Влияние финастерида, альфузозина и их комбинации на функциональную активность гликопротеина-P в условиях нормы и экспериментальной гипоксии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Черных, Иван Владимирович

• Черных, Иван Владимирович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Черных, Иван Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и функционирование гликопротеина-Р. Понятие об АВС-транспортерах

1.2. Локализация гликопротеина-Р, его роль в условиях нормы и патологии

1.3. Субстратная специфичность гликопротеина-Р

1.4. Влияние различных факторов на функциональную активность глико-протеина-Р

1.4.1. Влияние ксенобиотиков на функциональную активность гликопротеина-Р

1.4.2. Влияние факторов внешней среды на функциональную активность гликопротеина-Р

1.5. Характеристика фексофенадина как маркера функциональной активности гликопротеина-Р

1.6. Альфузозин и финастерид как потенциальные модуляторы функциональной активности гликопротеина-Р

1.6.1. Понятие о доброкачественной гиперплазии предстательной железы: симптоматика, патогенез и возможности лечения

1.6.2. Клинико-фармакологическая характеристика альфузози-на

1.6.3. Клинико-фармакологическая характеристика финастери-да

1.6.4. Комбинирование финастерида и альфузозина для фармакотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект экспериментальных наблюдений

2.2. Моделирование экспериментальной подострой гипобарической гипо-ксической гипоксии и схемы введения препаратов

2.3. Методика количественного определения фексофенадина

2.4. Фармакокинетические методы исследования

2.5. Математико-статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Разработка модификации методики количественного определения фексофенадина в плазме крови

3.2. Влияние курсового назначения финастерида на функциональную активность гликопротеина-Р

3.3. Влияние курсового назначения альфузозина на функциональную активность гликопротеина-Р

3.4. Влияние курсового назначения комбинации финастерида и альфузозина на функциональную активность гликопротеина-Р

3.5. Влияние подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести на функциональную активность гликопротеина-Р

3.6. Влияние курсового назначения финастерида на функциональную активность гликопротеина-Р на фоне экспериментальной подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести

3.7. Влияние курсового назначения альфузозина на функциональную активность гликопротеина-Р на фоне экспериментальной подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести

3.8. Влияние курсового назначения комбинации финастерида и альфузозина на функциональную активность гликопротеина-Р на фоне экспериментальной подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфат;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; ВИЧ - вирус иммунодефицита человека;

ДГПЖ — доброкачественная гиперплазия предстательной железы;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

иРНК - информационная рибонуклеиновая кислота;

ЛПНП - липопротеины низкой плотности;

ПЦР - полимеразная цепная реакция;

ABC - adenosine triphosphat binding cassette;

AUCo-t - площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до последнего забора крови;

АиС().,л - площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до бесконечности;

CAR - constitutive androstane receptor (конститутивный андростановый рецептор);

Cl - общий клиренс;

С шах — максимальная концентрация при однократном введении; Стах/ AUCo-t - коэффициент абсорбции; DBD - DNA-binding domaine (ДНК-связывающий домен); HIF - hypoxia inducible factor;

HREs - hormone response elements (гормональнозависимые элементы); К«, - константа элиминации;

LBD - ligand-binding domain (лигандсвязывающий домен); lq - нижний квартиль; M - среднее арифметическое значение; m - стандартная ошибка среднего; MDR - multidrug-resistance gene;

Med - медиана;

MRT - среднее время удержания препарата в системном кровотоке; TMD - transmembrane domain (трансмембранный домен); Pgp - гликопротеин-Р;

PXR - pregnane-X-receptor (прегнан X рецептор);

RXR - retinoid X receptor (ретиноид X рецептор);

TGFb - transforming growth factor beta;

Tmax- время достижения максимальной концентрации;

Ti/2- период полувыведения;

uq - верхний квартиль;

Vd - объем распределения;

х - среднее арифметическое;

s2 - среднее квадратичное отклонение;

Дх - 95-процентный доверительный интервал;

Ахср - стандартное отклонение;

8Ср - стандартная ошибка измерения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние финастерида, альфузозина и их комбинации на функциональную активность гликопротеина-P в условиях нормы и экспериментальной гипоксии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Фармакокинетические взаимодействия в клинике в настоящее время нередко недооцениваются, что может повлечь за собой неэффективность фармакотерапии или относительную передозировку лекарственным веществом. Данная проблема особенно актуальна в связи с увеличением продолжительности жизни населения, и, как следствие, с учащением полипрагмазии. Среди фармакокинетиче-ских взаимодействий особая роль отводится индукции или ингибированию ферментных и транспортных систем организма.

Гликопротеин-Р - это белок-транспортср, одной из функций которого является АТФ-зависимое выведение (эффлюкс) широкого спектра липофильных веществ из клетки. Известен целый ряд лекарственных средств, которые способны модулировать функционирование белка-транспортера различными механизмами (Кукес В.Г. и др., 2008), что требует контроля принадлежности к числу субстратов гликопротеина-Р препаратов сопутствующей фармакотерапии для прогнозирования эффективности и безопасности комбинированного лечения. Помимо лекарственных веществ, влияние на активность гликопротеина-Р оказывают такие факторы, как гипоксия (Dopp J.M. et al., 2009), ацидоз (Sauvant С. et al., 2008) и пр.

Гипоксия - это типовой патологический процесс, осложняющий течение различных заболеваний, определяющий в той или иной степени тяжесть их течения и исход, что особенно актуально для людей пожилого возраста (Бизенкова М.Н. и др., 2007). Состояние именно этой группы населения наиболее часто характеризуется полиморбидностью, а, значит, и необходимостью назначения нескольких лекарственных средств одновременно. Это, в свою очередь, повышает вероятность возникновения нежелательных лекарственных взаимодействий.

Установлено, что под действием гипоксии различных видов происходит индукция функциональной активности и повышение экспрессии гликопротеина-Р (Dopp J.M. et al., 2009). Однако в изученной литературе информации о влиянии

иодострой пшобаричсской пшоксической гипоксии средней тяжести на функциональную активность гликопротеина-Р в условиях целостного организма не обнаружено. Кроме того, не исследовано влияние лекарственных веществ на активность белка-транспортера в гипоксических условиях.

Одним из наиболее распространенных заболеваний у мужчин пожилого возраста является доброкачественная гиперплазия предстательной железы, которая диагностируется у 51% мужчин в возрасте 51-60 лет и у 90% мужчин в возрасте 81-90 лет (Tacklind J. et al., 2010). Аденома простаты требует либо оперативного, либо длительного медикаментозного лечения. Для симптоматической фармакотерапии данной патологии используют ряд лекарственных средств, в том числе ингибиторы 5а-редуктазы, агадреноблокаторы, а также их комбинации. Среди препаратов данных групп широко используются финастерид и альфузозин.

Финастерид - ингибитор 5а-редуктазы, внутриклеточного фермента, трансформирующего тестостерон в дигидротестостерон - ключевой андроген в организме мужчины. Препарат является потенциальным индуктором гликопротеина-Р, т.к., по имеющимся данным, он взаимодействует с PXR-рецептором (Pregnane X receptor), транскрипционным фактором, активирующим экспрессию ферментов метаболизма ксенобиотиков, а также транспортеров ксено- и эндобиотиков (Pan Y. et al., 2011). Исходя из химической структуры молекулы финастерида, можно предположить принадлежность вещества к субстратам гликопротеина-Р, а, значит, и возможность изменять эффлюксную активность белка-транспортера (Kazumitsu U. et al., 1992; Carrigos M., Mir L.M., Orlowski S., 1997).

Альфузозин - (Х|-адреноблокатор, является субстратом гликопротеина-Р (Zhao R. et al., 2009), и гипотетически может воздействовать на функциональную акт ивность белка-транспор гера.

Финастерид и альфузозин входят в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств на 2012 год, в Стандарты амбулаторно-поликлинической помощи и в клинические рекомендации по урологии.

На сегодняшний день комбинированная медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы агадреноблокаторами и блока-торами 5а-редуктазы является патогенетически оправданной и эффективной у больных с отсутствием абсолютных показаний к операции (эффективность лечения составляет 96%).

Длительное курсовое применение финастерида, альфузозина и их комбинации, а также тот факт, что основная масса пациен тов, страдающих аденомой простаты, является лицами пожилого возраста, повышает вероятность сопутствующей патологии, сопровождающейся гипоксией.

В связи с вышеизложенным целыо настоящего исследования явилось изучение влияния финастерида, альфузозина и их комбинации на функциональную активность гликопротеина-Р в норме и на фоне подострой гипобарической гигю-ксической гипоксии средней тяжести.

Цель исследования

Изучить влияние финастерида, альфузозина и их комбинации на функциональную активность гликопротеина-Р в условиях нормы и экспериментальной подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести в эксперименте.

Задачи исследования

1. Разработать модификацию методики количественного определения фек-софенадина в плазме крови методом ВЭЖХ на хроматографе «Stayer».

2. Изучить влияние курсового назначения финастерида на функциональную активность гликопротеина-Р в норме.

3. Исследовать влияние курсового назначения альфузозина на функциональную активность гликопротеина-Р в норме.

4. Оцепить влияние курсового назначения комбинации финастерида и альфузозина на функциональную активность гликопротеина-Р в норме.

5. Изучить влияние подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести на функциональную активность гликопротеина-Р.

6. Исследовать влияние курсового назначения финасгерида на функциональную активность гликопротеина-Р на фоне подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести.

7. Оценить влияние курсового назначения альфузозина на функциональную активность гликопротеина-Р на фоне подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести.

8. Изучить влияние курсового назначения комбинации финастерида и альфузозина на функциональную активность гликопротеина-Р на фоне подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести

Научная новизна исследования

Разработана модификация методики количественного определения фексо-фенадина, маркерного субстрата гликопротеина-Р, в плазме крови методом ВЭЖХ на хроматографической системе «Stayer».

