Влияние мелатонии на канцерогенез, индуцируемый уретаном и бенз(а)пиреном у мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Веснушкин, Георгий Михайлович

• Веснушкин, Георгий Михайлович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Веснушкин, Георгий Михайлович

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Общая характеристика мелатонина.

1.2. Влияние мелатонина на канцерогенез.

1.3. Механизмы онкопротекторного действия мелатонина.

ГЛАВА 2, Материал и методы исследования.

2.1. Животные.

2.2. Схема экспериментов.

2.3. Патоморфологические методы исследования.

2.4. Биохимические методы исследования.

2.5. Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3. Влияние мелатонина на канцерогенез легких, индуцируемый уретаном у мышей.

3.1. Влияние мелатонина на частоту, множественность и размеры опухолей легких.

3.2. Влияние мелатонина на патоморфологию опухолей легких.

3.3. Влияние мелатонина на показатели перекисного окисления липидов в сыворотке крови и ткани легких.

ГЛАВА 4. Влияние мелатонина на канцерогенез мягких тканей, индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей.

4.1. Влияние мелатонина на частоту, множественность и размеры опухолей мягких тканей.

4.2. Влияние мелатонина на латентный период развития опухолей, продолжительность жизни и выживаемость опухоленосителей.

4.3. Влияние мелатонина на патоморфологию опухолей мягких тканей.

4.4. Влияние мелатонина на показатели перекисного окисления липидов в сыворотке крови и опухолевой ткани.

ГЛАВА 5. Влияние мелатонина на канцерогенез кожи, индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей.

5.1. Влияние мелатонина на частоту, множественность и размеры опухолей кожи.

5.2. Влияние мелатонина на латентный период развития опухолей, продолжительность жизни и выживаемость опухоленосителей.

5.3. Влияние мелатонина на патоморфологию опухолей кожи.

5.4. Влияние мелатонина на показатели перекисного окисления липидов в сыворотке крови и опухолевой ткани.

ГЛАВА 6. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние мелатонии на канцерогенез, индуцируемый уретаном и бенз(а)пиреном у мышей»

Актуальность исследования. В настоящее время заболеваемость злокачественными новообразованиями во всём мире неуклонно растет (D.M. Parkin et al., 2001). Именно поэтому поиск препаратов, препятствующих развитию рака, является одной из основных задач противораковой борьбы.

В последние годы большое внимание уделяется изучению биологических эффектов мелатонина - гормона, синтезируемого в эпифизе (шишковидной железе) животных, преимущественно в ночные часы (В. Claustrat et al., 2005). Мелатонин обладает широким спектром физиологических влияний на эндокринную и репродуктивную функцию (В.Н. Анисимов, 2003; Ф.И. Комаров и соавт., 2004; В. Claustrat et al., 2005), поведение (Э.Б. Арушанян, 2005) и экспрессию генов (С.В. Анисимов и соавт., 2002; S.V. Anisimov, N. Popovic., 2004).

Многочисленные экспериментальные исследования позволили установить, что наиболее важными физиологическими эффектами мелатонина являются: контроль циркадных и сезонных ритмов, стимуляция многих метаболических процессов, ингибирующее действие на пигментный метаболизм, антигонадотропное действие, седативное и галлюциногенное действие на центральную нервную систему, подавление клеточной пролиферации и противоопухолевое действие в условиях экспериментального опухолевого роста. Кроме того, мелатонин является одним из сильнейших эндогенных антиок-сидантов (Э.Б. Арушанян, 2004; JI.M. Берштейн, 2004; Ф.И. Комаров и соавт., 2004; М.А. Пальцев, И.М. Кветной, 2006; Т.В. Кветная, И.В. Князькин, 2003; С. Bartsch et al., 2001; R.J. Reiter et al., 2002).

Несмотря на то, что противоопухолевая активность мелатонина известна довольно давно, в течение длительного периода времени действие мелатонина изучалось главным образом in vitro на культурах опухолевых клеток различного гистогенеза (S. Cos, E.J. Sanchez-Barcelo, 2000). В опытах, выполненных in vitro, показано, что эффект мелатонина зависит от его дозы (С. Bartsch et al., 2001).

В опытах in vivo было установлено, что введение экзогенного мела-тонина тормозит развитие спонтанных опухолей и канцерогенез молочной железы, индуцируемый введением 7,12-диметилбенз(а)антрацена (ДМБА) или N-нитрозометилмочевины (НММ) у самок крыс (V.N. Anisimov, 2003а; С. Aubert et al., 1980; D.E. Blask, 1993; S.A. Musatov et al., 1999). Мелатонин также тормозит развитие опухолей шейки матки и влагалища, индуцируемых интравагинальными аппликациями ДМБА (V.N. Anisimov et al., 2000) и папиллом кожи, индуцированных накожными аппликациями бенз(а)пирена (БП) и кротонового масла у мышей (А.С. Kumar, U.N. Das, 2000). Мелатонин оказывает подавляющее влияние на канцерогенез толстого кишечника, индуцируемый 1,2-диметилгидразином (ДМГ) (V.N. Anisimov et al., 1997; V.N. Anisimov, 2001a) и гепатоканцерогенез, индуцируемый введением диэтил-нитрозамина (ДЭНА) (К.В. Dakshayani et al., 2005) или ДЭНА с фенобарбиталом у крыс (К.М. Rahman et al., 2003). В большинстве указанных работ in vivo мелатонин применялся в одной дозе.

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что результаты большинства исследований являются не вполне убедительными с точки зрения правил и требований, предъявляемых к экспериментам по изучению влияния различных химических соединений на процессы канцерогенеза. В некоторых экспериментах мелатонин вводился сравнительно малому числу животных (10-20 животных в группе); в других - введение препарата начинали, когда все животные были старыми; эксперимент заканчивали, когда животные достигали 50 % летальности или в другое произвольное время; аутопсия и корректное патоморфологическое исследование не всегда проводилось (V.N. Anisimov, 2006). В то же время, в литературе имеются сведения о стимулирующем влиянии мелатонина на некоторые опухоли в эксперименте (V.N. Anisimov et al., 2001; R.D. Lipman et al., 1998; W. Pierpaoli et al., 1991; В.И. Романенко, 1983, 1985).

Следовательно, для более полного понимания действия мелатонина на канцерогенез, для выявления закономерностей его онкостатического действия необходимы исследования на большем количестве моделей с использованием канцерогенов различного механизма действия и разной органной специфичности.

Таким образом, изучение механизмов антиканцерогенного действия мелатонина на моделях индуцированного канцерогенеза, а также исследование дозовой зависимости его эффектов является актуальным направлением экспериментальной онкологии.

