Патофизиологическое обоснование применения мелатонина и производных 3-оксипиридина при доброкачественном опухолевом росте, индуцированном уретаном. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Пашкевич, Ирина Владимировна

• Пашкевич, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пашкевич, Ирина Владимировна

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль свободнорадикальных процессов в пато - и морфогенезе опухолевого роста

1.2. Антиоксиданти и их значение в качестве онкостатических средств

1.2.1. Ферментные антиоксиданти

1.2.2. Синтетические антиоксиданти

1.3. Общая характеристика мелатонина 26 1.3.1. Мелатонин как антиоксидант 32 1.4 Уретановая модель опухолевого роста

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 38 2.1. Характеристика экспериментального материала и методика проведения опытов

2.2 Биохимические методы исследования

2.3 Патоморфологические методы исследования

2.4 Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Исследование динамики биохимических показателей крови при коррекции антиоксидантами на уретановой модели неоплазий легких

3.2. Изучение динамики биохимических показателей крови при применении мелатонина в условиях уретанового опухолевого роста

3.3. Морфологическая характеристика новообразований легочной ткани, индуцированных уретаном

3.4. Влияние эмоксипина на динамику морфологической картины экспериментальных аденом легких

3.5.Морфологическая картина индуцированных аденом легких при воздействии мексидолом

3.6. Влияние мелатонина на частоту, множественность и размеры экспериментальных опухолей легких

3.7. Воздействие мелатонина на патоморфологическую картину индуцированных неоплазий легких

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патофизиологическое обоснование применения мелатонина и производных 3-оксипиридина при доброкачественном опухолевом росте, индуцированном уретаном.»

В настоящее время заболеваемость злокачественными новообразованиями во всём мире неуклонно возрастает (Parkin D.M. et al., 2001). Именно поэтому поиск препаратов, препятствующих развитию опухолей, исследование закономерностей канцерогенеза и возможной фармакологической коррекции неоплазий является одной из основных задач противоопухолевой борьбы (Анисимов В.Н. 2008). Важная особенность опухолевого роста - изменение уровня свободно радикальных реакций, которое проявляется в повышенной антиоксидантной активности опухолевой ткани, с одной стороны, и истощении антиоксидантной системы защиты организма-опухоленосителя, с другой. При этом величина антиоксидантной активности существенна для процессов клеточной пролиферации, так как антиоксиданты участвуют в регуляции размножения клеток

В настоящее время достаточно интересной и научно обоснованной является свободнорадикальная теория опухолевого роста, согласно которой при физиологических условиях синтез свободных радикалов отвечает требованиям клеточного метаболизма, обеспечивающим нормальную жизнедеятельность клеток. При избыточном образовании в организме свободных радикалов, не соответствующим физиологическим потребностям, реализуется их альтернативное воздействие (Бобырев В.Н.,1994). Внедряясь в билипид-ный слой цитолеммы, свободные радикалы инициируют реакции перекисно-го окисления липидов, что приводит к повреждению мембран, нарушению их функций и к возможной неопластической трансформации (Анисимов В.Н., 2005).

В последние годы большое внимание уделяется изучению биологических эффектов мелатонина - гормона, синтезируемого в эпифизе (шишковидной железе) животных, преимущественно в ночные часы (Claustrat В. et al., 2005). Мелатонин обладает широким спектром физиологических влияний на эндокринную и репродуктивную функцию (Анисимов В.Н., 1998; Комаров

Ф.И. и соавт., 2004; Claustrat В. et al., 2005), поведение (Арушанян Э.Б., 2005; Anisimov V.N. et al., 2006) и экспрессию генов (Анисимов СВ. и соавт., 2002;. Anisimov S.V, Popovic N., 2004).

Многочисленные экспериментальные исследования позволили установить, что наиболее важными физиологическими эффектами мелатонина являются: контроль циркадных и сезонных ритмов, стимуляция многих метаболических процессов, ингибирующее действие на пигментный метаболизм, антигонадотропное действие, седативное и галлюциногенное, действие на центральную нервную систему, подавление клеточной пролиферации и противоопухолевое действие в условиях экспериментального опухолевого роста. Кроме того, мелатонин является одним из сильнейших эндогенных антиок-сидантов (Арушанян Э.Б., 2004; Берштейн JI.M., 2004; Комаров Ф.И. и соавт., 2004; Пальцев М.А., Кветной И.М., 2007; Bartsch С. et al., 2001; Reiter R.J. et al., 2002).

В организме существует многокомпонентная система, предотвращающая свободнорадикальные процессы и защищающая организм от продуктов метаболизма в подобных реакциях (Гавриленко Г.А., 1991). Естественные ан-тиоксиданты инактивируют перекисное окисление липидов и не дают свободным радикалам накапливаться в организме. Однако, естественная антиоксидантная система организма часто оказывается перегруженной и бывает не в состоянии инактивировать огромное количество свободных радикалов, что влечет за собой повышенный риск опухолевого роста (Анисимов В.Н., 2008).

Решить данную проблему помогает использование антиоксидантов экзогенного происхождения. Большое внимание в последнее время отводится производным 3-оксипиридина (мексидол, эмоксипин, проксипин). В основе их антиоксидантного действия лежит способность ингибировать стадию инициации свободнорадикальной реакции, тем самым снижая возможность развития неоплазий (Деремедведь J1.B., 1998).

В доступной литературе данные об онкостатическом действии антиок-сидантов в условиях использования препаратов с выраженным опухолевым эффектом представлены не в полном объеме.

Несмотря на то, что противоопухолевая активность мелатонина известна довольно давно, в течение длительного периода времени действие мелатонина изучалось главным образом in vitro на культурах опухолевых клеток различного гистогенеза (Cos S., Sanchez-Barcelo E.J., 2000). В опытах, выполненных in vitro, показано, что эффект мелатонина зависит от его дозы

Bartsch С. et al., 2001).

В связи с этим, проблема коррекции опухолевого роста препаратами с антиоксидантной активностью и изучение патофизиологических механизмов онкостатического действия исследуемых препаратов на уретановой модели неоплазий является актуальным направлением экспериментальной онкологии.

Данная работа является разделом комплексного исследования и выполнена в рамках Всероссийской программы «Изучение антиканцерогенного действия антиоксидантов. Использование антиоксидантов с целью лечения онкологических заболеваний и профилактики побочных эффектов химиотерапии злокачественных опухолей».

Номер государственной регистрации 01200004102.

