Влияние озонированного физиологического раствора на функциональное состояние печени крыс в норме и с саркомой 45 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Гончарова, Татьяна Анатольевна

• Гончарова, Татьяна Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гончарова, Татьяна Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СТР.

СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 .ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ В ОРГАНИЗМЕ С

ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ - ЭНДОГЕННЫМ ЭКСТРЕМАЛЬНЫМ ФАКТОРОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Функциональная характеристика клеток печени

1.2. Значение основных функций печени при действии на организм экстремальных факторов

1.3. Состояние метаболизма печени в организме со злокачественной опухолью

1.3.1. Особенности метаболизма клеток злокачественных опухолей

1.3.2. Системное влияние опухоли на организм

1.3.2.1.Изменение гормонального статуса и функционирования системы вторичных мессенджеров в организме с опухолью

1.3.2.2. Состояние процесса перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты в печени организма с опухолью

1.3.2.3. Состояние энергетического обмена в печени организма с опухолью

1.4. Метаболизм-модифицирующие свойства озона

1.4.1. Физико-химические свойства озона

1.4.2. Биохимические аспекты влияния озона на организм

1.4.3. Влияние озона на функциональное состояние клеток печени

1.4.4. Использование озона в онкологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Схема экспериментов

2.2. Характеристика групп экспериментальных животных

2.2.1.1-я серия экспериментов - влияние озонированного

физиологического раствора на метаболизм печени крыс в

условиях физиологической нормы

2.2.2. 2-я серия экспериментов - влияние озонированного физиологического раствора на метаболизм печени

крыс-опухоленосителей

2.3. Методы исследований

2.3.1. Методы определения интенсивности процесса перекисного окисления липидов

2.3.1.1. Определение интенсивности свободнорадикального окисления методом индуцированной хемилюминесценции

2.3.1.2. УФ - спектроскопия продуктов перекисного окисления липидов

2.3.1.3. Флюориметрический метод определения содержания оснований Шиффа

2.3.1 АОпределение содержания общих липидов

2.3.2. Методы исследования активности ферментов антиоксидантной

защиты

2.3.2.1.Определение активности супероксиддисмутазы

2.3.2.2. Определение активности каталазы

2.3.3. Определение активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

2.3.4. Количественная оценка содержания отдельных фракций липидов

2.3.5. Определение содержания циклических нуклеотидов

2.3.6. Определение содержания макроэргических нуклеотидов

2.3.7. Определение содержания продуктов углеводного обмена -пирувата и лактата

2.3.8. Морфологические методы исследования

2.3.9. Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ОЗОНИРОВАННОГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО РАСТВОРА НА

МЕТАБОЛИЗМ ПЕЧЕНИ ИНТАКТНЫХ ЖИВОТНЫХ 3.1. Результаты исследований

3.1.1. Активность процесса перекисного окисления липидов в печени экспериментальных животных

3.1.2. Активность ферментов антиоксидантной защиты в печени экспериментальных животных

3.1.3. Состав липидов печени экспериментальных животных

3.1.4. Содержание макроэргических нуклеотидов в печени экспериментальных животных

3.1.5. Содержание пирувата и лактата в печени экспериментальных животных

3.2. Обсуждение результатов

ГЛАВА 4. ИЗМЕНЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ ЖИВОТНЫХ-ОПУХОЖНОСИГЕЛЕЙ В ПРОЦЕССЕ РОСТА САРКОМЫ

4.1. Результаты исследований

4.1.1. Состояние процесса перекисного окисления липидов в печени животных-опухоленосителей

4.1.2. Активность ферментов антиоксидантной защиты и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в печени животных-опухоленосителей

4.1.3. Состав липидов печени животных-опухоленосителей

4.1.4. Энергетический потенциал печени животных-опухоленосителей

4.1.5. Содержание пирувата и лактата в печени животных-опухоленосителей

4.1.6. Содержание циклических нуклеотидов в печени животных-опухоленосителей

4.2. Обсуждение результатов

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ОЗОНИРОВАННОГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО РАСТВОРА

НА МЕТАБОЛИЗМ КЛЕТОК ПЕЧЕНИ ЖИВОТНЫХ-ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЕЙ

5.1. Результаты исследований

5.1.1. Интенсивность процесса перекисного окисления липидов, активность ферментов антиоксидантной защиты и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в печени животных-опухоленосителей на фоне введения озонированного

физиологического раствора

5.1.2. Влияние озонированного физиологического раствора на состав липидов печени животных-опухоленосителей

5.1.3. Влияние озонированного физиологического раствора на энергетический потенциал печени

животных-опухоленосителей

5.1.4. Содержание пирувата и лактата в печени животных-опухоленосителей на фоне введения озонированного физиологического раствора

5.1.5. Влияние озонированного физиологического раствора на содержание циклических нуклеотидов в печени животных-опухоленосителей

5.1.6. Сравнительное изучение влияния озонированного физиологического раствора на метаболизм печени животных-опухоленосителей приразличных способах ведения раствора

5.2. Обсуждение результатов

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ОЗОНИРОВАННОГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО РАСТВОРА НА МЕТАБОЛИЗМ КЛЕТОК САРКОМЫ

6.1. Результаты исследований

6.1.1. Содержание циклических нуклеотидов в опухолевой ткани

6.1.2. Состав липидов опухолевой ткани

6.1.3. Морфологическая характеристика опухолевой ткани

6.2. Обсуждение результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АМФ - аденозинмонофосфорная кислота

АОА - антиоксидантная активность

АОЗ- антиоксидантная защита

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ГДФ - гуанозиндифосфорная кислота

ГТФ - гуанозинтрифосфорная кислота

Г-6-Ф-ДГ - глюкозо- 6-фосфат-дегидрогеназа

ДК - диеновые конъюгаты

ЛФХ - лизофосфатидилхолин

НЖК - ненасыщенные жирные кислоты

ОКФР - оксигенированный физиологический раствор

ОЛ - общие липиды

ОФР - озонированный физиологический раствор

ОШ - основания Шиффа

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СЖК - свободные жирные кислоты

СМ - сфингомиелин

СОД - супероксиддисмутаза

СРО - свободнорадикальное окисление

ТГ - триглицериды

ТК - триеновые конъюгаты

ФХ - фосфатидилхолин

ФЭА - фосфатидилэтаноламин

ХЛ - хемилюминесценция

ХС - холестерин

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат ЭХ - эфиры холестерина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние озонированного физиологического раствора на функциональное состояние печени крыс в норме и с саркомой 45»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Печень играет важную роль в межорганных и межсистемных взаимодействиях организма, так как от активности осуществляемых в печени процессов трансформации и функционального синтеза энергетических и пластических веществ в значительной мере зависит метаболизм других органов и систем, а также приспособительная деятельность всего организма при воздействии различных экстремальных факторов экзогенного и эндогенного происхождения [37,103,258,276,281].

Изучение функционального состояния печени в организме со злокачественной опухолью - своего рода эндогенного экстремального фактора, является частью общей проблемы "опухоль - организм". Основным признаком злокачественного новообразования является нарушение метаболизма тканей организма хозяина, непосредственно не затронутых процессом неоплазии. Гомеостаз печени во многом определяет течение опухолевого процесса и рост опухоли, а также состояние всего организма с опухолью, переносимость к противоопухолевым препаратам [45, 110, 176]. Реакции промежуточного обмена в печени в процессе адаптации к росту и развитию опухоли обеспечивают барьерную функцию, направленную на защиту внутренней среды от неблагоприятного действия токсических продуктов обмена и распада опухолевых клеток, и функцию обеспечения всего организма пластическим материалом в условиях усиленных пролиферативных процессов в опухолевой ткани [110, 176, 182, 239, 240, 241, 274, 277]. В свою очередь, вследствие системного и токсического воздействия опухоли на организм в печени наблюдаются значительные функциональные изменения - нарушение окислительно-восстановительного потенциала, изменение активности реакций углеводного, белкового, липидного обмена и энергообеспечения этих процессов [107, 110, 158,175,197, 200, 215, 222,274].

Для коррекции функцональных изменений в клетках печени при опухолевом росте на фоне нарушения метаболизма клеток опухоли необходимо стимулировать эндогенные возможности организма против опухоли с целью нарушения ее метаболизма, снижения токсического и

системного воздействия опухоли на организм. Восстановление функциональной активности печени возможно также вследствие частичной корректировки ее нарушенного метаболизма (увеличения рОг, индукции антиоксидантов и снижения активности реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ), нормализации процессов окислительного фосфорилирования и восстановления содержания энергетических субстратов клеток).

Корригирующий эффект газообразного озона и озонированных растворов на кислородзависимые процессы, энергетический потенциал, баланс про- и антиоксидантных реакций в клетках организма при использовании терапевтических концентраций озона обнаружен в экспериментальных исследованиях и в клинической практике [22, 78, 124, 137]. Показан токсический эффект озонированного физиологического раствора (ОФР) на метаболизм опухолевых клеток [180]. Отсюда вытекает целесообразность изучения возможности применения озонированного физиологического раствора для восстановления изменения метаболизма клеток организма с опухолью и повышения адаптационных возможностей организма хозяина. Интерес представляет и исследование эффекта озонированного физиологического раствора на состояние метаболических реакций в печени интактных животных, что недостаточно комплексно исследовано в настоящее время.

Цели и задачи исследования: Цель представленной работы - изучение влияния озонированного физиологического раствора на функциональное состояние клеток печени крыс в условиях физиологической нормы, а также крыс-опухоленосителей в процессе роста и развития саркомы 45 в организме.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать влияние озонированного физиологического раствора на активность про- и антиоксидантных процессов, состав липидов, а также энергообеспечение клеток печени интактных крыс.

2. Оценить функциональное состояние клеток печени крыс с саркомой 45 (содержание циклических нуклеотидов как биорегуляторов

физиологической активности клеток, энергетический потенциал, состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты, состав липидов) в зависимости от сроков развития опухоли и степени ее системного воздействия на организм экспериментальных животных.

3. Изучить эффект озонированного физиологического раствора на функциональные изменения клеток печени крыс-опухоленосителей, вызванные системным и токсическим воздействиями саркомы 45.

4. Провести сравнительный анализ влияния озонированного физиологического раствора на метаболизм печени животных-опухоленосителей только после внутрибрюшинного введения раствора, а также введения озонированного раствора внутрибрюшинно и локально -вокруг опухоли и непосредственно в опухолевую ткань.

Научная новизна работы. В результате исследований впервые:

1. Проведен комплексный анализ функционального состояния печени животных с саркомой 45 в динамике роста и развития опухоли. В клетках печени показаны взаимосвязанные нарушения окислительных процессов липидов, реакций углеводного обмена, энергообеспечения, а также их регуляции с участием циклических нуклеотидов.

2. Изучены особенности влияния озонированного физиологического раствора с различными концентрациями озона на состояние процесса перекисного окисления липидов и состав липидов, содержание продуктов углеводного обмена, а также энергообеспечение, клеток печени интактных животных. Обнаружено, что внутрибрюшинное введение озонированного физиологического раствора с концентрацией озона для приготовления раствора 1200 мкг/л озоно-кислородной смеси практически не вызывает изменений метаболических параметров клеток печени. Введение животным озонированного физиологического раствора с более высокой концентрацией озона - 3000 мкг/л озоно-кислородной смеси приводит к усилению реакций перекисного окисления липидов в крови и изменению активности супероксиддисмутазы в клетках печени.

3. На модели экспериментальной опухоли саркома 45 показано, что введение озонированного физиологического раствора приводит к повышению содержания цАМФ, восстановлению равновесия про- и антиоксидантных процессов, липидного состава, к нормализации энергетического потенциала в клетках печени крыс-опухоленосителей.

4. После введения животным озонированного физиологического раствора на фоне восстановления функциональных изменений в клетках печени крыс-опухоленосителей в опухолевой ткани отмечено нарушение активности пролиферативных процессов, обусловленных изменением соотношения цАМФ/цГМФ, усиление процессов окисления липидов, приводящие к увеличению количества погибших клеток саркомы 45. Теоретическая и практическая значимость полученных результатов.

В работе получены экспериментальные данные о механизмах воздействия озона на клетки печени организма в норме и при патологии. Показан корригирующий эффект озонированного физиологического раствора на состояние метаболизма печени организма-опухоленосителя. Учитывая важную роль этого органа в процессе адаптации организма к различным экстремальным факторам экзо- и эндогенного происхождения, в том числе и наличию в организме злокачественного новообразования, теоретические положения, полученные в экспериментальных исследованиях, могут служить обоснованием возможности применения озонированного физиологического раствора в комплексной противоопухолевой терапии. Использование озонированного раствора может способствовать повышению эффективности процессов адаптации организма с опухолью к воздействию злокачественного новообразования, снижению токсического влияния продуктов обмена опухолевой ткани на организм.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II и III Нижегородской сессии молодых ученых (Нижний Новгород, 1997, 1998), III Всероссийской конференции "Озон и методы эфферентной терапии в медицине" (Н.Новгород, 1998 г.).

Положения, выносимые на защиту.

1. Существенных изменений энергетического потенциала в печени здоровых крыс на фоне введения озонированного физиологического раствора с различными концентрациями озона не отмечено.

Внутрибрюшинное введение озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 3000 мкг/л озоно-кислородной смеси (500550 мкг/л раствора) вызывает изменение активности ферментов антиоксидантной защиты, работающих на стадии инициирования реакций пероксидации липидов, в клетках печени, а также активацию первичных этапов процесса перекисного окисления липидов в крови. Это свидетельствует о возможности повышения скорости прооксидантных процессов в организме. Введение озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 1200 мкг/л газовой смеси (120-140 мкг/л раствора) не вызывает существенных изменений показателей метаболизма гепатоцитов и используется для внутрибрюшинного введения животным-опухоленосителям.

2. У животных с саркомой 45 (эндогенного экстремального фактора) в клетках печени отмечается увеличение содержания цАМФ, что является показателем физиологической активности гепатоцитов, но не компенсирует функциональные изменения в клетках печени крыс-опухоленосптелей. Рост и развитие саркомы 45 и усиление ее системного воздействия на организм приводит к нарушению метаболизма клеток печени - усилению реакций ПОЛ, снижению активности ферментов антиоксидантной защиты, изменению состава липидов мембран клеток печени. Уменьшение содержания АТФ, ГТФ, свободных жирных кислот, прогрессирующее по мере роста саркомы 45, свидетельствует о нарушении биоэнергетических процессов в печени.