Цель исследования - изучить влияние мелатонина при введении в разных дозах на развитие новообразований и перекисное окисление липидов на моделях химического канцерогенеза легких, кожи и мягких тканей у мышей.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1) Изучить влияние разных доз мелатонина на частоту, множественность и размеры опухолей легких, индуцируемых уретаном у мышей;

2) Изучить влияние разных доз мелатонина на частоту, множественность и размеры опухолей мягких тканей на модели опухолей подкожной клетчатки, индуцируемых бенз(а)пиреном (БП) у мышей, а также латентный период опухолей, продолжительность жизни животных и выживаемость опу-холеносителей;

3) Изучить влияние разных доз мелатонина на частоту, множественность и размеры опухолей кожи, индуцируемых БП у мышей, а также латентный период опухолей, продолжительность жизни животных и выживаемость опухоленосителей;

4) Изучить влияние мелатонина на динамику гистологических изменений и пролиферативную активность в изучаемых опухолях;

5) Изучить динамику некоторых показателей перекисного окисления липидов в сыворотке крови и опухолевой ткани у мышей в условиях индуцированного канцерогенеза и при коррекции мелатонином в разных дозах;

6) Проанализировать дозовую зависимость влияния мелатонина на изучаемые морфологические и биохимические показатели;

Научная новизна работы. В работе впервые исследовано влияние мелатонина на канцерогенез мягких тканей in vivo, продемонстрировано его подавляющее действие на развитие опухолей подкожной клетчатки и их метастатическую активность. Также в работе впервые показано, что мелатонин достоверно ингибирует канцерогенез легких. Продемонстрировано антиканцерогенное и антиметастатическое действие мелатонина в отношении опухолей кожи. На всех изучаемых моделях опухолей установлено антипролифе-ративное действие мелатонина.

В работе впервые изучена и проанализирована дозовая зависимость антиканцерогенного действия мелатонина в отношении изучаемых индуцированных опухолей in vivo. Показано, что введение мелатонина как в малых (2 мг/л), так и в больших (20 мг/л) дозах оказывает онкопротекторный эффект, наиболее выраженный при введении меньшей дозы.

В работе проанализировано влияние мелатонина на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в условиях индуцированного канцерогенеза и впервые показано, что антиоксидантный эффект меньшей дозы мелатонина (2 мг/л) более выражен, чем эффект большей (20 мг/л) дозы.

Практическая ценность работы состоит в том, что полученные результаты могут служить экспериментальным обоснованием для дальнейшего изучения онкопротекторного потенциала мелатонина, разработки научно-обоснованных рекомендаций по применению мелатонина с целью профилактики злокачественных новообразований.

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры патологии и кафедры онкологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», отдела канцерогенеза и онкогеронтологии НИИ онкологии проф. Н.Н. Петрова.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Введение в ночные часы мелатонина, не оказывая влияния на общую частоту опухолей легких, индуцируемых уретаном у мышей, значительно уменьшает их множественность, размеры, пролиферативную активность, повышает степень дифференцировки опухолевой ткани.

2. Мелатонин значительно уменьшает общую частоту развития сарком подкожной клетчатки, индуцируемых БП у мышей, а также их пролиферативную активность и способность к метастазированию; увеличивает латентный период развития опухолей, продолжительность жизни животных и выживаемость опухоленосителей.

3. Мелатонин значительно уменьшает общую частоту развития опухолей кожи, индуцируемых БП у мышей, снижая количество злокачественных опухолей, их пролиферативную активность и метастатический потенциал; увеличивает латентный период развития опухолей, продолжительность жизни животных и выживаемость опухоленосителей.

4. Введение изучаемых канцерогенов (уретан, БП) животным сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов, как в сыворотке крови, так и в ткани опухолей; введение мелатонина уменьшает, а в ряде случаев полностью нивелирует эти изменения.

5. Эффект мелатонина на канцерогенез и процессы перекисного окисления липидов зависит от дозы препарата с более выраженным эффектом малой дозы (2 мг/л) по сравнению с большой дозой (20 мг/л).

Апробация работы. Результаты работы были доложены и обсуждены на VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006); 5-ой, 6-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2006, 2007); XIII, XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007); Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологи» (Курск, 2006); Научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2006" (Санкт-Петербург, 2006); XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2006); XXXIV Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева) (Саранск, 2006); Европейской конференции по старению (Инсбрук, 2006); Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» (Санкт-Петербург, 2007); IV научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2007); 16-й Международной конференции «СПИД, рак и общественное здоровье» (Санкт-Петербург, 2007); VI Европейском конгрессе Международной ассоциации геронтологии и гериатрии (Санкт-Петербург, 2007).

По теме диссертации опубликовано 16 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 137 страницах, документирована 10 таблицами и иллюстрирована 78 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материала и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3, 4 и 5), обсуждения полученных результатов (глава 6), выводов и библиографического указателя, включающего 225 источников, в том числе 30 отечественных и 195 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Веснушкин, Георгий Михайлович

ВЫВОДЫ

1. На модели канцерогенеза легких, индуцируемого внутрибрюшин-ным введением уретана у мышей, установлено, что мелатонин оказывает выраженный онкопротекторный эффект, проявляемый в уменьшении множественности, размеров и пролиферативной активности опухолей, а также в повышении степени их дифференцировки;

2. Мелатончн оказывает антиканцерогенное и антиметастатическое действие в отношении опухолей мягких тканей индуцируемых подкожным введением БП у мышей, снижая частоту их развития и пролиферативную активность, увеличивая латентный период развития неоплазм, а также выживаемость мышей с опухолями;

3. Мелатонин угнетает канцерогенез кожи, индуцируемый аппликациями БП, что проявляется уменьшением частоты, множественности, размеров и пролиферативной активности опухолей, снижением метастатического потенциала опухолей, увеличением латентного периода их развития, а также продолжительности жизни и выживаемости опухоленосителей;

4. Канцерогенез легких, индуцируемый уретаном, а также канцерогенез мягких тканей и кожи, индуцируемый БП сопровождается активацией процессов ПОЛ в сыворотке крови и тканях-мишенях. Применение мелатонина препятствует окислительному стрессу, вызываемому этими канцерогенами.

5. Установлено, что на всех трех использованных моделях канцерогенеза онкопротекторный и антиоксидантный эффекты мелатонина были обратно пропорциональны дозе этого пинеального гормона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные позволят обосновать рекомендации при разработке схем применения мелатонина для профилактики онкологических заболеваний.

114

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Веснушкин, Георгий Михайлович, 2007 год

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003. - 468 с. - С. 198.