Целью исследования явилось изучение патофизиологических механизмов влияния мексидола, эмоксипина и мелатонина на некоторые показатели перекисного окисления липидов и морфологические особенности новообразований легочной ткани на модели уретанового экспериментального опухолевого роста.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1. Оценить динамику некоторых показателей перекисного окисления ли-пидов в периферической крови: эритроцитах и плазме при использовании производных 3 — оксипиридина - мексидола и эмоксипина при экспериментальных неоплазиях.

2. Исследовать динамику некоторых биохимических показателей перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах крови мышей в условиях индуцированного опухолевого роста и на фоне коррекции мелатонином.

3. Изучить влияние исследуемых препаратов (мексидола, эмоксипина и мелатонина) на частоту, множественность и размеры опухолей легких, индуцируемых уретаном у мышей.

4. Выявить патофизиологические механизмы онкостатического действия изучаемых препаратов в условиях экспериментального опухолевого роста.

Научная новизна работы. Показано, что подкожное введение уретана экспериментальным животным сопровождается развитием доброкачественных новообразований в ткани легких - аденом.

Выявлено, что введение производных 3-оксипиридина и мелатонина активирует естественную антиоксидантную систему организма, подавляющую процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в условиях индуцированного опухолевого роста.

Подтверждено, что производные 3 — оксипиридина и мелатонин достоверно ингибируют пролиферативную активность в опухолевой ткани экспериментальных животных.

Показано, что онкостатический эффект мексидола и эмоксипина более выражен, чем подобное действие мелатонина.

Практическая ценность работы. Полученные результаты могут служить патофизиологическим обоснованием для дальнейшего изучения онко-статического потенциала синтетических антиоксидантов и мелатонина для разработки научно-обоснованных рекомендаций по их применению с целью профилактики и лечения доброкачественных новообразований.

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры патологии и кафедры онкологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Мексидол, эмоксипин и эндогенный гормон мелатонин обладают достоверным онкостатическим действием в условиях экспериментального опухолевого роста, индуцированного уретаном, выражающемся в снижении исследуемых показателей ПОЛ.

2. Введение производных 3-оксипиридина и мелатонина экспериментальным животным уменьшает множественность индуцируемых уретаном опухолей, их размеры, пролиферативную активность, повышает степень диффе-ренцировки опухолевой ткани.

3. В условиях экспериментального опухолевого роста онкостатический эффект более выражен у производных 3-оксипиридина по сравнению'с подобным эффектом у мелатонина.

Апробация работы. Результаты работы были доложены и обсуждены на III съезде Российского общества патологоанатомов. «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Самара, 2009), XIV межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза 2009), X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке». «Инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, 2009, 2010), IX и X научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва 2010, 2011 г).

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 5 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Работа выполнялась в соответствии с научной тематикой кафедры патологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» «Изучение антиканцерогенного действия антиоксидантов. Использование антиоксидантов с целью лечения онкологических заболеваний и профилактики побочных эффектов химиотерапии злокачественных опухолей». Номер государственной регистрации 01200004102.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Пашкевич, Ирина Владимировна

ВЫВОДЫ.

1. При коррекции мексидолом и эмоксипином в условиях уретанового опухолевого роста у экспериментальных животных выявлена положительная динамика биохимических показателей крови, отражающих процессы ПОЛ, и проявляющаяся снижением уровня МДА и Ре МДА, а также в повышении содержания каталазы в плазме крови и эритроцитах;

2. Применение мелатонина препятствует активации процессов ПОЛ, развивающейся при уретановом опухолевом росте, что подтверждается снижением показателей МДА и Ре МДА, и повышением содержания каталазы в плазме крови и эритроцитах.

3. Исследуемые синтетические антиоксиданты (мексидол, эмокси-пин) и мелатонин оказывают выраженный онкостатический эффект, проявляющийся в уменьшении множественности, размеров и пролиферативной активности опухолей, а также в повышении степени их дифференцировки;

4. Установлено, что при уретановой модели опухолевого роста онкостатический эффект производных 3-оксипиридина был более выражен, что подтверждается значительным снижением количества аденом с папиллярной дифференцировкой, уменьшением митотического индекса в экспериментальных группах при коррекции эмоксипином и мексидолом по сравнению с подобным эффектом мелатонина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные позволят обосновать рекомендации при разработке схем применения, мексидола, эмоксипина и мелатонина для профилактики и лечения онкологических заболеваний.

В комплексном лечении неоплазий с использованием препаратов антиоксидантного типа действия в лечебных и профилактических целях необходимо производить оценку активности ПОЛ по содержанию МДА, Ре-МДА и активности каталазы в периферической крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пашкевич, Ирина Владимировна, 2011 год

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003. - 468 с. - С. 198.

2. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения: В 2 т. 2-е изд., перераб. и доп.- СПб.: Наука, 2008. — Т.1.- 481 е.; -Т.2.-434 с.

3. Анисимов В.Н., Виноградова И.А. Световой режим, мелатонин и риск развития рака // Вопр. онкол. 2006. - Т. 52, № 5. - С. 491-498.

4. Анисимов В.Н., Арутюнян A.B., Хавинсон В.Х. Мелатонин и эпита-ламин угнетают липидную пероксидацию у крыс // Докл. РАН. 1996. - Т. 348.-Р. 765-767.

5. Анисимов В.Н., Арутюнян A.B., Хавинсон В.Х. Влияние мелатонина и эпиталамина на активность антиоксидантных защитных систем у крыс // Докл. РАН. 1997. - Т. 352. - Р. 831-833.

6. Анисимов В.Н., Забежинский М.А., Попович И.Г. Мелатонин угнетает канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгидразином у крыс: эффекты и возможные механизмы // Вопр. онкол. 2000. - Т. 46, № 2. -С. 136148.

7. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Дильман В.М. Сопоставление противоопухолевой активности экстрактов эпифиза, гипоталамуса, мелатонина и сигетина у мышей с перевивным раком молочной железы // Вопр. онкол. 1973. - № 10. - С. 99-101.

8. Анисимов СВ., Богелер K.P., Анисимов В.Н. Изучение влияния мелатонина на экспрессию генов в сердце мышей с помощью микрочиповой технологии //-Докл. АН. 2002. - Т. 383. - С. 1-6.

