комплекса «Селмевит» на ли-попероксидацию и гемостаз у женщин, получавших контрацептив антеовин / М.К.Умутбаева // Успехи современного естествознания. - 2006. - N 6. - С. 88.

135. Федорович, O.K. Системная энзимотерапия в коррекции нарушений гемостаза, возникающих при приеме контрацептивов / О.К.Федорович // [e-mail]. - 2005.

136. Хамошина, М.Б. Гормональная контрацепция у женщин с высоким риском развития осложнений: грани проблемы, пути решения / М.Б.Хамошина, Е.А.Межеветинова, О.Д.Руднева и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - N 3. - С. 9-13.

137. Хвощина, Т.Н. Влияние гормональной контрацепции на гемостаз на фоне ви-таминов-антиоксидантов / Т.Н.Хвощина // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых, посвященный 70-летию профессора A.A. Чумакова. - Ярославль. - 2012. - С. 355-356.

138. Хвощина, Т.Н. Гемостатические сдвиги при использовании гормональной контрацепции на фоне витаминов-антиоксидантов / Т.Н.Хвощина // Меди-

цинская наука и образование Урала. - 2012. - N 3. - С.58-62.

139. Цебржинский, О.И. Роль изменений антиокеидантного статуса организма и окислительных повреждений ДНК в жизненном цикле клеток / О.И.Цебржинский // Научный вестник ТГУ. - 1999. - N 4. - С. 13-15.

140. Цирук, Ю.И. Коррекция витаминами и антиоксидантами гемокоагуляцион-ных нарушений у беременных с гестозами: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Цирук Юлия Игоревна. - Омск, 1998. - 22 с.

141. Шаповалов, П.Я., Шабанов, Э.А. Влияние эстрогена (этинилэстрадиола) на толерантность к тромбину / П.Я.Шаповалов, Э.А.Шабанов // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - Тюмень. - 1999. - С. 78.

142. Шаповалов, П.Я., Шабанов, Э.А. Эффекты эстрогена и прогестина на изменения гемостаза, вызываемые антиоксидантами / П.Я.Шаповалов, Э.А.Шабанов // Научный вестник Тюменской медицинской академии. - 1999. -N2.-0.93-94.

143. Шаповалов, П.Я. Гемокоагуляция и активность тромбоцитов при введении этинилэстрадиола (ЭЭ) и левоноргестрела (ЛНГ) на фоне прооксиданта / П.Я.Шаповалов // Научный вестник Тюменской медицинской академии. -2000.-N2.-С. 112-113.

144. Шаповалов, П.Я. Коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз, толерантность к тромбину при введении этинилэстрадиола и левоноргестрела, коррекция сдвигов антиоксидантами: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 03.00.04 / Шаповалов Петр Яковлевич. - Челябинск, 2001. - 44 с.

145. Шаповалов, П.Я. Связь между влиянием витаминов на гемостаз и их антиок-сидантной активностью / П.Я.Шаповалов, Г.А.Сулкарнаева, С.В.Миневцев и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2008. - N 3. - С. 11-13.

146. Шаповалова, Е.М. Витамины А, Е, С, В5 и В]2, гемостаз и перекисное окисление липидов. Влияние важнейших витаминов-антиоксидантов на непрерывное внутрисосудистое свертывание и толерантность к тромбину / Е.М.Шаповалова. - М.: Медицинская книга, 2009. - 112 с.

147. Шафер, В.М. Механизм защитного эффекта витаминов-антиоксидантов на

гемостаз / В.М.Шафер // Научн.- практич. конф. «Актуальные проблемы медицины». - Тюмень. - 1996. - С. 21.

148. Шахаратова, И. А. Значение исследования системы гемостаза при проведении гормональной контрацепции для женщин с пороками сердца / И.А.Шахаратова // Проблемы репродукции. - 2001. - N 4. - С. 25-32.

149. Шевлюкова, Т.П. Роль тромбоцитов в гемостазе / Т.П.Шевлюкова. - Тюмень: «Вектор- Бук», 1999. - 96 с.