2. Анисимов В.Н., И.А. Виноградова. Световой режим, мелатонин и риск развития рака // Вопр. онкол. 2006. - Т. 52, № 5. - С. 491-498.

3. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Мелатонин и эпита-ламин угнетают липидную пероксидацию у крыс // Докл. РАН. 1996. - Т. 348.-Р. 765-767.

4. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Влияние мелатонина и эпиталамина на активность антиоксидантных защитных систем у крыс // Докл. РАН. 1997. - Т. 352. - Р. 831-833.

5. Анисимов В.Н., Забежинский М.А., Попович И.Г. Мелатонин угнетает канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгидразином у крыс: эффекты и возможные механизмы // Вопр. онкол. 2000. - Т. 46, № 2. -С. 136-148.

6. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Дильман В.М. Сопоставление противоопухолевой активности экстрактов эпифиза, гипоталамуса, мелатонина и сигетина у мышей с перевивным раком молочной железы // Вопр. онкол. 1973. - № 10. - С. 99-101.

7. Анисимов С.В., Богелер К.Р., Анисимов В.Н. Изучение влияния мелатонина на экспрессию генов в сердце мышей с помощью микрочиповой технологии // Докл. АН. 2002. - Т. 383. - С. 1-6.

8. Арушанян Э.Б. Антистрессорные возможности эпифизарного мелатонина // Мелатонин в норме и патологии / Под ред. Ф.И. Комарова и др. М.: Медпрактика, 2004. С. 198-222.

9. Арушанян Э.Б. Хронофармакология на рубеже веков. Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2005. - 575 с.

10. Бениашвили Д.Ш., Биланишвили В.Г., Менабде М.З. и др. Модифицирующее влияние режима освещения и электромагнитных полей на развитие опухолей молочной железы, индуцируемых N-нитрозометилмочевиной у самок крыс //Вопр. Онкол. 1993.-Т. 39, № 1.-С. 52-60.

11. П.Берштейн JT.M. Онкоэндокринология: Традиции, современность и перспективы. СПб.: Наука, 2004. - 343 с.

12. Грицюте Л. А. Экспериментальные опухоли легких. М.: Медицина», 1975.-С.

13. Гублер Е.Г. Количественные методы анализа результатов медицинских исследований. Л.: Медицина, 1978. - 296 с.

14. Дьяконов Л.П., Ситьков В.И. Животная клетка в культуре. Методы и применение в биотехнологии. М.: Компания Спутник +, 2000. - 400 с.

15. Зайцев В.Г., Закревский В.И. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма // Вестн. Волгоград, мед. акад. Т. 54, вып. 4 - Волгоград, 1998. - С. 49-53.

16. Кветная Т.В., Князькин И.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии. СПб.: ВМедА, 2003. - 93 с.

17. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. М.; ИД Медпрактика-М. 2004. - 308 с.

18. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии: Учеб. пособие. Н.Новгород. - 2000. - 24 с.

19. Конюхова С.Г., Дубрикайтис А.Ю., Шабунович Л.В. Роль активации перекисного окисления в патогенезе экспериментального перитонита // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1989. - № 5. - С. 557-559.

20. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Определение активности каталазы // Лаб. дело. 1988. - № 1. - С. 16-19.

21. Кураласов А.К. Экспериментальное обоснование применения искусственных фоторежимов для лечения рака молочной железы в Казахстане // Дисс. докт. мед. наук. М.: Всесоюзный онкол. центр, 1990.

22. Лазарев Н.И., Ирд Е.А., Смирнова И.О. Экспериментальные модели эндокринных гинекологических заболеваний // М.: Медицина, 1976.

23. Мусатов С.А., Розенфельд С.В., Того Е.Ф., Михеев B.C., Анисимов В.Н. Влияние мелатонина на мутагенность и противоопухолевую активность цитостатиков у мышей // Вопр. онкол. 1997. — Т. 43. - С. 623-627.

24. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндок-ринологии. М.: Медицина, 2006. - 384 с.

25. Романенко В.И. Мелатонин как возможный эндогенный лейкемо-генный (бластомогенный) агент // Гематол. Трансфуз. 1983. - Т. 2. - С. 4750.

26. Романенко В.И. Сравнительная оценка бластомогенной активности метоксильных дериватов серотонина // Дисс. канд. мед. наук. Всесоюзный онкол. центр. М.: 1985.

27. Смирнова И.О. Экспериментальное обоснование лечения мастопатии микродозами йода // Дисс. канд. мед. наук. Всесоюзный онкол. центр. -М., 1966.

28. Хаецкий И.К. Влияние гипоталамо-гипофизарных нарушений, вызываемых постоянным освещением, на развитие индуцированных опухолей молочных желез у крыс // Вопр. эксперимент, онкол., вып. 1. Киев: Здо-ров'я, 1965.-С. 87-93.

29. Харитонов С.В., Плотникова Н.А., Кемайкин С.П. Динамика изменений морфологических и биохимических показателей при коррекции индуцированного опухолевого роста антиоксидантами // Вестник Волгоградского гос. мед. ун-та. 2005. - № 1 (13). - С. 20-22.

30. Шабад JI.M. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте. Изд-во «Медицина», 1967. 384 С.

31. Acuna-Castroviejo D., Escames G., Carozo A., Leon J., Khaldy H., Reiter R.J. Melatonin, mitochondrial homeostasis and mitochondrial-related diseases // Curr. Topics Med. Chem. 2002. - Vol. 2. - P. 133-152.

32. Angeli A., Gatti G., Sartori M.L., Ponte D., Carignola R. Effect of exogenous melatonin on human natural killer (NK) cell activity. An approach to the immunomodulatory role of the pineal gland. Edited by Gupta D., Attanasio A.,

33. Reiter R.J. Tubingen: Brain Research Promotion. 1988. - P. 145-156.

34. Anisimov S.V., Popovic N. Genetic analysis of melatonin biology // Rev. Neurosci. 2004. - Vol. 15. - P. 209-230.

35. Anisimov V.N. Life span extension and cancer risk: myths and reality // Exp. Gerontol. 2001b. - Vol. 36. - P. 1101-1136.

36. Anisimov V.N. Effects of exogenous melatonin a review // Toxicol. Pathol. - 2003a. - Vol. 31, No. 6. - P. 589-603.

37. Anisimov V.N. The role of pineal gland in breast cancer development // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003b. - Vol. 46. - P. 221-234.

38. Anisimov V.N. Effect of melatonin on life span and longevity, in: S.R. Pandi-Perumal, D.P. Cardinali (Eds.), Melatonin: Biological Basis of Its Function in Health and Disease, Eurekah.com/Landes Biosciences, Georgetown, TX, 2006, pp. 45-59.