9. Веснушкин Г.М., Плотникова H.A., Анисимов В.Н. Угнетающее влияние мелатонина на канцерогенез кожи, индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей //Вопр. онкол., 2007. Т.53, № 1. С. 60-65.

10. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты.//Вестник РАМН.-1998.-№7.-С.43-51.

11. Грицюте Л.А. Экспериментальные опухоли легких. М.: Медицина», 1975 .-С.

12. Гублер Е.Г. Количественные методы анализа результатов медицинских исследований. Л.: Медицина, 1978. - 296 с.

13. Дьяконов Л.П., Ситьков В.И. Животная клетка в культуре. Методы и применение в биотехнологии. М.: Компания Спутник, 2000. - 400 с.

14. Зайцев В.Г., Закревский В.И. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма // Вестн. Волгоград, мед. акад. Т. 54, вып. 4 - Волгоград, 1998. - С. 49-53.

15. Ионичева Л.В., Микуляк H.H., Клейменова С.И., Рыбас Е.П. Миело-протекторный эффект мексидола при доксорубициновой супрессии гемопо-эза в эксперименте // Междунар. юбил. симп. «Актуальные проблемы науки и образования». Пенза, 2003. - Т. 1. - С. 135-137.

16. Ионичева Л.В., Зорькина A.B., Жоголева И.С. Миелопротекторный эффект мексидола при химиотерапии циклофосфаном// Междунар. науч.-практ. конф. «Здоровье и образование XXI век». - М., 2002. - С. 208.

17. Ионичева Л.В., Зорькина A.B., КлейменоваС.И. Миелопротекторные свойства мексидола при цитостатических повреждениях системы крови. //

18. Общество, здоровье, лекарство: материалы Всерос. науч.-практ. конф., по-свящ. памяти Я.В. Костина. Саранск, 2005. — С. 57.

19. Ионичева JI.B., МикулякН.И., Кустикова И.Н, Журавлева Л.А. Мие-лопротекторная активность некоторых производных 3-оксипиридина// VIII междунар. конгр. «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». М., 2007. - С. 287.

20. Кветная Т.В., Князькин И.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии. СПб.: ВМедА, 2003. - 93 с.

21. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В., Климов Ю.В., Толстых М.П. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, Эмоксипина и проксипина//Вопросы медицинской химии.-2001 .-№3.-С.68-71.

22. Комаров Ф.И., Рапопорт СИ., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. М.: ИД Медпрактика-М. 2004. - 308 с.

23. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии: Учеб. пособие. Н.Новгород. - 2000. - 24 с.

24. Конюхова С.Г., Дубрикайтис А.Ю., Шабунович Л.В. Роль активации перекисного окисления в патогенезе экспериментального перитонита // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1989. - № 5. - С. 557-559.

25. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Определение активности каталазы // Лаб. дело. 1988. - № 1. - С. 16-19.

26. Кураласов А.К. Экспериментальное обоснование применения искусственных фоторежимов для лечения рака молочной железы в Казахстане // Дисс. докт. мед. наук. М.: Всесоюзный онкол. центр, 1990.

27. Лазарев Н.И., Ирд Е.А., Смирнова И.О. Экспериментальные модели эндокринных гинекологических заболеваний // М.: Медицина, 1976.

28. Микуляк Н.И., Соломанина О.О., Ионичева Л.В. Влияние мексидола на гемостаз в эксперименте // Материалы науч.-практ. конф. Смоленск, 2003.-С. 45.

29. Микуляк Н.И., Соломанина О.О., Кинзирская Ю.А. Изучение противоопухолевого эффекта доксорубицина при раздельном и совместном применении с мексидолом // VII междунар. конгр. «Здоровье и образование в XXI веке». М., 2006. - С. 340.

30. Микуляк Н.И: Патогенетическое обоснование применения мексидола в восстановлении-гемостатического потенциала крови-у экспериментальных животных с карциномой Уокера-256//Изв. высш. учеб. заведений. Поволж. регион. Мед. науки. 2010. - № 1(13). - С. 20-27.

31. Мусатов С.А., Розенфельд СВ., Того Е.Ф., Михеев B.C., Анисимов В.Н. Влияние мелатонина на мутагенность и противоопухолевую активность ци-тостатиков у мышей // Вопр. онкол. 1997. - Т. 43. - С. 623-627.

32. Пискунова Т.С., Юрова М.Н., Семенченко A.B., Забежинский М.А., Попович И.Г., Анисимов В.Н. Особенности спонтанного канцерогенеза и продолжительности жизни у мышей-самок PARP-1"a // Вопр. онкол., 2007. Т.53, № 1.С. 66-70

33. Романенко В.И. Мелатонин как возможный эндогенный лейкемо-генный (бластомогенный) агент // Гематол. Трансфуз. 1983. - Т. 2. - С. 4750.

34. Романенко В.И. Сравнительная оценка бластомогенной активности ме-токсильных дериватов серотонина // Дисс. канд. мед. наук. Всесоюзный онкол. центр. М.: 1985.

35. Смирнова И.О. Экспериментальное обоснование лечения мастопатии микродозами йода // Дисс. канд. мед. наук. Всесоюзный онкол. центр. -М, 1966.

36. Хаецкий И.К. Влияние гипоталамо-гипофизарных нарушений, вызываемых постоянным освещением, на развитие индуцированных опухолей молочных желез у крыс // Вопр. эксперимент, онкол., вып. 1. Киев: Здоров'я, 1965.-С. 87-93.

37. Харитонов СВ., Плотникова H.A., Кемайкин СП. Динамика изменений морфологических и биохимических показателей при коррекции индуцированного опухолевого роста антиоксидантами // Вестник Волгоградского гос. мед. ун-та. 2005. - № 1 (13). - С. 20-22.

38. Шабад JT.M. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте. Изд-во «Медицина», 1967. 384 С.

39. Acuna-Castroviejo D., Escames G., Carozo A., Leon J., Khaldy H., Reiter R.J. Melatonin, mitochondrial homeostasis and mitochondrial-related diseases // Curr. Topics Med. Chem. 2002. - Vol. 2. - P. 133-152.

40. Anisimov S.V., Popovic N. Genetic analysis of melatonin biology // Rev. Neurosci. 2004. - Vol. 15. - P. 209-230.

41. Anisimov V.N. Life span extension and cancer risk: myths and reality // Exp. Gerontol. 2001b. - Vol. 36. - P. 1101-1136.