150. Шевлюкова, Т.П. Нарушения гемостаза при позднем гестозе и их коррекция антиоксидантами и антиагрегантами: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 03.00.04 / Шевлюкова Татьяна Петровна. - Томск, 2000. - 40 с.

151. Шенкман, Б.З. Индукторы агрегации тромбоцитов: общие закономерности и особенности действия / Б.З.Шенкман // Гематология и трансфузиология. -2011.-N8. -С. 48-50.

152. Шитикова, A.C. Метод определения внутрисосудистой активности тромбоцитов и его значение в клинической практике / A.C.Шитикова // Клиническая лабораторная диагностика. - 1997. - N 2. - С. 23-35.

153. Шмелева, В.М. Взаимодействие гипергомоцистеинемии с детерминантами наследственной тромбофилии у пациентов с венозными тромбозами / В.М.Шмелева, С.И.Капустина, Н.Б.Салтыкова и др. // Вестник гематологии. -2007.-N3.-С. 85.

154. Шмелева, В.М. Роль гипергомоцистеинемии в формировании протромботи-ческих нарушений системы гемостаза: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.21 / Шмелева Вероника Михайловна. - СПб., 2010. - 48 с.

155. Щербак, В.А. Влияние вентрамина на перекисное окисление липидов у детей, больных эрозивным гастродуоденитом / В.А.Щербак // Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - N 1.-С. 12-14.

156. Юдин, В.В. Влияние этинилэстрадиола и левоноргестрела на переносимость гипертромбинемии и гемостаз в зависимости от состояния липопероксида-ции: дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Юдин Виталий Викторович. - Тюмень, 2002. - 220 с.

157. ACOG practice bulletin. No 73: Use of hormonal contraception in women with coexisting medical conditions // Obstet. Gynecol. - 2006. - N 107(6). - 1453-72.

158. Alexandersen, P., Harbo, J., Christiansen, C. Impact of combined HRT on serum lipid metabolism: new aspect // Gynecol. Endocrinol. - 1997. - N 11. - P. 281-288.

159. Anonymous. A multicentre study of coagulation and variables during oral contraception: variations with four formulations // Br. J. Obstet. Gynecol. - 1991. - P. 1728.

160. Badimon, B. Atherosclerosis and Thrombosis // Thromb and Haemost. - 2001. - N 86. - 1. - P. 356-365.

161. Baillargeon, J.P. et al. Association between the current use of low-dose oral contraceptives and cardiovascular arterial disease: a meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - N 90(7). - P. 3863-70.

162. Banerjee, M., Cruickshank, J.K. Pregnacy as the prodrome to vascular dysfunction and cardiovascular risk // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2006. - N35. - 2113.

163. Bar, J., Tepper, B., Fuchs, J. e. a. The effect of estrogen replacement therapy on platelet aggregation of adenosine release in postmenopausal vomen // Obstetric. Gynecol. - 1993. - N 81. - 2. - P. 261-264.

164. Bellinger, D.A., Williams, J.K., Adams, M.R. e. a. Oral contraceptives and hormone replacement therapy do not increase the incidence of arterial thrombosis in a nonhuman primate model // Arterioscl. Thrombos. Vas. Biol. -1998. - N 18. - 1. -P. 92-99.

165. Berga, S.L. Metabolic and endocrine effect of the desogestrel-containing oral contraceptive Mircette // Am. 1. Obstetric. Gynecol. - 1998. - N 179. - P. 9-17.

166. Blann, S.D., MacCollum, C.N. Von Willebrand factor, endothelial cell damage and atherosclerosis // Eur. J. Vase. Surg. - 1994. - N 8. - 1. - P. 10-15.

167. Bonnar, J., Sabra, A.M. Oral contraceptives and bloodcoagulation // Reprod. Med. 1986. -N 31. -6. -P. 551-556.

168. Bonnar, J. Coagulation effect of oral contraception // Am. J. Obstretr... - 1987. -157.-N 4.-P. 1042-1048.

169. Bonnar, J., Daly, L., Carroll, E. Blood coagulation with a combination pill containing gestodene and ethinylestradiol // Int. J. Fertil. - 1987. - N 32. - P. 21-28.