3. Введение озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 120-140 мкг/л внутрибрюшинно и локально с концентрацией 500-550 мкг/л оказывает корригирующий эффект на нарушенные показатели метаболизма, вызванные наличием саркомы 45 в организме. В печени крыс-опухоленосителей нормализуется активность

ферментов антиоксидантной системы защиты, снижается интенсивность реакций перекисного окисления липидов, восстанавливается содержание отдельных классов липидов. Дальнейшее увеличение содержания цАМФ в печени крыс-опухоленосителей по сравнению с показателем у животных с саркомой 45, которым не вводили озонированный физиологический раствор, свидетельствует об усилении адаптивных процессов для восстановления энергообеспечения гепатоцитов, что подтверждается повышением в клетках печени макроэргических нуклеотидов.

4. В опухолевой ткани увеличение уровня цАМФ и снижение цГМФ -показатели снижения скорости пролиферативных процессов в клетках, накопление содержания лизофосфатидилхолина, увеличение площади некроза в ткани саркомы 45 на фоне введения озонированного физиологического раствора свидетельствует о нарушении метаболизма клеток саркомы 45 под воздействием озона.

ГЛАВА 1. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ В ОРГАНИЗМЕ С ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ - ЭНДОГЕННЫМ ЭКСТРЕМАЛЬНЫМ ФАКТОРОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Функциональная характеристика клеток печени

Функции печени многообразны. Общепризнано важное значение этого органа в процессах пищеварения, образования желчи [119, 162]. Кроме того, роль печени в осуществлении и регулировании основных звеньев промежуточного обмена определяет ее огромное значение в поддержании гомеостаза организма. Именно эта сторона деятельности печени представляется весьма значительной для функционирования целого организма [37].

Так, в настоящее время установлено ведущее значение печени в синтезе различных классов белков, необходимых для метаболизма других органов и систем организма - альбумина, глобулинов [39], транскортина [276], трансферрина, церулоплазмина и важнейших белков свертывания крови [119]. Большинство белков-ферментов, оказывающих регулирующее влияние на многие стороны обменных процессов в организме, также синтезируются или активируются в печени [281].

Печень принимает активное участие в липидном обмене организма, метаболизме жирных кислот, что выражается как в интенсивном синтезе и окислении последних, так и в дальнейшем преобразовании их в триглицериды и фосфолипиды [37, 73, 84, 89, 95]. В печени осуществляются все этапы обмена холестерина (синтез, ассимиляция, окисление, распад и выделение из организма), а также синтез ферментов холестеринэстеразы и лецитин-холестерин-ацилтрансферазы, обеспечивающих процесс эстерификации холестерина [37, 73, 82, 234]. Печень является главным органом формирования основной транспортной формы липидов -липопротеидов, триглицеридов, а также синтеза и регулирования активности ферментов, участвующих в метаболизме липопротеидов [21,37].

В клетках печени протекают все этапы обмена углеводов (гликолиз, цикл трикарбоновых кислот, пентозофосфатный путь, глюконеогенез и др.) [21].

Обменные процессы в клетках печени имеют отношение к реализации иммунного ответа организма. Так, этот орган является основным источником некоторых компонентов комплемента. Клетки Купфера (ретикулоэндотелиальные) являются типичными макрофагами и могут удалять антигены и снижать антителообразование [3].

Общепризнана роль печени в обезвреживании токсических веществ в организме. Чужеродные вещества, многие из которых могут выступать в роли химических стрессоров, попадая в организм, подвергаются процессам метаболических превращений в основном в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени, где локализованы ферментные системы, которые обеспечивают разнообразные биотрансформационные реакции окисления, восстановления, гидролиза и конъюгации. Причем, субстратами указанных ферментных систем могут быть и биологически активные вещества эндогенного происхождения, которые в зависимости от их концентрации способны оказывать либо физиологическое, либо токсическое действие на другие органы и системы организма [37].

Эффективная регуляция сложных процессов промежуточного обмена в печени происходит при непосредственном участии нейрогуморальных факторов [31, 163, 166, 190, 202, 216, 231, 252]. Механизмы передачи трансмембранных сигналов внутрь клеток связаны с действием вторичных мессенджеров. Работа клетки осуществляется, в основном, под контролем двух систем вторичных мессенджеров - системы циклических нуклеотидов и системы фосфоинозитидного обмена, которые тесно связаны с кальциевым обменом. С участием вторичных посредников клетки печени воспринимают, усиливают и реализуют нейрогуморальное регуляторное влияние в физиологическом ответе. Посредники запускают каскад реакций промежуточного обмена в гепатоцитах [164]. В качестве вторичных мессенджеров могут выступать лизофосфолипиды, в частности

лизофосфатидилхолин (ЛФХ), свободные жирные кислоты (СЖК), продукты гидролиза молекул сфингомиелина (СМ) [52,68,134].

Таким образом, метаболические процессы в печени имеют важное значение в межсистемных взаимодействиях организма. Функционирование других органов и систем, а также приспособительная деятельность целого организма к любым воздействиям в значительной степени будет зависеть от активности процессов детоксикации и функционального синтеза энергетических и пластических веществ в клетках печени.

1.2. Значение основных функций печени при действии на организм

экстремальных факторов

К настоящему времени подробно исследованы метаболические процессы в печени при воздействии на организм экстремальных (физиологических и патологических) факторов эндо- и экзогенного характера. При этом, печень активно участвует в компенсаторно-приспособительной деятельности организма.

Так, реакции углеводного обмена в гепатоцитах изменяются с учетом потребностей организма в энергетическом и пластическом материале. Увеличение потребностей в энергетическом обеспечении сопровождается срочной мобилизацией углеводов из гликогенного депо печени. Согласно Ю.П. Гичеву [37], печень является единственным органом, который выделяет глюкозу для обеспечения приспособительной деятельности других органов и систем организма энергией. В печени активно протекают реакции пентозофосфатного цикла, который играет важную роль в пластическом обеспечении триозофосфатами и восстановительными эквивалентами целостного организма [146, 150]. Другим важным механизмом обеспечения организма энергией при его напряженной деятельности является глюконеогенез, реакции которого протекают также преимущественно в клетках печени [37,150].

Поскольку печени принадлежит значительная гомеостатическая роль в жировом обмене, надежность энергообеспечения приспособительных реакций организма будет зависеть от интенсивности протекания процессов

синтеза и окисления липидов в этом органе при различных стрессирующих воздействиях на организм [37,131].

Роль синтетической деятельности печени существенно возрастает на фоне длительного воздействия на организм различных экстремальных факторов, когда увеличивается потребность организма в структурных липидах и белках. Такими факторами могут быть усиление пролиферативных процессов, наличие опухоли в организме и др. [109, 176]. В этих случаях в гепатоцитах усиливаются в основном анаболические реакции. В печени ускоренно протекают реакции липогенеза [258]. В частности, для восстановительных процессов в клетках организма большое значение имеют образующиеся в печени фосфолипиды и холестерин, путем синтеза которых этот орган осуществляет пластическое обеспечение и восстановление мембранных структур клеток после различных повреждений [131]. Синтезируемые в гепатоцитах белки способны подвергаться быстрому распаду, создавая тем самым лабильный резерв аминокислот для пластических потребностей органов и тканей [281].

Функционирование организма в условиях воздействия экстремальных физиологических и патологических агентов зависит также от детоксицирующей функции печени [21, 45].

Универсальным следствием влияния на биосистемы различных экстремальных агентов является активация процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ) в тканях организма, который усиливается в ответ на воздействие физиологических и патологических факторов и может инициировать мобилизацию ответных реакций организма. ПОЛ - цепной свободнорадикальный процесс, обеспечивающий окисление мембранных липидов [33]. Перекисное окисление липидов - процесс нормальной жизнедеятельности, который происходит постоянно во всех мембранных структурах, хотя и с небольшой скоростью [32]. Клетки печени в организме наиболее подвержены этому процессу [13, 42]. В результате переокисления липидов ненасыщенные жирные кислоты (НЖК) - основной субстрат ПОЛ, свободные и входящие в состав фосфолипидов мембран, окисляются до

короткоцепочечных углеводородных фрагментов [32, 33, 34]. В норме свободнорадикальное окисление (СРО), в частности, ПОЛ - процесс, который обеспечивает регуляцию клеточной активности [24, 25, 33, 90, 103, 155]. Продукты ПОЛ участвуют в регуляции обмена клеток, процессах фагоцитоза и клеточного иммунитета, синтезе простагландинов, оксигенации гемоглобина, синтезе аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) [20,23, 155,251, 254]. В то же время, чрезмерная активация свободнорадикального окисления и ПОЛ может служить причиной повреждения биологических мембран и необратимых явлений в клетке [69, 186, 199, 201, 211]. Многочисленные эксперименты на животных и клинические исследования подтверждают участие окислительных свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов в развитии большинства патологий, в том числе и злокачественных новообразований [102,103,160,175].

Для поддержания в организме стационарного физиологически нормального уровня ПОЛ необходимо функционирование сложной и тканеспецифичной системы антиоксидантов - ингибиторов окисления гидрофобной и гидрофильной природы [66, 218]. Антиоксидантный потенциал липидной фазы представлен каротиноидами, токоферолами и близкими к ним по строению витамином К и фенолами, которые обладают комплексной антирадикальной активностью и осуществляют обрыв цепи перекисного окисления липидов [46, 66, 225]. Антиоксидантная система защиты (АОЗ) организма содержит также водорастворимые антиоксиданты ферментативной и неферментативной природы [19, 57]. Так, цепь реакций перекисного окисления на всех этапах контролирует система антиоксидантов ферментативной природы [56, 57]. Сюда относятся супероксидцисмутаза (СОД) (КФ 1.15.1.1), [99, 106], каталаза (КФ 1.11.1.6), глутатионпероксидаза (КФ 1.11.1.9) [43, 87] и глутатионредуктаза [129]. В обезвреживании вторичных продуктов пероксидации главную роль играют глутатионтрансферазы (КФ 2.5.18) [70, 91, 207]. Глутатионзависимые ферменты наиболее активны в комплексе с фосфолипазой Аг [91]. В качестве основных компонентов неферментативной системы защиты клеток от

активных форм кислорода (АФК), инициирующих процессы свободнорадикального окисления, и продуктов ПОЛ можно назвать восстановленный глутатион, аскорбат, мочевину [66, 218, 219], металлотионеин [171, 198]. Кроме того, антиоксидантное защитное действие проявляют мочевая кислота, аминокислота таурин, а также белки, содержащие ионы металлов переменной валентности - трансферрин, лактоферрин, церулоплазмин, альбумины [56,114].

Подвижное равновесие прооксиданты<-»антиоксиданты присуще всем уровням живых систем. Оно смещено вправо в состоянии физиологического покоя, обычной жизнедеятельности. Под влиянием чрезвычайных (физиологических или патологических) раздражителей процессы биологического окисления, а также ПОЛ закономерно усиливаются, создавая предпосылки для смещения равновесия влево, в направлении активации пероксидации липидов [11, 12]. При увеличении силы и продолжительности экстремальных воздействий, т.е. при переходе физиологического процесса в патологический, по мере снижения буферной емкости антиоксидантных систем преобладают процессы перекисного окисления липидов [11,12,103].

Таким образом, на фоне воздействия экстремальных факторов на организм, которые могут быть как эндогенной так и экзогенной природы, в печени активируются метаболические циклы, направленные на обеспечение всего организма пластическим и энергетическим материалом, увеличивается активность реакций детоксикации.

Злокачественная опухоль как патологический фактор является общим заболеванием организма, расстраивает гомеостаз органов и тканей организма-хозяина, действуя как дезинтегратор их функций. За счет усиления активности процессов промежуточного обмена печень во многом определяет общую реактивность организма, течение опухолевого процесса [45,109,177].

1.3. Состояние метаболизма печени в организме со злокачественной

опухолью

1.3.1. Особенности метаболизма клеток злокачественных опухолей

Опухоль представляет собой совокупность генетически и фенотипически отличающихся гетерогенных клонов, являющихся источником опухолевой прогрессии [1, 248]. Формирование научных представлений о биологических особенностях злокачественных опухолей в значительной степени определялось основными перечисляемыми обычно свойствами злокачественного роста - автономностью, неограниченной способностью к пролиферации и инфильтративному росту, метастазированию, снижением уровня дифференцировки, нарушением процессов клеточной регуляции с участием вторичных мессенджеров [1, 83, 116,176,179].

Установлена важная роль системы вторичных мессенджеров в онкогенезе, при котором нарушена регуляторная функция мембран вследствие различий в липидном и белковом составе мембран, наборе рецепторов, нарушении проницаемости мембран для кальция. Это приводит к искажению восприимчивости клеток к различным регуляторным стимулам [5, 67]. Прямое отношение к регуляции размножения клеток имеют ферменты синтеза и гидролиза циклических нуклеотидов. Показано, что циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) является агентом антипролиферативных процессов как в культуре клеток, так и опухолевой ткани в организме [88, 118, 149, 157, 165, 173, 208]. В большинстве работ упоминается о высоком содержании циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) как показателе пролиферативной активности [5, 49, 67]. В неопластических клетках обнаружены изменения активности аденилатциклазы, фосфодиэстеразы и цАМФ-зависимых протеинкиназ [165,227].

Принимая во внимание липидзависимость аденилатциклазы и многих ферментов, необходимо отметить сведения об изменении липидного состава мембран опухолевых клеток. Так, имеются отличия в составе и общем содержании фосфолипидов во внутриклеточных и плазматических

мембранах различных злокачественных опухолей. При клеточной малигнизации в мембранах клеток, как правило, изменяется содержание нейтральных липидов, снижается общее количество фосфолипидов и возрастает относительное содержание сфингомиелина, что приводит к увеличению вязкости мембраны и снижению активности мембраносвязанных ферментов, в том числе аденилатциклазы [52, 121, 139, 168, 221]. Показано также изменение обмена холестерина (ХС) в клетках опухолей [234, 253]. Имеются сообщения о важной роли фосфоинозитидов и продуктов их метаболизма при канцерогенезе и опухолевом росте. Являясь необходимым компонентом биологических мембран, эти соединения выполняют функцию вторичных мессенджеров в передаче различных трансмембранных сигналов, имеющих отношение к малигнизации клеток. В ткани опухолей отмечается снижение содержания фосфоинозитидов [81,151,153].

При опухолевом росте рано нарушается взаимосвязь между составом липидов, системой АОЗ и ПОЛ. В 1958 г. Н.М. Эммануэль, основываясь на кинетических закономерностях опухолевого роста, выдвинул гипотезу о том, что свободные радикалы могут играть определенную роль не только в первичных процессах перерождения клеток в злокачественные, но и в процессе дальнейшего роста опухоли [181]. В злокачественных опухолях выявлено как увеличение, так и снижение пероксидации липидов [97, 148]. Что касается антиоксидантного потенциала, работами ряда авторов было показано увеличение общей антиоксидантной активности в клетках опухолей в процессе их роста и развития [20,24, 53, 181].