Впервые в эксперименте па кроликах изучено влияние подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести на функциональную активность гликопротеина-Р но фармакокинетике его маркерного субстрата в условиях целостного организма. Установлено, что 4-часовое воздействие на кроликов подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести приводит к индукции функциональной активности гликопротеина-Р, что подтверждается достоверными изменениями значений фармакокинетических параметров фексофенади-на, маркерного субстрата белка-транспор тера.

Впервые в эксперименте изучено влияние финастерида, альфузозина, а также их комбинации на функциональную активность гликопротеина-Р в норме и на фоне экспериментальной гипоксической гипоксии. Выявлено индуцирующее влияние курсового назначения финастерида на функциональную активность гли-копротеийа-Р органов выведения фексофенадина - печени и почек, и отсутствие

влияния на функциональную активность белка-транспортера, локализованного в слизистой оболочке кишечника. Установлено, что 14-дневное введение альфузо-зипа кроликам ускоряет выведение фексофенадина. Выявлено индуцирующее влияние комбинации финастерида и альфузозина на функциональную активность гликопротеина-Р органов выведения фексофенадина.

Установлено, что 14-дневное введение как финастерида и альфузозина в отдельности, так и комбинации данных препаратов на фоне 4-часового гипоксиче-ского воздействия вызывает потенцирование индукции функциональной активности гликопротеина-Р.

Научно-практическая значимость работы

Полученные экспериментальные данные об индуцирующем влиянии финастерида на функциональную активность гликопротеина-Р могут быть использованы в клинической практике с целью коррекции доз лекарственных средств-субстратов гликопротеина-Р в сторону увеличения в случае их совместного назначения с финастеридом или комбинацией финастерида и альфузозина с целью профилактики снижения плазменной концентрации и неэффективности фармакотерапии. Лечение заболеваний, сопровождающихся гипоксией, лекарственными веществами-субстратами гликопротеина-Р должно проводиться с учетом возможного изменения их фармакокинетики в связи с повышением активности белка-транспортера на фоне дефицита кислорода. Результаты работы позволяют использовать примененную схему введения и дозу финастерида в качестве положительного контроля повышенной функциональной активности гликопротеина-Р с целью поиска веществ аналогичного действия, а также для прогнозирования возможной принадлежности изучаемых лекарственных веществ к числу субстратов белка-транспортера.

Положения, выносимые на защиту

1. Внутрижелудочное введение кроликам финастерида в дозе 0,225 мг/кг массы в течение 14 дней приводит к тканеспецифичному повышению функциональной активности гликопротеииа-Р печени и почек.

2. Внутрижелудочное введение кроликам альфузозина в дозе 0,340 мг/кг массы в течение 14 дней приводит к ускорению выведения фексофенадина.

3. Внутрижелудочное введение кроликам комбинации финастерида и альфузозина в изучаемых дозах в течение 14 дней приводит к повышению функциональной активности гликопротеина-Р органов, ответственных за выведение фексофенадина.

4. Воздействие на кроликов подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести приводит к повышению функциональной активности гликопротеина-Р печени, почек и слизистой оболочки кишечника.

5. Внутрижелудочное введение кроликам финастерида в дозе 0,225 мг/кг массы в течение 14 дней с последующим воздействием подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести потенцирует индукцию функциональной активности гликопротеина-Р печени и почек но сравнению с сериями их отдельного изучения.

6. Внутрижелудочное введение кроликам альфузозина в дозе 0,340 мг/кг массы в течение 14 дней с последующим воздействием на них подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести приводит к индукции функциональной активности гликопротеина-Р печени, почек и слизистой оболочки кишечника.

7. Внутрижелудочное введение кроликам комбинации финастерида и альфузозина в изучаемых дозах с последующим воздействием на них подострой гипобарической гипоксической гипоксии средней тяжести потенцирует индукцию функциональной активности гликопротеина-Р печени, почек и слизистой оболочки кишечника по сравнению с сериями их изолированного воздействия.

Внедрение результатов в практику

Основные положения работы используются в учебном процессе при обучении студентов, клинических интернов и ординаторов на кафедре фармакологии с курсом фармации и фармакотерапии ФДПО и кафедре хирургических болезней с курсом урологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Получено удостоверение на принятое в ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России рационализаторское предложение №138: «Методика количественного определения фексофеиадина в плазме крови методом ВЭЖХ на хроматографе «Stayer». Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение: «Способ моделирования состояния индукции функциональной активности гликопротеина-Р финастеридом в эксперименте».

Степень достоверности и апробация работы

Материалы исследования доложены и представлены на четвертой международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии, медицине, фармакологии» (Санкт-Петербург, 2012), на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Аспирантские чтения 2012» (Рязань, 2012), на конференции, посвященный 90-летию со дня рождения выдающегося общего патолога и патофизиолога академика Г.Н. Крыжановского и 180-летию со дня рождения основоположника российской научной клинической медицины С.Г1. Боткина «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной патологии» (Рязань, 2012); представлены на XX юбилейном национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013), на конференции, посвященный 50-летию Рязанского регионального отделения Российского общества урологов «Актуальные вопросы клинической урологии» (Рязань, 2013), на ежугодной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицины» (Рязань, 2013), па Всеукраинской научно-практической конференции молодых ученых и студен-

тов с международным участием «Современные аспекты медицины и фармации -2013» (Запорожье, 2013).

Апробация работы проведена на совместной конференции кафедр фармакологии с курсом фармации и фармакотерапии ФДПО, фармакогнозии с курсом ботаники, фармацевтической и токсикологической химии, общей гигиены с курсом экологии, патофизиологии, хирургических болезней с курсом урологии, общей химии с курсом биоорганической и органической химии, факультетской терапии с курсами эндокринологии, общей физиотерапии, клинической фармакологии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России (Рязань, 2013). Основные положения диссертации опубликованы в 10 работах в международной, центральной и местной печати, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личное участие диссертанта

Автором самостоятельно подготовлен аналитический обзор литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, выполнена экспериментальная часть работы, проведены хроматографические исследования, статистическая обработка и интерпретация данных, подготовлены публикации по диссертационной работе. В целом его личный вклад в исследование превышает 80%.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 225 источников, из них отечественной - 32 и зарубежной - 193 источника, за последние 5 лет более 25%. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 35 рисунками.

Диссертация выполнялась по основному плану научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России (номер государственной регистрации темы 012006 02287).

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и функционирование гликопротеина-Р. Понятие об АВС-транспортерах

Гликопрочеин-Р (Pgp) - это эффлюксный белок-транспортер, контролирующий фармакокинетику различных соединений в физиологических и патологических условиях (Szakacs G. et al., 2008; Gatti L. et al., 2009; Li Y. et al., 2010; Konig J., Müller F., Fromm M.F., 2013). Он осуществляет экстрацеллюлярный перенос липофильных экзогенных и эндогенных веществ через клеточные мембраны вне зависимости от их концентрационного градиента, что требует затраты энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ).

Pgp принадлежит к суперсемейству так называемых АВС-транспортеров (Adenosine triphosphat binding cassette), поддерживающих химический гомеостаз посредством транспорта молекул через клеточные мембраны. Представители данного суперсемейства обнаружены во всех прокариотических и эукариотических организмах (Henikoff S. et al., 1997). Белки, родственные Pgp, выявлены у мико-бактерий туберкулеза (Choudhuri B.S., Sen S., Chakrabarti P., 1999), грибов Candida albicans (Kofla G. et al., 2011), гельминтов вида Schistosoma mansoni (Kasinathan R.S., Morgan W.M., Greenberg R.M., 2011), малярийного плазмодия (Plasmodium falciparum) (Wong R.P., Davis T.M., 2012; Alcantara L.M. et al., 2013). Установлено, что эти белки играют ключевую роль в формировании устойчивости микроорганизмов к химиотерапии (Henikoff S. et al., 1997; Kasinathan R.S., Morgan W.M., Greenberg R.M., 2011; Kofla G. et al., 2011; Wong R.P, Davis T.M., 2012).

В организме человека ABC-транспортеры кодируются 48 генами, объединенными в семь подсемейств (АВСА - ABCG), исходя из сходства нуклеотидных последовательностей. Среди данных генов наиболее изученным является АВСВ1, или MDR1 (multidrug-resistance gene 1) (Burk О. et al., 2010), который кодирует Pgp (Gottesman M.M., 2002; Oka M, Fukuda M, Soda IL, 2005; Szakacs G. et al., 2008). Семейство MDR включает два гена человека (MDR1 и MDR2) и три гена

грызунов (mdrla, mdrlb, mdr2). Человеческий MDR2 и mdr2 грызунов экспрессп-руются в мембране гепатоцитов, где их функцией является секреция фосфатидил-холина в желчь. MDR2 не принимает участия в формировании лекарственной устойчивости клеток (Ilagenbuch В., Gao В., Meier P.J., 2002).

Ген MDR1 обладает полиморфизмом. В настоящее время активно изучается клиническое значение четырех аллельных вариантов, представляющих замену в нуклеотидной последовательности ДНК одного нуклеотида на другой - гак называемые полиморфизмы одного нуклеотида. Два из них (G2677T и G2677A в 21 экзоне) являются структурными полиморфизмами, т. е. приводят к изменениям в аминокислотной последовательности синтезируемого белка. Полиморфизмы С1236Т (в 12 экзоне) и С3435Т (в 26 экзоне) не приводят к аминокислотным заменам, однако вызывают изменение экспрессии данного гена (Сычев Д.А. и др., 2006; Zhou Q. et al., 2013).

Для функционирования Pgp необходимо наличие четырех доменов: двух трансмембранных доменов, формирующих лиганд-связывающие сайты, и двух нуклеотидсвязывающих доменов, которые гидролизуют АТФ для транслокации субстрата. В одинарной полипептидной цепи Pgp присутствуют все 4 домена. Белок-транспортер состоит из 1280 аминокислотных остатков, сгруппированных в 2 гомологичные половины, каждая из которых включает по 6 трансмембранных сегментов, короткий гидрофильный N-терминальный сегмент, а также гидрофильный С-терминальный участок. Некоторые спирали трансмембранного домена формируют связывающий сайт и являются каналами, через которые субстраты пересекают мембрану. С-терминальный участок формирует цитозольный нуклео-тидсвязывающий домен, который аккумулирует энергию связей АТФ для транспорта веществ (Ambudkar S.V. et al., 1999; Li Y. et al., 2010; He S.M. et al., 2011).

