Экспериментально-клиническая оценка метода тестирования принадлежности афобазола к модуляторам активности АВСВ1-белка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Гацанога Мария Валериевна

• Гацанога Мария Валериевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Гацанога Мария Валериевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Локализация и основные функции АВСВ1 -белка

1.2. Структура АВСВ1-белка

1.3. Субстратная специфичность АВСВ1-белка

1.4. Модуляторы функционирования АВСВ 1 -белка

1.5. Прогноз принадлежности лекарственных веществ к субстратам АВСВ1-белка и модуляторам его функционирования

1.6. Фексофенадин как маркер функциональной активности АВСВ1-белка

1.7. Трансляционные исследования в современной медицинской науке

1.8. Афобазол как потенциальный субстрат и модулятор функционирования АВСВ1-белка

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект экспериментальных и клинических наблюдений

2.2. Фармакокинетические методы исследования

2.2.1. Методика количественного определения фексофенадина в плазме крови кроликов

2.2.2. Методика количественного определения фексофенадина в плазме крови людей

2.2.3. Расчет фармакокинетических параметров фексофенадина

2.3. Иммуногистохимические методы исследования

2.4. Стандартизация методики анализа принадлежности лекарственных веществ к модуляторам активности АВСВ1-белка

2.5. Оценка влияния афобазола на функциональную активность и относительное количество ABCBl-белка на мембранах клеток в эксперименте

2.6. Оценка влияния афобазола на функционирование ABCBl-белка в клинике

2.6.1. Методика генотипирования добровольцев

2.7. Математико-статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Стандартизация и апробация методики анализа принадлежности лекарственных веществ к модуляторам функционирования ABCBl-белка in vivo

3.2. Влияние курсового назначения афобазола на функциональную активность и относительное количество ABCBl-белка на мембранах клеток в эксперименте

3.3. Оценка влияния афобазола на функциональную активность ABCBl-белка в клинике

3.3.1. Модификация методики количественного анализа фексофенадина в плазме крови добровольцев

3.3.2. Влияние курсового назначения афобазола на функциональную активность ABCBl-белка в клинике

3.4. Оценка трансляционности для клиники используемых тест-системы и метода оценки принадлежности лекарственных веществ к модуляторам активности ABCBl-белка

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ....................................................................................................l04

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................l05

БЛАГОДАРНОСТИ

l26

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

х - среднее арифметическое; х +Дхср - 95-процентный доверительный интервал; Ax - стандартное отклонение;

AUC0-(X> - площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до бесконечности;

AUC0-t - площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до последнего забора крови;

BCRP - breast cancer resistance protein; FDA - Food and Drug Administration; Kel - константа элиминации; lq - нижний квартиль; M - среднее арифметическое значение; m - стандартная ошибка среднего; Med. - медиана;

s2 - среднее квадратичное отклонение;

uq - верхний квартиль;

Vd - объем распределения;

£ср - стандартная ошибка измерения;

АТФ - аденозинтрифосфат;

ГАМКа - рецептор к гамма-аминомасляной кислоте А-типа; MRT - среднее время удержания препарата в системном кровотоке; ПЦР - полимерзная цепная реакция; Cl - общий клиренс;

Cmax - максимальная концентрация при однократном введении; Cmax / AUC0-t - коэффициент абсорбции; Т1/2 - период полувыведения;

Tmax - время достижения максимальной концентрации.

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментально-клиническая оценка метода тестирования принадлежности афобазола к модуляторам активности АВСВ1-белка»

Актуальность исследования

АВСВ1-белок (P-гликопротеин, Pgp) - это эффлюксный мембранный транспортер, удаляющий из клеток во внеклеточное пространство широкий спектр эндогенных и экзогенных субстратов. Доказано наличие АВСВ1-белка в слизистой оболочке тонкого кишечника, в эндотелии гистогематических барьеров, на билиарной поверхности гепатоцитов и в эпителиоцитах проксимальных канальцев почки. Локализация ABCB1-белка свидетельствует о его важной роли в фармакокинетике, а также о защитной функции: белок-транспортер предотвращает энтеральное всасывание, проникновение в забарьерные органы, а также увеличивает экскрецию в желчь и мочу лекарственных веществ, являющихся его субстратами. В последнее время продемонстрировано участие белка-транспортера в транспорте многих эндогенных веществ (цитокины, фактор активации тромбоцитов, билирубин, стероидные гормоны, холестерин, тиреоидные гормоны и пр.), а также в регуляции клеточной дифференцировки и гибели [35, 36, 58, 88, 112, 114, 157].

Функциональная активность АВСВ1-белка вариабельна: зависит от генотипа, изменяется под действием факторов внешней и внутренней среды, в том числе при приеме некоторых лекарственных веществ [163, 33, 81]. Модуляция активности транспортера может привести к изменению фармакокинетики многих лекарственных средств, которые доказано являются его субстратами, что проявляется относительной передозировкой или неэффективностью фармакотерапии [36].

Таким образом, актуальной задачей является исследование лекарственных веществ на принадлежность к числу индукторов или ингибиторов ABCB1-белка, что позволит прогнозировать фармакокинетические межлекарственные взаимодействия.

Американская ассоциация FDA рекомендует на этапе доклинических исследований проводить анализ новых фармацевтических субстанций на способность изменять функциональную активность ABCBl-белка и на их принадлежность к числу его субстратов. Например, по данным за 2014 год из 35 зарегистрированных FDA препаратов 15 являются субстратами ABCBl-белка, 13 - ингибиторами [75].

Афобазол - это оригинальный отечественный селективный анксиолитик с нейропротекторной активностью, предотвращающий стресс-индуцированное падение связывания в бензодиазепиновом участке ГАМКа-рецепторного комплекса, одобренный для клинического применения в Российской Федерации в 2005 году. Препарат не обладает характерными для бензодиазепинов гипноседативным, амнестическим и миорелаксантным эффектами, однако по анксиолитическим свойствам им не уступает. Препарат обладает широким спектром показаний к применению и отпускается из аптек без рецепта [20].

В научной литературе исследований по оценке принадлежности афобазола к числу индукторов и ингибиторов ABCBl-белка не обнаружено. Однако исследования с применением компьютерных программ показали, что среди ингибиторов ABCBl-белка основное большинство веществ - это третичные амины с наличием ароматических структур, многие из них представляют собой алкилариловые эфиры, третичные алифатические или третичные амины [62]. Подобные свойства характерны для афобазола и его основного метаболита, что позволяет предполагать его потенциальную активность в отношении данного белка-транспортера.

Таким образом, научный и практический интерес представляет изучение принадлежности афобазола к модуляторам функциональной активности ABCBl-белка на животных с дальнейшим подтверждением трансляционности предлагаемого метода на людях. Это позволит прогнозировать возможные фармакокинетические межлекарственные взаимодействия между изучаемым препаратом и средствами сопутствующей

фармакотерапии и осуществлять эффективное и безопасное лекарственное лечение.

Степень разработанности проблемы

Согласно рекомендациям FDA, первоначально оценка влияния изучаемого лекарственного препарата на активность ABCB1-белка проводится на культурах клеток. Тестируемое вещество добавляют к культуре клеток Caco-2 в возрастающих концентрациях и оценивают эффлюкс данными клетками маркерных субстратов белка-транспортера (на клетках чаще всего используют родамин). Если эффлюкс родамина понижается с повышением концентрации изучаемого препарата, то делают заключение о том, что тестируемое вещество является ингибитором ABCB1-белка.

При положительном результате in vitro в дальнейшем вещество изучают in vivo. Если в опытах in vitro устанавливают, что новый лекарственный препарат не является ингибитором транспортера, то в дальнейших исследованиях in vivo нет необходимости [75].

Однако в работах сотрудников кафедры фармакологии Рязанского государственного медицинского университета обосновывается иной подход: при оценке влияния лекарственных препаратов на активность ABCB1-белка в любом случае необходимо проводить исследования in vivo на доклиническом этапе, даже при отрицательном результате в опытах in vitro. Это связано с тем, что вещество может оказать влияние на ABCB1-белок опосредованно, например, изменяя гормональный фон животных [29, 32].

Так, в опытах in vitro было показано, что тиреостатик тиамазол не является субстратом, индуктором и ингибитором ABCB1-белка. Однако в эксперименте in vivo было установлено, что активность ABCB1-белка на уровне целостного организма при введении тиамазола снижается, что связано с развитием гипотиреоза при приеме тиреостатика, т.е. тиамазол влияет на активность белка-транспортера опосредованно [32].

Поэтому, если анализ химической структуры препарата позволяет предполагать его принадлежность к субстратам и/или модуляторам функционирования ABCBl-белка, или тестируемый препарат способен изменять гормональный фон, то возможна его оценка в опытах in vivo, минуя этап изучения in vitro.

На сегодняшний день возможность изменения функциональной активности ABCBl-белка при использовании афобазола в научной литературе не освещена. Однако его химическая структура характерна для субстратов белка-траспортера. Для анализа потенциального влияния афобазола на функционирование ABCBl-белка выбран метод оценки in vivo по фармакокинетике его маркерного субстрата - фексофенадина. С целью уточнения возможных механизмов регуляции активности транспортера оценивается также его относительное количество на мембранах клеток методом иммуногистохимии.