Изменения метаболизма в опухолях имеют место сразу в нескольких блоках: в окислении глюкозы, увеличении биосинтеза нуклеотидов и снижении интенсивности цикла образования мочевины [136]. В настоящее время доказано, что наиболее характерной чертой энергетического обмена опухолевых клеток является высокий уровень гликолиза, что в своих классических исследованиях впервые показал О. Warburg (1930). По мнению многих авторов, гликолиз является важным источником энергии и

низкомолекулярных предшественников для синтеза белков и нуклеиновых кислот [101, 176,238,256, 278].

Еще одной отличительной чертой биохимии опухолевых клеток является более низкая, чем в нормальной ткани активность ферментов цикла Кребса, снижение скорости дыхания. Изменение окислительно-восстановительных процессов в опухолевой ткани обусловлено такими факторами как экзофитный рост, нарушение кровоснабжения опухоли, изменения в содержании изоэнзимов и др. [9, 98, 112, 144, 176, 185, 265]. В свою очередь, нарушение дыхания приводит к интенсификации процессов гликолиза и ускорению реакций биосинтеза нуклеотидов. Снижение интенсивности окислительного фосфорилирования способствует более полному обеспечению предшественниками биосинтеза нуклеиновых кислот. Следовательно, изменения метаболизма опухолевой клетки вызваны переходом ее на другой уровень регуляции, максимально обеспечивающий увеличение интенсивности пластического обмена и репродукции.

Увеличенная скорость гликолиза, высокий антиоксидантный потенциал, а также ускорение процессов образования ДНК, большой удельный вес пентозофосфатного цикла - главного поставщика глюкозы для нуклеиновых кислот, наличие мощных ферментных систем, обеспечивающих синтез пурин- и пиримидиннуклеотидов, высокий уровень ферментов, обеспечивающих восстановление рибонуклеотидов в

дезоксирибонуклеотиды, ускоренный синтез белков - процессы, максимально обеспечивающие увеличение интенсивности пластического обмена [101, 176, 133, 136]. Усиление пластического обмена в опухолевой ткани происходит в результате использования ею энергетических и пластических резервов здоровых тканей организма - хозяина опухоли. Справедливо поэтому высказывание В.С.Шапота: «Злокачественная опухоль, преодолев сопротивление организма, вынуждает его создавать для нее строму, обеспечивать васкуляризацию и питание. В ходе прогрессии опухоли организм делается в то же время и объектом ее системного действия, ускоряющего летальный исход. Знание этих закономерностей открывает

реальные возможности повышения резистентности организма к опухолевому воздействию» [177].

1.3.2. Системное влияние опухоли на организм

Рассмотрев основные особенности опухолевой ткани, необходимо отметить, что автономность злокачественного роста - термин, характеризующий «независимость» опухоли от организма-опухоленосителя и трудность воздействия на прогрессирующий злокачественный рост. Однако, существующая взаимосвязь опухолей различного гистогенеза на определенных стадиях прогрессии от гормонального статуса, особенностей обменных процессов организма указывают на значительно более сложные взаимоотношения опухоли и организма [174, 179, 299]. Появление даже неметастазирующего злокачественного новообразования знаменует собой общее заболевание организма. Основным признаком злокачественного новообразования является нарушение метаболизма тканей организма хозяина, непосредственно не затронутых процессом неоплазии [176]. B.C. Шапот различает две компоненты системного действия опухоли на организм: 1) неспецифическую (относящиеся сюда явления помимо опухоли способны вызвать и другие факторы) и 2) строго специфическую ("перепрограммирование» работы генетического аппарата высокодифференцированных тканей, непосредственно не вовлеченных в опухолевый процесс [176]. По мере увеличения массы опухолевой ткани возрастает напряженность работы органов и систем, наблюдаются многочисленные расстройства физиологических функций на самых различных уровнях, что в ряде случаев дает основание оценивать обнаруживаемые изменения как признаки обмена опухолевого типа в нормальных тканях [51]. В свою очередь, продукты обмена и распада опухолевой ткани являются токсичными для организма-опухоленосителя [9].

Обобщая накопленный материал о воздействии злокачественного новообразования на метаболизм организма с опухолью, необходимо отметить, что изменения функционального состояния клеток различных органов происходят вследствие следующих причин: во-первых, появление и

развитие злокачественного новообразования требует соответствующей перестройки обмена, способного обеспечить преимущественное снабжение малигнизированной ткани питательными веществами [142, 176]; во-вторых, реакции обмена в тканях направлены на инактивацию токсических продуктов метаболизма раковых клеток [161].

Изучение состояния печени в организме со злокачественной опухолью является частью общей проблемы "опухоль - организм". Учитывая важную роль печени в ответе организма на воздействие экстремальных и патологических факторов, к которым относится и злокачественная опухоль, можно утверждать, что от гомеостаза клеток печени во многом будет зависеть течение опухолевого процесса и рост опухоли, а также состояние всего организма с опухолью.

1.3.2.1. Изменение гормонального статуса и функционирования системы вторичных мессенджеров в организме с опухолью Наличие в организме злокачественного новообразования - объекта, не поддающегося регуляции, настраивает метаболизм тканей на свой ритм и приводит к изменению регуляторных процессов в тканях опухоленосителя. Так, показано, что регуляторным факторам внутренней среды организма -гормонам, принадлежит существенная роль в характере взаимоотношений "опухоль - ткани организма", поскольку эндокринные железы являются одним из механизмов формирования особенностей метаболизма тканей -носителя опухоли [156]. Есть все основания считать, что многие расстройства обмена и отклонения в функционировании некоторых эндокринных систем представляют собой не отдельные разрозненные факты, а цепной каскад взаимосвязанных, последовательно развивающихся процессов, индуцируемых одним и тем же пусковым звеном - гипогликемическим давлением опухоли [177, 188, 209, 224, 296, 301]. Свойство злокачественной опухоли - функционировать как ловушка глюкозы открыто B.C. Шапотом. Во всех без исключения злокачественных новообразованиях человека и животных поддерживается неуловимо низкое содержание глюкозы, поэтому глюкоза из артериальной крови насасывается в опухоль как бы в вакуум

[110]. Новообразование глюкозы из углеродного скелета аминокислот в клетках печени организма-опухоленосителя, противодействуя гипогликемическому давлению опухоли, обеспечивает поддержание нормогликемии в организме. Глюконеогенез в печени может быть усилен в 24 раза. В крови организма с опухолью в период интенсивного роста возрастает содержание глюкокортикоидов, которые стимулируют глюконеогенез, протекающий в печени. Это адаптационный ответ организма на снижение глюкозы в крови, как у животных так и у человека [177,239, 240, 274]. Компенсаторная функция коры надпочечников усиливает катаболизм белков мышц, поставляя печени аминокислоты для преобразования их углеродного скелета в глюкозу. В результате переключения глюкогенных аминокислот в русло углеводного обмена нарушается синтез белков тканей, что может приводить к дистрофии [244]. Избыток глюкокортикоидов стимулирует также синтез фибриногена в печени, создавая в крови опасность тромбообразования. Гипогликемическое давление по механизму отрицательной обратной связи влечет за собой гипофункцию инсулярного аппарата, в результате, ослабляется ассимиляция глюкозы периферическими тканями; снижается активность щитовидной железы [176, 283]. Злокачественный рост сопровождается изменениями в функционировании системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников [165]. Считают, что организм со злокачественной опухолью находится в состоянии окислительного стресса [64, 232, 264], поэтому содержание адренокортикотропного гормона, катехоламинов в крови увеличено.

Изменение содержания вторичных мессенджеров в тканях организма с опухолью часто служит показателем их функционального состояния [151]. Имеются работы, в которых вторичные мессенджеры фосфоинозитидного цикла используются как корригирующие факторы при онкологических заболеваниях [152]. Различия быстрых изменений фосфоинозитидов в цельной крови могут быть с успехом использованы в диагностике злокачественных опухолей [48, 153]. Существует мнение, что содержание цАМФ в тканях организма с опухолью увеличено в ответ на стрессовую

ситуацию, которую создает в организме появление злокачественного новообразования [165].

1.3.2.2. Состояние процесса перекисного окисления липидов и антиокидантной системы защиты в печени организма с опухолью Злокачественные перерождения той или иной степени, рост опухоли, ее распад и метастазирование характеризуются динамикой изменения концентрации свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов в тканях организма. В соответствии с показателями ПОЛ выделяют 3 стадии адаптации клеток различных тканей в ответ на появление злокачественного новообразования в организме: 1)повышение содержания продуктов ПОЛ, 2)формирование долговременной адаптации при максимальной активности антиоксидантных систем и повышенной активности ПОЛ, 3)стадия истощения, которая характеризуется снижением активности как антиоксидантных систем, так и ПОЛ [11, 64]. Исследованию процесса ПОЛ при онкогенезе посвящены многочисленные работы. Показано, что при развитии экспериментальных опухолей различной локализации в печени усиливается активность процесса ПОЛ: развитие асцитного рака Эрлиха, солидных штаммов опухолей (лимфосаркомы Плисса, Саркомы-45 и др.) сопровождается значительным усилением пероксидации липидов [20], что указывает на несбалансированность в действии систем генерирования и инактивации липоперекисей в тканях организма при росте опухоли. Усиление ПОЛ и СРО в организме при росте перевиваемых и индуцированных опухолей, а также у онкологических больных является, возможно, одним из звеньев патофизиологического воздействия опухоли на метаболизм тканей организма хозяина [107, 158, 175, 200,282,290, 303].

Антиоксидантная активность (АОА) липидов тканей организма с опухолью имеет существенную роль для роста злокачественных новообразований. Направленное изменение этого показателя приводит к соответствующему изменению развития опухолевого процесса, замедляя или ускоряя его [26, 28]. При изучении АОА липидов органов животного-

опухоленосителя выявлены значительные изменения этого показателя по мере роста опухоли: сначала АОА липидов увеличивается, достигает своего максимального значения, затем антиоксидантная активность уменьшается до величин, меньших нормы [20, 26]. Одной из возможных причин усиления свободнорадикальных реакций и накопления продуктов пероксидации липидов в печени организма со злокачественной опухолью является токсическое воздействие опухоли, приводящее к образованию АФК [58, 101, 176]. Следующий фактор - нарушение работы антиоксидантов различной природы, что приводит к определенной динамике изменения общей антиокислительной активности. Рост злокачественных опухолей сопровождается перераспределением и обеднением организма витаминами, которые интенсивно поглощаются раковыми клетками. Некоторые же из них обладают антиоксидантными свойствами [20, 51, 66, 83, 171, 198, 218]. Во многих работах показано нарушение активности антиоксидантов ферментативной природы в различных тканях животных-опухоленосителей и у онкологических больных. Рост перевиваемых опухолей коррелирует со снижением активности каталазы в печени животных-опухоленосителей и эффективности лечения [74, 101, 109, 226]. Активность СОД печени изменяется соответственно изменению общей АОА. В экспериментах на стадии интенсивного роста опухолей активность этого фермента несколько выше, чем у здоровых животных, но в терминальном периоде она значительно снижается. Сходные данные об активности этого фермента отмечены в крови у онкологических больных [107,109,226, 301].

1.3.2.3. Состояние энергетического обмена в печени организма с

опухолью

Для любых патологических процессов, в том числе и опухолевого, проблема энергообеспечения является доминантной. Возникновение опухолевой клетки оказывает существенное влияние на кислородный гомеостаз организма, вызывая хроническую гипоксию тканей [111, 112, 113]. Многие исследователи указывают, что у больных и животных с опухолями снижается рОг в тканях , нарушается его доставка, происходят структурно-

функциональные изменения гемоглобина, уменьшается артериовенозная разность по кислороду и коэффициент использования кислорода тканями, уменьшается выделение СО2 и др. [15, 112]. Это приводит к изменению обмена, структуры и функции различных органов и систем организма [113].

Показателем нарушения энергетического обмена тканей организма при наличии опухолей является изменение баланса распада и ресинтеза фосфатных макроэргов, уменьшение в клетках количества аденозинтрифосфорной и гуанозинтрифосфорной кислот (ГТФ), прогрессирующее по мере роста опухоли [11, 285]. Снижение содержания АТФ в печени экспериментальных животных-опухоленосителей, а также в изолированных гепатоцитах в условиях опухолевого роста в организме отмечено многими авторами [203, 205, 242, 243, 249, 285]. Так, показано, что содержание АТФ а печени животных с перевиваемыми опухолями прогрессивно падает в зависимости от времени, прошедшего после трансплантации опухоли, а также степени ее злокачественности [109,197, 215, 222]. Снижение энергетического потенциала в печени связано с системным воздействием злокачественной опухоли на синтез и распад макроэргических фосфатов в клетках, а также с интенсификацией синтетических процессов в печени. Так, уменьшение уровня АТФ в печени может быть обусловлено распадом АТФ вследствие активации ферментов АТФ-аз [109, 110, 147]. Опухолевый рост сопровождается нарушением окислительных процессов и способов энергообеспечения клеток организма. Нарушение обмена кислорода при этом в различных органах и тканях организма с опухолью сопровождается ослаблением дыхания в отдаленных от опухоли тканях, где происходит накопление восстановленных форм и недоокисленных продуктов. В условиях дефицита кислорода снижение аэробной компоненты окисления компенсируется активацией гликолиза. В тканях накапливается лактат, происходит сдвиг рН в кислую сторону [17, 40, 101, 112, 120, 209]. В печени организма с опухолью наблюдается значительное снижение активности дегидрогеназ цикла Кребса, что более выражено в терминальной стадии опухолевого роста. В митохондриях клеток уменьшается количество

никотинамидных коферментов [109, 215, 235]. Что касается дыхательной цепи, то в большей степени повреждается НАД-зависимый участок, т.е. существует низкоэнергетический сдвиг митохондрий печени опухоленосителей в начальном звене тканевого дыхания [109, ИЗ]. При прогрессировании опухолевого роста в печени организма хозяина в результате токсического воздействия опухоли увеличивается степень разобщения дыхания и фосфорилирования. Интересен факт, что у животных при спонтанной регрессии опухолей, в том числе и саркомы-45, определяется гораздо большая сопряженность окисления и фосфорилирования [54, 109, 179]. Макроэргические соединения расходуются на реакции глюконеогенеза, что вызвано гипогликемией и расходованием гликогена в печени [239, 240, 274]. В экспериментах показано нарушение всех этапов обмена белков, начиная с биосинтеза отдельных аминокислот и кончая конечным продуктом обмена - мочевиной, как в опухолевой ткани, так и в органах животного -носителя опухоли; увеличение в мышечной ткани протеолиза белков до аминокислот [243, 244]. Степень белкового дефицита увеличивается по мере роста опухолей [203]. Синтезируемые с участием АТФ и ГТФ белки в клетках печени способны подвергаться быстрому распаду, создавая тем самым лабильный резерв аминокислот для пластических потребностей самой опухолевой ткани, а также всего организма. Длительно поддерживаемое усиление синтетических функций печени, направленных на обеспечение компенсаторно-приспособительных реакций целостного организма, может приводить к истощению и снижению обеспечивающей деятельности печени и, тем самым, создавать предпосылки для возникновения предпатологических и патологических изменений как в самой печени, так и в других органах и тканях.