Молекулярная структура Pgp представлена на рисунке 1.

TMD1 * TMD2

.. .-^V-............... _...v__

A. ^rx.

ffTTTTTT ПР|R^lf¥| П

1ШШ

1 r »sick;

NBD NBD2|

Рис.1. Молекулярная структура Pgp (Loo T.W., Barllett M.C., Clarke D.M.,

2007)

Примечание: * - TMD1, TMD2 - transmembrane domain 1, 2 (трансмембранные домены 1 и 2); ** - NBD1, NBD2 - nucleotide binding domain 1, 2 (нуклеотид-связывающие домены 1 и 2).

Для соответствующей направленности в пространстве и стабильности молекулы Pgp необходимо N-гликозилирование на его первой экстрацеллюлярной петле, что показано в исследованиях на клеточных клонах, устойчивых к винкри-стину (Schinkel А.Н., et al., 1993; Seres M. et al., 2011).

Pgp, как и большинство ABC-транспортеров, требует энергии в форме АТФ для транспорта лигандов через клеточную мембрану. Причем молекула АТФ - не простой аллостерический активатор Pgp, и ее гидролиз является обязательным условием для функционирования белка-транспортера (Horio М., Gottesman М.М., Pastan I., 1988). Причем для переноса одной молекулы субстрата необходим гидролиз двух молекул АТФ (Mimmack M.L., et al., 1989).

Таким образом, Pgp - это ABC-транспортер, кодируемый геном MDR1 человека и функционирующий в качестве насоса, который выбрасывает из клетки широкий спектр субстратов за счет энергии гидролиза АТФ.

1.2. Локализация гликопротеина-Р, его роль в условиях нормы и патологии

В многочисленных исследованиях показана широкая распространенность Pgp во многих органах и тканях организма. Иммуногистохимический анализ с использованием мышиных моноклональных антител MRK16, метода Western-

blotting, а также применение специфических ингибиторов Pgp (верапамила, нифе-дипина) выявили наличие белка-транспортсра в слизистой оболочке кишечника человека, где его роль заключается в ограничении абсорбции его потенциальных субстратов (Cavet М. Е., West М., Simmons N. L., 1996; Maslam I.S. et al., 2008), a также защите организма от проникновения бактериальной флоры через желудочно-кишечный тракт (Crowe А., 2011).

В экспериментах с использованием мышиных моноклональных антител MRK16 выявлены высокие уровни Pgp на бил парной поверхности гепатоцитов, апикальной поверхности эгштелиоцитов проксимальных канальцев почек, протоков поджелудочной железы, где транспортер осуществляет эффлюкс субстратов в желчь, первичную мочу и панкреатический секрет соответственно (Thiebaut F. et al., 1987). Pgp обнаружен в (3-клетках поджелудочной железы крыс, где он принимает участие в транспорте инсулина (Tang Y.Z. et al., 2009).

В опы тах на собаках установлено, что применение циклоспорина - ингибитора Pgp, приводит к задержке почечной экскреции субстрата белка-транспортера - дигоксина, что свидетельствует о наличии Pgp в проксимальных канальцах не-фронов почек, где он осуществляет транспорт субстратов в первичную мочу (De Lannoy I.A. et al. 1992).

Pgp локализован в эндотелии капилляров, формирующих гематоэнцефали-ческий и другие гистогематические барьеры (гематоовариальный, гемаготестику-лярный и гематоплацентарный), а также в астроцитах, где транспортер препятствует проникновению эндогенных веществ и ксенобиотиков из крови в ткань мозга (Cordon-Cardo С. et al., 1990; Schlachetzki F., Pardridge W.M., 2003; Linlin S.C., Yan Cheng, Mruk D.D., 2009).

Функционирование Pgp в гематоэнцефалическом барьере лежит в основе феномена неэффективности фармакотерапии эпилепсии (Kannan Р. et al., 2009; Cleave S.S., Panda R., Suresh P.K., 2013). Определенная роль в гиперэкспрессии Pgp в центральной нервной системе отводится глутамату, содержание которого в мозговой ткани значительно увеличивается во время эпилептического припадка.

Гак, после 90 минут эпилептического статуса у крыс примерно в 2 раза возрастает экспрессия белка-транспортера в эндотелии капилляров гиппокампа (Bankstahl J.P. et al., 2008). Введение антагониста глутаматных рецепторов МК-801 (дизо-цилпина) полностью нивелирует эти изменения (Bankstahl J.P. et al., 2008). По данным литературы снижение активности Pgp в гематоэнцефалическом барьере приводит к повышенной аккумуляции в мозге (3-амилоида, что является причинной развития болезни Альцгеймера (Cirrito J.R. et al., 2005; Jedlitschky G., Vogelgesang S., Kroemer I I.K., 2010; Kuvvahara II., Nishida Y., Yokota Т., 2013).

Pgp обнаружен в беременной матке, где он регулирует транспорт половых гормонов (Kazumitsu U. et al., 1992). Методом иммуногистохимическго анализа белок-транспортер обнаружен в трофобластах плаценты, скелетной и сердечной мускулатуре (Cordon-Cardo С. et al., 1990), легочной ткани человека (Roerig D.L., Audi S.H., Ahlf S.B., 2004), где его роль до конца не выяснена.

Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявлена выраженная экспрессия гена MDR1 в дерме, протоках потовых желез, сосудистой сети кожи. Наличие Pgp в этих тканях подтверждается гистохимически. Данная локализация свидетельствует о функционировании белка-транспортера в качестве барьера для ксенобиотиков, поступающих в организм трансдермально (Skazik С., et al., 2011).

Pgp выявлен во всех гемопоэтических предшественниках, с самым высоким уровнем экспрессии в шнорипотентных стволовых клетках (Chaudhary P.M., Ro-ninson I.В., 1991), а также в зрелых лимфоцитах периферической крови, Т-клетках и натуральных киллерах (Drach D. et al., 1992). Наличие Pgp в наиболее ранних кроветворных предшественниках свидетельствует об участии белка-транспортера в защите стволовых клеток от токсических субстратов и различных рсгуляторных факторов, вызывающих их дифференцировку и пролиферацию (Карпова С.И., Тюрина Н.Г., 1997; Mizutani Т. et al., 2008). В активированных лимфоцитах Pgp вовлечен в транспорт цитокинов, в частности интерлейкинов-1, 2 и 4 (Mizutani Т. et al., 2008).

Экспрессия Pgp ярко выражена в опухолевых тканях (Cordon-Cardo С. et al., 1990; Szakacs G. et al., 2006; Gatti L. et al., 2009; Robey R.W. et al., 2010; Shukla S., Ohnuma S., Ambudkar S.V., 2010; Stella C., Kenneth K.W, Ge L.C, 2010; Dizdarevic S, Peters A.M., 2011; O'Connor R. et al, 2013). Активация белка-транспортера является, помимо увеличения экспрессии антиапоптотического белка XIAP (X-chromosome-linked Inhibitor of apoptosis) (Varfolomeev E„ Vucic D, 2011), мутаций гена транскрипционного фактора р53 (Chen K.G, Sikic B.I, 2012) и пр., одной из основных причин множественной лекарственной устойчивости опухолей, когда опухолевые клетки, которые приобрели резистентность к одному типу терапии, оказываются нечувствительными к другим лекарственным средствам, несмотря на резкие различия в их структуре и механизмах действия (Gottesman M.M, 2002; Liu Z.H. et al, 2010). Установлено, что Pgp участвует в регуляции апоптоза в опухолевых клетках (Ктигорова О.В, 2001), а также контролирует транспорт холестерина через клеточные мембраны (Garrigues A, Escargueil А.Е, Orlowski S, 2002).

В большинстве тканей Pgp расположен на апикальной поверхности клеточных мембран, что свидетельствует о его функционировании в качестве эффлюкс-ного насоса для эндогенных веществ и ксенобиотиков. В надпочечниках белок распределен диффузно и способен секрешровать вещества в интерстициальное пространство, защищая клетки от высокой локальной концентрации стероидов (Карпова.С.И, Тюрина Н.Г., 1997).

Таким образом, Pgp экспрессируется во многих тканях организма и принимает участие в его защите от потенциально токсичных ксенобиотиков, их метаболитов, а также эндогенных веществ и является модулятором клеточного роста, дифференцировки и смерти.

1.3. Субстратная специфичность гликопротеина-Р

Pgp представляет собой полиспецифичный белок, способный распознавать широкий спектр веществ различной структуры. Экзогенными субстратами белка-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Черных, Иван Владимирович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Активация процессов липопероксидации - эфферентное звено дезинтеграции клеточных структур при острой гипоксической гипоксии / М.Н. Бизенкова [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2007. -№9. - Р. 17 - 22.

2. Аляев Ю.Г. Диагностика и лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы / Ю.Г. Аляев, В.А. Григорян, Д.В. Чинепов // Лечащий врач. - 2004. - №7. - С.31 - 37.

3. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, с изменением фармакокинетики блокатора Н1-гистаминовых рецепторов 3 поколения фексофенадина / Д.А. Сычев [и др. ] // Медицинская генетика. - 2006. - №8. - С.34 - 38.

4. Гидрофильные гексапептиды - новый класс регуляторов АТФ-зависимых транспортных белков множественной лекарственной устойчивости / В.В. Лебедев [и др.] // Хим. - фармац. журн. - 2009. - Т.43, №11. - С.З - 6.

5. Гришило П.В. Фармакокинетические различия между Н1-гистаминоблокаторами: так ли они важны в практической медицине? / П.В. Гришило, Л.В. Кузнецов // Клпйчна ¡мунолопя. Алерголопя. 1нфектолопя. -2009. - Т.22, №3. - С.29 - 35.

6. Гудков A.B. Опыт длительного применения афалы при доброкачественной гипоерплазии предстательной жеезы / A.B. Гудков // Бюл. Эксперим. биологии и медицины. - 2009. - №8. - С.57 - 60.