Цель и задачи исследования

Стандартизировать метод тестирования лекарственных средств на принадлежность к модуляторам функционирования ABCBl-белка и протестировать афобазол данным методом в эксперименте и клинике.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:

1. Стандартизировать и апробировать методику анализа принадлежности лекарственных веществ к модуляторам функциональной активности ABCBl-белка in vivo.

2. Оценить влияние афобазола на функциональную активность и относительное количество ABCBl-белка на мембранах клеток в эксперименте.

3. Модифицировать ВЭЖХ-методику количественного определения маркерного субстрата ABCBl-белка - фексофенадина в плазме крови людей.

4. Оценить влияние афобазола на функциональную активность АВСВ1-белка у добровольцев.

5. Оценить трансляционность используемых тест-системы и метода оценки принадлежности лекарственных веществ к модуляторам ABCB1-белка для клиники.

Научная новизна исследования

Стандартизирована и апробирована методика оценки принадлежности лекарственных веществ к модуляторам функциональной активности ABCB1-белка. Доказана целесообразность использования в качестве тест-системы для анализа принадлежности лекарственных веществ к модуляторам функциональной активности ABCB1-белка кроликов-самцов породы Шиншилла.

Модифицирована ВЭЖХ-методика количественного определения маркерного субстрата ABCB1-белка - фексофенадина в плазме крови людей и проведена ее валидация.

Впервые в эксперименте и клинике изучена принадлежность отечественного анксиолитического и нейропротекторного препарата афобазол к числу модуляторов функциональной активности и синтеза ABCB1-белка.

Впервые в эксперименте на кроликах установлено, что афобазол является ингибитором функциональной активности ABCB1-белка, что подтверждено значимым изменением фармакокинетических параметров маркерного субстрата белка-транспортера - фексофенадина и продемонстрировано снижение относительного количества ABCB1-белка на билиарной мембране гепатоцитов животных.

Впервые установлена принадлежность афобазола к ингибиторам функциональной активности ABCB1-белка в одноцентровом, простом слепом, плацебоконтролируемом, рандомизированном, перекрестном исследовании на добровольцах, гетерозиготных по полиморфному маркеру С3435Т гена МВШ, кодирующего ABCB1-белок.

Показана трансляционность для клиники используемой тест-системы и методики анализа лекарственных средств на принадлежность к модуляторам функционирования ABCBl-белка in vivo.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы состоит в установлении факта ингибирования афобазолом функциональной активности ABCBl-белка. Возможным механизмом изменения его функционирования является снижение относительного количества белка-транспортера на билиарной мембране гепатоцитов.

Стандартизированный метод оценки принадлежности лекарственных веществ к модуляторам активности ABCBl-белка рекомендуется внедрить в практику доклинических и клинических исследований в качестве информативного и удобного метода оценки известных и новых лекарственных средств на принадлежность к индукторам и ингибиторам данного белка-транспортера.

Курсовое применение афобазола можно рекомендовать с целью прогнозирования возможной принадлежности изучаемых лекарственных средств к субстратам мембранного ABCBl-транспортера путем применения препарата в качестве положительного контроля пониженной активности ABCBl-белка при поиске веществ аналогичного типа действия.

Полученные экспериментальные и клинические данные могут быть использованы в практической медицине с целью прогнозирования возможных фармакокинетических взаимодействий афобазола со средствами сопутствующей фармакотерапии, принадлежащими к субстратам АВСВ1-белка. Прогнозирование нежелательных межлекарственных взаимодействий позволит минимизировать осложнения лекарственного лечения, вызванные повышением плазменной концентрации препаратов и сопоставить связь между генотипом пациента и их возникновением. Результаты исследования могут быть включены в учебный процесс и использованы при преподавании фармакологии, клинической фармакологии, биохимии.

Возможно использовать ингибирующее действие афобазола на ABCB1-транспортер с целью повышения эффективности фармакотерапии заболеваний центральной нервной системы и онкологических заболеваний лекарственными веществами-субстратами ABCB1-белка.

Методология и методы исследования

Для анализа принадлежности афобазола к числу модуляторов активности ABCB1-белка использовалась адекватная тест-система - кролики породы Шиншилла; в качестве маркерного субстрата применялся рекомендованный FDA препарат, отражающий функциональную активность транспортера - фексофенадин; использовалась традиционная последовательная схема эксперимента.

Клиническая оценка влияния афобазола на функциональную активность ABCB1-белка осуществлялась в соответствии с классическим для подобных исследований перекрестным дизайном.

Количественное определение фексофенадина в плазме крови кроликов и добровольцев осуществлялось с использованием классического высокоточного инструментального метода анализа - высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием.

Использованы современные, верифицированные методы изучения функциональной активности и относительного количества ABCB1-белка на клеточных мембранах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стандартизирована и апробирована методика анализа лекарственных веществ на принадлежность к модуляторам функционирования ABCB1-белка in vivo.

2. Модифицирована и валидирована ВЭЖХ-методика количественного определения маркерного субстрата ABCB1-белка - фексофенадина в плазме крови людей.

3. Введение кроликам афобазола в дозе 3,8 мг/кг 3 раза в день внутрижелудочно в течение 14 дней приводит к снижению функциональной активности ЛБСБ1-белка.

4. Введение кроликам афобазола в дозе 3,8 мг/кг 3 раза в день внутрижелудочно в течение 14 дней приводит к снижению относительного количества ЛБСБ1-белка на билиарной мембране гепатоцитов.

5. Назначение афобазола в дозе 10 мг 3 раза в день в течение 14 дней добровольцам, гетерозиготным по аллелю С3435Т гена МОЯ1, приводит к ингибированию функциональной активности ЛБСБ1-белка.

Степень достоверности

Научные положения и выводы основаны на анализе достаточного объема экспериментальных исследований, применении современных фармакокинетических и иммуногистохимических методов. Для статистической обработки использовались современные и адекватные методы обработки данных, что обеспечивает высокую достоверность полученных результатов.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно подготовлен аналитический обзор литературных источников по изучаемой тематике, составлен дизайн исследования, осуществлены экспериментальные и хроматографические исследования, работа с добровольцами, выполнена обработка и интерпретация полученных данных, подготовлены публикаций по теме диссертации. Итоговый личный вклад диссертанта в исследование составил более 80%.

Внедрение результатов в практику

Основные положения работы используются в учебном процессе при обучении студентов и клинических ординаторов на кафедре фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Получен патент на изобретение

"Средство для снижения функциональной активности и экспрессии гликопротеина-Р" (№2649134 от 29 марта 2018 г.).

Апробация работы Основные материалы исследования были представлены на: конференции "Биология - наука XXI века" (Пущино, 2017); на шестой конференции RUS-LASA (Рязань, 2017); на II Всероссийской научной конференции "Современная лекарственная токсикология: фундаментальные и прикладные аспекты" (Томск, 2017); на XXIII съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Воронеж, 2017); на III Всероссийской научной конференции молодых специалистов, аспирантов, ординаторов (Рязань, 2017), на 2-й российской конференции по медицинской химии (Казань, 2017), на XII Международном конгрессе "Рациональная фармакотерапия" (Санкт-Петербург, 2017).

Апробация работы проведена на совместной конференции кафедр фармакологии с курсом фармации ФДПО, патофизиологии, гистологии и биологии, факультетской терапии с курсами эндокринологии, общей физиотерапии, клинической фармакологии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии, профильных гигиенических дисциплин, внутренних болезней и поликлинического обучения, фармакогнозии с курсом ботаники ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России (15 февраля 2018 г.).

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 12 работах в международной, центральной и местной печати, в том числе 3 статьи в журналах перечня ВАК при Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и включает следующие главы: введение, обзор литературы, характеристика использованных материалов и методов исследования, результаты исследования, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 165 источников, из них отечественных -

36 и зарубежных - 129 источников, за последние 5 лет более 25%. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 14 рисунками.

Диссертация выполнялась по основному плану научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Локализация и основные функции ABCB1 -белка Транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны посредством белков-переносчиков - это один из важных этапов их фармакокинетики. Одним из наиболее клинически значимых на сегодняшний день переносчиков эндо- и ксенобиотиков является ABCBl-белок (гликопротеин-P, Pgp) - АТФ-зависимый белок-транспортер, входящий в суперсемейство ABC-транспортеров (от англ. ATP-Binding Cassette) [94].

ABC-транспортеры в организме человека кодируются 48 генами, которые исходя из сходства нуклеотидной последовательности объединены в семь подсемейств - от ABCA до ABCG. Ген MDR1 (multidrug-resistance gene 1), является наиболее изученным из них [45] и кодирует ABCBl-белок [141]. У человека семейство MDR представлено двумя генами - MDR1 и MDR2, а у грызунов - тремя: mdrla, mdrlb, mdr2. MDR2 человека и mdr2 грызунов локализуются на билиарной мембране гепатоцитов, где секретируют в желчь фосфатидилхолин. Следует отметить, что MDR2 не участвует в развитии лекарственной резистентности клеток [78].

С применением ряда компьютерных программ, таких как ClustalW и UniProt, продемонстрировано высокое сходство аминокислотной последовательности ABCB1-белка у различных видов животных, а также сопоставлен по структуре спектр субстратов и модуляторов его активности [136].