Таким образом, основные особенности опухолевой ткани, такие как увеличение интенсивности гликолиза и низкий уровень окислительного фосфорилирования, цикла Кребса, высокий антиоксидантный потенциал, высокая скорость реакций пластического обмена, направленная на биосинтез нуклеиновых кислот, усиление пролиферативных процессов приводят к

изменениям и нарушениям функционирования метаболических процессов тканей организма с опухолью, в том числе и печени. Параметры влияния опухоли на гепатоциты связаны с тем, что печень обеспечивает многие реакции пластического обмена, необходимые для тканей всего организма, а также участвует в обезвреживании продуктов метаболизма опухолевой ткани. Результатом системного и токсического воздействия злокачественной опухоли на метаболизм клеток печени является: 1)ускорение реакций глюконеогенеза вследствие гипогликемического давления опухоли; 2)ускорение реакций белкового синтеза, липогенеза; 3)активация реакций биотрансформации токсических продуктов обмена опухолевой ткани, что повышает адаптационные возможности организма опухоленосителя. Однако, в процессе роста и развития опухоли в клетках печени опухоленосителя наблюдаются нарушения окислительно-восстановительных процессов, энергообразования, в частности, нарушение баланса про- и антиоксидантных процессов, усиление ПОЛ и снижение АОА печени по мере увеличения опухолевой массы и выходящие отсюда последствия, ослабление дыхания, снижение окислительного фосфорилирования и ускорение гликолиза вследствие нарушения кислородного режима тканей организма. Это является одной из причин снижения энергообеспечения клеток печени, нарушения синтетических и детоксикационных функций клеток печени, и, как следствие этого, изменения активности приспособительных реакций организма к росту злокачественного новообразования.

При поиске новых способов для восстановления изменений обменных процессов в организме с опухолью важно учитывать как возможность гибели опухолевых клеток, так и коррекции нарушенных параметров тканей, не затронутых процессом неоплазии. В настоящее время используются или проходят испытание на противоопухолевые свойства антигипоксанты и антиоксиданты, способствующие улучшению доставки кислорода к тканям, повышению эффективности использования кислорода для продукции макроэргов путем ингибирования свободного нефосфорилирующего процесса окисления, снижению потребления кислорода и макроэргов в

пластических процессах и др. [23, 25, 113, 290]. Эти препараты существенно увеличивают эффективность комплексного лечения, а также уменьшают токсическое действие цитостатиков на нормальные ткани организма с опухолью и, тем самым, снижают побочные эффекты. В результате экспериментально-клинических исследований установлены возможности применения и механизмы лечебного действия озона как антигипоксанта при нарушении обмена кислородного режима и окислительно-восстановительных реакций в организме [77,124]. Кроме того, показан токсический эффект озона на метаболизм опухолевых клеток [180].

1.4. Метаболизм-модифицирующие свойства озона

1.4.1. Физико-химические свойства озона

История озона насчитывает более 100 лет. Открытие озона принадлежит К.Ф. Шонбейну (1840), который и дал ему название (греч."пахнущий"). Пионерами клинических испытаний были Э. Пайер, Э.А. Фиш, Г. Вольф [137].

Специфику химических и физических свойств озона определяет большая избыточная энергия его молекулы: Оз 3/2 Ог + 24 ккал/моль. Озон - аллотропная форма изменения кислорода. Его молекула включает три атома кислорода и имеет две валентные группы. Структура молекулы -равнобедренный треугольник с углом 116° 45'. Физические и химические свойства озона хорошо изучены. Среди них следует обратить внимание на высокую растворимость в воде (0,4 г/л), которая значительно больше, чем у кислорода [2]. В водных растворах солей озон растворяется хуже, чем в воде [135]. Нейтральные и кислые водные растворы относительно устойчивы, в щелочных растворах озон быстро разрушается [62]. В газе и в растворе озон находится в одинаковом молекулярном состоянии, его растворимость близка в разных растворителях.

В числе характерных химических свойств озона следует упомянуть его склонность к разложению и сильное окислительное действие. Он способен окислять все металлы, за исключением золота и металлов платиновой группы [135]. На основе распределения зарядов молекула озона имеет ярко

выраженную диполярность, поэтому существует ее предрасположенность к электрофильным реакциям.

Обладая высокой реакционной способностью, озон активно вступает в реакции с неорганическими и органическими веществами, в том числе с входящими в состав структур живых клеток [135, 292]. Из органических веществ особенно чувствительны к озону соединения, содержащие двойные связи. Их имеют различные липидные компоненты мембран клеток. Озон высоко селективен в отношении ароматических аминокислот, пептидов [62]. Важной реакцией, скорость которой практически не поддается измерению, является реакция с НЖК, а именно в форме 1,3-диполярного сближения -С=С- двойных связей мембран [100,135,137,292].

1.4.2. Биохимические аспекты влияния озона на организм

В силу плотной упаковки липидов и белков именно плазматические мембраны являются основной мишенью при действии озона на клетку. По сравнению с плазматической мембраной повреждения в цитоплазме и внутриклеточных органеллах наблюдаются при использовании более высоких доз Оз после нарушения барьеров проницаемости. По мере нарастания дозы озона в плазматической мембране модифицируются силы межмолекулярного взаимодействия, растет гидрофильность, изменяется микровязкость и зарядовое состояние поверхности. Изменения физического и структурного состояния мембран связаны с окислительной деструкцией липидов (накоплением лизофосфатидов, окисленных стеринов и свободных жирных кислот, неодинаковым уровнем дискриминации различных классов фосфолипидов) и бежов [75]. В зависимости от использованной концентрации озона в медицине различают два механизма действия: 1)прямое действие озона, обнаруживаемое при локальном применении высоких доз озона в форме дезинфицирующей активности; 2)системный эффект вследствие индуцируемых озоном низких концентраций перекисей [267, 292]. При локальном применении в высоких дозах в организме человека и животных озон обладает бактерицидными, вируцидными и фунгицидными свойствами. На этом основано его применение в хирургии, стоматологии,

гинекологии, дерматологии и др. [137, 237, 266, 272]. Бактерицидный и вируцидный эффект озона основан на окислении липидов, белков и ДНК микробных клеток [137,204].

Системное влияние газообразного озона и озонированных растворов на организм является восстановительным вследствие его воздействия на кислородный метаболизм либо непосредственно за счет самого озона, либо косвенно за счет пероксидных производных. Различают при этом стимуляцию утилизации глюкозы клетками, улучшение метаболизма белков, влияние на НЖК, которые превращаются в водорастворимые соединения. Системный эффект озона основан также на способности его оказывать иммуностимулирующее действие [55,125,137,292].

Воздействие озона на кислородный метаболизм организма можно объяснить его прямым и косвенным вмешательством в реакционный процесс: 1)улучшением текучести крови, 2)повышением уровня гликолиза в эритроцитах, ростом 2,3-дифосфоглицерата, улучшением отдачи кислорода тканям, 3)активацией ферментов, участвующих в разложении радикалов кислорода и пероксидов, 4)воздействием на окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты, 5)активацией митохондриальной цепи процесса дыхания [78, 137]. Факт ускорения гликолиза и пентозофосфатного пути окисления глюкозы в клетках организма показан в ряде работ [269, 279, 292]. Предложена схема активации гликолиза в эритроцитах и увеличение вследствие этого выработки АТФ в крови. Так, электрофильное сближение озона с двойными связями НЖК фосфолипидного слоя в мембране эритроцита с образованием пероксидов создает ситуацию окислительного стресса. Под воздействием глутатионовой системы происходит активация гликолиза, следствием чего является увеличение количества 2,3-дифосфоглицерата. Данное соединение ослабляет связь гемоглобин-кислород и облегчает переход кислорода в ткани [137, 292]. В клетках различных органов окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты в ходе образования АцКоА - дальнейший ход реакции, в котором непосредственно участвует или озон, или его пероксид.

Они окисляют сульфгидрильную форму липоевой кислоты в дисульфидную форму и ускоряют ход реакций цикла трикарбоновых кислот. Вследствие этого озон повышает энергетический потенциал клеток [100,154].

В основу патогенетической комплексной озонотерапии может быть положена коррекция антиоксидантной защиты как ключевого механизма, контролирующего метаболические перестройки организма, способствующего восстановлению гомеостаза [72, 77]. Изучение реакций ПОЛ, продукты которого являются первичным ответом на введение в организм озона или озонированных растворов, служит основным критерием эффективности и возможности применения данных концентраций озона. Многочисленными работами показано, что интенсивность и направленность процесса ПОЛ в эксперименте и клинике определяется концентрацией озона. Озон способен восстанавливать пул окисленных эндогенных антиоксидантов, активировать ферментативное звено защиты [76,71,100,124].

Интерес представляют сведения об иммуномодулирующих свойствах озона и озонированных растворов. В экспериментах выявлено достоверное увеличение циркулирующего пула нейтрофилов у животных при экстракорпоральной обработке крови озоном в концентрации 48 мкг/л. Говоря об иммуностимулирующем эффекте озона, необходимо упомянуть, что он - идеальный индуктор цитокинов, ответственных за активность иммунной системы [30, 193, 194, 260, 275]. По мнению исследователей [195, 236, 246, 247, 261] аутогемотерапия может представлять терапевтический подход для достижения иммунорегуляторных эффектов, это активатор иммунологических маркеров без побочного действия.

1.4.3. Влияние озона на функциональное состояние клеток печени В настоящее время накоплен экспериментальный материал о метаболизм-модифицирующих свойствах озона в печени in vitro и in vivo, показано влияние озонотерапии на промежуточный обмен липидов, углеводов и белков в печени при различных патологических процессах в организме. Результаты in vitro свидетельствуют о модифицирующем эффекте озона на состав фосфолипидов мембран [258, 262]. Показано, что в

изолированных гепатоцитах к озону чувствительны синтез липидов и активность глюкозо-3-фосфат-дегидрогеназы [262]. Эффект озона на состояние процесса ПОЛ в печени зависит от использованной концентрации. Так, в экспериментах показано, что озонированный физиологический раствор в зависимости от дозы способен сдвигать окислительно-восстановительное равновесие метаболических систем и вызывать компенсаторную мобилизацию эндогенных антиоксидантов из депо, активировать ферментативное звено антирадикальной защиты в печени животных в условиях физиологической нормы и при различных патологических процессах [72,154].

Важным механизмом воздействия озона на метаболизм гепатоцитов является стимуляция энергетического обмена. После внутрибрюшинного введения крысам озонированного физиологического раствора в гепатоцитах отмечена гипертрофия и гипервезикуляция цистерн эндоплазматического ретикулума, гиперплазия пероксисом и митохондрий, новообразование гликогена в резорбирующихся жировых включениях, признаки повышенной функциональной активности ядер [92, 93]. Кратковременное введение озонированного физиологического раствора нормализует энергетический метаболизм и стимулирует регенерацию патологически измененной печени экспериментальных животных с моделью хронического гепатита, благоприятно влияет на печень при перитонеальном воспалении, поддерживая пластический и энергетический гомеостаз гепатоцитов [79,154]. Интенсификация энергообразующих процессов, увеличение содержания АТФ в клетках печени отмечено при использовании озона в аппарате искусственного кровообращения [55]. Обобщая накопленный в литературе материал о воздействии озона на кислородзависимые процессы в различных органах, можно предположить, что в гепатоцитах он приводит к интенсификации цикла Кребса, окислительного фосфорилирования в митохондриях с накоплением АТФ, гликолиза, вызывая снижение недоокисленных продуктов углеводного, липидного, белкового обменов [78, 92]

Активация под влиянием озона и озонированных растворов внутриклеточных механизмов пластической, гликолитической, антиоксидантной функции гепатоцитов, лежит в основе улучшения многих сторон деятельности печени, в том числе и антитоксической [93]. Учитывая свойства озона повышать детоксикационный потенциал крови, в настоящее время в клинике озонотерапию применяют для коррекции патологических нарушений печени при различных формах перитонита, в лечении гепатитов А и С, хронических поражений печени, в гастроэнтерологии [29, 72, 79, 85, 122, 154]. Окисление токсических веществ непосредственно в крови снижает нагрузку на гепатоциты в обезвреживании токсикантов в организме [262].

1.4.4. Использование озона в онкологии

В настоящее время проводятся исследования по изучению эффекта озона на клетки опухолевых линий рака человека in vitro, в экспериментальной онкологии. Существуют работы, в которых обосновано применение озона для лечения опухолей в клинике [268,272,297,301].

Экспериментальными исследованиями показано, что озон и образующиеся пероксиды могут повреждать метаболизм раковых клеток [228, 288, 289]. Так, определенные концентрации озона in vitro подавляют рост опухолевых клеток, полученных из злокачественных новообразований легких, молочной железы и матки [271, 280]. При исследовании эффекта озона, использованного в виде газа или озонированных растворов, на метаболизм клеток экспериментальных опухолей обнаружено снижение НАД и лактата на фоне активации процесса пероксидации липидов и нарушения антиоксидантной защиты. Это можно истолковать как непосредственное угнетение биохимических процессов в опухоли [187, 228]. В работе Т. Г. Щербатюк в клетках экспериментальной опухоли саркома-45 при локальном применении ОФР показаны нарушения баланса про- и антиоксидантных процессов, реакций углеводного обмена [180].

Доводом в пользу возможности использования озона в онкологии являются его иммуностимулирующие свойства, в частности способность индуцировать интерферон и тумор-некротизирующий фактор-а, одно из

свойств которого - цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам [193, 245, 270].

Таким образом, в настоящее время проводятся исследования эффекта и механизмов влияния озона и его растворов на метаболизм опухолевых клеток. Вопрос о воздействии озона на здоровые клетки в организме с опухолью, в частности на клетки печени, от гомеостаза которой зависит состояние организма и течение опухолевого процесса, не освещен в литературе. Целесообразность изучения воздействия озона на метаболизм печени организма с опухолью обусловлена также тем фактом, что большинство противоопухолевых препаратов обладают токсическим эффектом на организм (нарушают кислородный обмен, измененный самой опухолью, усиливают интенсивность прооксидантных процессов, особенно выраженные в печени) [28, 113]. В связи с этим, изучение воздействия индукторов энергетического обмена, гомеостатирующих баланс про- и антиоксидантных процессов, каким может являться озон, для корректировки функций печени важно и с учетом этого факта. Недостаточно комплексно изучены механизмы воздействия озона и его водных растворов с различными концентрациями на метаболизм печени интактных животных.