42. Anisimov V.N. Effects of exogenous melatonin a review // Toxicol. Pathol. - 2003a. - Vol. 31, No. 6.-P. 589-603.

43. Anisimov V.N. The role of pineal gland in breast cancer development // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003b. - Vol. 46. - P. 221-234.

44. Anisimov V.N. Effect of melatonin on life span and longevity, in: S.R. Pandi-Perumal, D.P. Cardinali (Eds.), Melatonin: Biological Basis of Its Function in Health and Disease, Eurekah.com/Landes Biosciences, Georgetown, TX, 2006, pp. 45-59.

45. Anisimov V.N., Zhukova O.V., Beniashvili D.Sh., Bilanishivili V.G., Menabde M.Z. Light deprivation, electromagnetic fields and mammary carcinogenesis // Adv. Pineal Res. 1994. - Vol. 7. - P. 229-234.

46. Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A. Melatonin and colon carcinogenesis: I. Inhibitory effects of melatonin on development of intestinal tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats // Carcinogenesis. 1997. - Vol. 18.-P. 1549-1553.

47. Anisimov V.N., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G. et al. Dose-dependent effect of melatonin on life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice // Exp. Gerontol. 2003b. - Vol. 38. - P. 449-461.

48. Arendt J. Human responses to light and melatonin // Adv. Pineal Res. -1994.-Vol. 8.-P. 439-441.

49. Arendt. J. Melatonin and the Mammalian Pineal Gland // Chapman and Hall, London, 1995.

50. Aubert C, Janiaud P., Lecalvez J. Effect of pinealectomy and melatonin on mammary tumor growth in Sprague-Dawley rats under different conditions of lighting // J. Neural Transmiss. 1980. - Vol. 47. - P. 121-130.

51. Bard F.M., Habit O.H.M., Harraz M.M. Radioprotective effect of melatonin assayed by measuring chromosomal damage in mitotic and meiotic cells // Mutat. Res. 1999. - Vol. 444. - P. 367-372.

52. Bartsch C, Bartsch H., Blask D.E., Cardinali D.P., Hrushesky W.J.M., Mecke D. The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy (Eds.) // Berlin: Springer. 2001. - 578 p.

53. Bartsch C, Bartsch H., Karasek M. Melatonin in clinical oncology // Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. 1. - P. 30-38.

54. Bartsch C, Bartsch H. The antitumor activity of pineal melatonin and cancer enhancing life styles in industrialized societies // Cancer Causes Control. -2006.-Vol. 17.-P. 559-571.

55. Bartsch H., Bartsch C. Effect of melatonin on experimental tumors under different photoperiods and times of administration // J. Neural. Transm. 1981. -Vol. 52.-P. 269-279.

56. Bartsch H., Bartsch C, Flehmig B. Differential effect of melatonin on slow and fast growing passages of a human melanoma cell line // Neuroendocrinol. Lett. 1986.-Vol. 8.-P. 289-293.

57. Bettahi I., Pozo D., Osuna C. et al. Physiological, concentrations of melatonin inhibit nitric oxide synthase in the rat hypothalamus // J. Pineal Res. -1996.-Vol. 20.-P. 205-210.

58. Blask D.E. The pineal: an oncostatic gland? // The Pineal Gland / R.J. Reiter, eds.- 1984. -P. 253-284.

59. Blask D.E. Melatonin in oncology / In: H.S. Yu, R.J. Reiter (Eds.), Melatonin biosynthesis, physiological effects, and clinical applications // CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 447-475.

60. Blask D.E., Hill S.M. Effects of melatonin on cancer: studies on MCF-7 human breast cancer cells in culture // J. Neural. Transm. (Suppl.). 1986. - Vol. 21.-P. 433-449.

61. Blask D.E., Wilson S.T., Lemus-Wilson A.M. The oncostatic and onco-modulatory role of the pineal gland and melatonin // In: Adv. Pineal Res. / G.J.M. Maestroni, A. Conti, R.J. Reiter. eds. London: John Libbey and al., 1994. - P. 235-241.

62. Blask D.E., Sauer L.A., Dauchy R.T. Melatonin as a chronobiotic / anticancer agent: cellular, biochemical, and molecular mechanisms of action and their implications for circadian-based cancer therapy // Curr. Top. Med. Chem. 2002. -Vol. 2.-P. 113-132.

63. Burden R.H. Superoxide and hydrogen peroxide in relation to mammalin cell proliferation // Free Radic. Biol. Med. 1995. - Vol. 18. - P. 775-794.

64. Cagnoli CM., Atabay C, Kharlamova E., Manev H. Melatonin protects neurons from singlet oxygen-induced apoptosis // J. Pineal Res. 1995. - Vol. 18. -P. 222-226.

65. Calvo J.R., Raffi-El-Idrissi M., Pozo D., Guerrero J.M. Immunomodulatory role of melatonin: specific binding sites in human and rodent lymphoid cells //J. Pineal Res. 1995.-V. 18.-P. 119-126.

66. Canuto R.A., Muzio G., Biocca M.E., Dianzani M.U. Lipid peroxidation in rat AH-130 hepatoma cells enriched in vitro with arachidonic acid // Cancer Res. -1991.-Vol. 51.-P. 4603-4608.

67. Clapp-Lilly K.L., Smith M.A., Perry G., Harris P.L., Zhu X., Duffy L.K. Melatonin acts as antioxidant and prooxidant in an organotypic slice culture model of Alzheimer's disease //Neuro Report. 2001. - Vol. 12. - P. 1277-1280.

68. Claustrat B., Brun J., Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin // Sleep Med. Rev. 2005. - Vol. 45. - P. 11-24.

69. Conti A., Haran-Ghera N., Maestroni G.J.M. Role of pineal melatonin and melatonin-induced-immuno-opioids in murine leukemogenesis // Med. Oncol. Tumor Pharmacother. 1992. - Vol. 9. - P. 87-92.

70. Conti A., Maestroni G.J.M. The clinical neuroimmunotherapeutic role of melatonin in oncology //J. Pineal Res. 1995. - Vol. 19. - P. 103-110.

71. Cos S., Blask D.E., Lemus-Wilson A., Hill A.B. Effects of melatonin on the cell cycle kinetics and "estrogen rescue" of MCF-7 human breast cancer cells in culture // J. Pineal Res. 1991. - Vol. 10. - P. 36-42.

72. Cos S., Blask D.E. Melatonin modulates growth factor activity in MCF-7 human breast cancer cells // J. Pineal Res. 1994. - Vol. 17. - P. 25-32.