170. Born, T. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets // Physiol. (London). - 1962. - P. 67-68.

171. Branche, V. Faundes, A. Contraceptive vaginal rings a review // Contraception. -2010. -N 5. - P. 418-427.

172. Brinton, E.A. Oral estrogen RT in postmenopausal women selectively raises levels and production rates of lipoprotein A-1 and lowers hepatic lopase activity without lowering the fractional catabolism rate // Arterioscl. Thromb. Vascul. Biol. - 1996. -N16.- 13.-P. 431-440.

173. Bruckdorfer, K. R. Antioxidants, lipoprotein oxidation, and arterial function // Lipids. - 1996. - Mar 31. - Suppl S. - P. 83-85.

174. Bruschi, F., Meschia, M., Perotti, D. e. a. Lipoproteinn (a) and others lipids after ophorectomy and estrogen replacement therapy // Obstetric. Gynecol. - 1996. - N 88. -6.-P. 950-954.

175. Castelo-Branco, C., Casals, E., Sanllehy, C. e. a. Effect of progestogen on lipids, lipoprotein and apolipoproneins during transdermal estrogen RT with and without medroxyprogesteron acetate // J. Reprod. Med. - 1996. - N 41. - 11. - P. 833-938.

176. Chen, F.P., Lee, N., Wang, C.H. e. a. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular risk factors in postmenopausal women // Fertil. Steril. - 1998. - N 69. -2. - P. 267-273.

177. Ciavatti, M., Davenas, E., Blache, D. e.a. Biosyntesis of platelet lipid in relation to aggregation in vomen using oral contraceptives // Contraception. - 1982. - N 25. -6. - P. 629-638.

178. Ciavatti, M., Davetnas, E., Blache, D., Renaud, S. Vitamin E prevents the platelet abnormalities induced by estrogen in rat // Contraception. - 1984. - N 30. - 3. - P. 279-287.

179. Conard, J., Terrier, E., Bailklet, e. a. Changes in serum beta-thromboglobulin levels during oral contraception, cardiac valve disease and pulmonary embolism // Nouv. Presse Med. - 1981. - N 10. - 16. - P. 1327- 1329.

180. Corson, S.B. Eficacyand clinical profile of a new oral contraceptive containing norgestimate // Acta Obstetric. Gynecol. - 1990. - N 152. - P. 25-31.

181. Daly, L., Bonnar, J. Comparative studies of 30 micrograms ethinylestradiol combined whit gestodene and desogestrel on blood coagulation, fibrinolysis and platelets // Am. J. Obstetric. Gynecol. - 1990. - N 163. - 1. - P. 430- 437.

182. Darling, G.M., Johns, J.A. e.a. Estrogen and progestin compared with simvastatin for hypercholesterinemia in postmenopausal women // N. Engl. J. Med. - 1997. - N 337.-9.-P. 595-601.

183. Dinger, J. Oral contraceptives and venosous thromboemolism: old questions revisited // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. - 2009. - P. 211-3.

184. Dusterberg B., Brill K. Clinical experiences with a low-dose oral contraceptive containing gestodene / Adv. Contracept. - 1998. - 6. - P. 37-50.

185. Elam, M.B., Lipscom, G.E., Chesney, C.M. // Prostaglandins. - 1980. - Dec 20:6. -1039-51.

186. EMEA. Combined oral contraceptives and venous thromboembolism. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Committee for Proprietary Medicinical Products Public Assessment Report. - www.ema.europa.eu. - 2010.

187. Emms, H., Lewis, G.P. Sex and hormonal influences on platelet sensitivity and coagulation in the rat // Br. Pharmacol. - 1985. - N 86. - 3. - P. 557-563.