На сегодняшний день активно исследуется клиническая значимость четырех аллельных вариаций гена MDR1, заключающихся в замене одного нуклеотида в его ДНК на другой (полиморфизмы одного нуклеотида). G2677T и G2677A в 21 экзоне представляют собой структурные полиморфизмы, которые приводят к модификации последовательности аминокислот экспрессируемого белка. Полиморфизмы C1236T (в 12 экзоне) и

C3435T (в 26 экзоне) замен аминокислот не вызывают, но приводят к модулированию активности гена MDR1 [162].

ABC^-белок был обнаружен и описан в 1976 году R.L. Juliano и V. Ling в опухолевых клетках яичников китайских хомячков [88]. Большое число исследований продемонстрировали широкую распространенность ABC^-белка в органах и тканях организма. Использование специфических ингибиторов ABC^-белка - нифедипина и верапамила, а также иммуногистохимический анализ выявили белок-транспортер в слизистой оболочке тонкого и, в меньшем количестве, толстого кишечника человека, где его функция заключается в ограничении кишечной абсорбции субстратов [81]. Имеются данные об участии ABC^-белка в защите организма от кишечной микрофлоры. Например, нокаутированные по гену mdrla новорожденные мыши более подвержены ряду патологий, в том числе некротическому энтероколиту. Показано, что уровень транспортера в тонком кишечнике новорожденных грызунов в опытах in vivo значительно возрастает при вскармливании материнским молоком по сравнению с молочными смесями, причем в зависимости от дозы и длительности вскармливания [76].

АВСВ1-белок локализуется на поверхности гепатоцитов, протоков поджелудочной железы, эпителиоцитов почек, где выводит субстраты в желчь, панкреатический секрет и первичную мочу соответственно [145]. В Р-клетках поджелудочной железы он участвует в транспорте инсулина [144].

АВСВ1-белок обнаружен в эндотелии капилляров гистогематических барьеров (гематоовариальном, гематоэнцефалическом, гематоплацентарном, гематотестикулярном), а также в клетках глии, где он выполняет защитную функцию, предотвращая проникновение в забарьерные органы эндогенных токсичных веществ и ксенобиотиков [54, 140]. Нарушение защитной функции АВСВ1-белка в тканевых барьерах может провоцировать ряд заболеваний и явление резистентности. Одной из причин формирования эпилепсии, резистентной к фармакотерапии, является индукция

функционирования АВСВ1-белка в гематоэнцефалическом барьере [53]. Низкая активность белка-транспортера в гематоэнцефалическом барьере способствует накоплению Р-амилоида в мозге, приводя к развитию болезни Альцгеймера [96].

По данным ряда исследований АВСВ1-белок, локализуясь в беременной матке и плаценте, участвует в транспорте половых гормонов [84]. Сведения о роли белка-транспортера, находящегося в скелетной и сердечной мускулатуре, трофобластах плаценты [54] и ткани легкого [125] противоречивы.

С применением метода полимеразной цепной реакции, а также гистохимического анализа была выявлена локализация гена МОЯ1 в кровеносных сосудах кожи, протоках потовых желез и дерме. Исходя из данного расположения, был сделан вывод о выполнении белком-транспортером барьерной функции, которая заключается в предотвращении трансдермального проникновения ксенобиотиков [135].

АВСВ1-белок обнаружен во всех клетках-предшественниках гемопоэза. Его наибольшее количество наблюдается в плюрипотентных стволовых клетках [50], в Т-клетках и зрелых лимфоцитах периферической крови, а также натуральных киллерах [61]. Предполагается, что данная локализация позволяет транспортеру оказывать протекторную функцию, защищая клетки от различных токсичных продуктов и регуляторных факторов, вызывающих пролиферацию и дифференцировку [116]. АВСВ1-белок в активированных лимфоцитах транспортирует ряд цитокинов, в частности интерлейкины-1, 2 и 4 [116].

ЛБСБ1-белок интенсивно функционирует в опухолевых клетках [54, 122], провоцируя феномен множественной лекарственной устойчивости опухолей, когда первоначально чувствительная к химиотерапевтическим средствам ткань приобретает неселективную резистентность после лечения [73, 103]. Продемонстрировано, что белок-транспортер защищает опухолевую ткань также от УФ-облучения и дефицита факторов роста. По

всей видимости, широкий спектр эффектов ABCB1-белка может быть связан с его способностью блокировать развитие апоптоза в опухоли путем изменения активности ключевых энзимов запрограммированной гибели клеток [12].

ABCB1-белок также транспортирует через цитоплазматическую мембрану холестерин [69], фосфатидилхолин и сфингомиелин [41].

ABCB1-белок преимущественно локализован апикально, однако в надпочечниках он диффузно распределен и защищает клетки от высоких локальных концентраций кортизола, кортикостерона и альдостерона за счет их секреции в интерстициальное пространство [9]. Также выявлено, что у пациентов с бронхиальной астмой, резистентной к терапии гормональнальными препаратами, повышено количество данного белка-транспортера [14].

Таким образом, ABCB1-белок широко представлен в тканях организма и выполняет функцию их защиты от потенциально токсичных ксенобиотиков и эндогенных веществ, он также является регулятором клеточного роста, дифференцировки и апоптоза.

1.2. Структура ABCB1 -белка

ABCB1-белок является трансмембранным гликопротеином с молярной массой порядка 170 kDa, включающим 1280 аминокислотных остатков, формирующих две гомологичные половины шириной 70 А и высотой 136 А . Обе они в свою очередь содержат гидрофобный (трансмембранный) домен из 3 пар мембранно-связанных а-петель и находящийся в цитоплазме нуклеотидсвязывающий домен. Оба домена соединены между собой подвижным линкерным полипептидом, формирующим пространственную структуру в форме полости, открытой как в цитоплазму, так и во внешнюю среду, а также обеспечивающим взаимодействие двух половин [14, 131].

Удаление центральной части линкерного полипептида вызывает формирование ABCB1-белка, который не способен транспортировать

ксенобиотики и не обладает АТФ-азной активностью. Его восстановление приводит к возвращению функциональной активности транспортера [83].

При биосинтезе ЛБСБ1-белка возможны три исхода: предшественник транспортера либо подвергается гликозилированию по первой экстрацеллюлярной петле и транспортируется на поверхность клеточной мембраны, либо расщепляется эндоплазматическими протеазами до продукта протеолиза с молекулярной массой 130 кЭа, либо подвергается убиквитинированию с последующей протеосомальной деградацией [153].

Было выявлено, что субстрат-связывающие домены ЛБСБ1-белка рассеяны по молекуле транспортера и локализуются в или около трансмембранных доменов, в 5, 6, 11 и 12 внутриклеточных петлях и даже в нуклеотидсвязывающих доменах и состоят преимущественно из гидрофобных и ароматических группировок [130].

Функционирование ЛБСБ1-белка, предположительно, осуществляется следующим образом. После гидролиза одной молекулы АТФ с образованием АДФ и неорганического фосфата происходят выраженные конформационные изменения транспортера, в результате которых субстрат, находящийся в субстрат-связывающем кармане оказывается у наружного листка клеточной мембраны [138]. После этого АДФ и фосфат отщепляются, а следующая молекула АТФ связывается со вторым нуклеотидвязывающим доменом и гидролизуется. Отщепление АДФ и фосфата приводит к восстановлению первоначальной конформации ЛБСБ1-белка и является лимитирующей стадией описанного каталитического процесса. Следует отметить, что любой нуклеотидсвязывающий домен транспортера может первично связать АТФ, но функционируют они попеременно [138].

ЛБСБ1-белок обладает «базальной АТФ-азной активностью», причем даже в отсутствии эндогенных субстратов. Предполагается, что постоянный гидролиз АТФ необходим транспортеру для поддержания определенной конформационной структуры, обеспечивающей широкую субстратную специфичность [100].

На сегодняшний день существуют две основные модели, описывающие функционирование ABCB1-белка.

По данным так называемой «модели постоянного контакта» («Constant contact model») оба нуклеотидсвязывающих домена формируют димер, который полностью никогда не диссоциирует. Однако гидролиз двух молекул АТФ происходит последовательно на каждом из доменов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гацанога Мария Валериевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова, А.С. Афобазол - безопасный препарат для лечения тревоги в общей практике [Текст] / А.С. Аведисова // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т.14, №22. - С. 1-3.

2. Бочков, П.О. Фармакокинетическая оценка пролонгированной лекарственной формы афобазола в сравнении с таблетками препарата, выпускаемыми промышленностью [Текст] / П.О. Бочков, А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев, Е.В. Блынская, Л.Н. Грушевская, А.А. Илларионов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т.76, №11. - С.33-35.

3. Бурчинский, С.Г. Возможности комплексной нейропротекции при ишемическом инсульте [Текст] / С.Г. Бурчинский // Международный неврологический журнал. - 2015. - Т.76, №6. - С.98-104.

4. Воронина, Т.А. Ноотропные и нейропротекторные средства [Текст] / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т.70, №4. - С.44-58.

5. Гацанога, М.В. Можно ли оценивать принадлежность лекарственных веществ к субстратам гликопротеина-P на самках кроликов породы Шиншилла [Текст] / М.В. Гацанога, И.В. Черных, А.В. Щулькин, Е.Н. Якушева, Н.М. Попова // «НАУКА МОЛОДЫХ» (Eruditio Juvenium). -2016. - Т.4, №4. - С.5-10.