7. Карпова С.И. Р-гликопротеин - структура, функции и роль в резистентности лейкозов к химиотерапии / С.И. Карпова, Н.Г. Тюрина // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1997. - №1. - Р. 37 - 46.

8. Колбин A.C. Обзор сообщений по неблагоприятным побочным реакциям с июня 2009 г. по июнь 2010 г. / A.C. Колбин, Д.Ю. Белоусов // Качественная клиническая практика. - 2010. - №1. - С.87 - 97.

9. Колхир C.B. Клиническое значение изучения активности транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р для оптимизации фармакотерапии : ав-

тореф. дис. ... канд. мед.наук : 14.03.06 / C.B. Колхир ; ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.-М, 2007.-21 с.

Ю.Ктиторова О.В. Исследование механизмов регуляции гена MDRI и Р-гликопротеина в популяциях опухолевых клеток: дис. канд. биол. наук : 14.00.14 / О.В. Ктиторова; Российская академия медицинских наук. Российский онкологический научный центр. - М, 2001. - 132 с.

П.Лоран О.Б. Комбинированная медикаментозная терапия больных доброкачественной гиперплазией простаты. Опыт и перспективы / О.Б. Лоран, И.В. Лукьянов // Рус. мед. журн. — 2003. - Т.11, № 24. - С. 1366 - 1369.

12.Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персопализован-ной медицины: руководство для врачей / В.Г. Кукес [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-304 с.

13.Моргун A.B. Прогностическая значимость Р-гликопротеина в развитии химиорезйстентности при онкологических заболеваниях / A.B. Моргун // Сиб. мед. журн. - 2007. -Т.70, №3. - С. 12 - 16.

14.Пани Л. (Pañi L.) Предполагаемая клиническая эффективность палипе-ридона пролонгированного действия по сравнению с рисперидоном быстрого высвобождения активного вещества / L. Pañi, G. Márchese // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2009. -Т.11, №3. - С.47 - 52.

15. Подавление множественной лекарственной устойчивости клеток карциномы молочной железы человека MCF-7/R авермектинами / М.Е. Соловьева [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии—2005— №4. - С.30 - 34.

16.Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 августа 2010 года 708н «Об утверждении правил лабораторной практики».- М,2010.

17.Применение альфа-1-адреноблокаторов для лечения нарушений мочеиспускания у больных после трансуретральной резекции предстательной железы/ А.Г. Мартов [и др.] // Урология. - 2002. -№5. - С.23 - 36..

18. Пушкарь Д.Ю. Дифференцированный подход к лечению симптомов нижних мочевыводящих путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы / Д.Ю. Пушкарь, А.В. Бормо гин // Фарматека. - 2009. - №16. - С. 12 -22.

19. Пушкарь Д.Ю. Медикаментозная терапия альфа-адреноблокаторами в урологии / Д.Ю. Пушкарь, О.Б. Лоран, П.И. Раснер // Consilium Medicum. - 2002. - Т.4, №7. - С.45 - 49.

20.Раменская Г.В. Домперидон как маркер активности Р-гликопротеина / Г.В. Раменская, Д.А. Сычев, С.Л. Файнштейн // Фармакология: эксперимент и клиника. - 2007. -№3. - С.37 - 39.

21.Раменская Г.В. Значение изменения функциональной активности и количества экспрессируемого Р-гликопротеина в фармакокинетике лекарственных средств / Г.В. Раменская, С.Л. Файнштейн, Д.А. Сычев // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2007. - Т.70, №1. - С.72 - 80.

22.Раменская Г.В. Разработка методики количественного определения маркера активности Р-гликопротеина фексофенадина в плазме крови / Г.В. Раменская, Е.А. Скуридина, Л.М. Красных // Хим. - фармац. жури. - 2006. -Т.40, №12. - С.47 - 50.

23.Роль ядерных рецепторов в регуляции биотрансформации ксенобиотиков / С.Н. Ларина [и др.] // Биомедицина. - 2010. - № 1. - С.5 - 16.

24.Рудык Ю.С. Фармакогенетика: от разработки новых лекарственных средств до индивидуализации лечения больных хронической сердечной недостаточностью / Ю.С. Рудык, С.Н. Пивовар // Здоров'яУкраГни. - 2008. - №5. - С.60 -62.

25.Сивков А.В. Фармакотерапия доброкачественной гиперплазии рака-предстательной железы. Финастерид: 20 лет клинической практики лечения больных аденомой предстательной железы / А.В. Сивков, В.Н. Ощепков // Consilium Medicum_-2006.-T.8, №4. - С.34 - 39.

26.Скуридина Е.А. Особенности фармакокинетики фексофенадина при совместном применения с верапамилом и негрустином : автореф. дис. канд.фармац. наук: 15.00.02 / Е.А. Скуридина; ГОУ ВГ10 ММА им. И.М. Сеченова. - М, 2007. -24 с.

27.Слободянюк Н.Н. Лекарственные препараты для лечения аллергических заболеваний: общая характеристика, конкурентная среда, структура потребления / Н.Н. Слободянюк, О.С. Самборский, Л.Ф. Просяник // Провизор. - 2008. -№19.-С.11-15.

28.Токсикологическая химия метаболизм и анализ токсикантов/ под ред. Н. И. Калетиной. - М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2008. - 977 с.

29.Урология. Клинические рекомендации / под ред. Н.А. Лопаткина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 368 с.

30.Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев; под общ. ред. чл.-кор. РАМН проф. Р.У. Хабриева. - 2-изд, перераб. и доп. - М.: ОАО Издательство «Медицина», 2005. - С.48-51.

31.Шаплыгин Л.В Применение блокаторов альфарадренорецепторов в урологической практике / Л.В. Шаплыгип // Воен. - мед.журн. - 2007. - №7. - С.74 -80.

32.Шахматов И.И. Состояние системы гемостаза при различных видах ги-поксического воздействия / И.И. Шахматов, В.В. Вдовин, В.И. Киселев // Бюл. СО РАМН. - 2010. -Т.30, №2. - С.131 - 138.

33.20(S)-Ginsenoside Rh2 noncompetitive^ inhibits P-glycoprotein in vitro and in vivo: a case for herb-drug interactions / J. Zhang [et al.] // Drug Metab. Dispos. -2010. - Vol.38, №12. - P.2179 -2187.

34.5 mg/day finasteride treatment for normoandrogenic Asian women with female pattern hair loss / J.H. Yeon [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2011. -Vol.25, №2.-P.211-214.

35.ABC transporters as potential targets for modulation of drug resistance / L. Gatti [et al.] // Mini Rev. Med. Chem. - 2009. - Vol.9, №9. - P. 1102 - 1112.

36.Acidosis induces multi-drug resistance in rat prostate cancer cells (ATI) in vitro and in vivo by increasing the activity of the p-glycoprotein via activation of p38 / C. Sauvant [et al.] // Int. J. Cancer.- 2008. - Vol. 123, №11. - P.2532 - 2542.

37. A comparative small-animal PET evaluation of [1 lC]tariquidar, [1 lC]elacridar and (R)-[l lC]verapamil for detection of P-glycoprotein-expressing murine breast cancer / T. Wanek [et al.] // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2012. -Vol.39, №1.-P.149- 159.

38. A LDL-maskcd liposomal-doxorubicin reverses drug resistance in human cancer cells / J. Kopecka [et al.] // J. Control. Release. - 2011. - Vol.149, №2. - P.196 -205.

39.ABC Transporters: Unvalidated Therapeutic Targets in Cancer and the CNS, or Innoccnt Bystanders / R.W. Robey [et al.] // Anticancer Agents Med. Chem. - 2010. - Vol.10, №8.-P.625 -633.

40.ABCB1 gene polymorphisms, ABCB1 haplotypes and ABCG2 c.421c > A are determinants of inter-subject variability in rosuvastatin pharmacokinetics / Q. Zhou [et al.] // Pharmazie. -2013. - Vol.68, №2. - P. 129 - 134.

41.Acidosis induces multi-drug resistance in rat prostate cancer cells (ATI) in vitro and in vivo by increasing the activity of the p-glycoprotein via activation of p38 / C. Sauvant [et al.] // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 123, №11. - P.2532 - 2542.

42. Activation of P-glycoprotein (Pgp)-mediated drug efflux by extracellular acidosis: in vivo imaging with (68)Ga-labelled PET tracer / O. Thews [et al.] // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging.-2010.-Vol.37, №10. - P.1935 - 1942.

43. Adverse Side Effects of 5a-Reductase Inhibitors Therapy: Persistent Diminished Libido and Erectile Dysfunction and Depression in a Subset of Patients / A.M. Traish [et al.] // J. Sex. Med. - 2011. - Vol.8, №3. - P.872 - 884.

44.Alfuzosin, an alphal-adrenoceptor antagonist for the treatment of benign prostatic hyperplasia: once daily versus 3 times daily dosing in healthy subjects / P. Ahtoy [et al.] // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol.40, №7. - P.289 - 294.

45.Alpha-1 adrenoceptors in human prostate: characterization and alteration in benign prostatic hypertrophy / S. Yamada [et al.] // Pharmacol. Exp.Ther. - 1987. -Vol.242, №1.-P.326- 330.

46.Animal models of acute moderate hypoxia are associated with a down-regulation of CYP1A1, 1A2, 2B4, 2C5, and 2C16 and up-regulation of CYP3A6 and P-glycoprotein in liver / C. Fradette [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 2007. - Vol.35, №5.

- P.765 - 771.

47.Anti-nociceptive and anti-inflammatory properties of 5alpha-reductase inhibitor finasteride in experimental animals / N. Duborija-Kovacevic [et al.] // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet.-2008.-Vol.33, №3.-P.l81 - 186.

48.Arayane M.S. RP-HPLC method for the quantitative determination of fexofenadine hydrochloride in coated tablets and human serum / M.S. Arayane, N. Sultana // Med. Chem. Res. - 2011. - Vol.20. - P.55 - 61.