188. Farmer, B., Preston, G. The risk of venous thrombosis associated with low estrogen oral contraceptives // Obstetric. Gynecol. - 1995. - N 15. - P. 195- 200.

189. Fialova, B. New findings on the pathogenesis of atherosclerosis // Cesk. Physiol. -1995.-N44. -2. -P. 92-101.

190. Finlay, T.H., Katz, J., Kirsch, e.a. Estrogen-stimulated uptake of plasminogen by the mouse uterus // Endocrinology. - 1983. - N 112. - 3. - P. 856- 861.

191. Folsom, A.R. Heremostatic Risk Factors for Etherothrombotic Disease // Thromb. and Haemost. - 2001. - N 86. - 1. -P. 365- 373.

192. Fruzzetti, F., Bitzer, J. Review of clinical experience with estradiol in combined oral contraceptives // Contraception. - 2010. - N 81 (1). - P. 8-15.

193. Gawaz, M.P. Blood Platelets / M.P. Gawaz. - New York: Time, 2001.- 190 p.

194. Gelfand, M.M., Witta, B. Androgen and estrogen-androgen HRT a review of the safety literature, 1941 to 1996 // Clin. Therapy. - 1997. - N 19. - 3. - P. 367-368.

195. Gevers, L.I. Kluft, C., Dersiant-Roorda, e.a. Changes in coagulation and fibrinolysis variables during ase of two oral contraceptives containing of ethinylestradiol and einther gestodene or desogestrel // Adv. Contracept. - 1990. - N 6. - P. 69-73.

196. Ginci, G., Arezzini, K.L., Terzuoli, L. e.a. Effect of estradiol on serum triglyceride lipoprotein levels and fatty acid composition in castrated rats // Horm. Metabol. Res. - 1997. - N 29. - 10. - P. 504-506.

197. Gordon, D.J. Factors affecting high-density lipoproteins // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 1998. - N 27. - 3. - P.699-709.

198. Gorodeski ,G.I. Impact of the menopause on the epidemiology and risk factors Of coronary artery heart disease in vomen // Exp.gerontol. - 1994. - N 29. - 3. - P. 357-375.

199. Grimes, D.A. Forgettable contraception // Contraception. - 2009. - N 80. - P. 497499.

200. Haine,s C.J., Chung, T.K. e. a. An examination effect of combined cyclical HRT on luipoprotein (a) and other lipoproteins // Atherosclerosis. - 1996. - N 119. - 2. -P. 215-222.

201. Han, J., Hajar, D.P., Febbraio, M., Nicholson, A.C. Native and modified low density lipoprotein increase the funcional expression of the funcional of the macrofage class B scavenger receptor, CD 36 // J. Biol. Chem. - 1997. - N 272. - 34. - P. 21654-21659.

202. Heineman, L.J., Dinger, J.C. Range of published estimates of venous thromboembolism incidence in young women // Contraception. - 2007. - N 75. - P. 382-36.

203. Hernadi, L. et al. Efficacy and safety of a low-dose combined oral contraceptive containing drospirenone 3 mg and ethinylesradiol 20 meg in a 24/4-day regimen // Contraception. - 2009. - N 80. - P. 18-24.

204. Hodis, H.N., Mack, W.J. Tricliceride-rich lipoproteins and progression of atherosclerosis // Europ.Heart. J. - 1998. - N 19. - P. 40-44.

205. Holvoet, P., Collen, D. Oxidation of low density lipoproteins the pathogenesis of

atherosclerosis // Atherosclerosis. - 1998. -N 137. - P. 33-38.

206. Huch, K.M., Elam, M.B., Chesney, C.M. Oral contraceptive steroid induced platelet coagulant hyperactivity: dissociation of in vitro and in vivo effects // Thromb. Res. - 1987. - N 48. - 1. - P. 41-50.

207. Hylckama, V.A. et al. Effects of oestrogen dose and progetogen type on venosous thrombotic risk associated with oral contraceptives: results of the MEGA case-conrol study // BMJ. - 2009. - N 339. - P. 2921.