6. Герасимова, К.В. Влияние афобазола на функциональную активность P-450 CYP3A4 [Текст] / К.В. Герасимова // Биомедицина. - 2006. - Т.1, №5. -С.21-32.

7. Грибакина, О.Г. Фармакокинетическое взаимодействие афобазола с лозартаном - препаратом-субстратом CYP2C9 в эксперименте [Текст] / О.Г. Грибакина, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин, В.П. Жердев, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т.76, №3. -С.35-37.

8. Ипатова, О.М. Трансляционная медицина - путь от фундаментальной биомедицинской науки в здравоохранение [Текст] / О.М. Ипатова, Н.В. Медведева, А.И. Арчаков, А.И. Григорьев // Вестник РАМН. - 2012, №6. - С.57-65.

9. Карпова, С.И. P-гликопротеин - структура, функции и роль в резистентности лейкозов к химиотерапии [Текст] / С.И. Карпова, Н.Г. Тюрина // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1997. - №1. -P. 37-46.

10. Колбин, А.С. Современные подходы к организации трансляционных исследований [Текст] / А.С. Колбин, Р.А. Гапешин, С.М. Малышев // Педиатрическая фармакология. - 2014. - Т.11, №3. - С.15-19.

11. Крыжановский, С.А. Кардиопротективные эффекты афобазола у животных с хронической ишемией миокарда [Текст] / С.А. Крыжановский, И.Б. Цорин, А.В. Сорокина, М.Б. Вититнова, В.Н. Столярук, И.А. Мирошкина, Г.Г. Чичканов, С.Б. Середенин // Молекулярная медицина. - 2013, №5. - С.37-42.

12. Ктиторова, О.В. Исследование механизмов регуляции гена MDRI и Р-гликопротеина в популяциях опухолевых клеток: дис.канд. биол. наук : 14.00.14 / О.В. Ктиторова; Российская академия медицинских наук. Российский онкологический научный центр. - М., 2001. - 132 с.

13. Кукес, В.Г. Изучение транспортеров лекарственных средств как новая возможность персонализации фармакотерапии [Текст] / В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Т. Бруслик, Р. Хилова, Н. Гасанов, С. Сереброва, М. Савельева, И. Игнатьев // Врач. - 2007, №5. - С.2-5.

14. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей [Текст] / В.Г. Кукес, С.В. Грачев, Д.А. Сычев, Г.В. Раменская. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 304 с.

15. Ничитайло, М.Е. Ингибирование активированных звездчатых клеток лизиноприлом для предупреждения фиброза поджелудочной железы в

модели хронического алкогольного панкреатита [Текст] / М.Е. Ничитайло, Д.А. Кравченко, Е.Б. Медвецкий, И.С. Шпонька, И.М. Савицкая // Кишчна хiрургiя. - 2012, №7. - C.52-56.

16. Приходько, В.Ю. Новый ноотропный препарат ноопепт в клинической практике [Текст] / В.Ю. Приходько // Украинский вестник психоневрологии. - 2009. - Т.17, №2(59). - С.104-109.

17. Разумная, Ф.Г. К фармакологии афобазола [Текст] / Ф.Г. Разумная, Ф.Х. Хамилов, О.М. Капулер, Н.А. Муфазалова // Фундаментальные исследования. - 2014, №7. - С.848-855.

18. Раменская, Г.В. Разработка методики количественного определения маркера активности P-гликопротеина фексофенадина в плазме крови [Текст] / Г.В. Раменская, Е.А. Скуридина, Л.М. Красных // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т.40, №12. - С.47-50.

19. Раменская, Г.В. Значение изменения функциональной активности и количества экспрессируемого P-гликопротеина в фармакокинетике лекарственных средств [Текст] / Г. В. Раменская, С. Л. Файнштейн, Д. А. Сычёв // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т.70, №1. - С.72-80.

20. Середенин, С.Б. Фармакология нового анксиолитика афобазола [Текст] / С.Б. Середенин, М.В. Воронин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т.72, №1. - С.3-11.

21. Скуридина, Е.А. Особенности фармакокинетикифексофенадина при совместном применения с верапамилом и негрустином : автореф. дис. канд.фармац. наук: 15.00.02 / Е.А. Скуридина; ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова. - М., 2007. - 24 с.

22. Слободянюк, Н.Н. Лекарственные препараты для лечения аллергических заболеваний: общая характеристика, конкурентная среда, структура потребления [Текст] / Н.Н. Слободянюк, О.С. Самборский, Л.Ф. Просяник // Провизор. - 2008, №19.-C.11-15.

23. Столярук, В.Н. Изучение эффектов афобазола на модели реперфузионных аритмий [Текст] / В.Н. Столярук, М.Б. Вититнова, С.А. Крыжановский // Вестник Российской академии медицинских наук. -2010. - №4. - С.41-45.

24. Ташенова, А.И. Транспортная система гликопротеина-Р и фармакокинетика лекарственных средств [Текст] / А.И. Ташинова // Биомедицина. - 2010, №4. - С.24-32.

25. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст] / Р.У. Хабриев. - М.: Медицина, 2005. - Т.7. - 829 с.

26. Шляхто, Е.В. Трансляционные исследования как модель развития современной медицинской науки [Текст] / Е.В. Шляхто // Трансляционная медицина. - 2014. - С.5-18.

27. Штиль, А.А. Развитие множественно лекарственной устойчивости как срочный ответ клетки на экзогенные воздействия [Текст] / А.А. Штиль // Биологические мембраны. - 2003. - Т.20, №3. - С.236-243.

28. Щулькин, А.В. Роль гликопротеина-P в рациональной фармакотерапии в кардиологии [Текст] / А.В. Щулькин, Е.Н. Якушева, Н.М. Попова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - Т.9, №6. - С.701-707.

29. Щулькин, А.В. Экспрессия гликопротеина-Р при экспериментальной дисфункции щитовидной железы [Текст] / А.В. Щулькин, Е.Н. Якушева, И.В. Черных, И.Ю. Виноградов, Н.М. Попова // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2015. - Т.11, №3. - С.11-16.

30. Эпштейн, Н.А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) [Текст] / Н.А. Эпштейн // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т.38, №4. - С.40-56.

31. Якушева, Е.Н. Методика определения принадлежности лекарственных средств к числу субстратов гликопротеина-P [Текст] /

Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.В. Щулькин, М.В. Гацанога // Рос. медико-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2015, №3. - С.49-53.

32. Якушева, Е.Н. Влияние тиамазола на функциональную активность гликопротеина-P [Текст] / Е.Н. Якушева, А.С. Бирюкова, А.В. Щулькин // Вестник белгородского государственного университета. - 2012. - Т.129, №.10

- С. 133-138.

33. Якушева, Е.Н. Влияние экспериментальной подострой гипобарической гипоксической гипоксии на функциональную активность гликопротеина-P [Текст] / Е.Н. Якушева, И.В. Черных // Рос. медико-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2013. - №1. - С.60-64.

34. Якушева, Е.Н. Половые различия функциональной активности и экспрессии гликопротеина-P у кроликов [Текст] / Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.В. Щулькин, А.А. Котлярова, А.А. Никифоров // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2014. - Т. 100. № 8. - С. 944952.

35. Якушева, Е.Н. Структура, функции гликопротеина-P и его значение для рациональной фармакотерапии [Текст] / Е.Н. Якушева, А.В. Щулькин, Н.М. Попова, И.В. Черных, Д.С. Титов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т.12, №2. - С.3-11.

36. Якушева, Е.Н. Гликопротеин-P: структура, физиологическая роль и молекулярные механизмы модуляции функциональной активности [Текст] / Е.Н. Якушева, И.В. Черных, А.В. Щулькин, Н.М. Попова // Успехи физиологических наук. - 2014. - Т.45, №4. - С.90-99.

37. Akamine, Y. The change of pharmacokinetics of fexofenadine enantiomers through the single and simultaneous grapefruit juice ingestion [Text] / Y. Akaminea, M. Miuraa, H. Komorib, I. Tamaib, I. Ieiric, N. Yasui-Furukorid, T. Unoe // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2015. - V.30, №5.

- P.352-357.

38. Akamine, Y. Influence of drug-transporter polymorphisms on the pharmacokinetics of fexofenadine enantiomers / Y. Akamine M. Miura,

S. Sunagawa, H. Kagaya, N. Yasui-Furukori, T. Uno // Xenobiotica. - 2010. -V.40, №11. - P.782-789.

39. Ballent, M. P-glycoprotein in sheep liver and small intestine: gene expression and transport efflux activity [Text] / M. Ballent, M.R. Wilkens, L. Mate, A.S. Muscher, G. Virkel, J. Sallovitz, B. Schroder, C. Lanusse,

A. Lifschitz // J. Vet. Pharmacol. Ther. - 2013. - V.36, №6. - P.576-582.

40. Bamberger, D.M. Efficacies of various antimicrobial agents in treatment of Staphylococcus aureus abscesses and correlation with in vitro tests of antimicrobial activity and neutrophil killing [Text] / D.M. Bamberger, M.T. Fields, B.L. Herndon // Antimicrob. Agents Chemother. -1991. - V.35, №11. - P.2335-2339.