73. Cos S., Sanchez-Barcelo E.J. Melatonin and mammary pathological growth // Front. Neuroendocrin. 2000. - Vol. 17. - P. 133-170.

74. Cos S., Mediavilla M.D., Fernandez R., Gonzalez-Lamuno D., Sanchez-Barcelo E.J. Does melatonin induce apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells in vitro? // J. Pineal Res. 2002. - Vol. 32. - P. 90-96.

75. Coto-Montes A., Hardeland R. Antioxidative effects of melatonin in Dro-sphila melanogaster: Antagonization of damage' induced by the inhibition of cata-lase // J. Pineal Res. 1999. - Vol. 27. - P. 154-158.

76. Currier N.L., Sun L.Z., Miller S.C. Exogenous melatonin: quantitative enhancement in vivo of cells mediating non-specific immunity // J. Neuroimmunol. -2000,-Vol. 104.-P. 101-108.

77. Cuzzocrea S., Tan D.X., Costantino G., Mazzon E., Caputi A.P., Reiter R.J. The protective role of endogenous melatonin in carageenan-induced pleurisy in the rat//FASEB J. 1999.-Vol. 13.-P. 1930-1938.

78. Dakshayani K.B., Subramanian P. Effect of melatonin on N-nitroso-diethylamine-induced hepatocarcinogenesis in rats with reference to biochemical circadian rhythms // Toxicol. Mech. Methods, 2005.

79. Davison A.C., Hinkley D.V. Bootstrap Methods and Their Application. Cambridge University Press, Cambridge, England, 1997.

80. Deerberg F., Bartsch C, Pohlmeyer G., Bartsch H. Effect of melatonin and physiological epiphysectomy on the development of spontaneous endometrial carcinoma in BDII/HAN rats // Cancer Biother. Radiopharm. 1997. - Vol. 12. -P. 420.

81. Dreher D., Junod A.F. Role of oxygen free radicals in cancer development // Eur. J. Cancer. 1996. - Vol. 32A. - P. 30-38.

82. Durand R-E. The influence of microenvironmental factors during cancer therapy // In Vivo. 1994. - Vol. 8, № 5. - P. 691-702.

83. Eck-Enriquez K., Kiefer T.L., Spriggs L.L., Hill S.M. Pathways through which a regimen of melatonin and retinoic acid induced apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells // Breast Cancer Res. Treat. 2000. - Vol. 61. - P. 229-239.

84. El-Missiry M.A., El-Aziz A.F. Influence of melatonin on proliferation and antioxidant system in Ehrlich ascites carcinoma cells // Cancer Lett. 2000. -Vol. 151.-P. 119-125.

85. Fletcher R. Practical methods of optimization. John Wiley & Sonh, New York, 2nd ed., 1987.

86. Ghosh B.C., El-Domieri A.A.H., Das Gupta T.K. Effect of melatonin on hamster melanoma // Surg. Forum. 1973. - Vol. 24. - P. 121-122.

87. Gilad E., Cuzzocrea S., Zingarelli B., Salzman A.L., Szabo C. Melatonin is a scavenger of peroxynitrite // Life Sci. 1997. - Vol. 60. - PL169-PL174.

88. Gompertz B. On the nature of the function expressive of the law of human mortality, and on the new mode of determining the values of life contingencies. Philosophical Transaction, The Royal Soc. (London). 1825. - Vol. 115. - P. 513585.

89. Gonzalez R., Sanchez A., Ferguson J.A. et al. Melatonin therapy of advanced human malignant melanoma // Melanoma Res. 1991. - Vol. 1. - P. 237243.

90. Goto M., Oshima I., Tomita T., Ebihara S. Melatonin content of the pineal gland in different mouse strains // J. Pineal Res. 1989. - Vol. 7. - P. 195-204.

91. Hamilton T. Influence of environmental light and melatonin upon mammary tumor induction // Br. J. Surg. 1969. - Vol. 56. - P. 764-766.

92. Hu D.N., Roberts J.E. Melatonin inhibits growth of cultured human uveal melanoma cells // Melanoma Res. 1997. - Vol. 7. - P. 27-31.

93. Jankovic B.D., Isakovic K., Petrovic S. Effect of pinealectomy on immune reactions in the rat // Immunology. 1970. - Vol. 8. - P. 1-5.

94. Kanishi Y., Kabayashi Y., Noda S., Ishizuka B., Saito K. Differential growth inhibitory effect of melatonin on two endometrial cancer cell lines // J. Pineal Res. -2000.-Vol. 28.-P. 227-233.

95. Karbownik M. Potential anticarcinogenic action of melatonin and other antioxidants mediated by antioxidative mechanisms // Neuroendocrinol. Lett. -2002. Vol. 23, Suppl 1. - P. 39-44.

96. Karbownik M., Lewinski A., Reiter R.J. Anticarcinogenic actions of melatonin which involve antioxidative processes: comparison with other antioxidants //Int. J. Biochem. Cell Biol. 2001. - Vol. 33. - P. 735-753.

97. Kilic E., Kilic U., Reiter R.J., Bassetti C.L., Hermann D.M. Prophylactic use of melatonin protects against focal cerebral ischemia in mice: role of endo-thelin converting enzyme-1 // J. Pineal Res. 2004. - Vol. 37. - P. 247-251.

98. Klaunig J.E., Xu Y., Isenberg J.S., Bachowski S., Kolaja K.L., Jiang J., Stevenson D.E., Walborg E.F.Jr. The role of oxidative stress in chemical carcinogenesis // Environ. Health Perspect. 1998. - Vol. 106. - P. 289-295.

99. Klaunig J.E., Kamendulis L.M. The role of oxidative stress in carcinogenesis // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2004. - Vol. 44. - P. 239-267.

100. Kothari L. Influence of chronic melatonin on 9,10-dimethyl-l,2-benzanthrazene-induced mammary tumors in female Holtzman rats exposed to continuous light // Oncology. 1987. - Vol. 44. - P. 64-69.

101. Kothari A., Borges A., Ingle A., Kothari L. Combination of melatonin and tamoxifen as a chemoprophylaxis against- 7V-nitroso-N-methylurea-induced rat mammary tumors // Cancer Lett. 1997. - Vol. 111. - P. 59-66.

102. Kotler M., Rodriguez C, Sainz R.M. et al. Melatonin increases gene expression for antioxidant enzymes in rat brain cortex // J. Pineal Res. 1998. -Vol. 24.-P. 83-89.