208. Inaunen, W., Stocker, G., Haeberli, A., Straub, P.W. Effect of low and high dose oral contraceptives on blood coagulation and thrombogenesis induced by vascular subendothelium axposed to floving human blood // Contraception. - 1991. - N 43. -5.-P. 435-446.

209. Jacobs, P., Jacobsson, J., Kahn, D. Preoperative administration of a single dose of conjugated oestrogen to uraemic patients is ineffective in improving haemostasis // Am. J. Hematol. - 1994. - N 46. - 1. - P. 24-28.

210. Jespersen, J., Ingeberg, S. Antithrombin III and platelets during the normal menstrual cycle and in women receiving oral contraceptives low in estrogen // Gynecol. Obstetr. Invest. - 1983. - N 15. - 3. - P. 153-162.

211. Jordan, W.M. Pulmonary embolism // Lancet. - 1961. - N 2. - P. 1146-1147.

212. Jung, S.M., Kinoshita, K., Tanoue, K. e.a. Role of surface negative charge in platelet function related to the hyperactive state in estrogen-treated // Thromb. Haemost. - 1982. -N47. - 3. - P. 203-209.

213. Kafkasli, A., Erdem, F., e.a. Side effect tamoxifen in oophorectomized rats // Gynecol. Obstetr. Invest. - 1998. - N 45. - P. 93-98.

214. Kapp, N., Curtis, K.M. Combined oral contraceptive use among breastfeeding women: a systematic review // Contraception. - 2010. - N 82(1). - P. 10-6.

215. Kim, C.J., Ryu, W.S., Kwaw, J.W. e. a. Changes in LP (a) lipoprotein and lipid levels after cessation of female sex hormone production and estrogen RT // Arch. Intern Med. - 1996. -N 156. - 11. - P. 500-504.

216. Klaiber, E.L., Broverman, D.M., Vogel, I.W. e. a. Relationships of serum estradiol levels, menopausal duration, and mood during hormonal replacement therapy //

Psychoneuroendocrinology. - 1997. - N 7. - P. 549-558.

217. Kosano, H., Nishigiri, H. Synthetic estrogens-new farmacologice actions and mechanism // Nippon rinsho. - 1994. - N 52. - 3. - P. 586-592.

218. Kotelovitz, M., Kitchens, C., Ware, M. e. a. Combination estrogen and progestogen replacement therapy does not adversely affect coagulation // Obstetr. Gynecol. -1983.-N62. -5. -P. 596-600.

219. Kronenber, F., Trenkwalder, E., Sturm, W. e.a. LDL-unbound apolipo-protein (a) and carotid atherosclerosis in hemodialisis patients // Clin. Genet. - 1997. - N 52. -5. - P. 377-386.

220. Kuhl, H.Effect of progesterons on haemostasis // Maturitas. - 1996. - N 24. - 1. - P. 1-19.

221. Kuhl, H. Hormonal contraception and substitution therapy: the importance of progestogen for cardiovascular diseas // Geburtshilfe Frauenheilrund. - 1992. - N 52. - 121. - P. 653-662.

222. Lachnit-Fixon, U. The role of triphasic levonorgestrel in oral contraception a review of metabolic and hemostatic effects // Gynecol. Endocrinol. - 1996. - N 10. -3. - P. 207-218.

223. Lentz, S.R. Effect of hyperhomocysteinemia on protein C activation and activity // Blood. -2010. -N 100. - 6. - P. 2108-2112.

224. Lidegaard, Q. et al. Hormonal contraception and risk venous thromboembolism: national follow-up study // BMJ. - 2009. - N 339. - P. 2890.

225. Lindberg, U.B., Crona, N., Stigendal, L. e.a. A comparison between effect of estradiol valerate and low dose ethinyl estradiol on haemostasis parameters // Thromb. Haemost. - 1989. - N 61. -1. - P. 65-69.

226. Lip, G.Y., Blann, A.D. Von Willebrand factor and its relevance to cardiovascular disorders // Br. Heart. J. - 1995. - N 74. - 6. - P. 580-583.