41. Bezombes, C. Restoration of TNF-a-induced ceramide generation and apoptosis in resistant human leukemia KG1a cells by the P-glycoprotein blocker [Text] / C. Bezombes, N. Maestre, G. Laurent, T. Levade, A. Bettaieb, J. Jaffrezou // FASEB J. - 1998, №12. - P.101-109.

42. Biswas, A. Elucidating the Jekyll and Hyde Nature of PXR: The Case for Discovering Antagonists or Allosteric Antagonists / A. Biswas, S. Mani, M.R. Redinbo, M.D. Krasowski, H. Li, S. Ekins // Pharm. Res. - 2009. - V.26, №8. - P.1807-1815.

43. Boekhorst, P.A. Multidrug resistant cells with high proliferative capacity determine response to therapy in acute myeloid leukemia [Text] / P.A. Boekhorst,

B. Lowenberg, J. van Kapel, K. Nooter, P. Sonneveld // Leukemia.- 1995. - V.9, №6. - P.1025-1031.

44. Bosilkovska, M. Geneva cocktail for cytochrome p450 and P-glycoprotein activity assessment using dried blood spots [Text] / M. Bosilkovska, C.F. Samer, J. Deglon, M. Rebsamen, C. Staub, P. Dayer, B. Wal der, J.A. Desmeules, Y. Daali // Clin. Pharmacol. Ther. - 2014. - V.96, №3. -P.349-359.

45. Burk, O. The impact of thyroid disease on the regulation, expression, and function of ABCB1 (MDR1/P Glycoprotein) and consequences for the disposition

of digoxin [Text] / O. Burk S.S. Brenner, U. Hofmann, H. Tegude, S. Igel, M. Schwab, M. Eichelbaum, M.D. Alscher // Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. - V.88, №5. - P.685-694.

46. Burke, J.D. The clinician-researcher in psychiatry [Text] / J.D. Burke,

H.A. Pincus, H. Pardes // Am. J. Psychiatry. - 1986, №143. - P.968-975.

47. Callaghan, R. Interaction of tamoxifen with the multidrug resistance P-glycoprotein [Text] / R. Callaghan, C.F. Higgins // Br. J. cancer. - 1995. - №71. -P.294-299.

48. Callen, D.F. Localization of the human multiple drug resistance gene, MDR1, to 7q21.1 [Text] / D.F. Callen, E. Baker, R.N. Simmers, R. Seshadri, I.B. Roninson // Hum. Genet. - 1987. - V.77. - P.142-144.

49. Carrigos, M. Competitive and Non-Competitive Inhibition of the Multidrug-Resistance-Associated P-glycoprotein ATPase [Text] / M. Carrigos, L.M. Mir, S. Orlowski // Eur. J. Biochem. - 1997. - V.244, №2. - P.664-673.

50. Chaudhary, P.M. Expression and activity of P-glycoprotein, a multidrug efflux pump, in human hematopoietic stem cells [Text] / P.M. Chaudhary,

I.B. Roninson // Cell. -1991. - Vol.66, №1. - P.85-94.

51. Chen, C. Some pharmacokinetic aspects of the lipophilic terfenadine and zwitterionic fexofenadine in human [Text] / C. Chen // Drugs R. D. - 2007. - V.8, №5. - P.301-314.

52. Chowbay, B. Meta-analysis of the influence of MDR1 C3435T polymorphism on digoxin pharmacokinetics and MDR1 gene expression [Text] / B. Chowbay, H. Li, M. David, Y.B. Cheung, E.J.D. Lee // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2005. - V.60, №2. - P.159-171.

53. Cleave, S.S. In silico exploration of phenytoin binding site in two catalytic states of human P-glycoprotein models [Text] / S.S. Cleave, R. Panda, P.K. Suresh // Indian J. Biochem. Biophys. - 2013. - V.50, №1. - P.7-13.

54. Cordon-Cardo, C. Expression of the multidrug resistance gene product (P-glycoprotein) in human normal and tumor tissues [Text] / C. Cordon-Cardo,

J.P. O'Brein, J. Boccia, D. Casals, J.R. Bertino, M.R. Melamed // J. Histochem. Cytochem. - 1990. - V.38, №9. - P.1277-1287.

55. Cuevas, J. Afobazole Modulates Neuronal Response to Ischemia and Acidosis via Activation of g-1 Receptors [Text] / J. Cuevas, A. Behensky, W. Deng, C. Katnik // J. of pharmacology and experimental therapeutics. - 2011. -Vol. 339, №1. - P.152-160.

56. David, G.B. Fruit juice inhibition of uptake transport: a new type of food-drug interaction [Text] / G.B. David // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2010. - V.70, №5. - P.645-655.

57. Devillier, P. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of desloratadine, fexofenadine and levocetirizine: a comparative review [Text] / P. Devillier, N. Roche, C. Faisy // Clin.Pharmacokinet. - 2008. - V.47, №4. -P.217-230.

58. Dickens, D., ABCB1 single nucleotide polymorphisms (1236C>T, 2677G>T, and 3435C>T) do not affect transport activity of human P-glycoprotein [Text] / D. Dickens, A. Owen, A. Alfirevic, M. Pirmohamed // Pharmacogenet. Genomics. - 2013. - V.23, №6. - P.314-323.

59. Ding, Z.J. Expression and significance of hypoxia-inducible factor-1 alpha and MDR1/P-glycoprotein in human colon carcinoma tissue and cells / Z.J. Ding, D. Li, X. Chen, F. Wang, P. Dong // Cancer Res. Clin. Oncol. - 2010. -V.136, №11. - P.1697-1707.

60. Dopp, J.M. Influence of Intermittent Hypoxia on Myocardial and Hepatic P-glycoprotein Expression / J.M. Dopp, J.J. Moran, N.J. Abel, N.A. Wiegert, J.B. Cowgill, E.B. Olson, J.J. Sims // Pharmacotherapy. - 2009. - V.29, №4. -P.365-372.

61. Drach, D. Subpopulations of normal peripheral blood and bone marrow cells express a functional multidrug resistant phenotype [Text] / D. Drach, S. Zhao, J. Drach, R. Mahadevia, C. Gattringer, H. Huber, M. Andreeff // Blood. - 1992. -V.80, №11. - P.2729-2734.

62. Ecker, G. The importance of a nitrogen atom in modulators of multidrug resistance [Text] / G. Ecker, M. Huber, D. Schmid, P. Chiba // Mol. Pharmacol. -1999. - V.56, №4. - P.791-796.

63. Ecker, G.F. Computational models for prediction of interactions with ABC-transporters / G.F. Ecker, T. Stockner, P. Chiba // Drug Discov Today. -2008. - V.13, №7-8. - P.311-317.

64. Fan, Y. Review of Transporter-Related Postmarketing Requirement or Postmarketing Commitment Studies [Text] / Y. Fan, B. Sun, S. Agarwal // Clinical pharmacology. - 2016. - V.56, №7. - P.193-204.

65. Feldmann, M. ABC Transporters And Drug Resistance In Patients With Epilepsy [Text] / M. Feldmann, M. Koepp // Curr Pharm Des. - 2016 Aug 10. [Epub ahead of print]

66. Fisher, M. Update of the stroke therapy academic industry roundtable preclinical recommendations [Text] / M. Fisher, G. Feuerstein, D.W. Howells, P.D. Hurn, T.A. Kent, S.I. Savitz, E.H. Loand // Stroke. - 2009. - V.40. - P.2244-2250.

67. Frankfurt, O.S.Intercellular transfer of drug resistance [Text] / O.S. Frankfurt, D. Seckinger, E.V. Sugarbaker // Cancer Res. - 1991. - V.51, №4. - P.1190-1195.

68. Frecska, E. A possibly sigma-1 receptor mediated role of dimethyltryptamine in tissue protection, regeneration, and immunity [Text] / E. Frecska, A. Szabo, M.J. Winkelman, L.E. Luna, D.J. McKenna // J. of neural transm. - 2013. - Vol.120, №4. - P.1024-1033.

69. Garrigues, A. The multidrug transporter, P-glycoprotein, actively mediates cholesterol redistribution in the cell membrane [Text] / A. Garrigues, A.E. Escargueil, S. Orlowski // PNAS. - 2002. - V.99, №16. - P. 10347-10352.

70. Geick, A. Nuclear Receptor Response Elements Mediate Induction of Intestinal MDR1 by Rifampin [Text] / A. Geick, M. Eichelbaum, O. Burk // The Journal of Biological Chemistry. - 2001. - V.276. - P.14581-14587.

71. Germann, U.A. Characterization of phosphorylation-defective mutants of human P-glycoprotein expressed in mammalian cells [Text] / U.A. Germann, T.C. Chambers, S.V. Ambudkar, T. Licht, C.O. Cardarelli, I. Pastan, M.M. Gottesman // Biol. Chem. - 1996. - V.271. - P.1708-1716.

72. Glavy, J.S. Identification of the in vivo phosphorylation sites for acidic-directed kinases in murine mdr1b P-glycoprotein [Text] / J.S. Glavy, S.B. Horwitz, G.A. Orr // Biol. Chem. - 1997. - V.272. - P.5909-5914.

73. Gottesman, M.M. Mechanisms of cancer drug resistance [Text] / M.M. Gottesman // Annu. Rev. Med. - 2002. - №53. - P.615-627.