103. Kramer K. Antioxidanzien in der Onkologie // Dtsch. Zschr. Onkol. -1994. -Vol. 26, № 3. S. 77-89.

104. Kubatka P., Kalicka K., Chamilova M. et al. Nimesulide and melatonin in mammary carcinogenesis prevention in female Sprague-Dawley rats // Neoplasia. 2002. - Vol. 49. - P. 255-259.

105. Kumar A.C., Das U.N. Effect of melatonin on two stage skin carcinogenesis in Swiss mice // Med. Sci. Monit. 2000. Vol. 6, № 3. - P. 471-475.

106. Lapin V.} Ebels I. Effect of some low molecular weight sheep pineal fractions and melatonin on different tumors in rats and mice // Oncology. 1976. -Vol. 33.-P. 11-13.

107. Lemus-Wilson A., Kelly P.A., Blask D.E. Melatonin blocks the stimulatory effects of prolactin on human breasts cancer cell growth in culture // Br. J. Cancer. 1995. - Vol. 72. - P. 1435-1440.

108. Leon-Blanco M.M., Guerrero J.M., Reiter R.J., Calvo J.R., Pozo D. Melatonin inhibits telomerase activity in the MCF-7 tumor cell line both in vivo and in vitro//J. Pineal Res.-2003.-Vol. 35.-P. 204-211.

109. Lewinski A., Sewerynek E., Wajs E., Lopaczynski W., Sporny S. Effects of the pineal gland on the growth processes of Guerin epithelioma in male Wistar rats // Cytobios. 1993. - Vol. 73. - P. 89-94.

110. Lipman R.D., Bronson R.T., Wu D., Smith D.E., Prior R. et al. Disease incidence and longevity are unaltered by dietary antioxidant supplementation initiated during middle age in C57BL/6 mice // Mech. Ageing Dev. 1998. - Vol. 103. P.-269-284.

111. Lissoni P., Giani L., Zerbini S., Trabattoni P., Rovelli F. Biotherapy with the pineal immunomodulating hormone melatonin versus melatonin plus aloe vera in untreatable advanced solid neoplasms //Nat. Immun. 1998. - Vol. 16. - P.27-33.

112. Liu F., Ng T.B., Fung M.C.: Pineal indoles stimulate the gene expression of immunomodulating cytokines // J. Neural. Transm. 2001. - Vol. 108. - P. 397405.

113. Liu X., Chen Z., Chua C. C, Ma Y. S., Youngberg G. A., Hamdy R. et al. Melatonin as an effective protector against doxorubicin-induced cardiotoxicity. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. H254-H263.

114. Maestroni G.J.M. The immunoneuroendocrine role of melatonin // J. Pineal Res. 1993.-Vol. 14.-P. 1-10.

115. Maestroni G.J.M., Conti A., Pierpaoli W. Role of the pineal gland in immunity II. Melatonin enhances the anti-body response via an opiatergic mechanism //Clin. Exp. Immunol. 1994.-Vol. 68.-P. 384-391.

116. Martin V., Herrera F., Carrera-Gonzalez P., Garcia-Santos G., Antolin I., Rodriguez-Bianco J., Rodriguez C. Intracellular signaling pathways involved in the cell growth inhibition of glioma cells by melatonin // Cancer Res. 2006. - Vol. 66, № 2

117. Mayo J.C., Sainz R.M., Antolin I., Herrera F., Martin V., Rodriquez C. Melatonin regulation of antioxidant enzyme gene expression // Cell Mol. Life Sci. -2002.-Vol. 59. P. 1706-1713.

118. Mayo J.C., Tan D.X., Sainz R.M., Lopez-Burillo S., Reiter RJ. Oxidative damage to catalase induced by peroxyl radicals: Functional protection by melatonin and other antioxidants // Free Radic. Res. 2003. - Vol. 37. - P. 543-553.

119. Mediavilla M.D., Guezmez A., Ramos S., Kothari L., Garijo F., San-chez-Barcelo E.J. Effect of melatonin on mammary gland lesions in transgenic mice overexpressing N-ras proto-oncogene // J. Pineal Res. 1997. - Vol. 22. - P. 86-94.

120. Meki A.R., Abdel-Ghaffar S.K., El-Gibaly I. Anatoxin B1 induces apop-tosis in rat liver: protective effect of melatonin // Neuroendocrinol. Lett. 2001. -Vol. 22.-P. 417-426.

121. Melancon K., Cheng Q., Kiefer T.L. et al. Regression of NMU-induced mammary tumors with the combination of melatonin and 9-cis-retinoic acid // Cancer Lett. 2005. - Vol. 227. - P. 29-48.

122. Melchiorri D., Reiter R.J., Attia A.M., et al. Potent protective effect of melatonin on in vivo paraquat-induced oxidative damage in rats // Life Sci. -1995. Vol. 56.-P. 83-89.

123. Mills E., Wu P., Seely D., Guyatt G. Melatonin in the treatment of cancer: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis // J. Pineal Res. 2005. - Vol. 39. - P. 360-366.

124. Mockova K., Mnichova M., Kubatka P. et al. Mammary carcinogenesis induced in Wistar: Han rats by thecombination of ionizing radiation and dimethyl-benz(a)anthracene: prevention with melatonin II Neoplasma. 2000. - Vol. 47.171. .227-229.

125. Naidu P.S., Singh A., Kaur P., Sandhir R., Kulkawi S.K. Possible lechanism of action of melatonin attenuation of haloperidol-induced orofacial dy-kinesia // Pharmacol. Biochem. Behav. 2003. - Vol. 74. - P. 641-648.

126. Neri B., Fiorelli C, Moroni F. et al. Modulation of human lymphoblas-oid interferon activity by melatonin in metastatic renal cell carcinoma: A phase II tudy//Cancer. 1994.-Vol. 73.-P. 3015-3019.

127. Noda Y., Mori A., Liburty R., Packer L. Melatonin and its precursors cavenge nitric oxide // J. Pineal Res. 1999. - Vol. 27. - P. 159-164.

128. Okatani Y., Wakatsuki A., Reiter R.J., Miyahara Y. Acutely adminis-ered melatonin restores hepatic mitochondrial physiology in old mice // Int. J. Jiochem. Cell Biol. 2003. - Vol. 35. - P. 367-375.