227. Lip, G.Y., Blann, A.D., e.a. Effect of hormone-replacement on hemostatic factor, lipid factors, and epithelial function in women undergoing surgical menopause // Am. Heart J. - 1997. - N 134. - 4. - P. 764-771.

228. Livio, M., Mannucci, P.M., Vigano, G. e.a. Conjugated estrogens for the manage-

ment of bleeding associated with renal failure // N. Engl. J. - 1986. - N 315. - 12. -P. 731-735.

229.Lopez, L.M. et al. Scin patch and vaginal ring versus combined oral contraceptives for contraception (Review) // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. - N 3. - P. 335358.

230. Mannucci, P.M., Bettega, D., Chantarancvul, V. e. a. Effect of tamoxifen on measurements of hemostasis in healthy women // Arch. Intern. Med. - 1996. - N 156. -16.-P. 11806-18110.

231. Marttunen, M.B., Pyrhunen, S., Tiitinen, A.E. e. a. Effect of antiestrogen regimen on prostacyclin and thromboxane-A in postmenopause patients with breast cancer: evidence of significance hypertension, smoking or previos use of estrogen therapy // Prostaglzndins. - 1996. - N 52. - 4. - P. 317- 326.

232.Miller, C.P., Jurkovsky, e. a. In vitro antioxidant effects of estrogens with a hindered 3-oh function on the copper-induced oxidation of LDL // Steroids. - 1996. -N61. - 5. - P. 305-308.

233. Mitchell, H.C. Effect of estrogens and a progestogen on platelet adhesiveness and aggregation in rabbits // J. Lab. Clin. Med. - 1974. - P. 79-89.

234. Mishell, DRJ // New Engl. J. Med. - 1995. - 11989. - 320. - P. 777-787.

235. Mueck, A.O., Seeger, H., Lippert, T.H. Estradiol inhibits LDL oxidation: to the progestins medroxyprogesterone acetate and norethhisterone acetate influence this effect? // Clin. Exp. Obstetr. Gynecol. - 1998. - N 25. - 1. - P. 26-28.

236. Nagasava, H., Kim, B.K., Steine,r B., Baldin,i M.G. Inhibition of thrombin-neutralising activity of antithrombin III by steroid hormones // Thromb. Haemost. -1982.-N47.-2.-P. 157-161.

237. Nakano, Y., Oshim,a T., Matsuura, e. a. Effect of 17-pestradiol on inhibition of platelet aggregation in vitro // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. - 1998. - N 18. - 6. -P. 961-967.

238. Nasr, A., Breckwoldt, B. Estrogen replacement therapy and cardiovascular protection: lipid mechanism are the tip of an iceberg // Gynecol. Endocrinol. - 1998. - N 12.- 1,-P. 43-59.

239. Nelson, A.L., Westhoff, C., Schnare, S.M. Real-world patterns of prescription refills for branded hormonal contraceptives // Obstet. Gynecol. - 2008. - N 4. - P. 782-787.

240. Norris, B.A., Bonnar, J. Haemostatic changes and the oral contraceptive pill // Baillieres Clin. Obstetr. Gynecol. - 1997. - N 11. - 3. - P. 545-564.

241. Norris, B.A., Devitt, M., Bonnar, J. The role of thromboxan A in increased whole blood platelet aggregation in oral contraceptive users // Thromb. Res. -1996. - N 81. -4. - P. 407-417.

242. O'Brien, T., Nguyen ,T.T. Lipid and lipoprotein in women // Clin. Proc. - 1997. - N 72.-3.-P. 235-244.

243. Oettel, W. 19-norprogestin without 17 a-etinil group II: dienogest from a pharmacodynamic point of view // Med Actual/Drugs Today. - 1995. - N 31. - P. 499-516.

244. Pinto, S., Coppo, M., Rosati, D. e.a. Changes in thromboxane A generation and plasma lipid pattern in pseudomenopause induced by gonadotropin releasing hormone // Prostaglandin's Leukotr. Essent. Fatty Acids. - 1991. - N 43. - P. 203-207.