74. Green, A.R. Animal models of stroke: do they have value for discovering neuroprotective agents / A.R. Green, T. Odergren, T. Ashwood // Trends. Pharmacol. Sci. - 2003. - V.24. - P.402-408.

75. Guidance for industry drug interaction studies - study design, data analysis, implications for dosing, and labeling recommendations / U.S. Department of health and human services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - Rockville, 2012. - 75 p.

76. Guner, Y.S. P-glycoprotein induction by breast milk attenuates intestinal inflammation in experimental necrotizing enterocolitis [Text] / Y.S. Guner A.L. Franklin, N.K. Chokshi, S.L. Castle, E. Pontarelli, J. Wang, L. Wang, N.V. Prasadarao, J.S. Upperman, A.V. Grishin, H.R. Ford // Lab. Invest. - 2011. - V.91, №11. - P.1668-1679.

77. Hadir, M.M. Development of validated stability-indicating chromatographic method for the determination of fexofenadine hydrochloride and its related impurities in pharmaceutical tablets [Text] / M.M. Hadir, A.S. Maha, V.O. Ileana // Chem. Cent. J. - 2011. - V.5. - P.76.

78. Hagenbuch, B. Transport of Xenobiotics Across the Blood-Brain Barrier [Text] / B. Hagenbuch, B. Gao, P.J. Meier // News Physiol. Sci. - 2002, №17. -P.231-234.

79. Hamid, A.A. A systematic review of hospitalization resulting from medicine-related problems in adult patients [Text] / A.A. Hamid,

M. Ghaleb, H. Aljadhey, Z. Aslanpour // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2014. - V.78, №2. - P.202-217.

80. Hamilton, K.O. Modulation of P-glycoprotein activity in Calu-3 cells using steroids and beta-ligands / K.O. Hamilton, M.A. Yazdanian, K.L. Audus// Int. J. Pharm. - 2001. - V.228, № 1-2. - P.171-179.

81. Haslam, I.S. Rifampin and digoxin induction of MDR1 expression and function in human intestinal (T84) epithelial cells [Text] / I.S. Haslam, K. Jones, T. Coleman, N.L. Simmons // Br. J. Pharmacol. - 2008. - V.154, №1. - P.246-255.

82. Hayashi, T. Conversion of psychological stress into cellular stress response: Roles of the sigma-1 receptor in the process [Text] / T. Hayashi // Psychiatry and Clinical Neurosciences. - 2015. - V.69. - P. 179-191.

83. Hrycyna, C.A. Mechanism of action of human P-glycoprotein ATPase activity. Photochemical cleavage during a catalytic transition state using orthovanadate reveals cross-talk between the two ATP sites [Text] / C.A. Hrycyna, M. Ramachandra, S.V. Ambudkar, Y.H. Ko, P.L. Pedersen, I. Pastan, M.M. Gottesman // J. Biol. Chem. - 1998. - V.273, №27. - P.1663-16634.

84. Javam, M. Effect of oxygen on multidrug resistance in term human placenta [Text] / M. Javam, M.C. Audettea, M. Iqbala, E. Bloisea, W. Gibbbc, S.G. Matthewsa // Placenta. - 2014. - V.35, №5. - P.324-330.

85. Jin, S. Transcriptional Regulation of the MDR1 gene by histone acetyltransferase and deacetylase is mediated by NF-Y / S. Jin // Mol. Cell. Biol. -1998. - V.18. - P.4377-4384.

86. Jones, S.A. The pregnane X receptor: a promiscuous xenobiotic receptor that has diverged during evolution [Text] / S.A. Jones, L.B. Moore, J.L. Shenk, G.B. Wisely, G.A. Hamilton, D.D. McKee, N.C.O. Tomkinson, E.L. LeCluyse, M.H. Lambert, T.M. Willsonm, S.A. Kliewer, J.T. Moore // Mol. Endocrinol. -2000. - V.14, №1. - P.27-39.

87. Jones, P.M. Mechanism of the ABC transporter ATPase domains: catalytic models and the biochemical and biophysical record /

P.M. Jones, A.M. George // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol.- 2013. - V.48, №1. -P.39-50.

88. Juliano, R.L. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell nutans [Text] / R.L. Juliano., V. Ling // Biochem. Biophis. Acta. - 1976. - V.455. №1. - P.155-162.

89. Kanthiah, S. D-Optimal mixture design optimization of an HPLC method for simultaneous determination of commonly used antihistaminic parent molecules and their active metabolites in human serum and urine [Text] / S. Kanthiah, V. Kannappan // Biomed Chromatogr. - 2017 Jan 6. doi: 10.1002/bmc.3932. [Epub ahead of print]

90. Karakus, S. Development and validation of a rapid RP-HPLC method for the determination of cetirizine or fexofenadine with pseudoephedrine in binary pharmaceutical dosage forms [Text] / S. Karakus, I. Kucukguzel, S.G. Kucukguzel // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2008. - V.46, №2. - P.295-302.

91. Kazumitsu, U. Human P-glycoprotein transports cortisol, aldosterone, anddexamethasone, but not progesterone / U. Kazumitsu, N. Okamura, M. Hirai, Y. Tanigawara, T. Saeki, N. Kioka, T. Komano, R. Hori // J. Biochem. - 1992. -V.267, №34. - P.24248-24252.

92. Kim, K.A. Effect of metronidazole on the pharmacokinetics of fexofenadine, a P-glycoprotein substrate, in healthy male volunteers [Text] / K.A. Kim, J.Y. Park // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2010. - V.66, №7. - P.721-725.

93. Kitada, K. Amplification of the ABCB1 region accompanied by a short sequence of 200bp from chromosome 2 in lung cancer cells [Text] / K. Kitada, T. Yamasaki, S. Aikawa // Cancer Genet. Cytogenet. - 2009. - V.194, №1. - P.4-11.

94. Konig, J. Transporters and drug-drug interactions: important determinants of drug disposition and effects [Text] / J. Konig, F. Muller, M.F. Fromm // Pharmacol. Rev. - 2013. - V.65, №3. - P.944-966.

95. Kullak-Ublick, G.A. Regulation of drug and bile salt transporters in liver and intestine / G.A. Kullak-Ublick, M.B. Becker [Text] // Drug Metab. Rev. -2003. - V.35, №4. - P.305-317.

96. Kuwahara, H. Blood-brain barrier and Alzheimer's disease [Text] / H. Kuwahara, Y. Nishida, T. Yokota // Brain Nerve. - 2013. - V.65, №2. - P.145-151.

97. Le Cluysell, E.L. Pregnane X receptor: molecularbasisforspecial differencesin CYP3A induction by xenobiotics [Text] / E.L. Le Cluysell // Chem. Biol. Interact. - 2001. - V.134, №3. - P.283-289.

98. Lee, S.D. Dose-Dependent Targeted Suppression of P-glycoprotein Expression and Function in Caco-2 Cells [Text] / S.D. Lee, J. Osei-Twun, K.M. Wasan // Mol Pharm. - 2013. - V.10, №6. - P.2323-2330.

99. Lenfant, C. Clinical Research to Clinical Practice — Lost in Translation? [Text] / C. Lenfant // N. Engl. J. Med. - 2003. - V.349. - P.868-874.

100.Lerner-Marmarosh, N. Large scale purification of detergent-soluble P-glycoprotein from Pichia pastoris cells and characterization of nucleotide binding properties of wild-type, Walker A, and Walker B mutant proteins / N. Lerner-Marmarosh, K. Gimi, I.L. Urbatsch, P. Gros, A.E. Senior // J. Biol. Chem. - 1999. - V.274, №49. - P.34711-34718.

101.Levchenko, A. Intercellular transfer of P-glycoprotein mediates acquired multidrug resistance in tumor cells [Text] / A. Levchenko, B.M. Mehta, X. Niu, G. Kang, L. Villafania, D. Way, D. Polycarpe, M. Sadelain, S.M. Larson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - V.102, №6. - P.1933-1938.

102. Liu, H. Solute Carrier Family of the Organic Anion-Transporting Polypeptides 1A2- Madin-Darby Canine Kidney II: A Promising In Vitro System to Understand the Role of Organic Anion-Transporting Polypeptide 1A2 in Blood-Brain Barrier Drug Penetration [Text] / H. Liu, N. Yu, S. Lu, S. Ito, X. Zhang, B. Prasad, E. He, X. Lu, Y. Li, F. Wang, H. Xu, G. An, J.D. Unadkat, H. Kusuhara, Y. Sugiyama, J. Sahi // Drug Metab. Dispos. - 2015. - V.43, №7. -P.1008-1018.

103. Liu, Z.H. Tamoxifen reverses the multi-drug-resistance of an established human cholangiocarcinoma cell line in combined chemotherapeutics [Text] / Z. Liu, Y. Ma, Y. He, P.Z. Yu-Kun, Z.H. Qin // Mol. Biol. Rep. - 2010. - №14. -P.169-177.

104.Loenarz, C. The hypoxia-inducible transcription factor pathway regulates oxygen sensing in the simplest animal, Trichoplaxadhaerens [Text] / C. Loenarz, M.L. Coleman, A. Boleininger, B. Schierwater, P.W. Holland, P.J. Rat cliffe, C.J. Schofield // EMBO Rep. - 2011. - V.12, №1. - P.63-70.