49.Asingle-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover investigation of the effects of fexofenadine hydrochloride 180 mg alone and with alcohol, with hydroxyzine hydrochloride 50 mg as a positive internal control, on aspects of cognitive and psychomotor function related to driving a car / F. Ridout [et al.] // Clin. Ther.

- 2003.-Vol.25, №5.-P.1518 - 1538.

50.Berges R. Drug therapy for benign prostatic syndrome (BPS) / R. Berges // Aktuelle Urol. - 2006. - Vol.37, №5. - P.351 - 362.

51.Binkhathlan Z. P-glycoprotein Inhibition as a Therapeutic Approach for Overcoming Multidrug Resistance in Cancer: Current Status and Future Perspectives / Z. Binkhathlan, A. Lavasanifar // Curr. Cancer Drug Targets. - 2013. - Vol.13, №3. -P.326 - 346.

52.Biochcmical, cellular, and pharmacological aspects of the multidrug transporter / S.V. Ambudkar [et al.] // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1999. - №39. -P.361 -398.

53.Boyle P. Prostate volume predicts outcome of treatment of benign prostatic hyperplasia with finasteride: Meta-analysis of randomized clinical trials / P. Boyle, A.L. Gould, C.G. Roehrborn // Urology. - 1996. - Vol.48, №3. - P.398 - 405.

54.Brain Bilirubin Influx Is Increased in Blood-Brain-Barrier P-Glycoprotein Deficient Null Mutant Mice / J.F. Watchko [et al.] // Pediatric Research. - 1997. - Vol.41, №4.-P.186- 191.

55. Breast cancer resistance protein interacts with various compounds in vitro, but plays a minor role in substrate efflux at the blood-brain barrier / R. Zhao [et al.] // Drug Metab. Dispos. -2009. - Vol.37, №6. - P. 1251-1258.

56.Breier A.R. Photodegradation Kinetics of Fexofenadine Hydrochloride Using a LC Method / A.R. Breier, M. Steppe. E.E.S. Schapoval // Chromatographia. - 2006. -Vol.64, №11-12.- P.725 - 729.

57.C-7 analogues of progesterone as potent inhibitors of the P-glycoprotein efflux pump / F. Leonessa [et al.] // J. Med. Chem. - 2002. - Vol.45, №2. - P.390 - 398.

58.Caine M. The use of alpha-adrenergic blockers in benign prostatic obstruction / M. Caine, A. Pfau, S. Perlberg // Br. J .Urol. - 1976. - Vol.48, №4. - P.255 - 263.

59.CallaghanR. Interaction of tamoxifen with the multidrug resistance P-glycoprotein / R. Callaghan, C.F. Higgins // Br. J. cancer. - 1995. - №71. - P.294 -299.

60. Can finasteride reverse the progress of benign prostatic hyperplasia? A two-year placebo-controlled study. The Scandinavian BPH Study Group / J.T. Andersen [et al.] // Urology. - 1995. - Vol.46, №5. - P.631 - 637.

61.Carrigos M. Competitive and Non-Competitive Inhibition of the Multidrug-Resistance-Associated P-glycoprotein ATPase / M. Carrigos, L.M. Mir, S. Orlowski // Eur. J. Biochem. - 1997. - Vol.244, №2. - P.664 - 673.

62.Cavet M.E. Transport and epithelial secretion of the cardiac glycoside, digox-in, by human intestinal epithelial (Caco-2) cells / M.E. Cavet, M. West, N.L. Simmons / Br. J. Pharmacol. - 1996. - Vol.118, №6. - P. 1389-1396.

63.Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal,human tissues / F. Thiebaut [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. -Vol.84, №21.-P.7735-7738.

64. Characterization of beta-adrenoceptor antagonists as substrates and inhibitors of the drug transporter P-glycoprotein / I. Bachmakov [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2006. - Vol.20, №3. - P.273 - 282.

65.Chaudhary P.M. Expression and activity of P-glycoprotcin, a multidrug efflux pump, in human hematopoietic stem cells / P.M. Chaudhary, I.B. Roninson // Cell. -1991,- Vol.66, №1.-P.85- 94.

66.Chemosensitization potential of P-glycoprotein inhibitors in malaria parasites / L.M. Alcantara [et al.] // Exp. Parasitol. - 2013. - Vol.134, №2. - P.235 - 243.

67. Chen C. Some pharmacokinetic aspects of the lipophilic terfenadine and zwit-terionic fexofenadine in human / C. Chen // Drugs R. D. - 2007. - Vol.8, №5. - P.301 -314.

68.Chen K.G. Molecular Pathways: Regulation and Therapeutic Implications of Multidrug Resistance / K.G. Chen, B.I. Sikic // Clin. Cancer Res. - 2012. - №2. - P.389 -395.

69.Choi S.J. Effects of myricetin on the bioavailability of doxorubicin for oral drug delivery in Rats: Possible role of CYP3A4 and P-glycoprotein inhibition by myricetin / S.J. Choi, S.C. Shin, J.S. Choi // Arch. Pharm. Res. - 2011. - Vol.34, №2. -P.309-315.

70. Choi Y.H. The different reduction rate of prostate-specific antigen ir. dutaster-ide and finasteride / Y.H. Choi, S.Y. Cho, I.R. Cho // Korean J. Urol.- 2010. - Vol.51, №10. - P.704 - 708.

71.Choudhuri B.S. Isoniazid accumulation in Mycobacterium smegmatis is modulated by proton motive force-driven and ATP-dependent extrusion systems /

B.S.Choudhuri, S. Sen, P. Chakrabarti // Biochem.Biophys. Res.Commun. - 1999. -Vol.256, №3.-P.682- 684.

72. Chung J.W. Effects of lovastatin on the pharmacokinetics of nicardipine in rat / J.W. Chung, S.H. Yang, J.S. Choi // Biopharm. Drug Dispos. - 2010. - Vol.31, №7. -P.436 - 341.

73.Cleave S.S. In silico exploration of phenytoin binding site in two catalytic states of human P-glycoprotein models / S.S. Cleave, R. Panda, P.K. Suresh // Indian J. Biochem. Biophys. - 2013. - Vol.50, №1. - P.7 - 13.

74.Crowe A. The role of P-glycoprotein and breast cancer resistance protein (BCRP) in bacterial attachment to human gastrointestinal cells / A. Crowe // J. Crohns. Colitis. - 2011. - Vol.5, №6. - P.531 - 542.

75.Cyclosporin and quinidine inhibition of renal digoxin excretion: evidence for luminal secretion of digoxin / I.A. De Lannoy [et al.] // Am. J. Physiol. - 1992. -Vol.263, №4.-P.613-622.

76. David G.B. Fruit juice inhibition of uptake transport: a new type of food-drug interaction / G.B. David // Br. J. Clin. Pharmacol. -2010. - Vol.70, №5. - P.645-655.

77.Devillier P. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of deslorata-dine, fexofenadine and levocetirizine: a comparative review / P. Devillier, N. Roche,

C. Faisy // Clin. Pharmacokinet. -2008. - Vol.47, №4. - P.217 - 230.

78. Differential effect of grapefruit juice on intestinal absorption of statins due to inhibition of organic anion transporting polypeptide and/or P-glycoprotein / Y. Shirasa-ka [et al.] //J. Pharm. Sci. - 2011. - Vol.100, №9. - P.3843 - 3853.

79. Differential transport properties of two mdr gene products are distinguished by progesterone / C.P. Yang [et al.] // J. Biol. Chem. - 1990. - Vol.265, №18. - P. 10282 -10288.

80.Digoxin and ouabain induce P-glycoprotcin by activating calmodulin kinase II and hypoxia-inducible factor-1 alpha in human colon cancer cells / C. Riganti [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2009. - Vol.240, №3. - P.385 - 392.

81.Disposition and pharmacokinetics of [14C]finasteride after oral administration in humans / J.R. Carlin [et al.] // DMD March. - 1992. - Vol.20, №2. - P. 148 - 155.

82.Doxorubicin induces drug efflux pumps in Candida albicans / G. Kofla [et al.] //Med. Mycol.-2011.-Vol.49, №2.-P. 132- 142.

83.Dizdarevic S. Imaging of multidrug resistance in cancer / S. Dizdarevic, A.M. Peters // Cancer Imaging. - 2011. - Vol. 11, № 1. - P. 1 - 8.

84.Effect of therapeutic moderate hypothermia on multi-drug resistance protein 1-mediated transepithelial transport of drugs / J.S. Jin [et al.] // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). - 2006. - Vol.46, №7. - P.321 - 327.

85. Effects of a moderate-intensity static magnetic field and adriamycin on K562 cells / Q. IIao [et al.] // Bioelectromagnetics.-2011. Vol.32, №3. - P.191 - 199.

86.Effects of alpha-adrenoceptor antagonist doxazosin on MDR1-mediated multidrug resistance and transcellular transport / K. Takara [et al.] // Oncol. Res. - 2009. -Vol.17, №11.- 12,- P.527- 533.

87.Effects of itraconazole and diltiazem on the pharmacokinetics of fexofenadine, a substrate of P-glycoprotein / M. Shimizu [et al.] // Br. J.Clin.Pharmacol. - 2006. -Vol.61, №5.-P.538-544.

88. Efficacy and safety of finasteride therapy for androgenetic alopecia: a systematic review / J.M. Mella [et al.] // Arch Dermatol. - 2010. - Vol.146, №10. - P.l 141 -1150.

89. Efficacy and safety of finasteride therapy for benign prostatic hyperplasia: results of a.2-year randomized controlled trial (the PROSPECT study). PROscar Safety Plus Efficacy Canadian Two year Study / J.C. Nickel [et al.] // CMAJ. - 1996. -Vol.155, №9.-P.1251 - 1259.

90.Efficacy of cytotoxic agents used in the treatment of testicular germ cell tumours under normoxic and hypoxic conditions in vitro / S. Koch [et al.j // Br. J. Cancer. - 2003. - Vol.89, №11.- P.2133 - 2139.

91.Elucidating the Jekyll and Hyde Nature of PXR: The Case for Discovering Antagonists or Allosteric Antagonists / A. Biswas [et al.] // Pharm. Res. - 2009. -Vol.26, №8.-P. 1807-1815.