В связи с этим целью представленной работы явилось изучение воздействия озонированного физиологического раствора на функциональное состояние печени крыс в процессе роста саркомы 45 в организме и ее системного и токсического воздействия на организм. Для оценки воздействия ОФР на метаболические показатели печени интактных животных использовали разные концентрации озона в физиологическом растворе.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Гончарова, Татьяна Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Введение внутрибрюшинно озонированного физиологического раствора интактным животным не вызывает изменения энергетического потенциала в клетках печени. Изменение активности ферментов антиоксидантной защиты в печени и повышение скорости реакций ПОЛ наблюдается лишь при использовании ОФР с концентрацией 550-550 мкг/л (3000 мкг/л озоно-кислородной смеси).

2. Наличие саркомы 45 - эндогенного экстремального фактора в организме, приводит к изменению функционального состояния клеток печени крыс-опухоленосителей по мере роста и развития опухоли в организме: а) нарушению баланса про- и антиоксидантных процессов и, как следствие этого, изменению липидного состава клеток; б)уменыпению содержания АТФ и ГТФ, свободных жирных кислот, прогрессирующего по мере роста и развития саркомы в организме; г)накоплению пирувата и лактата и усилению роли гликолиза в энергосинтезирующей функции клеток печени, что не предотвращает, однако, снижения в печени энергетического потенциала.

3. Введение озонированного физиологического раствора внутрибрюшинно и в опухолевую ткань оказывает корригирующий эффект на нарушенные показатели метаболизма печени экспериментальных животных, что выражается: а)снижением интенсивности реакций ПОЛ, содержания лизофосфолипидов вследствие нормализации активности ферментов антиоксидантной защиты; б)повышением энергетического потенциала клеток, вызванное восстановлением кислородзависимых процессов в организме и активацией реакций энергетического обмена в клетках печени; в)восстановлением до уровня интактных животных содержания пирувата на фоне незначительного увеличения лактата, свидетельствующее об оптимизации использования пировиноградной кислоты в реакциях промежуточного обмена.

4. Корригирующий эффект ОФР на нарушенные показатели метаболизма печени крыс с саркомой 45 обусловлен как восстановлением обмена веществ в организме, так и нарушением пролиферативных и окислительных процессов в опухолевых клетках, снижением воздействия опухоли на организм крыс-опухоленосителей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в работе изучены особенности воздействия ОФР на функциональное состояние печени в условиях физиологической нормы и в процессе онкогенеза: баланс про- и антиоксидантных процессов, состав липидов, свидетельствующие о структурно-функциональной целостности мембран и косвенно об активности физиологических процессов в клетках, реакций энергообразования, а также биорегуляции процессов метаболизма с участием вторичных мессенджеров.

Введение интактным животным озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 3000 мкг/л озоно-кислородной смеси (500550 мкг/л раствора) приводит к накоплению первичных продуктов ПОЛ в крови экспериментальных животных, а также повышению активности фермента СОД в печени, что свидетельствует о накоплении в мембранах клеток печени АФК и опасности интенсификации ПОЛ. Так, увеличение объема ОФР с данной концентрацией озона в 1,5 раза после его введения приводит к активации процесса ПОЛ в печени, что создает предпосылки для функциональных нарушений в гепатоцитах.

Анализ полученных результатов о состоянии процесса ПОЛ в печени здоровых животных на фоне введения ОФР с концентрацией озона 400 и 1200 мкг/л озоно-кислородной смеси (60-80 и 120-140 мкг/л раствора) позволяет заключить, что повышение содержания первичных продуктов ПОЛ в печени животных этих подопытных групп, вероятно, не является критическим для появления нарушения метаболических процессов, что подчеркивает сохранение содержания оснований Шиффа - конечных продуктов ПОЛ, отсутствие накопления лизофосфолипидов в мембранах, а также сохранение интенсивности ПОЛ в крови. Кроме того, ОКФР обладал тем же эффектом в отношении незначительного повышения содержания первичных продуктов перекисного окисления липидов в клетках печени.

Введение ОФР способствует оптимизации процессов синтеза макроэргических фосфатов в печени здоровых животных, о чем свидетельствует увеличение содержания АДФ при сохранении уровня АТФ, которое наблюдали в печени животных 1.2 - ОФР - 1200 и 1.3 - ОФР - 3000 подопытных групп. Однако, содержание АТФ и ГТФ не изменяется.

Изучение показателей функционального состояния печени и его нарушений в процессе адаптации организма к действию злокачественных новообразований имеет большое теоретическое и практическое значение. Такие особенности метаболизма опухолей, как высокая скорость пролиферативных процессов, образование токсических продуктов ее обмена и распада, негативно влияющих на обмен веществ в организме опухоленосителя, характеризуют опухоль как эндогенный экстремальный фактор.

Изменение функциональной активности гепатоцитов в организме опухоленосителя является компенсаторным ответом на воздействие опухоли. Реакции промежуточного обмена в печени обеспечивают синтез пластического материала для клеток самой опухоли и тканей других органов, непосредственно не затронутых процессом неоплазии, вследствие мобилизации функциональных резервов клеток печени, ускорения обмена белков, углеводов и липидов [110, 176, 239, 241, 274, 277]. Развитие опухолевого процесса в организме зависит в значительной степени от активности реакций биотрансформации токсических веществ опухолевых клеток [45, 176,110, 140].

В наших исследованиях показано изменение функциональной активности гепатоцитов в ответ на появление в организме саркомы 45. Так, в печени крыс-опухоленосителей нарушается баланс про- и антиоксидантных процессов. Активация процессов ПОЛ приводит к изменению липидного состава гепатоцитов- накоплению лизофосфатидилхолина и сфингомиелина, снижению содержания эфиров холестерина в клетках, как следствие этого, изменению физиологической активности клеток печени.

Для нормального функционирования гепатоцитов большое значение имеет обеспеченность их энергией. Все функции печени (детоксикационная, синтетическая и другие) протекают с затратой энергии. Всякое нарушение окислительных процессов, связанных с генерацией в молекулах энергии, будет отражаться на состоянии отдельных функций этого органа [167]. Наиболее уязвимым звеном при опухолевом росте является нарушение кислородного обеспечения и снижение энергетического обмена. Уменьшение содержания АТФ и ГТФ в печени животных-опухоленосителей, прогрессирующее по мере роста и развития саркомы 45, обусловлено увеличением использования макроэргов на обеспечение синтетической и детоксикационной функций печени. Известно, что в условиях ускоренного распада углеводов, протеолиза белков, липолиза в тканях организма с опухолью в печени усиливаются анаболические реакции (глюконеогенез, липогенез, пентозофосфатный цикл) для обеспечения пластическим материалом восстановительных процессов в организме, а также и в опухолевой ткани [239, 240,277, 274].

Длительно поддерживаемое напряжение синтетических функций печени, направленных на обеспечение компенсаторно-приспособительных реакций целого организма, также снижение синтеза макроэргических нуклеотидов, что особенно характерно для поздних стадий роста и развития саркомы 45 в организме крыс (обусловлено усилением гликолитических процессов, снижением активности окислительного фосфорилирования и цикла трикарбоновых кислот) может приводить к снижению обеспечивающей функции печени и создания предпосылок для патологических пороцессов в этом органе.

Циклический аденозинмонофосфат является гормональным мессенджером в ответ на активацию гипоталамо-гипофиз-адреналовой системы в организме в условиях воздействия опухоли на организм. На фоне снижения энергетического потенциала в печени неадекватное повышение уровня цАМФ характеризует резкое несоответствие между возможностями клеток печени повысить активность своих метаболических систем и отсутствием таковых в отношении повышения потребления кислорода в тканях организма с опухолью.

В нашей работе в качестве корригирующего средства нарушений функциональной активности клеток печени крыс-опухоленосителей был использован озонированный физиологический раствор. В основу положена способность озона через активацию окислительно-восстановительных реакций, индукцию звена АОЗ, стимулировать энергетический обмен путем оптимизации утилизации кислорода, энергетических субстратов в энергопродуцирующих системах [22, 79, 125].

Полученные данные свидетельствуют о коррекции функциональных изменений печени животных с саркомой 45 на фоне введения озонированного физиологического раствора. Нами показано, что введение ОФР (10 сеансов) крысам с саркомой 45 при наличии нарушений метаболизма вследствие воздействия опухоли, приводит к снижению интенсивности процесса ПОЛ, нормализации активности ферментов антиоксидантной защиты, восстановлению липидного состава в печени. При исходном прооксидантном сдвиге, который характерен для печени животных-опухоленосителей, свободные радикалы, продукты озонолиза и, возможно, молекулы озона, активируют систему антиоксидантной защиты и оказывают положительное воздействие на течение ПОЛ в гепатоцитах. Вероятно, данный эффект ОФР обусловлен также и усилением реакций детоксикации продуктов обмена опухолевой ткани непосредственно в крови путем их окисления и снижения реакций биотрансформации токсических веществ в печени крыс с саркомой 45.

Необходимо отметить, что после введения животным-опухоленосителям ОКФР снижение содержания первичных продуктов пероксидации липидов в печени крыс с саркомой 45 менее выражено, по сравнению с использованием ОФР, а количество оснований Шиффа, лизофосфолипидов, активность ферментов Г-6-Ф-ДГ, каталазы не нормализуется.

После введения ОФР животным-опухоленосителям приближение содержания макроэргических фосфатов - АТФ и ГТФ к норме свидетельствует о восстановлении энергетических процессов в гепатоцитах. Подтверждением нормализации энергетического обмена является снижение пирувата, обусловленное, вероятно, ускоренным его использованием в окислительных реакциях цикла трикарбоновых кислот и глюконеогенеза. Корригирующий эффект ОФР на энергетический потенциал гепатоцитов крыс с саркомой 45, по всей видимости, обусловлен улучшением кислородного обмена в организме и интенсификацией синтеза высокоэнергетических фосфатов, обеспечением максимальной скорости утилизации углеводных субстратов.

Увеличение содержания цАМФ в клетках печени на фоне снижения интенсивности ПОЛ и содержания лизофосфолипидов, т.е. восстановления структурной целостности мембран и активности мембраносвязанных ферментов, свидетельствуют о том, что гепатоциты переходят в новое функциональное состояние, выражающееся нормализацией энергетического потенциала.

На фоне положительного воздействия озонированного физиологического раствора на метаболизм печени в опухолевой ткани отмечали усиление свободнорадикального окисления, как следствие этого, накопление лизофосфолипидов. Это приводило к повышению уровня цАМФ и снижению цГМФ - показателя антипролиферативных процессов, увеличению в опухолевой ткани площади некротизированных участков, свидетельствующее о гибели клеток саркомы 45.

Сравнительный анализ воздействия ОФР на фоне его внутрибрюшинного введения, а также совместно с введением вокруг- и в опухолевую ткань показал больший корригирующий эффект ОФР на функциональное состояние гепатоцитов при двух видах введения раствора. Таким образом, восстановление функциональной активности клеток печени обусловлено стимуляцией нарушенных параметров метаболизма на уровне всего организма и клеток печени, а также нарушением метаболизма опухолевых клеток и снижением "давления" саркомы 45 на организм хозяина-опухоленосителя.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гончарова, Татьяна Анатольевна, 1998 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Агеенко А.И. Лицо рака.- М.: Медицина, 1994. - 240с.

2. Алейников С.О., Чучалин А.Г. Респираторные эффекты озона // Пульмонология. - 1997, № 3. - С. 81-91.

3. Алексеева И.И., Брызгина Т.М. Печень и иммунологическая реактивность. - 1991. - 168 с.

4. Алесенко A.B., Красильников В.А., Бойков П.Я. Участие сфингомиелина в образовании связи ДНК с ядерным матриксом в процессе репликации // Доклады АН СССР. - 1983. - Т.273, № 1. - С. 231-234.

5. Антоненко С.Г., Берлинских Н.К., Минаевская Е.Г. Роль некоторых компонентов системы циклических нуклеотидов при гепатоканцерогенезе, индуцированном N-нитрозодиэтиламином у крыс // Эксперим. онкология. - 1990. - Т. 12, № 5. - С. 18-21.

6. Антонов В.Ф. Липиды и ионная проницаемость мембран. - М.: Наука, 1982. - 151 с.

7. Асатиани B.C. Новые методы биохимической фотометрии. - М.: Наука, 1965. - 541 с.

8. Атаджанов М.А., Баширова Н.С., Усманходжаева А.И., Садыкова Г.Р., Таджибаева Х.Х. Спектр фосфолипидов в органах-мишенях при хроническом стрессе // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1995. - № 3. - С. 46-48.

9. Балаж А. Биология опухолей. Сомнения и надежды. - М.: Мир, 1987. -310 с.

Ю.Баландина М.В., Перетягин С.П., Сероглазова Г.С., Дергунова Т.В. Метаболизм миокарда при экстракорпоральном озонировании крови в постреанимационном периоде у экспериментальных животных/Юзон в биологии и медицине: Тез. докл. I Всероссийской научн.-практ. конф. - Н.Новгород, 1992. - С.29.

П.Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов//Успехи соврем, биологии.-1991. - Т. 111, вып. 6. - С. 923-932.

12.Барабой В. А., Брехман И.И., Глотин В.Г.,Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс.-Санкт-Петербург: Наука, 1992.-150 с.

13.Барабой В.А. Перекисное окисление, биоэнергетика в механизме стресса//Нарушение биоэнергетики в патологии и пути их восстановления. - М., 1993. - С. 27-32.

14.Беланин И.И., Шмелев Е.И. Использование озонированного сорбента в лечении больных прогрессирующим туберкулезом легких в сочетании с гепатитом/ЛГерапевт. арх. - 1994. - Т. 66, № 2. - С. 29-32.

15.Белоусов А.Б., Плетнев С.Д., Эпштейн И.М., Кочеткова М.К. Влияние тканевого режима кислорода и его транспорта при новообразованиях молочной железы // Физико-химические механизмы злокачественного роста. - М., Наука, 1970. - С.28-32.

16.Белоусова А.К. Противоопухолевые препараты как индукторы дифференцировки опухолевых клеток // Вопросы медицинской химии. - 1991. -T.XXXVII, вып.2. - С.10-14.

17.Белоусова В.В., Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Роль гликолиза в поддержании энергосинтезирующей функции гепатоцитов адаптированных и неадаптированных к гипоксии крыс при разных концентрациях кислорода // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -1995.-Т. 123,№1.-С.28-32.