105. Lugo, M.R. Kinetic Validation of the Models for P-Glycoprotein ATP Hydrolysis and Vanadate-Induced Trapping. Proposal for Additional Steps [Text] / M.R. Lugo, F.J. Sharom // PLoS One. - 2014. - V.9, №6. doi: 10.1371/journal.pone.0098804PMCID: PMC4045855

106. Lv, R. Significance of MDR1 gene C3435T polymorphism in predicting childhood refractory epilepsy [Text] / R. Lv, X. Shao, T. Cuiab, Q. Wang // Epilepsy Res. - 2017. - V.132. - P.21-28.

107. Ma, A. P-glycoprotein alters blood-brain barrier penetration of antiepileptic drugs in rats with medically intractable epilepsy [Text] / A. Ma, C. Wang, Y. Chen, W. Yuan // Drug Des. Devel. Ther. - 2013, V.7. - 1447-454.

108.MacLean, C. Regional absorption of fexofenadine in rat intestine [Text] / C. MacLeana, U. Moenningb, A. Reichelb, G. Fricker // Eur. J. Pharm. Sci. - 2010. - V.41, №5. - P.670-674.

109.Malhotra, R. Quantitative Immunohistochemical Analysis Reveals Association between Sodium Iodide Symporter and Estrogen Receptor Expression in Breast Cancer [Text] / R. Malhotra, F. Varghese, A.B. Bukhari, A. Patil, A. Budrukkar, V. Parmar, S. Gupta, A. De // PLoS ONE. - 2013. - Vol.8, №1. -P.1-9.

110. Mason, J. The systemic safety of fexofenadine HCl [Text] / J. Mason, R. Reynolds, N. Rao // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - V.29, №3. - P.163-170.

111.Mazzotta, P. Treating allergic rhinitis in pregnancy. Safety considerations / P. Mazzotta, R. Loebstein, G. Koren // Drug Saf. - 1999. - V.20, №4. - P.361-375.

112. Mealey, K.L. P-glycoprotein mediated drug interactions in animals and humans with cancer [Text] / K.L. Mealey, J. Fidel // J. Vet. Intern. Med. - 2015. -V.29, №1. - P.1-6.

113.Miller, B.E. Tumor subpopulation interactions affecting melphalan sensitivity in palpable mouse mammary tumors [Text] / B.E. Miller, T. Machemer, M. Lehotan, G.H. Heppner // Cancer Res. - 1991. -V.51, №16. - P.4378-4387.

114.Miller, D.S. Modulation of P-glycoprotein at the blood-brain barrier: opportunities to improve central nervous system pharmacotherapy [Text] / D.S. Miller, B. Bauer, A.M.S. Hartz // Pharmacological reviews. - 2008. - V.60, №2. - P.196-209.

115. Miyazaki, M. Activation of human multidrug resistance-1 gene promoter in response to heat shock stress [Text] / M. Miyazaki, K. Kohno, T. Uchiumi, H. Tanimura, K. Matsuo, M. Nasu, M. Kuwano // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1992. - V.187. - P.677-684.

116.Mizutani, T. Genuine functions of P-glycoprotein (ABCB1) [Text] / T. Mizutani, M. Masatoshi, N. Emi, F. Kenji, T. Hiroshi, N. Yutaka, K. Yuko, N. Keiko, S. Shigeko, T. Kazuhiko // Curr. Drug Metab. - 2008. - V.9, №2. -P.167-174.

117.Molimard, M. Benedetti Comparison of pharmacokinetics and metabolism of desloratadine, fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in humans [Text] / M. Molimard, B. Diquet, M.S. Benedetti // Fund. &Clin. Pharmacol. - 2004. - V.18, №4. - P.399-411.

118. Moore, L.B. Pregnane X receptor (PXR), constitutive androstane receptor (CAR), and benzoate X receptor (BXR) define three pharmacologically distinct classes of nuclear receptors [Text] / L.B. Moore, J.M. Maglich, D.D. McKee

B. Wisely, T.M. Willson, S.A. Kliewer, M.H. Lambert, J.T. Moore // Molecular endocrinology. - 2002. - V.16, №5. - P.977-986.

119.Muller, C. P-glycoprotein stability is affected by serum deprivation and high cell density in multidrug-resistant cells [Text] / C. Muller, G. Laurent, V. Ling // J. Cell Physiol. - 1995. - V.163, №3. - P.538-544.

120. Muppavarapu, R. Sensitive LC-MS/MS-ESI method for simultaneous determination of montelukast and fexofenadine in human plasma: application to a bioequivalence study [Text] / R. Muppavarapu, S. Guttikar, M. Rajappan, K. Kama rajan, R. Mullangi // Biomed Chromatogr. - 2014. - V.28, №8. - P.1048-1056.

121.Nare, B. Benzimidazoles - potent anti-mitotic drugs: substrates for the P-glycoprotein transporter in multidrug-resistant cells [Text] / B. Nare, Z. Liu, R.K. Prichard, E. Georges // Biochemical pharmacology. - 1994. - V.48, №12. -Vol. - P.2215-2222.

122. O'Connor, R. The interaction of bortezomib with multidrug transporters: implications for therapeutic applications in advanced multiple myeloma and other neoplasias [Text] / R. O'Connor, M.G. Ooi, J. Meiller, J. Jakubikova, S. Klippel, J. Delmore, P. Richardson, K. Anderson, M. Clynes, C.S. Mitsiades, P. O'Gorman // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2013. - V.71, №5. - P.1357-1368.

123. Ohura, K. Design of Fexofenadine Prodrugs Based on Tissue-Specific Esterase Activity and Their Dissimilar Recognition by P-Glycoprotein [Text] / K. Ohura, Y. Nakada, S. Kotani, T. Imai // J. Pharm. Sci. - 2015. - V.104, №9. -P.3076-3083.

124.Prabhakar, S. Translational research challenges: finding the right animal models [Text] / S. Prabhakar // J. Investig. Med. - 2012. - V.60, № 8. - P.1141-1146.

125. Roerig, D.L. Kinetic characterization of P-glycoprotein-mediated efflux of rhodamine 6G in the intact rabbit lung [Text] / D.L. Roerig, S.H. Audi, S.B. Ahlf // Drug Metab. Dispos.- 2004. - V.32, №9. - P.953-958.

126. Russell, T. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerance of single- and multiple-dose fexofenadine hydrochloride in healthy male volunteers

[Text] / T. Russell, M. Stoltz, S. Weir // Clin. Pharmacol. Ther. - 1998. - V.64, №6. - P.612-621.

127. Safa, A.R. Molecular basis of preferential resistance to colchicine in multidrug-resistant human cells conferred by Gly-185—Val-185 substitution in P-glycoprotein [Text] / A.R. Safa, R.K. Stern, K. Choi, M. Agresti, I. Tamai, N.D. Mehta, I.B. Roninson // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 1990. - V.87, №18. -P.7225-7229.

128. Saver, J.L. Prehospital Use of Magnesium Sulfate as Neuroprotection in Acute Stroke [Text] / J.L. Saver, S. Starkman, M. Eckstein, S.J. Stratton,

F.D. Pratt, S. Hamilton, R. Conwit, D.S. Liebeskind, G. Sung, I. Kramer,

G. Moreau, R. Goldweber, N. Sanossian // The new England journal of medicine. -2015. - V.372. - P.528-536.

129. Scotto, K.W. Transcriptional regulation of MDR genes [Text] / K.W. Scotto, D. Egan // Cytotechnology. - 1998. - V.27. - P.257-269.

130. Shapiro, A.B. Stoichiometry of coupling of rhodamine 123 transport to ATP hydrolysis by P-glycoprotein / A.B. Shapiro, V. Ling // Eur. J. Biochem. -1998. - V.254. - P.189-193.

131. Sharom, F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter [Text] / F.J. Sharom // Essays Biochem. - 2011. - V.50. - P.161-178.

132. Shimizu, M.A. Effects of itraconazole and diltiazem on the pharmacokinetics of fexofenadine, a substrate of P-glycoprotein [Text] / M. Shimizu, T. Uno, K. Sugavara, T. Tateishi // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2006. -V.61, №5. - P.538-544.

133. Silva, R. Modulation of P-glycoprotein efflux pump: induction and activation as a therapeutic strategy [Text] / R. Silvaa, V. Vilas-Boasa, H. Carmoa, R.J. Dinis-Oliveira, F.Carvalhoa, M.L.Bastosa, F. Remiaoa // Pharmacology & Therapeutics. - 2015. - V.149. - P.1-123.

134. Simons, F.E. Clinical pharmacology of new histamine H1 receptor antagonists [Text] / F.E. Simons, K.J. Simons // Clin.Pharmacokinet.- 1999. -V.36, №5. - P.329-352.

135. Skazik, C. P-Glycoprotein (ABCB1) expression in human skin is mainly restricted to dermal components [Text] / C. Skazik, J. Wenzel, Y. Marquardt, A. Kim, H.F. Merk, D.R. Bickers, J.M. Baron // Exp. Dermatol.- 2011. - V.20, №5. -P.450-452.

136. Slubowski, V. Comparison of human, mouse and rat ABC transporters on basis of their substrate and inhibitor profile [Text] / Diplomarbeit Magistra der Pharmazie (Mag.pharm.). - Wein, 2012.