92. Energy coupling to periplasmic binding protein-dependent transport systems: stoichiometry of ATP hydrolysis during transport in vivo / M.L. Mimmack [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - Vol.86, №21. - P.8257-8261.

93. Evaluation of factors to decrease plasma concentration of an HIV protease inhibitor, saquinavir in ethanol-treated rats / N. Shibata [ct al.] // Biol. Pharm.-Bull. -2004. - Vol.27, №2. - P.203 - 209.

94. Expression and significance of hypoxia-inducible factor-1 alpha and MDR1/P-glycoprotein in human colon carcinoma tissue and cells / Z.J. Ding [et al.] // Cancer Res. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 136, №11. - P. 1697 - 1707.

95.Expression of basic fibroblast growth factor and its receptors FGFR1 and FGFR2 in human benign prostatic hyperplasia treated with finasteride / C. Saez [et al.] // Prostate. - 1999. - Vol.40, №2. - P.83 - 98.

96. Expression of the multidrug resistance gene product (P-glycoprotein) in human normal and tumor tissues / C. Cordon-Cardo [et al.] // J. Histochem. Cytochem. -1990.-Vol.38, №9.-P. 1277- 1287.

97.Finasteride for bening protatic hyperplasia / J. Tacklind [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. - №10. - P.322 - 329.

98.Fisher R.A. Statistical Tables for Biological, Agricultural and Medical Research / R.A. Fisher, Y. Frank; eds.: Oliver and Boyd. - 5th ed. - Edinburgh, 1963. -146 p.

99. Fisher S.J. The ethanol metabolite acetaldehyde increases paracellular drug permeability in vitro and oral bioavailability in vivo / S.J. Fisher, P.W. Swaan, N.D. Eddington // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2010. - Vol.332, №1. - P.326 - 333.

100. Functional analysis of genetic variations in the 5'-flanking region of the human MDR1 gene / M. Saeki [et al.] // Molecular Genetics and Metabolism. — 2011.— Vol.102, №1.-P.91-98.

101. Garlic extract induces intestinal P-glycoprotein, but exhibits no effect on intestinal and hepatic CYP3A4 in humans / J. Hajda [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. -2010. - Vol.41, №5. - P.729 - 735.

102. Garrigues A. The multidrug transporter, P-glycoprotein, actively mediates cholesterol redistribution in the cell membrane / A. Garrigues, A.E. Escargueil, S. Orlowski // PNAS. - 2002. - Vol.99, №16. - P. 10347 - 10352.

103. Geick A. Nuclear receptor response elements mediate induction of intestinal MDR1 by rifampin / A. Geick, M. Eichelbaum, O. Burk // J. Biol. Chem. - 2001. -Vol.276, №18. - P.14581 - 14587.

104. Gene families: the taxonomy of protein paralogs and chimeras / S. Henikoff [et al.] // Science. - 1997. - Vol.278, №5338. - P.609 - 614.

105. Genuine functions of P-glycoprotein (ABCB1) / T. Mizutani [et al.] // Curr. Drug Metab. - 2008. - Vol.9, №2. - P. 167 - 174.

106. Glutamate is critically involved in seizure-induced overexpression of P-glycoprotein in the brain / J.P. Bankstahl [et al.] // Neuropharmacol. - 2008. - Vol.54, №6.-P.1006- 1016.

107. Gottesman M.M. Mechanisms of cancer drug resistance / M.M. Gottesman // Annu. Rev. Med. - 2002. - №53. - P.615 - 627.

108. Greco K.A. The role of combination medical therapy in benign prostatic hyperplasia / K.A. Greco, K.T. McVary // Int. J. Impot. Res. - 2008. - Vol.20, №12. -P.33-43.

109. Guay D.R. Extended-release alfuzosin hydrochloride: a new alpha-adrenergic receptor antagonist for symptomatic benign prostatic hyperplasia / D.R. Guay // Am. J. Geriatr. Pharmacother. - 2004. - Vol.2, №1. - P. 14 - 23.

110. Guhaniyogi J. Regulation of mRNA stability in mammalian cells / J. Guhaniyogi, G. Brewer//Gene.-2001.-Vol.265, №1-2. - P.l 1 -23.

111'. Guidance for Industry. Bioanalytical Method Validation. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evalua-

tion and Research (CDER) Center for Veterinary Medicine (CVM). - London, 2001. -P.5.

112. Hagenbuch B. Transport of Xcnobiotics Across the Blood-Brain Barrier / B. Hagenbuch, Gao B., P.J. Meier // News Physiol. Sci.-2002. - №17. - P.231 - 234.

113. Hamilton K.O. Modulation of P-glycoprotein activity in Calu-3 cells using steroids and beta-ligands / K.O. Hamilton, M.A. Yazdanian, K.L. Audus// Int. J. Pharm. -2001.-Vol.228, № 1 - 2. - P. 171 - 179.

114. Hansen T.S. Echinacea purpurea and P-glycoprotein drug transport in Ca-co-2 cells / T.S. Hansen, O.G. Nilsen // Phytother. Res. - 2009. - Vol.23, №1. - P.86 -91.

115. Hepatic Disposition of Fexofenadine: Influence of the Transport Inhibitors Erythromycin and Dibromosulphothalein / R.W. Milne [ct al.] // Pharmaceutical Research. - 2000. - Vol. 17, №12. - P. 1511 - 1515.

116. Hieble J.P. The use of alpha-adrenoceptor antagonists in the pharmacological management of benign prostatic hypertrophy: an overview / J.P. Hieble, R.R. Ruf-folo // Pharmacol. Res. - 1996. - Vol.33, №3. - P.145 - 160.

117. Horio M. ATP-dependent transport of vinblastine in vesicles from human multidrug-resistant cells / M. Horio, M.M. Gottesman, I. Pastan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - Vol.85, №10. - P.3580-3584.

118. Hughes J. Inhibition of P-glycoprotein-mediated efflux of digoxin and its metabolites by macrolide antibiotics / J. Hughes, A. Crowe // J. Pharmacol. Sci. - 2010. - Vol. 113, №4.-P.315-324.

119. Human multidrug-resistant cell lines: increased mdrl expression can precede gene amplification / D.W. Shen [et al.] // Science. - 1986. - Vol.232, №2. - P.643 -645.

120. Human P-glycoprotein transports Cortisol, aldosterone, anddexamethasone, but not progesterone / U. Kazumitsu [et al.] // J. Biochem. - 1992. - Vol.267, №34. -P.24248-24252.

121. Human placental transport of vinblastine, vincristine, digoxin and progesterone: contribution of P-glycoprotein / F. Ushigome [et al.] // Eur. J. Pharmacol. -2000. - Vol.408, №1.-P. 1-10.

122. Hypoxia induces resistance to 5-fluorouracil in oral cancer cells via G(l) phase cell cycle arrest / S. Yoshiba [et al.] // Oral Oncol. - 2009. - Vol.45, №2. - P. 109 -115.

123. Hypoxia-inducible factor-1 alpha contributes to hypoxia-induced chemo-resistance in gastric cancer / L. Liu [et al.J // Cancer Sci. - 2008. - Vol.99, №1. - P. 121 - 128.

124. Hypoxia-inducible Factor-1-dependent Regulation of the Multidrug Resistance (MDR1) / M. Katrina [et al.] // Gene Cancer Res. - 2002. - Vol.62, №12. -P.3387 - 3394.

125. Identification and validation of novel human pregnane X receptor activators among prescribed drugs via ligand-based virtual screening / Y. Pan [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 2011. - Vol.39, №2. - P.337 - 344.

126. Identification of a human nuclear receptor defines a new signaling pathway for CYP3A induction / G. Bertilsson [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. -Vol.95, №21,-P.12208- 12213.

127. Identification of P-glycoprotein substrates and inhibitors among psychoactive compounds-implications for pharmacokinetics of selected substrates / A. A. El - Ela [et al.] // J. Pharm. Pharmacol. - 2004. - Vol.56, №8. - P.967 - 975.

128. Imaging the function of P-glycoprotein with radiotracers: pharmacokinetics and in vivo applications / P. Kannan [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol.86, №4. - P.368 - 377.

129. Influence of intermittent hypoxia on myocardial and hepatic P-glycoprotein expression in a rodent model / J.M. Dopp [et al.] // Pharmacotherapy. - 2009. - Vol.29, №4. - P.365 - 372.

130. In vitro percutaneous permeation and skin accumulation of finasteride using vesicular ethosomal carriers / Y. Rao [et al.] // AAPS PharmSciTech. - 2008. -Vol.9, №3. - P.860 - 865.

131. In Vitro P-Glycoprotein Interactions and Steady-State Pharmacokinetic Interactions Between Tolvaptan and Digoxin in Healthy Subjects / S.E. Shoaf [et al.] // J. Clin. Pharmacol.-2011.- Vol.51, №5.- P.761 -769.

132. Indomethacin and SC236 enhance the cytotoxicity of doxorubicin in human hepatocellular carcinoma cells via inhibiting P-glycoprotein and MRP1 expression / C.G. Ye [et al.] // Cancer Lett. - 2011. - Vol.304, №2. - P.90 - 96.

133. Influence of Intermittent Hypoxia on Myocardial and Hepatic P-glycoprotein Expression / M. John [et al.] // Pharmacotherapy. - 2009. - Vol.29, .№4. -P.365-372.

134. Interactions of human P-glycoprotein with simvastatin, simvastatin acid, and atorvastatin / J.H. Hochman [et al.] // Pharm.Res.-2004.-Vol.21,№9. - P. 1686 -1691.

135. Irwig M.S. Persistent Sexual Side Effects of Finasteride for Male Pattern Hair Loss / M.S. Irwig, S.J. Kolukula // J. Sex. Med. - 2011. - Vol.8, №6. - P. 1747 -1753.

136. Ivermectin induces P-glycoprotein expression and function through mRNA stabilization in murine hepatocytc cell line / C. Menez [et al.] // Biochem. Pharmacol. -2012. - Vol.83, №2. - P.269 - 278.