129. Osseni R.A., Rat P., Bogdan A., Warnet J.M., Touitou Y. Evidence of )rooxidant and antioxidant action of melatonin on human liver cell line HepG2 // ife Sci. 2000. - Vol. 68. - P. 387-399.

130. Pablos M.I., Reiter R.J., Ortiz G.G., Guerrero J.M., Agapito M.T., Ilhuang J.I., Sewerynek E. Rhythms of glutathione peroxidase and glutathione re-luctase in brain of chick and their inhibition by light // Neurochem. Int. 1998. -/ol. 32.-P. 69-75.

131. Panzer A., Viljoen M. The validity of melatonin as an oncostatic agent // 1. Pineal Res. 1997. - Vol. 22. - P. 184-202.

132. Pappolla M.A., Sos M., Omar R.A., Bick R.J., Hickson-Bick D.L., Reiter

133. R.J. et al. Melatonin prevents death of neuroblastoma cells exposed to the Alzheimer amyloid peptide // J. Neurosci: 1997. - Vol. 17. - P. 1683-1690.

134. Parkin D.M., Bray F.I., Devesa S.S. Cancer burden in the year 2000. The global picture //Eur. J. Cancer. 2001. - Vol. 37. - P. S4-S66.

135. Pawlikowski M., Winczyk K., Karasek M. Oncostatic action of melatonin: facts and question marks // Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. l.-P. 24-29.

136. Pentney P. An investigation of melatonin in the gastrointestinal tract. PhD thesis, University of Guelph. 1995, pp. 1-161.

137. Pieri C, Marra M., Monari R., Decchioni R., Marcheselli F. Melatonin: A peroxyl radical scavenger more potent than vitamin E // Life Sci. 1994 (suppl). -Vol. 55.-P. 271-276.

138. Pierpaoli W., Maestroni G.J. Melatonin: a principal neuroimmunoregula-tory and anti-stress hormone: its anti-aging effect // Immunol. Lett. 1987. - Vol. 16.-P. 355-361.

139. Pierpaoli W., Dall'Ara A., Pedrinis E., Regelson W. The pineal control of aging: the effects of melatonin and pineal grafting on survival of older mice // Ann. NY Acad. Sci. 1991.-Vol. 621.-P. 291-313.

140. Pierrefiche G., Laborit H. Oxygen radicals, melatonin and aging // Exp. Gerontol. 1995. - Vol. 30. - P. 213-227.

141. Pozo D., Reiter R.J., Calvo J.R., Guerrero J.M. Physiological concentrations of melatonin inhibit nitric oxide synthase in rat cerebellum // Life Sci. -1994. Vol. 55. - PL455-PL460.

142. Pozo D., Reiter R.J., Calvo J.R. et al. Inhibition of cerebellar nitric oxide synthase and cyclic GMP production by melatonin via complex formation with colmodulin // J. Cell Biochem. 1997. - Vol. 65. - P. 430-442.

143. Provincial! M., Stefano G.D., Bulian D., Tibaldi A., Fabris N. Effect of melatonin and pineal grafting on thymocyte apoptosis in aging mice // Mech. Ageing Dev. 1996. - Vol. 90. - P. 1-19.

144. Rahman K.M., Sugie S., Watanabe T., Tanaka T., Mori H. Chemopreventive effects of melatonin on diethylnitrosamine and phenobarbital-induced hepatocarcinogenesis in male F344 rats // Nutrition and cancer. 2003. - Vol. 47, №2.-P. 148-155.

145. Rao G.N., Ney E., Herbert R.A. Effect of melatonin and linoleic acid on mammary cancer in transgenic mice with c-neu breast cancer oncogene // Breast Cancer Res. Treatm. 2000. - Vol. 64. - P. 287-296.

146. Reiter R.J. The pineal and its hormones in the control of reproduction in mammals//Endocrin. Rev. 1980. - Vol. 1. - P. 109-131.

147. Reiter R.J., Tan D.X., Poeggeler B. et al. Melatonin, free radicals and cancer initiation // In: Advances in Pineal Research. London, 1994. - Vol. 7. - P. 211228.

148. Reiter R.J., Tan D.X., Osuna C, Gitto E. Actions of melatonin in the reduction of oxidative stress: A review // J. Biomed. Res. 2000. - Vol. 7. - P. 444458.

149. Reiter R.J., Tan D.-X., Qi W., Manchester L.C., Karbownik M., Calvo J.R. Pharmacology and physiology of melatonin in the reduction of oxidative stress in vivo // Biol. Signals Recept. 2000. - Vol. 9. - P. 160-171.

150. Reiter R.J., Tan D.X., Manchester L.C., Qi W., Biochemical reactivity of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species: a review of the evidence // Cell Biochem. Biophys. 2001. - Vol. 34. - P. 237-256.

151. Reiter R.J., Tian D.-X., Mayo J.C., Sainz R.M., Leon J., Crarnocki Z. Melatonin as an antioxidant: biochemical mechanisms and pathophysiological implications in humans // Acta Biochim. Polonica. 2003. - Vol. 50. No.4. - P. 11291146.

152. Sainz R.M., Mayo J.C., Uria H., Kotler M., Antolin I., Rodriguez C. The pineal neurohormone melatonin prevents in vivo and in vitro apoptosis in thymocytes//!. Pineal Res. 1995. -Vol. 19.-P. 178- 188.

153. Sainz R.M., Mayo J.C., Reiter R.J., Antolin I., Esteban M.M., Rodriguez C. Melatonin regulates glucocorticoid receptor: an answer to its antiapoptotic action in thymus // FASEB J. 2000. - Vol. 13.-P. 1547-1556.

154. Sainz R.M., Mayo J.C., Rodriguez C, Tan D.X., Lopez-Burillo S., Reiter R.J. Melatonin and cell death: differential actions on apoptosis in normal and cancer cells // CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 2003. - Vol. 60. - P. 1407-1426.

155. Sauer L.A., Dauchy R.T., Blask D.E. Polysaturated fatty acids, melatonin and cancer prevention // Biochem. Pharmacol. 2001. - Vol. 61. - P. 1455-1462.

156. Shah P.N., Mhatre M.C., Kothari L. Effect of melatonin on mammary carcinogenesis in intact and pinealectomized rats in varying photoperiods // Cancer Res. 1984. - Vol. 44. - P. 3403-3407.