137. Stein, U.Modulation of mdr1 expression by cytokines in human colon carcinoma cells: an approach for reversal of multidrug resistance [Text] / U. Stein, W. Walther, R.N. Shoemaker // Br. J. Cancer. - 1996. - V.74, №9. - P.1384-1391.

138. Stephen, G.A. Structure of P-Glycoprotein Reveals a Molecular Basis for Poly-Specific Drug Binding [Text] / G.A. Stephen, J. Yu, A. Ward // Science. -2009. - V.323, №5922. - P.1718-1722.

139. Stephens, R.H. Kinetic profiling of P-glycoprotein-mediated drug efflux in rat and human intestinal epithelia [Text] / R.H. Stephens, C.A. O'Neill, A. Warhurst, G.L. Carlson, M. Rowland, G. Warhurst // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2001. - V.296. - P.584-591.

140. Su, L. Drug transporter, P-glycoprotein (MDR1), is an integrated component of the mammalian blood-testis barrier [Text] / L. Su, C.Y. Cheng, D.D. Mruk // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2009. - V.41, №12. - P.2578-2587.

141. Szakacs, G. The role of ABC transporters in drug absoption, distribution, metabolism, excretion and toxicity (ADME-Tox) [Text] / G. Szakacs, A. Varadi, C. Ozvegy-Laczka, B. Sarkadi // Drug Discov. Today. - 2008. - V.13, №9-10. -P.379-393.

142. Tahara, H. P-glycoprotein plays a major role in the efflux of fexofenadine in the small intestine and blood-brain barrier, but only a limited role in its biliary excretion [Text] / H. Tahara, H. Kusuhara, E. Fuse, Y. Sugiyama // Drug Metab. Dispos. - 2005. - V.33, №7. - P.963-968.

143. Tanaka, Y. Development of a highly sensitive methodology for quantitative determination of fexofenadine in a microdose study by multiple injection method using ultra-high performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry [Text] / Y. Tanaka, Y. Yoshikawa, H. Yasui // Biol. Pharm. Bull. - 2012. - V.35, №5. - P.698-704.

144. Tang, Y.Z. P-glycoprotein regulating biphasic insulin secretion in rat pancreatic beta cells [Text] / Y.Z. Tang, D.Q. Li, F.J. Sun, L. Li, D.M. Yu // Chin. Med. J. (Engl). - 2009. - V.12, №21. - P.2587-2592.

145. Thiebaut, F. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues [Text] / F. Thiebaut, T. Tsuruo, H. Hamada, M.M. Gottesman, I. Pastan, M.C. Willingham // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. - V.84, №21. - P.7735-7738.

146. Tofilon, P.J.Effect of cell-cell interactions on drug sensitivity and growth of drug-sensitive and -resistant tumor cells in spheroids [Text] / P.J. Tofilon, N. Buckley, D.F. Deen// Science. - 1984. - V.226, №4676. - P.862-864.

147.Ushigome, F. Human placental transport of vinblastine, vincristine, digoxin and progesterone: contribution of P-glycoprotein / F. Ushigome, H. Takanaga, H. Matsuo, S. Yanai, K. Tsukimori, H. Nakano, T. Uchiumi, T. Nakamura, M. Kuwano, H. Ohtani, Y. Sawada // Eur. J. Pharmacol. - 2000. -V.408, №1. - P.1-10.

148. Wang, X. Nrf2 Upregulates ATP Binding Cassette Transporter Expression and Activity at the Blood-Brain and Blood-Spinal Cord Barriers [Text] / X. Wang, C.R. Campos, J.C. Peart, L.K. Smith, J.L. Boni, R.E. Cannon, D.S. Miller // J. Neurosci. - 2014. - V.34, №25. - P.8585-8593.

149. Wang, Z.C. Genetic polymorphisms of the multidrug resistance 1 gene MDR1 and the risk of hepatocellular carcinoma / Z.C. Wang, L. Liu, X. Liu, J. Hu, Y.Wu, J.Shi, L.Yang, M. Duan, X. Wang, J. Zhou, J. Fan, Q. Gao // Tumour Biol. - 2015. - V.36, №9. - P.7007-7015.

150. Wartenberg, M. Regulation of the multidrug resistance transporter P-glycoprotein in multicellular prostate tumor spheroids by hyperthermia and

reactive oxygen species [Text] / M. Wartenberg, S. Gronczynska, M.M. Bekhite, T. Saric, W. Niedermeier, J. Hescheler, H. Sauer // Int. J. Cancer. - 2005. - V.113, № 2. - P.229-240.

151. Wessler, D.J. The P-Glycoprotein Transport System and Cardiovascular Drugs [Text] / D.J. Wessler, L.T. Grip, J. Mendell, R.P. Giugliano // JACC. -2013. - V.61, №25. - P.2495-2502.

152. Wu, F. Ultrasound Reverses Multidrug Resistance in Human Cancer Cells by Altering Gene Expression of ABC Transporter Proteins and Bax Protein [Text] / F. Wu, Z. Shao, B. Zhai, C. Zhao, D. Shen // Ultrasound Med. Biol. -2010. - V.15. - P.557-561.

153.Xie, Y. Pim-1 kinase protects P-glycoprotein from degradation and enables its glycosylation and cell surface expression [Text] / Y. Xie, M. Burcu, D.E. Linn, Y. Qiu, M.R. Baer // Mol. Pharmacol. - 2010. - V.78, №2. - P.310-318.

154. Yague, E. P-glycoprotein (MDR1) expression in leukemic cells is regulated at two distinct steps, mRNA stabilization and translational initiation [Text] / E. Yague, A.L. Armesilla, G. Harrison, J. Elliott, A. Sardini, C.F. Higgins, S. Raguz // Biol. Chem. - 2003. - V.278. - P.10344-10352.

155. Yang, C.P. Differential transport properties of two mdr gene products are distinguished by progesterone / C.P. Yang D. Cohen, L.M. Greenberger, S.I. Hsu, S.B. Horwitz // J. Biol. Chem. - 1990. -V.265, №18. - P.10282-10288.

156. Yang, C.P. Progesterone interacts with P-glycoprotein in multidrug-resistant cells and in the endometrium of gravid uterus [Text] / C.P. Yang, S.G DePinho, L.M. Greenberger, R.J. Arceci, S.B. Horwitz // J. Biol. Chem. -1989. - V.264, №2. - P.782-728.

157. Yu, J. Key Findings from Preclinical and Clinical Drug Interaction Studies Presented in New Drug and Biological License Applications Approved by the Food and Drug Administration in 2014 [Text] / J. Yu, T.K. Ritchie, Z. Zhou, I. Ragueneau-Majlessi // Drugs metabolism and disposition. - 2016. - V.44. - P.83-101.

158. Yu, N. Effects of Brain IKKß Gene Silencing by Small Interfering RNA on P-Glycoprotein Expression and Brain Damage in the Rat Kainic Acid-Induced Seizure Model [Text] / N. Yu, H. Liu, Y. Zhang, L. Su, X. Liu, L. Li, J. Hao, X. Huang, Q. Di // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2014. - V.13, №4. -P.661-672.

159. Zhang, Z. Regulation of the stability of P-glycoprotein by ubiquitination [Text] / Z. Zhang, J. Wu, W.N. Hait, J. Yang // Mol. Pharmacol. - 2004. - V.66. -P.395-403.

160. Zhang, H. Rat pregnane X receptor: molecular cloning, tissue distribution, and xenobiotic regulation [Text] / H. Zhang, E. LeCulyse, L. Liu, M. Hu, L. Matoney, W. Zhu, B. Yan // Arch. Biochem. Biophys. - 1999. - V.368, №1. - P.14-22.

161. Zhang, W. Cell-cycle-dependent turnover of P-glycoprotein in multidrug-resistant cells [Text] / W. Zhang, V. Ling // J. Cell Physiol. - 2000. - V.184, №1. -P.17-26.

162. Zhou, H.L. Intercellular transfer of P-glycoprotein from the drug-resistant human bladder cancer cell line BIU-87 does not require cell-to-cell contact [Text] / H.L. Zhou, X. Yang, F. Zhang, J. Luo, J. Pang, S. Yan, F. Luo, J. Liu, W. Wang, Y. Cui, X. Su // J. Urol. - 2013. - V.190, №3. - P.1069-1075.

163. Zhou, Q. ABCB1 gene polymorphisms, ABCB1 haplotypes and ABCG2 c.421c > A are determinants of inter-subject variability in rosuvastatin pharmacokinetics [Text] / Q. Zhou, Z.R. Ruan, H. Yuan, D.H. Xu, S. Zenq // Pharmazie. - 2013. - V.68, №2. - P.129-134.

164. https: //imagej. nih. gov

165. https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_33134.htm

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает глубокую благодарность:

Научному руководителю - заведующей кафедрой фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, д. м. н., профессору Якушевой Елене Николаевне за огромную помощь и поддержку на всех этапах выполнения диссертационной работы;

заведующему ЦНИЛ ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, к.б.н., доценту Никифорову Александру Алексеевичу за помощь в выполнении генотипирования добровольцев, а также иммуногистохимических исследований;

заведующему патологоанатомическим отделением ГУЗ «Рязанский областной клинический онкологический диспансер», к.м.н. Виноградову Игорю Юрьевичу за помощь в выполнении и анализе иммуногистохимических исследований;

а также всем сотрудникам кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, оказавшим поддержку в выполнении этой работы.