39. Anisimov V.N., Zhukova O.V., Beniashvili D.Sh., Bilanishivili V.G., Menabde M.Z. Light deprivation, electromagnetic fields and mammary carcinogenesis // Adv. Pineal Res. 1994. - Vol. 7. - P. 229-234.

40. Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A. Melatonin and colon carcinogenesis: I. Inhibitory effects of melatonin on development of intestinal tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats // Carcinogenesis. 1997. - Vol. 18.-P. 1549-1553.

41. Anisimov V.N., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G. et al. Dose-dependent effect of melatonin on life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice // Exp. Gerontol. 2003b. - Vol. 38. - P. 449-461.

42. Arendt J. Human responses to light and melatonin // Adv. Pineal Res. -1994.-Vol. 8.-P. 439-441.

43. Arendt. J. Melatonin and the Mammalian Pineal Gland // Chapman and Hall, London, 1995.

44. Aubert C., Janiaud P., Lecalvez J. Effect of pinealectomy and melatonin on mammary tumor growth in Sprague-Dawley rats under different conditions of lighting//J. Neural Transmiss. 1980.-Vol. 47.-P. 121-130.

45. Bard F.M., Habit O.H.M., Harraz M.M. Radioprotective effect of melatonin assayed by measuring chromosomal damage in mitotic and meiotic cells //

46. Mutat. Res. 1999. - Vol. 444. - P. 367-372.

47. Bartsch C., Bartsch II., Blask D.E., Cardinali D.P., Hrushesky W.J.M., Mecke D. The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy (Eds.) // Berlin: Springer. 2001. - 578 p.

48. Bartsch C., Bartsch H., Karasek M. Melatonin in clinical oncology // Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. 1. - P. 30-38.

49. Bartsch C., Bartsch H. The antitumor activity of pineal melatonin and cancer enhancing life styles in industrialized societies // Cancer Causes Control. -2006.-Vol. 17.-P. 559-571.

50. Bartsch H., Bartsch C. Effect of melatonin on experimental tumors under different photoperiods and times of administration // J. Neural. Transm. 1981. -Vol. 52.-P. 269-279.

51. Bartsch H., Bartsch C., Flehmig B. Differential effect of melatonin on slow and fast growing passages of a human melanoma cell line // Neuroendocrinol. Lett. 1986. - Vol. 8. - P. 289-293.

52. Bettahi I., Pozo D., Osuna C. et al. Physiological concentrations of melatonin inhibit nitric oxide synthase in the rat hypothalamus // J. Pineal Res. -1996.-Vol. 20.-P. 205-210.

53. Blask D.E. The pineal: an oncostatic gland? // The Pineal Gland / R.J. Reiter. eds. 1984. - P. 253-284.

54. Blask D.E Melatonin in oncology / In: H.S. Yu, R.J. Reiter (Eds.), Melatonin biosynthesis, physiological effects, and clinical applications // CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 447-475.

55. Blask D.E., Hill S.M. Effects of melatonin on cancer: studies on MCF-7 human breast cancer cells in culture // J. Neural. Transm. (Suppl.). 1986. - Vol. 21.-P. 433-449.

56. Blask D.E., Wilson S.T., Lemus-Wilson A.M. The oncostatic and onco-modulatory role of the pineal gland and melatonin // In: Adv. Pineal Res. / G.J.M. Maestroni, A. Conti, R.J. Reiter. eds. London: John Libbey and al., 1994. - P. 235-241.

57. Blask D.E., Sauer L.A., Dauchy R.T. Melatonin as a chronobiotic / anticancer agent: cellular, biochemical, and molecular mechanisms of action and theirimplications for circadian-based cancer therapy // Curr. Top. Med. Chem. 2002. -Vol. 2.-P. 113-132.

58. Burden R.H. Superoxide and hydrogen peroxide in relation to mammalin cell proliferation // Free Radic. Biol. Med. 1995. - Vol. 18. - P. 775-794.

59. Cagnoli C.M., Atabay C., Kharlamova E., Manev H. Melatonin protects neurons from singlet oxygen-induced apoptosis // J. Pineal Res. 1995. - Vol. 18. - P. 222-226.

60. Calvo J.R., Raffi-El-Idrissi M., Pozo D., Guerrero J.M. Immunomodulatory role of melatonin: specific binding sites in human and rodent lymphoid cells //J. Pineal Res. 1995.-V. 18.-P. 119-126.

61. Canuto R.A., Muzio G., Biocca M.E., Dianzani M.U. Lipid peroxidation in rat AH-130 hepatoma cells enriched in vitro with arachidonic acid // Cancer Res. 1991. - Vol. 51. - P. 4603-4608.

62. Clapp-Lilly K.L., Smith M.A., Perry G„ Harris P.L., Zhu X., Duffy L.K. Melatonin acts as antioxidant and prooxidant in an organotypic slice culture model of Alzheimer's disease//Neuro Report.-2001. Vol. 12.-P. 1277-1280.

63. Claustrat В., Brun J., Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin // Sleep Med. Rev. 2005. - Vol. 45. - P. 11-24.

64. Conti A., Haran-Ghera N., Maestroni G.J.M. Role of pineal melatonin and melatonin-induced-immuno-opioids in murine leukemogenesis // Med. Oncol. Tumor Pharmacother. 1992. - Vol. 9. - P. 87-92.

65. Conti A., Maestroni G.J.M. The clinical neuroimmunotherapeutic role of melatonin in oncology // J. Pineal Res. 1995. - Vol. 19. - P. 103-110.

66. Cos S., Blask D.E., Lemus-Wilson A., Hill A.B. Effects of melatonin on the cell cycle kinetics and "estrogen rescue" of MCF-7 human breast cancer cells in culture//J. Pineal Res. 1991. - Vol. 10.-P. 36-42.

67. Cos S., Blask D.E. Melatonin modulates growth factor activity in MCF-7 human breast cancer cells // J. Pineal Res. 1994. - Vol. 17. - P. 25-32.

68. Cos S., Sanchez-Barcelo E.J. Melatonin and mammary pathological growth//Front. Neuroendocrin. 2000. - Vol. 17.-P. 133-170.

69. Cos S., Mediavilla M.D., Fernandez R., Gonzalez-Lamuno D., Sanchez-Barcelo E.J. Does melatonin induce apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells in vitro? // J. Pineal Res. 2002. - Vol. 32. - P. 90-96.

70. Coto-Montes A., Hardeland R. Antioxidative effects of melatonin in Dro-sphila melanogaster: Antagonization of damage induced by the inhibition of cata-lase // J. Pineal Res. 1999. - Vol. 27. - P. 154-158.