157. Singh J.P., Selvindran* K., Banu S.M., Padmavathi R., Sakthisekaran D. Protective role of Apigenin on the status of lipid peroxidation and antioxidant defense against hepatocarcinogenesis in Wistar rats // Phytomedici'ne. 2004. - Vol. 11.-P. 309-314.

158. Skrzydlewska E., Sulkowski S., Koda M., Zalewski B!, Kanczuga-Koda L., Sulkowska M. Lipid peroxidation and antioxidant, status in colorectal cancer // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11. - P. 403-406.

159. Skwarlo-Sonta K. Melatonin in immunity: comparative aspects // Neu-rondocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. L. - P. 61-66.

160. Slominski A., Pruski D. Melatonin inhibits proliferation and melano-genesis in rodent melanoma cells // Exp. Cell Res. 1993. - Vol. 206. - P. 189-194.

161. Srinivasan V., Maestroni G.J.M., Cardinali D.P., Esquifmo A.I., Pandi-Perumal S.R., Miller S.C. Melatonin, immune function and aging // Immun. Ageing. 2005. - Vol. 2.-17.

162. Stanberry L.R., Das Gupta T.K., Beattie C.W. Photoperiodic control of melanoma growth in hamster: Influence of pinealectomy and melatonin // Endocrinology. 1983. - Vol. 113. - P. 469-475.

163. Subramanian A., Kothari L. Melatonin, a suppressor of spontaneous murine mammary tumors // J. Pineal Res. 1991. - V.10. - P. 136-140.

164. Subramanian A., Kothari L.S. Suppressive effect by melatonin on different phases of 9,10-dimethyl-l,2-benzanthracene (DMBA)-induced rat mammary gland carcinogenesis // Anticancer Drugs. 1991. - Vol. 2. - P. 297-303.

165. Tamarkin L., Cohen D., Roselle C, Reichert M. Melatonin inhibition and pinealectomy enhancement of 7,12-dimethylbenza.anthracene-induced mammary tumors in the rat // Cancer Res. 1981. - Vol. 41. - P. 4432-4436.

166. Tamimi R.M., Lagiou P., Adami H.O., Trichopoulos D. Prospects for chemoprevention of cancer // J. Intern. Med. 2002. - Vol. 251. - P. 286-300.

167. Tan D.X., Chen L.D., Poeggeler B., Manchester L.C., Reiter R.J. Melatonin: A potent, endogenous hydroxy 1 radical scavenger// Endocrine J. 1993. -Vol. 1.-P. 57-60.

168. Tan D:X., Reiter R.J., Chen L.D., Poeggeler B., Manchester L.C., Barlow-Walden L.R. Both physiological and pharmacological levels of melatonin reduce DNA adduct formation induced by the carcinogen safrole // Carcinogenesis. -1994.-Vol. 15.-P. 215-218.

169. Tan D.X., Manchester L.C., Burkhardt S., et al. N-acetyl-N-formyl-5-metoxykynuramine, a biogenic amine and melatonin metabolite, functions as a potent antioxidant // FASEB J. 2001. - Vol. 15. - P. 2294-2296.

170. Tas F., Hansel H., Belce A., Ilvan S., Argon A., Camlica H., Topuz E. Oxidative stress in breast cancer//Med. Oncol. 2005. - Vol. 22. - P. 11-16.

171. Tian Y.M., Zhang G.Y., Dai Y.R. Melatonin rejuvenates degenerated thymus and redresses peripheral immune functions in aged mice // Immunol. Lett. -2003.-Vol. 88.-P. 101-104.

172. Turusov V.S., Mohr U. (Eds.) Pathology of Tumours in Laboratory Animals. Vol. I. Tumours of the Mouse. 2nd ed. IARC Sci. Publ. No. 111. Lyon: IARC, 1994.

173. Uz T., Giusti P., Franceschini D., Kharlamov A., Manev H. Protective effect of melatonin against hippocampal DNA damage induced by intraperitoneal administration of kainate to rats //Neuroscience. 1996. - Vol. 73. - P. 631-636.

174. Vijayalaxmi, Reiter R.J., Herman T.S. et al. Melatonin and radioprotec-tion from genetic damage: In vivo / in vitro studies with human volunteers // Mu-tat. Res. 1996.- Vol. 371.-P. 221-228.

175. Vijayalaxmi, Reiter R.J., Meltz M.L. Melatonin reduces gamma radiation-induced primary DNA damage in human blood lymphocytes // Mutat. Res. -1998.-Vol. 397.-P. 203-208.

176. Vijayalaxmi, Thomas C.R., Reiter R.J., Herman T.S. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 25752601.

177. Vijayalaxmi, Reiter R.J., Tan D.X. et al. Melatonin as a radioprotective agent: a review // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004. - Vol. 59. - PI 639-653.

178. Walker M.J., Chaudhuri P.K., Beattie C.W. et al. Neuroendocrine and endocrine correlates to hamster melanoma growth in vitro // Surg. Forum. 1978. -Vol. 29.-P. 151-152.

179. Weisburger J.H., Rivenson A., Choi CJL, Reinhardt J., Pittman B., Zang E. Inhibition of lung, mammary gland and colon tumors by melatonin // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2003. - Vol. 44. - P. 1133-1134.

180. Whisler L.C., WoodN.B., Caldarelli D.D., Hutchinson J.C., Panje W:R., Friedman M., Preisler H.D., Leurgans S., Nowak J., Coon J.S. Regulators of proliferation and apoptosis in carcinoma of the larynx // Laryngoscope. 1998. - Vol. 108.-P. 630-638.

181. Wolfler A., Caluba H.C., Abuja P.M., Dohr G., Schauenstain K., Lieb-mann P.M. Prooxidant activity of melatonin promotes fas-induced cell death in human leukemic Jurkat cells // FEBS Lett. 2001. - Vol. 502. - P. 127-131.

182. Yu Q., Miller S.C., Osmond D.G. Melatonin inhibits apoptosis during early B-cell development in mouse bone marrow // J. Pineal Res. 2000. - Vol. 29.-P. 86-93.

183. Zang L.Y., Cosma G., Gardner H., Vallynathan V. Scavenging of reactive oxygen species by melatonin // Biochim. Biophys. Acta. 1998. - Vol. 1425. -P. 467-477.

184. Zhdanova I.V., Wurtman R.J., Morabito C. et al. Effects of low oral dose of melatonin, given 2-4 hours before habitual bedtime, on sleep in normal young humans// Sleep. 1996. - Vol. 19.-P. 423-431.