18.Бережная Н.М., Горецкий Б.А. Биологические эффекты ИЛ-2 перспективы его использования для иммунотерапии злокачественных новообразований//Эксперим. онкология. - 1989. - Т. 11, № 6. - С.38-45.

19.Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. - М.: Медицина, 1989. - 370 с.

20.Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте/Е.Б. Бурлакова, A.B. Алесенко, Е.М. Молочкина и др. - М.: Наука, 1975.-211 с.

21.Биохимия человека: В 2-х т./ Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл. - М.: Мир, 1993. - Т. 1. - 382 с.

22.Бояринов Г.А., Гордецов A.C., Бояринова JI.B., Шамелашвили И.Н., Кулагина Н.В., Зимина C.B., Соколов В.В. Результаты анализа потенциально возможных реакций озона с хлоридом натрия в воде // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: Тез. докл. III Всероссийской научн.-практ. конф. - Н.Новгород, 1998. - С. 4-6.

23.Будницкая Е.В. О физиолого-биохимической роли липоксигеназ в организмах растений и животных // Успехи биол. химии. - 1982. -Т.22.-С. 152-166.

24.Бурлакова Е.Б. О некоторых физико-химических критериях химиотерапии злокачественных новообразований//Физико-химические механизмы злокачественного роста - М.: Наука, 1970. -С.41-46.

25.Бурлакова Е.Б. Роль липидов в процессе передачи информации в клетке//Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. - М.: Наука, 1981.-С. 23-34.

26.Бурлакова Е.Б., Баличева JI.B., Козлов Ю.П., Пухов В.А., Шестакова C.B. О некоторых физико-химических свойствах фосфолипидов тканей животных с привитой опухолью // Физико-химические механизмы злокачественного роста. - М.: Наука, 1970. -С.49-55.

27.Бурлакова Е.Б., Мальцева E.JL, Голощапов А.Н., Пальмина Н.П. Система регуляции окисления липидов и состояние ядерной мембраны при опухолевом росте // Биофизика. - 1980. - Т.25, вып.5. -С.859-864.

28.Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей // Вопр. онкологии. - 1990. - Т. 36, № 10. - С. 1155-1163.

29.Васильев И.Т., Марков И.Н., Васина Т. А. Перспективы использоавания озона в лечении разлитого перитонита // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. I Всероссийской научн.-практ. конф. - Н.Новгород, 1992. - С.43-44.

ЗО.Васильев И.Т., Марков И.Н., Мумладзе Р.В.,Белопольский A.A., Васина Т.А. Антибактериальное и иммунокорригирующее действие озонотерапии при перитоните // Вестник клинической хирургии. -1995.-Т. 154, №3.- С. 56-60.

ЗЬВахрушев Я.М., Трусов В.В., Виноградов H.A. Печень и гормоны. -Ижевск, 1992. - 112 с.

32.Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран//Биофизика. - 1987. - Т.32, вып. 5. - С.830-844.

33.Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Наука. -1972. - 252 с

34.Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И., Козлов A.B., Осипов А.Н., Рощупкин Д.И. Свободные радикалы в живых системах. // Итоги науки и техники. Сер. "Биофизика". - М.: ВИНИТИ, 1991. -Т.6.-251 с.

35.Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П., Грудина Н.В. Хемилюминесцентный метод при обследовании животных, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1996. - № 1. - С. 39-41.

36.Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. - М.: Медицина, 304 с.

37.Гичев Ю.П. Роль печени в стрессорных реакциях организма // Успехи физиол. наук. - 1990. - Т.21, №1. - С. 23-46.

38.Гогвадзе Г.В., Бруетовецкий H.H., Жукова A.A. Участие фосфолипазы Аг в индуцируемом продуктами ПОЛ разобщении митохондрий печени крыс // Биохимия. - 1990. -Т. 55, вып. 12. - С. 2195-2199.

39.Гольбер Л.М. Очерки физиологии и патофизиологии гепатолинеальной системы. - М.: Медицина, 1977. - 207 с.

40.Гонский Я.Н., Береговская H.H. Энергообеспечивающее и свободнорадикальное окисление при опухолевом процессе //

Нарушение биоэнергетики в патологии и пути их восстановления -М., 1993.-С. 21-26.

41.Грибанов Г.А. Особенности структуры и биологическая роль лизофосфолипидов // Вопр. мед. химии. -1991. - Т. 37, № 4. - С. 2-10.

42.Гуляева Н.В., Левина И.П., Обидин А.П. Стадия ингибирования свободнорадикального окисления липидов предшествует стадии его активации при стрессе//Докл. АНСССР. - 1988.-Т.300, № 3.-С.748-752.

43.Гусейнов Т.М., Насибов Э.М., Джафаров А.Г. Участие селена в регуляции перекисного окисления липидов мембран и активность глутатионпероксидазы//Биохимия. - 1990. - Т. 55, вып. 11. - С.499-509.

44.Делекторская Л.Н., Пименова Л.М., Кадашева О.Г. Оценка диагностической информативности лабораторных тестов // Клиническая и лабораторная диагностика. - 1992. - № 1-2. - С.49-58.

45.Джалмукашев У.К. Радионуклидная диагностика состояния печени в клинической медицине: Автореф... дис. д-ра. биол. наук. - Обнинск, 1992. - 39 с.

46.Демуров Е.А. Патофизиологические аспекты воздействия ГБО на организм//Патол. физиология и эксперим. терапия.- 989.-№ 5.- С. 3-11

47.Добрина С.К., Козлов Ю.П., Бурлакова Е.Б. Исследование свободнорадикальных процессов в липидах тканей животных с привитой опухолью // Физико-химические механизмы злокачественного роста - М.: Наука, 1970. - С. 78-81.

48.Доманский В.Ю., Каргаполов A.B., Слюсарь H.H., Мацуль В.М. Содержание фосфатидилинозитов в крови онкологических больных // Вопр. онкологии. - 1990. - Т. 36, № 7. - С. 838-841.

49.Дорофеев Г.И., Кожемякин Л.А., Ивашкин В.Т. Циклические нуклеотиды и адаптация организма. - Л.: Наука, 1978. - 182 с.

50.Дубинина Е.Е. Роль супероксидного анион-радикала и супероксиддисмутазы в тканях организма // Успехи соврем, биологии. - 1989. - Т. 108, вып. 1(4). - С. 3-19.

51.Дунаев В.В., Бутов В.И. Функциональная способность некоторых систем организма в условиях опухоленосительства // Биология и фармакология опухолевого процесса. - Рязань, 1974. - С. 31-41.

52.Дятловицкая Э.В. Сфинголипиды и злокачественный рост // Биохимия. - 1995. -Т.60, вып.6. - С. 843-850.

53.Есакова Т.Д., Тарусов Б.Н. Исследование антиоксидантных свойств фосфолипидов при индуцированном раке молочной железы крыс // Физико-химические механизмы злокачественного роста - М. Наука, 1970. - С.86-90.

54.3айцев В.А., Морозкина Т.С. Энергетический обмен при спонтанной регрессии перевиваемых опухолей // Вопр. онкологии. - 1980. -T.XXVI, № 7. - С. 28-32.

55.3еленов Д.М., Бояринов Г.А., Перетягин С.П., Монахов А.Н. Корригирующее действие озона на метаболизм и структуру печени и почек при искусственном кровообращении // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. I Всероссийской научн.-практ. конф. -Н.Новгород, 1992. - С. 22-23.

56.3енков H.A., Меныцикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах // Успехи соврем, биологии. -1993. - Т.113, вып. 3. - С. 286-296.

57.3енков H.A., Меныцикова Е.Б, Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. - Новосибирск: РАМН, Сибирское отделение, 1993. - 181 с.

58.Иванов И.И., Кочур И.А., Пархоменко И.М. Изменение токсичности сыворотки крови животных в процессе злокачественного роста // Физико-химические механизмы злокачественного роста - М.: Наука, 1970. - С. 109-111.

59.Иванов И.И., Тарусов Б.Н. Перераспределение антиоксидантов липидной природы в организме животного при раке // Физико-химические механизмы злокачественного роста. - М.: Наука, 1970. -С. 112-116.

60.Иванова И.П., Конторщикова К.Н. Физико-химические свойства озонированных растворов // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. II Всероссийской научн.-практ. конф. -Н.Новгород, 1995.-С. 10-11.

61.Иванова Т.Н., Рубель JI.H. Некоторые стороны энергетического обмена крыс в условиях повышенного парциального давления кислорода // Журн. эволюц. биохимии и физиологии. - Т. 5. - С. 279287.

62.Идов И.Э. Аспекты применения озона в медицине // Анестезиология и реаниматология. - 1997. - № 1. - С. 90-94.

63.Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов//Итоги науки и техники. Сер. "Биофизика". - М.: ВИНИТИ, 1986. - Т.6. -136 с.

64.Казанова Г.В., Байкова В.Н., Думбрайс К.О., Грачева И.В., Дурнол Л.А., Горожанская Э.Г., Захарова Н.В., Курмашов В.И., Белкина Б.М. Изменение показателей перекисного окисления липидов в процессе лечения детей, страдающих различными онкологическими заболеваниями // Вопр. онкологии. - 1997. - Т. 43, № 4. - С. 453-456.

65.Кейтс М. Техника липидологии. - М.: Мир, 1975. - 322 с.

66.Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе // Успехи соврем, биологии. - 1993. -Т.113, вып.4. -С.456-471.

67.Кисельгорф Е.И., Соколова С.И. Высокая диагностическая ценность теста цАМФ/цГМФ при прогнозировании злокачественного роста // Перспективные методы, функциональная диагностика: Тез.докл. научн. конф. - Барнаул, 1994. -С. 118.

68.Когтева Г.С., Безуглов В.В. Ненасыщенные жирные кислоты как эндогенные биорегуляторы//Биохимия. - 1998.- Т. 63, вып. 1. - С. 6-15.

69.Козлов Ю.П. Свободнорадикальное окисление липидов в биомембранах в норме и патологии // Биоантиокислители. - М., 1975. - С. 53-57.

70.Колесниченко JI.С., Кулинский В.И. Глутатионтрансферазы // Успехи соврем, биологии. - 1989. - Т. 107, вып. 2. - С. 179-195.

71.Колесова O.E., Фролова Т.М., Зайцев В.Я., Синегуб Г.А. Стимулирующий эффект озонированного физиологического раствора на антиоксидантную систему организма // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. I Всероссийской научн.-практ. конф. -Н.Новгород, 1992. - С. 18-19.

72.Колесова O.E., Алексеева Л.М., Васильев И.Т. и др. Озонотерапия разлитого перитонита/Юзон в биологии и медицине: Тез. докл. II Всероссийской научн.-практ. конф. - Н.Новгород, 1995.-С.32-33.

73.Коломийцева И.К. Радиационная биохимия мембранных липидов. -М.: Наука, 1989.- 181 с.

74.Комов В.П., Рахманина Т.Ф. Синетез каталазы печени крыс при опухолевом росте // Вопр. онкологии. -1974. - Т.20, №11.- С.48-50.

75.Конев C.B., Матус В.К. Озонобиология: молекулярно-мембранные основы//Озон в биологии и медицине: Тез. докл. I Всероссийской научн.-практ. конф. - Н.Новгород, 1992. - С. 3-4.

76.Конторщикова К.Н. Озон и перекисное окисление липидов//Озон в биологии и медицине: Тез. докл. I Всероссийской научн.-практ. конф.

- Н.Новгород, 1992. - С.6-7.

77.Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов при коррекции гипоксических состояний физико-химическими факторами: Автореф...дис.д-ра биол. наук. - Санкт-Петербург, 1992. - 30с.

78.Конторщикова К.Н. Биохимические основы эффективности озонотерапии // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. II Всероссийской научн.-практ. конф. - Н.Новгород, 1995. - С.8.

79.Конторщикова К.Н., Солопаева И.М., Перетягин С.П. Влияние озона на состояние печени при экспериментальном хроническом гепатите // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1994. - Т. 122, № 8.

- С. 238-240.

80.Кочетов Г.А. Практическое руководство по энзимологии. - М.: Высшая школа, 1980. - 272 с.

81 .Красильников М.А., Шатская В.А., Мизенина O.A., Татосян А.Г. Эффект специфической активации обмена фосфатидилхолина в фибробластах хомяка, трансформированных вирусом саркомы Рауса // Биохимия. -1996. - Т.61, вып.З. - С

82.Крепс Е.М. Липиды клеточных мембран. - Ленинград: Наука, 1981. -339 с.

83.Кривчик A.A. Патофизиологические аспекты опухолевого роста. -Минск: Вышэйшая школа, 1987. - 230 с.

84.Крыжановский Г.Н., Лескова Г.Ф., Удовиченко В.И., Куликова О.С. Защитный эффект фосфатидилхолиновых липосом при геморрагическом шоке у кошек // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1995. - T. CXIX, № 5. - С.480-484.

85.Кудрявцев Б.П., Мирошин С.И., Семенов C.B. Использование озонированных растворов в комплексном лечении перитонита // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. II Всероссийской научн.-практ. конф. - Н.Новгород, 1995. - С. 36-37.

86.Кузьмина Е.И., Нелюбин A.C., Щенникова М.К. Применение индуцированной хемилюминесценции для оценки свободнорадикальных реакций в биологических субстратах // Межвузовский сборник биохимии и биофизики микроорганизмов. -Горький, 1983.-С. 179-183.

87.Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы // Успехи соврем, биологии. - 1993. - Т. 113, вып. 1. - С. 107-123.

88.Кульчицкий O.K. Влияние гепатэктомии на аденилатциклазную систему печени крыс разного возраста // Вопр. мед. химии. - 1987. -T.XXXIII, вып. 1. - С.19-21.

89.Куфтерин С.М. Удовиченко В.И. Перекисное окисление липидов и фосфолипидный состав плазматических мембран клеток печени

кроликов при травмаитическом шоке и их фармакологическая коррекция // Патол. физиология и эксперим.терапия. - 1990. - № 1. -С. 17-19.

90.Ланкин В.З., Нейфах Е.А. Ненасыщенность жирных кислот при злокачественном росте // Физико-химические механизмы злокачественного роста - М.: Наука, 1970. - С. 141-145.

91.Ланкин В.З., Тихазе А.К., Осис Ю.Г., Вихтер A.M., Шеве Т., Рапопорт С.М. Ферментативная регуляция перекисного окисления липидов в биомембранах: роль фосфолипазы А2 и глутатионтрансферазы // Докл. АН СССР. - 1985. - Т. 281, № 1. - С. 204-207.