245. Poller, L., Thomson, J.M., Thomas, W. Oestrogen-progestogen oral contraception and blood clotting: a long-term follow-up // Br. Med. J. - 1971. - N 4. - 788. - P. 648-650.

246. Poller, L., Thomson, J.M., Thomas, P.W. Effects of progestogen oral contraception with norethisterone on blood clotting and platelets // Br. Med. J. - 1972. - N 18.-4. -P. 391-393.

247. Polle,r L., Thomson, J.M., Coop, J. Conjugated equine estrogen and bloodcloting: a follow-up report // Br. Med. J. - 1977. - N 9. - 1. - P. 935-936.

248. Pomp, E.R. et al. Smocing increases the risk of venous thrombosis and acts syner-gistically with oral contraceptive use // J. Hematol. - 2008. - N 83. - P. 97-102.

249. Ranganatan, L.R., Christifides, J., Semple, E.S. Increased mean platelet volume after oestrogen replacement therapy // Ann.Clin. Bioch. - 1996. - N 33 (6). - P. 555-560.

250. Rattan, A.K., Arad, Y. Inhibition of LDL oxidation by a new estradiol receptor

modulator compound LY-139478, comparative effect with steroides // Atherosclerosis. - 1998. - N 136. - 2. - P. 305-314.

251. Reid, R.L. et al. Oral contraceptives and venous thromboembolism // J. Fam. Reprod. Health Care. - 2010. - N 36(3). - P. 117-22.

252. Richard-Davis, G., Montgomery-Rice, V., Mammen, E.F. e.a. In vitro platelet function in controlled ovarian hyperstimulation cycles // Fertil Steril. - 1997. - N 67. - P. 923-927.

253. Sabra, A., Bonnar, J. Hemostatic system changes induced by 50 micrograms and 30 micrograms estrogen/progestogen oral contraceptives Modification of estrogen affects by levonorgestrel // J.Reprod. Med. - N 28. - 1. - P. 85-91.

254. Scouby, S.O. Oral contraceptives and venous thrombosis - the end of the dispute? // The Eur. J. of Contraception and Reproductive Health Care. - 1998. - N 3. - P. 59-64.

255. Schindler, A.E., Campagnoli, C., Druckmann, R. Claasification and farmacology of progestins. - Maturitas. - 2003. - N 46(S1). - P. 7-16.

256. Schroder, J., Schneider, B., Oette,l M. Are the antioxidative effects of 17-B-estradiol modified by concomitant administration of a progestin // Maturitas. -1996.-N25.-2.-P. 133-139.

257. Shanker, G., Sorci-Thomas, M., Adams, M. R. Estrogen modulates the inducible expression of platelet-derived growth factor mRNA by mono-cytemacrophages // Life Sci. - 1995. - N 56. - 7. - P. 499-507.

258. Shmeleva, V.M. Hyperhomocysteinemia and factor V Leiden act synergistically increasing risk of vein thrombosis in North-Western Russia // Thrombosis & Hae-mostasis. - 2007. - Vol.5. - 2. - P. 616.

259. Shmeleva, V.M. Thrombophilic risk profile in patients with venous thromboembolism in North- Western Russia // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. -Vol.7. - Supplement 2. - Abstract PP-TH-321.

260. Sissan, M.A., Leelamma, S. Influence of components of oral contraceptive on lipid metabolism//Indian J. Exp. Biol. - 1996. - N 34. - 2. - P. 131-134.

261. Sitruk-Ware, R. Nath, A. The use of never progestins for contraception // Contra-

ception. -2010. -N 5. -P. 410-417.

262. Smirnova, O.A. Hyperhomocysteinemia is common in acute coronary syndromes in North-Western Russia // Thrombosis & Haemostasis. - 2007. - Vol.5. - 2. - P. 617.