137. Jaganathan S.K. Can flavonoids from honey alter multidrug resistance? / S.K. Jaganathan // Med. Hypotheses. - 2011. - Vol.76, №4. - P.535 - 537.

138. Jedlitschky G. MDR1-P-glycoprotein (ABCBl)-mediated disposition of amyloid-(3 peptides: implications for the pathogenesis and therapy of Alzheimer's disease / G. Jedlitschky, S. Vogelgesang, H.K. Kroemer // Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. -Vol.88, №4.-P.441 -443.

139. Kasinathan R.S. Genetic Knockdown and Pharmacological Inhibition of Parasite Multidrug Resistance Transporters Disrupts Egg Production in Schistoso-

mamansooi / R.S. Kasinathan, W.M. Morgan, R.M. Greenberg // PLoSNegl. Trop. Dis. -2011.-Vol.5,№12.-P.1425- 1431.

140. Kitada S. Pharmacological characteristics of smooth muscle in benign prostatic hyperplasia and normal prostatic tissue / S. Kitada, J. Kumazawa // J. Urol. - 1987. - Vol.138, № 1.-P.158- 160.

141. Klievver S.A. The nuclear pregnane X receptor: a key regulator of xenobi-otic metabolism / S.A. Kliewer, B. Goodwin, T.M. Willson // Endocr. Rev. - 2002. -Vol.23, №5.-P.687-702.

142. Konig J. Transporters and drug-drug interactions: important determinants of drug disposition and effects / J. Konig, F. Muller, M.F. Fromm // Pharmacol. Rev. -2013. - Vol.65, №3. - P.944 - 966.

143. KotaB.P. The Effect of Vitamin D3 and Ketoconazole Combination on VDR-mediated P-gp Expression and Function in Human Colon Adenocarcinoma Cells: Implications in Drug Disposition and Resistance / B.P. Kota, J.D. Allen, B.D. Roufogalis // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2011. - Vol.109, №2. - P.97 -102.

144. Kuwahara H. Blood-brain barrier and Alzheimer's disease / H. Kuvvahara, Y. Nishida, T. Yokota // Brain Nerve. -2013. - Vol.65, №2. - P. 145 - 151.

145. Kyoung-Ah K. Short-term effect of quercetin on the pharmacokinetics of fexofenadine, a substrate of P-glycoprotein,in healthy volunteers / K. Kyoung-Ah, P. Pil-Whan, P. Ji-Young // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2009. - Vol.65, №6. - P.609 -614.

146. Li C. Effects of silybinin, CYP3A4 and P-glycoprotein inhibitor in vitro, on the bioavailability of loratadine in rats / C. Li, M.Y Lee, J.S. Choi // Pharmazie. -2010. - Vol.65, №7. - P.510 - 514.

147. Linlin S.C. Drug transporter, P-glycoprotein (MDR1), is an integrated component of the mammalian blood-testis barrier / S.C. Linlin, C. Yan, D.D. Mruc // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2009. - Vol.41, №12. - P.2578-2587.

148. Loo T.W. Suppressor Mutations in the Transmembrane Segments of P-glycoprotein Promote Maturation of Processing Mutants and Disrupt a Subset of Drug-binding Sites / T.W. Loo, M.C. Bartlett, D.M. Clarke // The journal of biological chemistry. - 2007. - Vol.282. - P.32043 - 32052.

149. Lumachi F. Medical treatment of hirsutism in women / F. Lumachi, S.M. Basso // Curr. Med. Chem. - 2010. - Vol.17, №23. - P.2530 - 2538.

150. Maher I I.M. Development of validated stability-indicating chromatographic method for the determination of fexofenadine hydrochloride and its related impurities in pharmaceutical tablets / H.M. Maher, M.A. Sultan, I.V. Olah // Chemistry Central J. - 2011.-Vol.5, №76.-P. 1 - 10.

151. MahonP.C. FIH-1: a novel protein that interacts with HIF-la and VHL to mediate repression of HIF-1 transcriptional activity / P.C. Mahon, K. Hirota, G.L. Se-menza // Genes & Dev. - 2001. - №15. - P.2675 - 2686.

152. McVary K.T. A review of combination therapy in patients with benign prostatic hyperplasia / K.T. McVary // Clin.Ther. - 2007. - Vol.29, №3. - P.387 - 398.

153. Molecular basis of preferential resistance to colchicine in multidrug-resistant human cells conferred by Gly-185—Val-185 substitution in P-glycoprotein / A.R. Safa [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 1990. - Vol.87, №18. - P.7225-7229.

154. Molimard M. Benedetti Comparison of pharmacokinetics and metabolism of desloratadine, fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in humans / M. Molimard, B. Diquet, M.S. Benedetti // Fund. & Clin. Pharmacol. -2004. - Vol.18, №4. -P.399—411.

155. Multidrug resistant cells with high proliferative capacity determine response to therapy in acute myeloid leukemia / P.A. Boekhorst [et al.] // Leukemia. -1995. - Vol.9, №6. - P. 1025 - 1031.

156. Nanoparticulate Systems for Drug Delivery and Targeting to the Central Nervous System CNS / E.F. Craparo [et al.] // Neurosci. Ther. - 2011. - Vol.17, №6. -P.670 - 677.

157. N-glycosylation and deletion mutants of the human MDR1 P-glycoprotein / A.H. Schinkel [et al.] // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol.268, №10. - P.7474 - 7481.

158. Nguewa P. A. Use of transgenic mice as models for prostate cancer chemo-prevention / P.A. Nguewa, A.A. Calvo // Curr. Mol. Med. - 2010. - Vol.10, №8. -P.705 - 718.

159. Nicotine and cotinine increases the brain penetration of saquinavir in rat / V.K. Manda [et al.]//J. Neurochem. - 2010. - Vol.115, №6. - P.1495 - 1507.

160. Ogura M. Purification and characterization of NF-R1 that regulates the expression of the human multidrug resistance (MDR1) gene / M. Ogura, T. Takatori, T. Tsuruo // Nucleic Acids Res. - 1992. - Vol.20, №11. - P.5811-5817.

161. Oka M. Anticancer drugs and ABC transporters / M. Oka, M. Fukuda, 11. Soda // Gan. To Kagaku Ryoho. - 2005. - Vol.3, №2. - P.585 - 592.

162. Pavlov A.D. RNA synthesis in rabbit and rat kidney under experimental changes in erythropoiesis / A.D. Pavlov, E.F. Morshchakova, N.M. Kalache\ a // Hae-matologia (Budap). -1979. - Vol.12, №1 - 4. - P. 149 - 158.

163. P-Glycoprotein (ABCB1) expression in human skin is mainly restricted to dermal components / C. Skazik [et al.] // Exp. Dermatol. - 2011. - Vol.20, №5. - P.450 -452.

164. P-glycoprotein deficiency at the blood-brain barrier increases amyloid-beta deposition in an Alzheimer disease mouse model / J.R. Cirrito [et al.] // J. C. yn. Invest. - 2005. - Vol.115, №11. - P.3285 - 3290.

165. P-glycoprotein regulating biphasic insulin secretion in rat pancreatic beta cells / Y.Z. Tang [et al.] // Chin. Med. J. (Engl). - 2009. - Vol.12, №21. - P.2587 -2592.

166. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Implications of P-glycoprotein Modulation / J. Christopher [et al.] // Pharmacother. - 2001. - Vol.21, №7. - P.778 -796.

167. Progesterone interacts with P-glycoprotein in multidrug-resistant cells and in the endometrium of gravid uterus / C.P. Yang [et al.] // J. Biol. Chem. - 1989. -Vol.264, №2. - P.782 - 728.

168. Prostatic tissual distribution of alfuzosin in patients with benign prostatic hyperplasia following repeated oral administration / N. Mottet [et al.] // Eur. Urol. -2003. -Vol.44, №1.-P.101 - 105.

169. PXR-mediated P-glycoprotein induction by small molecule tyrosine kinase inhibitors / S. Harmsen [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. - 2013. - Vol.48, №4-5. - P.644 -649.

170. Qingdong K.Hypoxia-Inducible Factor-1 (HIF-1) / K. Qingdong, M. Costa // Mol. Pharmacology. - 2006. - Vol.70, №5. - P. 1469 - 1480.

171. Regulation of P-glycoprotein by orphan nuclear receptors in human brain microvessel endothelial cells / G.N. Chan [et al.] // J. Neurochem. - 2011. - Vol.18, №2.-P. 163 - 175.

172. Regulation of the multidrug resistance transporter P-glycoprotein in multicellular tumor spheroids by hypoxia-inducible factor-1 and reactive oxygen species / M. Wartenberg [et al.] // FASEB J. - 2003. - Vol.17. - P.503 - 505.

173. Regulation of the multidrug resistance transporter P-glycoprotein in multicellular prostate tumor spheroids by hyperthermia and reactive oxygen species / M. Wartenberg [et al.] // Int. J. Cancer. - 2005. - Vol.113, №2. - P.229 - 240.

174. Reversal effects of nomegestrol acetate on multidrug resistance in adriamy-cin-resistant MCF7 breast cancer cell line / L. Jie [et al.] // Breast Cancer Res. - 2001. -Vol.3, №4. - P.253-263.

175. Reversal of multidrug resistance by magnetic Fe304 nanoparticle copoly-merizatingdaunorubicin and MDR1 RNA expression vector in leukemia cells / B.A. Chen [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2010. - №5. - P.437 - 444.

176. Rifampin and digoxin induction of MDR1 expression and function in human intestinal (T84) epithelial cells / I.S. I laslam [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2008. -Vol.154, №l.-P.246-255.

177. RoehrbornC.G. Mcdical therapy options for aging men with benign prostatic hyperplasia: focus on alfuzosin 10 mg once daily / C.G. Roehrborn, R.C. Rosen // Clin. Interv. Aging. - 2008. - Vol.3, №3. - P.511-524.

178. Roerig D.L. Kinetic characterization of P-glycoprotein-mediated efflux of rhodamine 6G in the intact rabbit lung / D.L. Roerig, S.H. Audi, S.B. Ahlf // Drug Metab. Dispos. - 2004. - Vol.32, №9. - P.953 - 958.