71. Currier N.L., Sun L.Z., Miller S.C. Exogenous melatonin: quantitative enhancement in vivo of cells mediating non-specific immunity // J. Neuroimmunol. -2000.-Vol. 104.-P. 101-108.

72. Cuzzocrea S., Tan D.X., Costantino G., Mazzon E., Caputi A.P., Reiter R.J. The protective role of endogenous melatonin in carageenan-induced pleurisy in the rat // FASEB J. 1999. - Vol. 13.-P. 1930-1938.

73. Dakshayani K.B., Subramanian P. Effect of melatonin on N-nitroso-diethylamine-induced hepatocarcinogenesis in rats with reference to biochemical circadian rhythms //Toxicol. Mech. Methods, 2005.

74. Davison A.C., Hinkley D.V. Bootstrap Methods and Their Application. Cambridge University Press, Cambridge, England, 1997.

75. Deerberg F., Bartsch C., Pohlmeyer G., Bartsch H. Effect of melatonin and physiological epiphysectomy on the development of spontaneous endometrial carcinoma in BDII/HAN rats // Cancer Biother. Radiopharm. 1997. - Vol. 12. -P. 420.

76. Dreher D., Junod A.F. Role of oxygen free radicals in cancer development // Eur. J. Cancer. 1996. - Vol. 32A. - P. 30-38.

77. Durand R-E. The influence of microenvironmental factors during cancer therapy // In Vivo. 1994. - Vol. 8, № 5. - P. 691-702.

78. Eck-Enriquez K., Kiefer T.L., Spriggs L.L., Hill S.M. Pathways through which a regimen of melatonin and retinoic acid induced apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells // Breast Cancer Res. Treat. 2000. - Vol. 61. - P. 229239.

79. El-Missiry M.A., El-Aziz A.F. Influence of melatonin on proliferation and antioxidant system in Ehrlich ascites carcinoma cells // Cancer Lett. 2000. -Vol. 151.-P. 119- 125.

80. Fletcher R. Practical methods of optimization. John Wiley & Sonh, New York, 2nd ed., 1987.

81. Ghosh B.C., El-Domieri A.A.H., Das Gupta Т.К. Effect of melatonin on hamster melanoma // Surg. Forum. 1973. - Vol. 24. - P. 121-122.

82. Gilad E., Cuzzocrea S., Zingarelli В., Salzman A.L., Szabo C. Melatonin is a scavenger of peroxynitrite // Life Sci. 1997. - Vol. 60. - PL169-PL174.

83. Gompertz B. On the nature of the function expressive of the law of human mortality, and on the new mode of determining the values of life contingencies. Philosophical Transaction, The Royal Soc. (London). 1825. - Vol. 115. - P. 513-585.

84. Gonzalez R., Sanchez A., Ferguson J.A. et al. Melatonin therapy of advanced human malignant melanoma // Melanoma Res. 1991. - Vol. 1. - P. 237-243.

85. Goto M., Oshima I., Tomita Т., Ebihara S. Melatonin content of the pineal gland in different mouse strains // J. Pineal Res. 1989. - Vol. 7. - P. 195-204.

86. Hamilton T. Influence of environmental light and melatonin upon mammary tumor induction // Br. J. Surg. 1969. - Vol. 56. - P. 764-766.

87. Hu D.N., Roberts J.E. Melatonin inhibits growth of cultured human uveal melanoma cells // Melanoma Res. 1997. - Vol. 7. - P. 27-31.

88. Jankovic B.D., Isakovic K., Petrovic S. Effect of pinealectomy on immune reactions in the rat// Immunology. 1970. - Vol. 8. - P. 1-5.

89. Kanishi Y., Kabayashi Y., Noda S., Ishizuka В., Saito K. Differential growth inhibitory effect of melatonin on two endometrial cancer cell lines // J. Pineal Res. 2000. - Vol. 28. - P. 227-233.

90. Karbownik M. Potential anticarcinogenic action of melatonin and other antioxidants mediated by antioxidative mechanisms // Neuroendocrinol. Lett. -2002. Vol. 23, Suppl 1. - P. 39-44.

91. Karbownik M., Lewinski A., Reiter R.J. Anticarcinogenic actions of melatonin which involve antioxidative processes: comparison with other antioxidants //Int. J. Biochem. Cell Biol. 2001. - Vol. 33.-P. 735-753.

92. Kilic E., Kilic U., Reiter R.J., Bassetti C.L., Hermann D.M. Prophylactic use of melatonin protects against focal cerebral ischemia in mice: role of endo-thelin converting enzyme-1 // J. Pineal Res. 2004. - Vol. 37. - P. 247-251.

93. Klaunig J.E., Xu Y., Isenberg J.S., Bachowski S., Kolaja K.L., Jiang J., Stevenson D.E., Walborg E.F.Jr. The role of oxidative stress in chemical carcinogenesis // Environ. Health Perspect. 1998. - Vol. 106. - P. 289-295.

94. Klaunig J.E., Kamendulis L.M. The role of oxidative stress in carcinogenesis // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2004. - Vol. 44. - P. 239-267.

95. Kothari L. Influence of chronic melatonin on 9,10-dimethyl-l,2-benzanthrazene-induced mammary tumors in female Holtzman rats exposed to continuous light // Oncology. 1987. - Vol. 44. - P. 64-69.

96. Kothari L. Effect on the mammary gland morphology, DNA synthesis, hormone profiles and incidence of mammary cancer in rats // The Pineal Gland and Cancer / Gupta D., Attanasio A., Reiter R.J. (Eds.). London: Brain Research Promotion, 1988.-P. 210-219.

97. Kothari A., Borges A., Ingle A., Kothari L. Combination of melatonin and tamoxifen as a chemoprophylaxis against A^-nitroso-N-methylurea-induced rat mammary tumors // Cancer Lett. 1997. - Vol. 111. - P. 59-66.

98. Kotler M., Rodriguez C., Sainz R.M. et al. Melatonin increases gene expression for antioxidant enzymes in rat brain cortex // J. Pineal Res. 1998. -Vol. 24. - P. 83-89.

99. Kramer K. Antioxidanzien in der Onkologie // Dtsch. Zschr. Onkol. -1994. Vol. 26, № 3. - S. 77-89.

100. Kubatka P., Kalicka K., Chamilova M. et al. Nimesulide and melatonin in mammary carcinogenesis prevention in female Sprague-Dawley rats // Neo-plasma. 2002. - Vol. 49. - P. 255-259.

101. Kumar A.C., Das U.N. Effect of melatonin on two stage skin carcinogenesis in Swiss mice // Med. Sci. Monit. 2000. Vol. 6, № 3. - P. 471-475.