92.Лебкова Н.П., Бобков Ю.И., Зайцев В .Я., Синегуб Г. А. Действие озона на энергетические резервы печени // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. I Всероссийской научн.-практ. конф. -Н.Новгород, 1992. - С. 20-21.

93.Лебкова Н.П., Зайцев В.Я., Зейтленок Л.Н. Ультраструктурные критерии детоксикационного действия озонотерапии // Озон в биологии и медицине:. Тез. докл. II Всероссийской научн.-практ. конф. - Н.Новгород, 1995. - С. 18-19.

94. Леонтьева Г.В., Колесова O.E. Неспецифический механизм саногенного действия озона // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. II Всероссийской научн.-практ. конф. - Н.Новгород, 1995. - С. 5.

95.Лескова Г.Ф., Удовиченко В.И. Влияние фосфатидилхолиновых липосом на перекисное окисление липидов в печени и обмен фосфолипидов плазматических мембран гепатоцитов при геморрагическом шоке // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1991. - № 6. - С.46-47.

96.Ломакин М.С., Арцимович Н.Г. Сравнительные аспекты структуры и функции индукторов пролиферации // Успехи соврем, биологии. -1991. - Т.111, вып.З. - С.429-443.

97.Лю Б.И., Шайхутдинов Е.М. Физико-химические и биохимические аспекты онкогенеза. - Алма-Ата: Гылым, 1991. - 270 с.

98. Любимова Н.В., Горожанская Э.Г. Некоторые особенности гексокиназы злокачественных и доброкачественных опухолей человека // Эксперим. онкология. - 1984. - Т.6, № 5. -С.42-46.

99.Макаренко Е.В., Козловский И.В. Активность СОД и каталазы в эритроцитах у больных хроническими заболеваниями печени. -Минск: Здравоохранение Белоруссии, 1986. - 86 с.

ЮО.Максимов В.А., Каратаев С.Д., Чернышева А.Л. Применение озона в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997. - Т.VII, № 4. - С. 5-12.

101-Манойлов С.Е. Биохимические основы злокачественного роста. -Л.: Медицина, 1971. - 232 с.

Ю2.Матвеев С.Б., Марченко В.В., Голиков П.П. Влияние альфа-токоферола на перекисное окисление липидов при острой кровопотере // Вопр. мед. химии. - 1992. - Т.38, № 3. - С. 18-20.

ЮЗ.Матюшин Б.Н., Логинов A.C., Ткачев В.Д. Антиоксидантные энзимы печени при ее хроническом поражении // Патолог, физиология и эксперим. терапия. - 1992. - №2. - С.41-42.

Ю4.Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. - М.: Наука, 1981. - 278 с.

Ю5.Меленовская A.B., Попова A.A. Некоторые закономерности нарушения энергетического обмена в тканях при их повреждении // Нарушение биоэнергетики в патологии и пути их восстановления. -М..: Наука,. 1993. - С.96-101.

Юб.Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи соврем, биологии. -1993. - Т. 113, вып. 4. - С.442-456.

Ю7.Михаевич О.Д., Горожанская Э.Г. Некоторые особенности перекисного окисления липидов в неизмененных и опухолевых

тканях онкологических больных и возможности его коррекции // Эксперим. онкология. - 1994. - Т.16, № 4-6. - С.393-398.

108.Момыналиев К.Т., Осипова C.B., Садовская B.JI. и др. Продукты взаимодействия холестерина с гипохлорит-анионом // Биохимия. -1997. -1.62, вып. 2. - С. 187-194.

109.Морозкина Т.С. Системное действие опухоли на процессы энергетического обмена хозяина: Автореф...дис. д-ра мед. наук. -Минск, 1978. - 42с.

1 Ю.Морозкина Т.С. Энергетический обмен и питание при злокачественных новообразованиях. - Минск: Беларусь, 1981. -191с.

Ш.Мосиенко B.C., Загоруйко Л.И., Повжиткова М.С. Изменение показателей кислородного режима в тканях при опухолевом процессе // Эксперим. онкология. - 1982. - Т. 4, № 4. - С. 60-64.

112.Мосиенко B.C., Загоруйко Л.И., Тодор И.Н. Особенности кислородного обмена при опухолевом процессе // Эксперим. онкология. - 1985. - Т.7, № 5. - С.8-14.

ПЗ.Мосиенко B.C., Тодор И.Н., Хасанова Л.Т. Фармакологическая коррекция хронической тканевой гипоксии при опухолевом процессе //Эксперим. онкология. -1991. - Т. 13, № 3. - С. 7-11.

И4.Нейфах Е.А., Васильев В.Б., Шавловский М.М. Строение, каталитические свойства и эволюция церулоплазмина и других голубых белков // Успехи биол. химии. - 1988. - Т. 28. - С. 102-124.

115.Никулин A.A., Дунаев В.В. Роль прямых и опосредованных реакций в механизме противоопухолевого эффекта тиофосфамида // Биология и фармакология опухолевого процесса. - Рязань, 1974. - С. 65-79.

Пб.Никулин A.A., Строев Е.А. Молекулярно-биологические аспекты малигнизации // Биология и фармакология опухолевого процесса. -Рязань, 1974,-С. 6-21.

117. Новгород ob С.А., Гудзь Т.И., Кушнарева Ю.Е. Механизм индукции неспецифической проницаемости внутренней мембраны

митохондрий гидроперекисями // Биологические мембраны. - 1990. -Т. 7, № 9. - С. 945-956.

118.0жерельев A.C., Чижиков Б.А., Пискунова Т.В., Лотков A.M. Циклические нуклеотиды у больных раком и неопухолевыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Вопр. онкологии. -1986. - Т. XXXII, № 7. - С. 40-43.

119.Основы гепатологии / Под ред. А.Ф. Блюгера - Рига: Завайзгне, 1975.-470 с.

120.0стровский Ю.М., Величко М.Г., Якубчик Т.Н. Пируват и лактат в животном организме. - Минск: Наука и техника, 1984. - 173 с.

121.Пальмина Н.П. Изменение состава нейтральных липидов ядер клеток печени и опухоли при рентгеновском облучении животных // Радиобиология. - 1983. - Т. 25, вып. 6. - С. 743-748.

122.Пархисенко Ю.А., Новомлинский В.В., Боев К.В., Лебедянцев H.A. Защита печени озоном от гипоксического повреждения // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. II Всероссийской научн.-практ. конф. - Н.Новгород, 1995. - С. 23-24.

123.Патоморфологическая оценка эффективности термолучевой терапии больных с карциномой молочной железы: Метод. Рекомендации. - Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1994. - 11 с.

124.Перетягин С.П. Патофизиологическое обоснование озонотерапии постгеморрагического периода: Автореф...дис. д-ра мед. наук -Казань, 1991.-30 с.

125.Перетягин С.П. Механизмы лечебного действия озона при гипоксии // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. 1-й Всероссийской научн.-практ. конф. - Н.Новгород, 1992. - С.4-5.

126.Пескин A.B. Взаимодействие активного кислорода с ДНК // Биохимия. - 1997. - Т. 62, вып. 12. - С. 1571-1578.

127.Пецев Н., Коцев Н. Справочник по газовой хроматографии. - М.: Мир, 1987.-263 с.

128.Пирожков C.B., Панченко Л.Ф. Роль альдегидцегидрогеназ в метаболизме малонового диальдегида в печени крыс // Биохимия. -1988. - Т. 53, вып. 9. - С. 1443-1448.

129.Плюгачева Е.И., Метелица Д.И. Каталитические свойства каталазы и ее конъюгатов со строфантином К в окислении этанола гидроперекисью кумила // Биохимия. - 1986. - Т. 51, вып. 8. - С. 12621275.

130.Погосянц Е.Е. Краткий обзор штаммов перевиваемых опухолей, поддерживаемый в лабораториях Советского Союза // Вопр. онкологии. - 1957. - Т., № 2. - С. 233-243.

131.Покровский А.А Роль печени в поддержании гемокинеза // Успехи гепатологии. - Рига: РМИ, 1978. - С 5-21.

132.Полякова Э.Д. Регуляция содержания холестерина в клетке // Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. - М.: Наука, 1981. -С. 120-127.

133.Применение гипертермиии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей / H.H. Александров, Н.Е. Савченко, С.З. Фрадкин, Э.А. Жаврид. - М.: Медицина, 1980. - 265 с.

134.Проказова Н.В., Звездина Н.Д., Коротаева A.A. Влияние лизофосфатидилхолина на передачу трансмембранного сигнала внутрь клетки // Биохимия. - 1998. - Т.63, вып. 1. - С. 38-46.

135.Разумовский С.Д., Заиков Г.Е. Озон и его реакции с органическими соединениями. - М.: Наука, 1974. - 322 с.

136.Резцова В.В., Филов В.А. О связи между интенсификацией гликолиза в опухолевых клетках и увеличением биосинтеза нуклеотидов // Вопр. онкологии. - 1992. - Т.38, № 11. - С. 1283-1288.

137.Риллинг 3., Фибан Р. Практика озонокислородной терапии. -Издательство медицинской литературы д-ра Э. Фишера, 1997. - 152 с.

138.Рискулова С.Т., Цветкова Т.В. Антиокислительная активность липидов плазматических мембран клеток печени и ее изменение после облучения // Радиобиология. - 1985. - Т. 25, вып. h - С. 87-88.

139.Русаков С.А., Филиппова Г.Н., Пушкарева М.Ю. Влияние фактора некроза опухоли на уровень свободного сфингозина и активность сфингомиелиназы в клетках и ядрах печени мышей // Биохимия. -1993. - Т.58, вып.5. - С.724-732.

140.Рябинин В.Е., Лифшиц Р.И. Особенности и соотношение процессов митохондриального и микросомального окисления при различной интенсивности перекисного окисления липидов // Биохимия. - 1991. -Т. 56,вып. 11.-С. 1991-1998.

141.Рябинович Е.И., Соколова С.Н. Информативность теста соотношения циклических нуклеотидов при прогнозировании злокачественных опухолей в эксперименте // Вопр. онкологии. - 1996.

- Т.42, № 4. -С.45-48.

142.Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. - М.: Медицина, 1988.

- С. 27-29.

143.Савич А.В. Роль супероксидного радикала в норме и при патологических состояниях // Нарушения биоэнергетики в патологии и пути их восстановления. - М., 1993. - С.33-43.

144.Санина К.Л., Берлинских Н.К. Регуляторная функция мембран при злокачественном росте // Вестник академии медицинских наук СССР. - 1982. - № 3. - С. 74-76.

145.Семак Т.Г., Курченко В.П., Пикулев А.Т. Состояние антиоксидантной системы и перекисного окисления липидов в печени крыс после интоксикации животных аминобифенилами // Биохимия. - 1991. - Т. 56, вып. 10. - С. 1806-1811.

146.Семенов В.Л., Ярош A.M. Нарушения энергетического обмена в печени при воспалении легких у крыс // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37, вып. 3. - С. 28-30.

147.Семенчук Д. Д. Активность Са2+, Mg2+ АТФазы мембран эритроцитов у больных раком легкого // Эксперим. онкология. - 1984.

- Т. 6, № 3. - С. 72-73.

148.Сидорик Е.П., Баглей Е.А., Данко М.И. Биохемилюминесценция клеток при опухолевом процессе. -Киев: Наукова думка, 1989. - 220 с.

149.Симхович Б.З., Семина A.B. Влияние циклического аденозин-3,5-монофосфата и его дибутирильного аналога на биосинтез макромолекул в активно пролиферирующих клетках // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1980. - Т.90, № 9. - С.320-322.

150.Синицкий В.Н., Гулый М.Ф., Силонова Н.В. и др. Нарушение процессов обмена веществ в печени крыс под влиянием эмоционального стресса // Вопр. мед. химии. - 1996. - Т.42, вып. 2. -С.134-136.

151.Слюсарь H.H. Изменение содержания фосфатидилинозитов в крови и ее компонентах, а также в опухолевой ткани у мышей и онкологических больных в процессе лазерного облучения крови // Эксперим. онкология. - 1991. - Т. 13, № 1. - С. 69-72.

152.Слюсарь H.H. Изменение содержания фосфатидилинозитов и продуктов их метаболизма в иммунокомпетентных клетках у мышей с карциномой Льюис и больных раком легкого при лазерном облучении крови и введении препаратов фосфатидилинозитов // Эксперим. онкология. - 1992. - Т. 14, № 4. - С. 60-66.

153.Слюсарь H.H., Кулаков В.И., Дамиров М.М., Каргаполов A.B. Изменение содержания фосфолипидов и продуктов их метаболизма в крови и ткани у больных внутренним эндометриозом и раком тела матки // Акушерство и гинекология. - 1993. -№ 4. - С.

154.Солопаева И.М., Конторщикова К.Н., Перетяган С.П. Влияние озона и его сочетанного воздействия с хориогонадотропином на течение экспериментального хронического гепатита // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. I Всероссийской научн.-практ. конф. - Н.Новгород, 1992. - С.25-26.

155.Сторожук П.Г., Скляр В.А., Быков И.М. Изменения активности шюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, СОД и каталазы в эритроцитах в

зависимости от утилизации глюкозы // Вопр. мед. химии. - 1988. - № 5. - С. 93-98.

156.Строев Е.А. Гормональная регуляция метаболизма тканей организма - носителя опухоли // Биология и фармакология опухолевого процесса. - Рязань, 1974.- С. 66-88.

157.Сушельницкий С.И., Стойка P.C., Кусень С.И. Влияние полипептидных факторов роста и сыворотки крови на соотношение концентрации цАМФ и цГМФ в опухолевых и нормальных клетках // Эксперим. онкология. 1992. - Т. 14, № 6. - С.32-35.

158.Тажибаев Ш.С., Ленская Е.Г., Хасенова К.Х., Карсыбекова Н.М., Алексеева Н.Р., Бимендина Г.Б. Влияние карминомицина на ферментные системы метаболизма активных форм кислорода и свободнорадикальное окисление липидов у крыс линии August с карциносаркомой Уокер 256 // Эксперим. онкология. - 1989. - Т.11, №4. - С. 66-70.

159.Таракулов Я.Х., Саатов Т.С. Роль липидов мембран в реализации эффекта гормонов // Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. -М.: Наука, 1981.-С. 139-146.

160.Терехина H.A., Петрович Ю.А. Активность антиоксидантных ферментов и хемилюминесценция лимфоцитов периферической крови при инфицировании глаза вирусом простого герпеса // Вопр. мед. химии. - 1992. - Т. 38, № 5. - С. 62-63.

161.Терещенко И.П., Кашулина А.П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста. - М.: Медицина, 1983. - 260 с.

162.Титов В.Н. Биохимические методы диагностики патологии печени //Терапевтический архив. - 1993. - Т.65, №2. - С.85-95.