179. Role of the tumor microcnvironment in the activity and expression of the p-glycoprotein in human colon carcinoma cells / C. Lotz [et al.] // Oncol. Rep. - 2007. -Vol.17, №1.-P.239-244.

180. Romer B. Finasteridc-induced depression: new insights into possible pathomechanisms / B. Romer, P. Gass // J. Cosmet. Dermatol. - 2010. - Vol.9, №4. -P.331 -332.

181. Russell D.W. Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two enzymes / D.W. Russell, J.D.Wilson // Annu. Rev. Biochem. - 1994. - №63. - P.25 -61.

182. Russell T. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerance of single-and multiple-dose fexofenadine hydrochloride in healthy male volunteers / T. Russell, M. Stoltz, S. Weir//Clin. Pharmacol. Ther. - 1998. - Vol.64, №6. - P.612 - 621.

183. Safety and side effects of cannabidiol, a cannabis sativa constituent / M.M. Bergamaschi [et al.] // Curr. Drug Saf. - 2011. - Vol.6, №4. - P.237 - 249.

184. Schlachetzki F. P-glycoprotein and caveolin-1 alpha in endothelium and astrocytes of primate brain / F. Schlachetzki, W.M. Pardridge // Neuroreport. - 2003. -Vol.14, №16,-P.2041 -2046.

185'. Seelig A. Structure-activity relationship of P-glycoprotein substrates and modifiers / A. Seelig, E. Landwojtowicz // Eur. J. Pharm. Sci. - 2000. - Vol.12, №1. -P.31 -40.

186. Seelig A.A. General pattern for substrate recognition by P-glycoprotein / ■ A.A. Seelig // Eur. J. Biochem. - 1998. - Vol.251, №2. - P.252 -261.

187. Shenoy N.K. Finasteride and Male Breast Cancer: Does the MIIRA Report Show a Link? / N.K. Shenoy, S.M. Prabhakar // J. Cutan. Aesthet. Surg. - 2010. -Vol.3, №2. - P.102 - 105.

188. Shrivastava A. Various treatment options for benign prostatic hyperplasia: A current update / A. Shrivastava, V.B. Gupta // J. Midlife Health. - 2012. - Vol.3, №1. -P. 10-19.

189. Shukla S. Improving Canccr Chemotherapy with Modulators of ABC Drug Transporters / S.Shukla, S. Ohnuma, S.V. Ambudkar // Curr. Drug Targets. - 2011. -Vol. 12, №5. - P.621 - 630.

190. Simons F.E. Clinical pharmacology of new histamine HI receptor antagonists / F.E. Simons, K.J. Simons // Clin. Pharmacokinet.- 1999. - Vol.36, №5. - P.329 -352.

191. Speakman M.J. Initial choices and final outcomes in lower urinary tract symptoms / M.J. Speakman // Eur. Urol. - 2001. -Vol.40, №4. - P.21 - 30.

192. Spectrophotometric and high performance liquid chromatographic determination of fexofenadine in pharmaceutical formulations / I. Kozan [et al.] // Turk J. Pharm. Sci. - 2008. - Vol.5, №3. - P. 175 - 189.

193. Squires E.J. Cytoplasmic localization of pregnane X receptor and ligand-dependent nuclear translocation in mouse liver/ E.J. Squires, T. Sueyoshi, M. Negishi // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol.279, №47. - P.49307 - 49314.

194. Stein U. Modulation of mdrl expression by cytokines in human colon carcinoma cells: an approach for reversal of multidrug resistance / U. Stein, W. Walther, R.N. Shoemaker//Br. J. Cancer. - 1996. - Vol.74, №9. - P. 1384 - 1391.

195. Steiner S. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Finasteride / S. Steiner, F. Joseph // Clinical Pharmacokinetics. - 1996. - Vol.30, №1. - P. 16 -27.

196. Stella C. Circumvention of multi-drug resistance of cancer cells by Chinese . herbal medicines / C. Stella, K.W. Kenneth, L.C. Ge // Med. - 2010. - №5. - P.26 - 32.

197. Structural and functional properties of human multidrug resistance protein 1 (MRP1/ABCC1) / S.M. He [et al.] // Curr. Med. Chem.-2011. - Vol.18, №3. - P.439 -481.

198. Structural basis of human PXR activation by the hops constituent co-lupulone / G. Denise [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2008. - Vol.74, №6. - P. 1512 - 1520.

199. Subpopulations of normal peripheral blood and bone marrow cells express a functional multidrug resistant phenotype / D. Drach [ct al.] // Blood. - 1992. - Vol.80, №11.- P.2729 - 2734.

200. Sudduth S.L. Finasteride: the first 5 alpha-reductase inhibitor / S.L. Sudduth, M.J. Koronkowski // Pharmacotherapy. - 1993. - Vol.13, №4. - P.309 -325.

201. SXR, a novel steroid and xenobiotic-sensing nuclear receptor / B. Blumberg [et al.] // Genes Dev. - 1998. - Vol. 12, №20. - P.3195 - 3205.

202. Szakacs G. The role of ABC transporters in drug absoption, distribution, metabolism, excretion and toxicity (ADME-Tox) / G. Szakacs // Drug Discov. Today. -2008. - Vol.13, №9 - 10. - P.379 - 393.

203. Yoo T.K. Benign Prostatic Hyperplasia: from Bench to Clinic / T.K. Yoo, H.J. Cho // Korean J. Urol. - 2012. - Vol.53, №3. - P. 139-148.

204. Tamoxifen reverses the multi-drug-resistance of an established human cholangiocarcinoma cell line in combined chemotherapeutics / Z.H. Liu [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2010. -№14. - P.169 - 177.

205. Targeting multidrug resistance in cancer / G. Szakacs [et al.] // Nat. Rev. Drug Discov. - 2006. - Vol.5, №3. - P.219 - 234.

206. Teillac P. Urinary flow rates in patients with benign prostatic hypertrophy following treatment with alfuzosin / P. Teillac, M.C. Delauche-Cavallier, P. Attali // Br. J. Urol.- 1992. - Vol.70, №1.-P.58- 64.

207. The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia / G.J. Gormley [et al.] // J. Urolog. - 2002. - Vol. 167, №2. - P. 1102 - 1107.

208. The effect of polyoxyethylene polymers on the transport of ranitidine in Caco-2 cell monolayers / D.A. Ashiru-Oredope [et al.] // Int. J. Pharm. - 2011. -Vol.409, №1 -2.-P.164- 168.

209. The hypoxia-inducible transcription factor pathway regulates oxygen sensing in the simplest animal, Trichoplax adhaerens / C. Loenarz [et al.] // EMBO Rep. -2011.- Vol.12, №l.-P.63-70.

210. The impact of thyroid disease on the regulation, expression, and function of ABCB1 (MDR1/P Glycoprotein) and consequences for the disposition of digoxin / O. Burk [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol.88, №5. - P.685 - 694.

211. The importance of a nitrogen atom in modulators of multidrug resistance / G. Ecker [et al.] // Mol. Pharmacol. - 1999. - Vol.56, №4. - P.791 - 796.

212. The influence of family history on prostate cancer risk: implications for clinical management / S. Madersbacher [et al.] // BJU Int. - 2011. - Vol.107, №5. -P.716 - 721.

213. The interaction of bortezomib with multidrug transporters: implications for therapeutic applications in advanced multiple myeloma and other neoplasias / R. O'Connor [et al.l // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2013. - Vol.71, №5. - P. 1357 -1368.

214'. The structure and functions of P-glycoprotein / Y. Li [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2010. - Vol. 17, №8. - P.786 - 800.

215. Tunicamycin depresses P-glycoprotein glycosylation without an effect on its membrane localization and drug efflux activity in LI210 cells / M. Seres [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2011. - Vol.12, №11. - P.7772 - 7784.

216. Ultrasound Reverses Multidrug Resistance in Human Cancer Cells by Altering Gene Expression of ABC Transporter Proteins and Bax Protein / F. Wu [et al.] // Ultrasound Med. Biol.-2010. - Vol.15. - P.557 - 561.

217. Understanding of Statistical Terms Routinely Used in Meta-Analyses: An International Survey among Researchers / N. Michael [et al.] // PLoS One. - 2013. -Vol.8, №1.-P.35 -43.

218. Upregulation of P-glycoprotein by Probiotics in Intestinal Epithelial Cells and in the Dextran Sulfate Sodium Model of Colitis in Mice / S. Saksena [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. -2011. - №2. - P. 136 - 144.

219. Varfolomeev E. Inhibitor of apoptosis proteins: fascinating biology leads to attractive tumor therapeutic targets / E. Varfolomeev, D. Vucic // Future Oncol. - 2011.

- Vol.7, №5. - P.633 - 648.

220. Wilde M.J. Alfuzosin / M.J. Wilde, A. Fitton, D. McTavish // Drugs. -1993. - Vol.45, №3. - P.410 - 429.

221. Wong R.P. In vitro antimalarial activity and drug interactions of fenofibric acid / R.P. Wong, T.M. Davis // Antimicrob. Agents Chemother. -2012. - Vol.56, №6.

- P.2814 - 2818.

222. Yamada J. Effects of the P-glycoprotein Inducer Carbamazepine on Fexofenadine Pharmacokinetics / J. Yamada // Ther. Drug Monitor. - 2009 - Vol.31, №6. -P.764 - 768.

223. Yoav E.T. CAR and PXR: The Xenobiotic-Sensing Receptors / E.T. Yoav, M. Negishi // Steroids. - 2007. - Vol.72, №3. - P.231-246.

224. Zafar F. Development of Rp-HPLC method for fexofenadine determination in tablet formulations and development of dissolution method / F. Zafar, M.S. Shoaib, R.I. Yousuf // Pakistan J. Pharmacol. - 2011. - Vol.28, №1. - P.43 - 49.

225. Zhang B. PXR: a xenobiotic receptor of diverse function implicated in pharmacogenetics / B. Zhang [et al.] // Pharmacogenomics. - 2008. - Vol.9, №11. -P. 1695-1709.