263. Smirnova, O.A. Prognostic role of hyperhomocysteinemia in patients undergoing coronary stent implantation // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol.7. -Supplement 2. - Abstract PP-MO-431.

264. Somjen, D., Kohenn, F., Jaffe A. e.a. Effect of gonadal steroids and their antagonists on DNA synthesis in human vascular cells // Hypertension. - 1998. - N 32. -

1. - P. 39-45.

265. Su, W., Campos, H., e.a. Metabolism of Apo(a) and ApoDlOO of lipo- protein (a) in women: effect of menopausal estrogen replacement // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - N 83. - 9. - P. 3267-3276.

266. Suda, Y., Ohta, H., Takamatsu, K. e.a. Influence of bilateral oophorectomy upon lipid metabolism // Maturitas. - 1998. - N 29. - 2. - P. 147-154.

267. Tang, M., Abplanalp, W., e.a. Superior and distinct antioxidant effect of selected estrogen metabolism on lipid peroxidation // Metabolism. - 1996. - N 45. - 4. ~ P. 411-414.

268. Tanis, B.C. et al. Oral contraceptives and the risk myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 2001. - N 345(25). - P. 1787.

269. Thorn, M., Dubiel, M., Kakkar, V.V. e.a. The effect of different regimens of oestrogens on the clotting and fibrinolytic system of the post-menopausal women // Front. Horm. Resd. - 1977. - N 5. - P. 192-202.

270. Tranquilli, A.L., Mazzanti, L., Cugini, A.M. e.a. Transdermal estradiol and medroxyprogesterone in hormone replacement therapy // Gynecol. Endocrinol. -1995.-N9. -2. -P. 137-141.

271. Tsakok, F.N., Koh, S., Ratnam, S.S. Coagulation studies in Asian women using injectable progestogen for contraception // Int. J. Gynecol. Obstetr. - 1980. - N 18. -

2. - P. 105-108.

272. Tsakok, F.N., Koh, S., Ratnam ,S.S. Effect of oral contraceptives containing 50

microgram estrogen on blood-coagulation in non-Caucaukasian women // Contraception. - 1980. - N 21. - 5. - P. 505-527.

273. Tuck, C.H., Holleran, S., Berglund, D. Hormonal regulation of LP-a levels effect of estrogen RT on LP-a and acute phase reactants in postmenopausal women / Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. - 1997. - N 17. - 9. - P. 1822- 1829.

274. UNFPA. Birth per 1000 women (15-19 yers) - 2002. - State of World Population 2003. - Retrieved Jan 22. - 2007.

275. Vermeulen, A., Verh, K. Juvenile hormones, reality or myth? // Acad. Genecskd Belg. - 1997. - N 59. - 1. - P. 19-33.

276. Wakatsuki, A., Ikenoue, N., Sagara, Y. Effect of estrogen on susceptibility to oxidation of low-density and high-density lipoprotein in postpausal women // Maturitas. - 1998. - N 28. - 3. - P. 229-234.

277. Wells, K.E., Miguel, K., Alexander Y. Sex hormones effect of calcium signaling response of human arterial cells to LDL // J. Surg. Res. - 1996. - N 63. - 1. - P. 64.

278. Wessler, S. Estrogen-associated thromboembolism // An. Epidemiol. - 1992. - N 2. -4. - P. 439-443.

279. Wilt, Y.M., Gums, J.G. Isolated low high-density lipoprotein cholesterol // Ann. Pharmacotherapy. - 1997. - N 31. - 1. - P. 89-97.

280. Winkler, U.H. Resistance to activated protein C and deficit antitrombin III, protein C, protein S and the risk of thromboembolism in women using contraceptives / The European J. of Contracepcion and Reproductive Care. - 1998. - P. 65-74.

281. Wolfe, B.M., Kowal, P., Nisker, J.A. Effect of adding C-19 versus progestin in conjugated estrogen in moderately hypercholesterolemic postmenopausal women // Am. J. Obstetr. Gynecol. - 1998. - N 178. - 4. - P. 787- 792.