102. Lapin V., Ebels I. Effect of some low molecular weight sheep pineal fractions and melatonin on different tumors in rats and mice // Oncology. 1976. -Vol. 33.-P. 11-13.

103. Lemus-Wilson A., Kelly P.A., Blask D.E. Melatonin blocks the stimulatory effects of prolactin on human breasts cancer cell growth in culture // Br. J. Cancer. 1995. - Vol. 72. - P. 1435-1440.

104. Leon-Blanco M.M., Guerrero J.M., Reiter R.J., Calvo J.R., Pozo D. Melatonin inhibits telomerase activity in the MCF-7 tumor cell line both in vivo and in vitro // J. Pineal Res. 2003. - Vol. 35. - P. 204-211.

105. Lewinski A., Sewerynek E., Wajs E., Lopaczynski W., Sporny S. Effects of the pineal gland on the growth processes of Guerin epithelioma in male Wistar rats // Cytobios. 1993. - Vol. 73. - P. 89-94.

106. Lipman R.D., Bronson R.T., Wu D., Smith D.E., Prior R. et al. Disease incidence and longevity are unaltered by dietary antioxidant supplementation initiated during middle age in C57BL/6 mice // Mech. Ageing Dev. 1998. - Vol. 103. P. - 269-284.

107. Lissoni P., Giani L., Zerbini S., Trabattoni P., Rovelli F. Biotherapy with the pineal immunomodulating hormone melatonin versus melatonin plus aloe vera in untreatable advanced solid neoplasms // Nat. Immun. 1998. - Vol. 16. - P.27-33.

108. Lissoni P., Rovelli F., Malugani F., Bukovec R., Conti A., Maestroni

109. G.J.M. Antiangiogenic activity of melatonin in advanced cancer patients // Neuro-endocrinol. Lett. 2001. - Vol. 22. - P. 45-47.

110. Lissoni P. Is there a role for melatonin in supportive care? // Support Care Cancer. 2002. - V. 10. - P. 110-116.

111. Liu F., Ng T.B., Fung M.C.: Pineal indoles stimulate the gene expression of immunomodulating cytokines // J. Neural. Transm. 2001. - Vol. 108. - P. 397405.

112. Liu X., Chen Z., Chua С. C., Ma Y. S., Youngberg G. A., Hamdy R. et al. Melatonin as an effective protector against doxorubicin-induced cardiotoxicity. //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. H254-H263.

113. Maestroni G.J.M. Melatonin and the immune system: therapeutic potential in cancer, viral diseases, and immunodeficiency states. In: Bartsch C., Bartsch

114. H., Blask D.E., Cardinali D.P., Hrushesky W.J.M., Mecke D. eds. // The Pineal Gland and Cancer. Neuroimmunoendocrine Mechanisms in Malignancy. 2001. Berlin: Springer, pp. 384-394.

115. Maestroni G.J.M. The immunoneuroendocrine role of melatonin // J. Pineal Res. 1993. - Vol. 14. - P. 1-10.

116. Maestroni G.J.M., Conti A., Pierpaoli W. Role of the pineal gland in immunity II. Melatonin enhances the anti-body response via an opiatergic mechanism //Clin. Exp. Immunol. 1994.-Vol. 68.-P. 384-391.

117. Martin V., Herrera F., Carrera-Gonzalez P., Garcia-Santos G., Antolin I., Rodriguez-Bianco J., Rodriguez C. Intracellular signaling pathways involved in the cell growth inhibition of glioma cells by melatonin // Cancer Res. 2006. - Vol. 66, № 2

118. Mayo J.C., Sainz R.M., Antolin I., Herrera F., Martin V., Rodriquez C. Melatonin regulation of antioxidant enzyme gene expression // Cell Mol. Life Sci. -2002.-Vol. 59.-P. 1706-1713.

119. Mayo J.C., Tan D.X., Sainz R.M., Lopez-Burillo S., Reiter R.J. Oxidative damage to catalase induced by peroxyl radicals: Functional protection by melatonin and other antioxidants // Free Radic. Res. 2003. - Vol. 37. - P. 543-553.

120. Mediavilla M.D., Guezmez A., Ramos S., Kothari L., Garijo F., Sanchez-Barcelo E.J. Effect of melatonin on mammary gland lesions in transgenic mice overexpressing N-ras proto-oncogene // J. Pineal Res. 1997. - Vol. 22. - P. 86-94.

121. Meki A.R., Abdel-Ghaffar S.K., El-Gibaly I. Aflatoxin B1 inducesapop-tosis in rat liver: protective effect of melatonin // Neuroendocrinol. Lett. 2001. -Vol. 22.-P. 417-426.

122. Melancon K., Cheng Q., Kiefer T.L. et al. Regression of NMU-induced mammary tumors with the combination of melatonin and 9-cis-retinoic acid // Cancer Lett. 2005. - Vol. 227. - P. 29-48.

123. Melchiorri D., Reiter R.J., Attia A.M., et al. Potent protective effect of melatonin on in vivo paraquat-induced oxidative damage in rats // Life Sci. -1995.-Vol. 56.-P. 83-89.

124. Mills E., Wu P., Seely D., Guyatt G. Melatonin in the treatment of cancer: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis // J. Pineal Res. 2005. - Vol. 39. - P. 360-366.

125. Mockova K., Mnichova M., Kubatka P. et al. Mammary carcinogenesis induced in Wistar: Han rats by thecombination of ionizing radiation and dimethyl-benz(a)anthracene: prevention with melatonin // Neoplasma. 2000. - Vol. 47. -P. 227-229.

126. Musatov S.A., Anisimov V.N., Andre V., Vigreux G., Godard Т., Gauduchon P. et al. Modulatory effects of melatonin on genotoxic response of reference mutagens in the Ames test and the comet assay // Mutat. Res. 1998. -Vol. 417.-P. 75-84.

127. Musatov S.A., Anisimov V.N., Andre V., Vigreuz C., Godard Т., Sichel F. Effects of melatonin on N-nitroso-N-methylurea-induced carcinogenesis in rats and mutagenesis in vitro (Ames test and COMET assay) // Cancer Lett. ~ 1999. -Vol. 138.-P. 37-44.

128. Naidu P.S., Singh A., Kaur P., Sandhir R., Kulkawi S.K. Possible mechanism of action of melatonin attenuation of haloperidol-induced orofacial dyskinesia // Pharmacol. Biochem. Behav. 2003. - Vol. 74. - P. 641-648.

129. Neri В., Fiorelli C., Moroni F. et al. Modulation of human lymphoblas-toid interferon activity by melatonin in metastatic renal cell carcinoma: A phase II study // Cancer. 1994. - Vol. 73. - P. 3015-3019.

130. Noda Y., Mori A., Liburty R., Packer L. Melatonin and its precursors scavenge nitric oxide // J. Pineal Res. 1999. - Vol. 27. - P. 159-164.

131. Okatani Y., Wakatsuki A., Reiter R.J., Miyahara Y. Acutely administered melatonin restores hepatic mitochondrial physiology in old mice // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003. - Vol. 35. - P. 367-375.

132. Osseni R.A., Rat P., Bogdan A., Warnet J.M., Touitou Y. Evidence ofprooxidant and antioxidant action of melatonin on human liver cell line HepG2 // Life Sci. 2000. - Vol. 68. - P. 387-399.

133. Pablos M.I., Reiter R.J., Ortiz G.G., Guerrero J.M., Agapito M.T., Chuang J.I., Sewerynek E. Rhythms of glutathione peroxidase and glutathione reductase in brain of chick and their inhibition by light // Neurochem. Int. 1998. -Vol. 32.-P. 69-75.

134. Panzer A., Viljoen M. The validity of melatonin as an oncostatic agent // J. Pineal Res. 1997. - Vol. 22. - P. 184-202.

135. Pappolla M.A., Sos M., Omar R.A., Bick R.J., Hickson-Bick D.L., Reiter R.J. et al. Melatonin prevents death of neuroblastoma cells exposed to the Alzheimer amyloid peptide //J. Neurosci. 1997. - Vol. 17. - P. 1683-1690. .

136. Parkin D.M., Bray F.I., Devesa S.S. Cancer burden in the year 2000. The global picture // Eur. J. Cancer. 2001. - Vol. 37. - P. S4-S66.

137. Pawlikowski M., Winczyk K., Karasek M. Oncostatic action of melatonin: facts and question marks // Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. 1.-P. 24-29.

138. Pentney P. An investigation of melatonin in the gastrointestinal tract. PhD thesis, University of Guelph. 1995, pp. 1-161.

139. Pieri C., Marra M., Monari R., Decchioni R., Marcheselli F. Melatonin: A peroxyl radical scavenger more potent than vitamin E // Life Sci. 1994 (suppl). -Vol. 55.-P. 271-276.

140. Pierpaoli W., Maestroni G.J. Melatonin: a principal neuroimmunoregula-tory and anti-stress hormone: its anti-aging effect // Immunol. Lett. 1987. - Vol. 16.-P. 355-361.

141. Pierpaoli W., Dall'Ara A., Pedrinis E., Regelson W. The pineal control of aging: the effects of melatonin and pineal grafting on survival of older mice // Ann. NY Acad. Sci. 1991.-Vol. 621.-P. 291-313.

142. Pierrefiche G., Laborit H. Oxygen radicals, melatonin and aging // Exp. Gerontol. 1995. - Vol. 30. - P. 213-227.

143. Pozo D., Reiter R.J., Calvo J.R., Guerrero J.M. Physiological concentrations of melatonin inhibit nitric oxide synthase in rat cerebellum // Life Sci. -1994. Vol. 55. - PL455-PL460.

144. Pozo D., Reiter R.J., Calvo J.R. et al. Inhibition of cerebellar nitric oxide synthase and cyclic GMP production by melatonin via complex formation with colmodulin // J. Cell Biochem. 1997. - Vol. 65. - P. 430-442.

145. Provinciali M., Stefano G.D., Bulian D., Tibaldi A., Fabris N. Effect of melatonin and pineal grafting on thymocyte apoptosis in aging mice // Mech. Ageing Dev. 1996.-Vol. 90.-P. 1-19.

146. Rahman K.M., Sugie S., Watanabe Т., Tanaka Т., Mori H. Chemopre-ventive effects of melatonin on diethylnitrosamine and phenobarbital-induced hepatocarcinogenesis in male F344 rats // Nutrition and cancer. 2003. - Vol. 47, № 2. - P. 148-155.

147. Rao G.N., Ney E., Herbert R.A. Effect of melatonin and linoleic acid on mammary cancer in transgenic mice with c-neu breast cancer oncogene // Breast Cancer Res. Treatm. 2000. - Vol. 64. - P. 287-296.

148. Reiter R.J. The pineal and its hormones in the control of reproduction in mammals//Endocrin. Rev. 1980. - Vol. l.-P. 109-131.

149. Reiter R.J., Tan D.X., Poeggeler B. et al. Melatonin, free radicals and cancer initiation // In: Advances in Pineal Research. London, 1994. - Vol. 7. - P. 211-228.

150. Reiter R.J., Tan D.X., Osuna C., Gitto E. Actions of melatonin in the reduction of oxidative stress: A review // J. Biomed. Res. 2000. - Vol. 7. - P. 444458.

151. Reiter R.J., Tan D.-X., Qi W., Manchester L.C., Karbownik M., Calvo J.R. Pharmacology and physiology of melatonin in the reduction of oxidative stress in vivo//Biol. Signals Recept. 2000. - Vol. 9.-P. 160-171.

152. Reiter R.J., Tan D.X., Manchester L.C., Qi W., Biochemical reactivity of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species: a review of the evidence // Cell Biochem. Biophys. 2001. - Vol. 34. - P. 237-256.

153. Reiter R.J., Tian D.-X., Mayo J.C., Sainz R.M., Leon J., Crarnocki Z. Melatonin as an antioxidant: biochemical mechanisms and pathophysiological implications in humans // Acta Biochim. Polonica. 2003. - Vol. 50. No.4. - P. 1129-1146.

154. Sainz R.M., Mayo J.C., Uria H., Kotler M., Antolin I., Rodriguez C. The pineal neurohormone melatonin prevents in vivo and in vitro apoptosis in thymocytes //J. Pineal Res. 1995. - Vol. 19.-P. 178-188.

155. Sainz R.M., Mayo J.C., Reiter R.J., Antolin I., Esteban M.M., Rodriguez C. Melatonin regulates glucocorticoid receptor: an answer to its antiapoptotic action in thymus//FASEB J.-2000.-Vol. 13.-P. 1547-1556.

156. Sainz R.M., Mayo J.C., Rodriguez C., Tan D.X., Lopez-Burillo S., Reiter R.J. Melatonin and cell death: differential actions on apoptosis in normal and cancer cells // CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 2003. - Vol. 60. - P. 1407-1426.

157. Sauer L.A., Dauchy R.T., Blask D.E. Polysaturated fatty acids, melatonin and cancer prevention//Biochem. Pharmacol.-2001.-Vol. 61. -P. 1455-1462.

158. Shah P.N., Mhatre M.C., Kothari L. Effect of melatonin on mammary carcinogenesis in intact and pinealectomized rats in varying photoperiods // Cancer Res. 1984. - Vol. 44. - P. 3403-3407.

159. Singh J.P., Selvindran К., Banu S.M., Padmavathi R., Sakthisekaran D. Protective role of Apigenin on the status of lipid peroxidation and antioxidant defense against hepatocarcinogenesis in Wistar rats // Phytomedicine. 2004. - Vol. 11.-P. 309-314.

160. Skrzydlewska E., Sulkowski S., Koda M., Zalewski В., Kanczuga-Koda L., Sulkowska M. Lipid peroxidation and antioxidant status in colorectal cancer // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11. - P. 403-406.

161. Skwarlo-Sonta K. Melatonin in immunity: comparative aspects // Neu-rondocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. L. - P. 61-66.

162. Slominski A., Pruski D. Melatonin inhibits proliferation and melano-genesis in rodent melanoma cells // Exp. Cell Res. 1993. - Vol. 206. - P. 189194.

163. Srinivasan V., Maestroni G.J.M., Cardinali D.P., Esquifino A.I., Pandi-Perumal S.R., Miller S.C. Melatonin, immune function and aging // Immun. Ageing. 2005. - Vol. 2. - 17.

164. Stanberry L.R., Das Gupta Т.К., Beattie C.W. Photoperiodic control of melanoma growth in hamster: Influence of pinealectomy and melatonin // Endocrinology. 1983. - Vol. 113.-P. 469-475.

165. Subramanian A., Kothari L. Melatonin, a suppressor of spontaneous murine mammary tumors // J. Pineal Res. 1991. - V. 10. - P. 136-140.

166. Subramanian A., Kothari L.S. Suppressive effect by melatonin on different phases of 9,10-dimethyl-l,2-benzanthracene (DMBA)-induced rat mammary gland carcinogenesis // Anticancer Drugs. 1991. - Vol. 2. - P. 297-303.

167. Tamarkin L., Cohen D., Roselle C., Reichert M. Melatonin inhibition and pinealectomy enhancement of 7,12-dimethylbenza.anthracene-induced mammary tumors in the rat // Cancer Res. -1981.- Vol. 41. P. 4432^436.

168. Tamimi R.M., Lagiou P., Adami H.O., Trichopoulos D. Prospects for chemoprevention of cancer // J. Intern. Med. 2002. - Vol. 251. - P. 286-300.

169. Tan D.X., Chen L.D., Poeggeler В., Manchester L.C., Reiter R.J. Melatonin: A potent, endogenous hydroxyl radical scavenger // Endocrine J. 1993. -Vol. l.-P. 57-60.

170. Tan D.X., Manchester L.C., Burkhardt S., et al. N-acetyl-N-formyl-S-metoxykynuramine, a biogenic amine and melatonin metabolite, functions as a potent antioxidant // FASEB J. 2001. - Vol. 15. - P. 2294-2296.

171. Tas F., Hansel H., Belce A., Ilvan S., Argon A., Camlica H., Topuz E. Oxidative stress in breast cancer // Med. Oncol. 2005. - Vol. 22. - P. 11-16.

172. Tian Y.M., Zhang G.Y., Dai Y.R. Melatonin rejuvenates degenerated thymus and redresses peripheral immune functions in aged mice // Immunol. Lett. -2003.-Vol. 88.-P. 101-104.

173. Turusov V.S., Mohr U. (Eds.) Pathology of Tumours in Laboratory Animals. Vol. I. Tumours of the Mouse. 2nd ed. IARC Sci. Publ. No. 111. Lyon: I ARC, 1994.

174. Urata Y., Honma S., Goto S., Todoroki S., Iida Т., Cho S., Honma K., Kondo T. Melatonin induces gamma-glutamylcysteine synthetase mediated by activator protein-1 in human vascular endothelial cells // Free Radic. Biol. Med. -1999.-Vol. 27.-P. 838-847.

175. Uz Т., Giusti P., Franceschini D., Kharlamov A., Manev H. Protective effect of melatonin against hippocampal DNA damage induced by intraperitoneal administration of kainate to rats //Neuroscience. 1996.-Vol. 73.-P. 631-636.

176. Vijayalaxmi, Reiter R.J., Herman T.S. et al. Melatonin and radioprotec-tion from genetic damage: In vivo / in vitro studies with human volunteers // Mu-tat. Res. 1996.-Vol. 371.-P. 221-228.

177. Vijayalaxmi, Reiter R.J., Meltz M.L. Melatonin reduces gamma radiation-induced primary DNA damage in human blood lymphocytes // Mutat. Res. -1998. Vol. 397. - P. 203-208.

178. Vijayalaxmi, Thomas C.R., Reiter R.J., Herman T.S. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 2575-2601.

179. Vijayalaxmi, Reiter R.J., Tan D.X. et al. Melatonin as a radioprotective agent: a review // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004. - Vol. 59. - P. 639653.

180. Walker M.J., Chaudhuri P.K., Beattie C.W. et al. Neuroendocrine and endocrine correlates to hamster melanoma growth in vitro // Surg. Forum. 1978. -Vol.29.-P. 151-152.

181. Weisburger J.H., Rivenson A., Choi C.I., Reinhardt J., Pittman В., Zang E. Inhibition of lung, mammary gland and colon tumors by melatonin // Proc.

182. Amer. Assoc. Cancer Res. 2003. - Vol. 44. - P. 1133-1134.

183. Whisler L.C., WoodN.B., Caldarelli D.D., Hutchinson J.C., Panje W.R., Friedman M., Preisler H.D., Leurgans S., Nowak J., Coon J.S. Regulators of proliferation and apoptosis in carcinoma of the larynx // Laryngoscope. 1998. - Vol. 108.-P. 630-638.

184. Wolfler A., Caluba H.C., Abuja P.M., Dohr G., Schauenstain K., Lieb-mann P.M. Prooxidant activity of melatonin promotes fas-induced cell death in human leukemic Jurkat cells // FEBS Lett. 2001. - Vol. 502. - P. 127-131.

185. Yu Q., Miller S.C., Osmond D.G. Melatonin inhibits apoptosis during early B-cell development in mouse bone marrow // J. Pineal Res. 2000. - Vol. 29.-P. 86-93.

186. Zang L.Y., Cosma G., Gardner H., Vallynathan V. Scavenging of reactive oxygen species by melatonin // Biochim. Biophys. Acta. 1998. - Vol. 1425. - P. 467-477.

187. Zhdanova I.V., Wurtman R.J., Morabito C. et al. Effects of low oral dose of melatonin, given 2-4 hours before habitual bedtime, on sleep in normal young humans // Sleep. 1996. - Vol. 19. - P. 423-431.