163.Тюленев В.И., Масюк А.И. Нейрогуморальная регуляция синтеза РНК в печени животных // Успехи соврем, биологии. - 1989. - Т. 108, № 2. - С. 205-216.

164.Федоров H.A. Биологическое и клиническое значение циклических нуклеотидов. - М.: Медицина, 1979. - 184 с.

165.Федоров H.A., Абакумова О.Ю. Метаболизм и экскреция 31,51-аденозинмонофосфата в норме, при облучении и злокачественном росте // Физико-химические механизмы злокачественного роста. - М.: Наука, 1970.-С. 219-223.

166.Федотов В.П., Баранова И.Н., Гудошников В.И. Гормональная регуляция биосинтеза белка в культурах клеток // Пробл. эндокринологии. - 1990. - №4. - С. 54-58.

167.Фесенко Л.М. Изменение активности некоторых ферментов энергетического обмена в печени неполовозрелых крыс при острой интоксикации // Патофизиологические аспекты патологии печени. -Ташкент, 1988.-С. 100-103.

168.Филиппова Г.Н., Боровкова О.В., Алесенко A.B. Сравнение метаболизма липидов в ядрах и клетках печени крыс в условиях циклогексимид-индуцированной суперэкспрессии ядерных онкогенов // Биохимия. -1991. -Т.56, вып.5. - С. 892-902.

169.Халилов Э.М., Иванова Л.И. Изменение микровязкости липидного бислоя мембран некоторых злокачественных клеток и перевиваемость опухолей // Биофизика. - 1986. - Т. XXXI, вып. 1. - С. 156-157

170.Хватова Е.М., Сидоркина А.Н., Миронова Г.В. Нуклеотиды мозга. - М.: Медицина, 1987. - 208 с.

171.Хлоповская Е.И., Будагов P.C., Сморызанова O.A., Ротт Г.М. Участие металлотионеинов в регуляции активности макрофагов при комбинированном радиационно-термическом поражении // Биохимия. - 1997. - Т.62, вып.З. - С.344-347

172.Ходосова А.И. Ферменты опухолевых клеток. - Л.: Наука, 1988.176 с.

173.Ходосова И.А., Ломакин М.С., Арцимович Н.Г. Сравнительные аспекты структуры и функции индукторов пролиферации // Успехи соврем, биологии. - 1991. - Т. 111, вып.З. - С. 429-443.

174.Худолей В.В. Нерешенные вопросы и перспективы сравнительной онкологии // Вопр. онкологии. - 1992. - № 11. - С. 1345-1355.

175.Чевари С., Андял Т, Бенке К, Штренгер Я. Свободнорадикальные реакции и рак // Вопр. мед. химии. - Т. 38, вып. 5. - С. 4-5.

176.Шапот B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста. - М.: Медицина, 1975. - 304 с.

177.Шапот B.C. Прогрессия опухоли и организм // Вопр. онкологии. -1980. - T.XXVI, № 3. - С.103-108.

178.Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. - М.: Мир, 1980.- 4.2.-624 с.

179.Швембергер И.Н. Нормализация опухолевых клеток. - JL: Наука, 1987. - 144с.

180.Щербатюк Т.Г.Влияние озонированного физиологического раствора на прооксидантную и антиоксидантную системы у крыс с саркомой 45: Автореф..дис. канд. биол. наук. - Н. Новгород, 1997.-25 с.

181 .Эммануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. - М.: Наука, 1977. - 419 с.

182.Abou-Issa Н, Dwivedi С., Curley R.W. Jr, Kirkpatrick R., Koolemans-Beynen A., Engineer F.N., Humphries K.A., Masry W., Webb Т.Е. Basis for the anti-tumor and chemopreventive activities of glucarate and the glucarate.-retinoid combination // Anticancer. Res. - 1993 - Vol. 13, № 2. -P.395-399.

183.Aebi H. Methoden der erymatiechen analyses // Biochemistry. - 1970. -Vol. 2. - P. 636-647

184.Aggerbeck M., Garlatti M., Feilleux-Duche S., Veyssier C., Daheshia M., Hanoune J., Barouki R. Regulation of the cytosolic aspartate aminotransferase housekeeping gene promoter by glucocorticoids, cAMP, and insulin // Biochemistry. - 1993. - Vol. 32, № 35. - P. 9065-9072.

185.Aisenberg A.C. The glycolysis and respiration of tumors // Acad. Press. -1961.-Vol. 5. - P. 1036-1074.

186.Ames B.N., Sbigenaga M.K., Hagen T.M. Oxidants, antioxidants and the degenerrative diseases of aging // Proc. Natl. Acad. Scin. USA. - 1993. -P. 7951-7922

187.Arnan M., De Vries L.E. Effect of ozone/oxygen gas mixure directly injected into the mammary carcinoma of the femal C3H/HEJ mice//Medical applications of ozone. - 1983. - P. 101-107.

188.Bartlett D.L., Charland S.L., Torosian M.H. Reversal of tumor-associated hyperglucagonemia as treatment for cancer cachexia // Surgery. - 1995 - Vol. 118, № 1. - P. 87-97.

189.Bast A., Haenenen G.R. Cytochrom P450 and glutathion: what is lipid peroxidation?//TIBS. - 1984. - Vol. 2, №2. - P. 510-513.

190.Bates P.C., Holden A.T. The anabolic actions of growth hormone and thyroxine on protein metabolism in Shell dwarf and normal mice // J. Endocrinol.-1988.-V. 119, № 1.-P.31-41.

191.Becker S. Ozone effect on respiratory syncytial virus infectivity and cytokine production by human alveolar macrophages // Environ. Res. -1993-Vol. 60, №2.-P. 178-186.

192.Berndt J., Gaumert R. The in vitro biosynthesis of cholesterol and the cholesterol content in the liver X-irradiated mice // Radiat. Res. - 1970. -Vol. 43, №2.-P. 292-296.

193.Bocci V. Tumor therapiy with biological response modifiers. Why is progress slow? // EOS J. Immunol. Immunopharmacol. - 1990. - Vol. 10. -P. 79-82.

194.Bocci V. Does ozone therapy normalize the cellular redox balance? Implications for therapy of human immunodeficiency virus infection and several other diseases//Med. Hypotheses.-1996 - Vol. 46, № 2. -P. 150-154.

195.Bocci V., Luzzi E., Corradeschi F., Silvestri S. Studies on the biological effects of ozone: 6. Production of transforming growth factor 1 by human

blood after ozone treatment // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 1994. -Vol. 8,№4.-P. 108-112

196.Bode A.M., Yavarow C.R., Fry D.A., Vargas T. Enzymatic basis for altered ascorbic acid and dehydroascorbic acid levels in diabetes // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1993 - Vol. 191, № 3. - P. 1347-1353

197.Brauer M., Inculet R.I., Bhatnagar G., Marsh G.D., Driedger A.A., Thompson R.T. Insulin protects against hepatic bioenergetic deterioration induced by cancer cachexia: an in vivo 31P magnetic resonance spectroscopy study // Cancer. Res. - 1994. - Vol 54, № 24. - P. 6383-6386.

198.Bremner I. Metallothionein and the trace minerals // Ann. Rev. Nutr. -1990.-№ 10. - P.63-83.

199.Cerutti P., Larsson R., Krupitsa G. et al. Pathophysiological mechanism of active oxygen // Mutat. Res. - 1989. - Vol. 214. - P. 81-88.

200.Chidambaram N., Baradarajan A. Effect of selenium on lipids and some lipid metabolising enzymes in DMBA induced mammary tumor rats // Cancer. Biochem. Biophys. - 1995. - V. 15, № 1. - P. 41-47.

201.Cochrane C.G. Mechanism of oxidant injury of cells // Molecular. Aspects of Medicine. -1991. - Vol. 12. - P. 137-147.

202.Cohen D.M., Jaspan J.B., Polonsky K.S., Lever E.G., Moossa A.R. Pancreatic hormone profiles and metabolism posthepatectomy in the dog. Evidens for a hepatotrophie role of insulin, glucagon, and pancreatic polypeptide // Gastroenterology. - 1984.-Vol. 87, № 3.-P.679-688.

203.Costelli P., Llovera M., Lopez-Soriano J., Carbo N., Tessitore L., Lopez-Soriano F.J., Baccino F.M., Argiles J.M. Lack of effect of eicosapentaenoic acid in preventing cancer cachexia and inhibiting tumor growth // Cancer. Lett. - 1995 - Vol. 97, № 1. - P. 25-32.

204.Cross C., Reznick A., Packer L., Davis P. Oxidative damage to human plasma proteins by ozone II Free Rad. Res. Comms. - 1992. - Vol. 15, № 15.-P. 347-352.

205.Dagnelie P.C., Bell J.D., Williams S.C., Bates T.E., Abel P.D., Foster C.S. Altered phosphorylation status, phospholipid metabolism and

gluconeogenesis in the host liver of rats with prostate cancer: a 31P magnetic resonance spectroscopy study // Br. J. Cancer. - 1993. - Vol. 67, №6.-P. 1303-1307.

206.Della-Rovere G., Granata A., Broccio M., Zirilli A., Broccio G. Hemoglobin oxidative stress in cancer // Anticancer. Res. - 1995. - Vol. 15, № 5B. -P. 2089-2095.

207.Dolhhin D., Poulson R., Avromovic O. Glutathione: chemical, biochemical and medical aspects. Coenzymes and cofactors. - N-Y., 1989. -Vol. 3. - 930 p.

208.Dong L., Steven I.L., Jaken S.Proteinkinase C in renal tumor progression//J. Cell. Biol. -1991. - Vol.115, № 3,2. - P.282.

209.Durig J., Fiedler W., de-Wit M., Steffen M., Hossfeld D.K. Lactic acidosis and hypoglycemia in a patient with high-grade non-Hodgkin's lymphoma and elevated circulating TNF-alpha // Ann.Hematol. - 1996. -Vol. 72,№2.-P. 97-99.

210.Dutta P., Seirafi J., Halpin D., Pinto J., Rivlin-R. Acute ethanol exposure alters hepatic glutathione metabolism in riboflavin deficiency // Alcohol. - 1995 - Vol. 12, № 1. - P. 43-47.

211.Esterbauer H. Cytotoxicity and genotoxicity of lipid-oxidation products // Am. J. Clin. Nutr. - 1993. - Vol.57. - P. 779-786.

212.Fletcher D.L., Dillared C.J., Tappel A.Y. Measurement of fluorescent lipid peroxidation products in biological system and tissues // Analyt. Biochem. - 1973. - Vol. 52. - P. 497-499.

213.Folch J., Less M., Stanley A. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues // Biol. Chem. - 1957. - Vol. 226, № 2. - P. 497-509.

214.Frederiks W.M., Bosch K.S. The role of xanthine oxidase in ischemia/reperfusion damage of rat liver // Histol. Histopathol. - 1995 -Vol. 10, №1.-P. 111-116.

215.Gold J. Proposed treatment cancer by inhibition of gluconeogenesis // Oncology. - 1968. - Vol. 22, № 3. - P. 185-207.

216.Grabovska-Bochenek R., Birkner E., Birkner J., Herbovska B. Effect of prolonged hydrocortisone administration on nucleic proteins of regenerating guinea-pig liver after partial hepatectomy // Acta med. Pol.-1986.-V.27, № 1/2.-P.9-17.

217.Guyton K.Z., Kensler T.W. Oxidative mechanisms in carcinogenesis // Br. Med. Bull. - 1993. - Vol. 49. - P. 523-544.

218.Halliwel B., Gutteridgde J. The antioxidants of human exstracellular fluids // Archives of Biochemistry and Biophysics.-I990.-Vol. 280. - P. 1-8.

219.Halliwel B., Auoma O. DNA damage by oxigen-derived spesies // FEBS. Letters. -1991. - Vol. 281. - P. 9-19.

220.Halliwel B., Cbirico S. Lipid peroxidation: its mechanism, measurement, and significance // Am. J. Clin. Nutr. - 1993. - Vol. 57. - P. 715-725.

221.Huang C.J., Fwu M.L. Degree of protein deficiency affects the extent of the depression of the antioxidative enzyme activities and the enhancement of tissue lipid peroxidation in rats//J.Nutr.-1993-Vol. 123, № 5.-P.803-810.

222.Hwang J.H., Perseghin G., Rothman D.L., Cline G.W., Magnusson I., Petersen K.F., Shulman G.I. Impaired net hepatic glycogen synthesis in insulin-dependent diabetic subjects during mixed meal ingestion. A 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy study // J. Clin. Invest. - 1995 -Vol. 95, № 2. - P. 783-787.

223.1qbal M., Giri U., Athar M. Ferric nitrilotriacetate (Fe-NTA) is a potent hepatic tumor promoter and acts through the generation of oxidative stress//Biochem. Biophys. Res. Commun.-1995-Vol.212, № 2. - P 557-563.

224.1shii Y., Inoue F., Orita K. Intrathoracic giant tumor accompanied by hypoglycemia//Nippon. Kyobu. Shikkan. Gakkai. Zasshi. - 1995 - M. 33, № 5.- P. 558-563.

225.Jamamoto Y., Komuro E., Niki E. Antioxidant activity of quinol // Free Radic. Biol. And Med. - 1990. - № 1. - P. 123.

226.Jaruga P., Olinski R. Activity of antioxidant enzymes in cancer diseases // Postepy Hig. Med. Dosw. - 1994. - V. 48,4. - P. 443-455

227Johnson G.S. The importance of cyclic AMP in cellular transformatin//Cyclic nucleotides in disease. - Univ. Park Press, Baltimor-London-Tokyo, 1975. - P.35-44.

228.Karlic H., Kucera H., Metka M. Ozone und ionisi-sierender Strahlund in vitro- model- eine pilostudie an vier gynäkologischen tumorenl //S trahlenther und Oncol. - 1987. - Vol. 163. - P. 37-42.

229.Kathleen M. Superoxide radical as electron donor for oxidative phosphorylation of ADP // Biochem. And Biophys. - 1990. - Vol. 170, № 1. - P. 59-64.

230.Kletzien R.F., Harris P.K., Foellmi L.A. Glucose-6-phosphate dehydrogenase: a "housekeeping" enzyme subject to tissue-specific regulation by hormones, nutrients, and oxidant stress // FASEB J. - 1994 -Vol. 8,№2.-P. 174-181.

231 .Kobayashi T.J., Isuge H., Orita K. Effects of insulin and glucagon on energy and carbohydrate metabolism of rat hepatouytes in primary cultur //Actamed. Okajama.-1988.-Vol.42, № 5.-P. 259-269.

232. Kobayashi Y., Kariya K., Saigenji K., Nakamura K. Oxidative stress relief for cancer-bearing hosts by the protein-bound polysaccharide of Coriolus versicolor QUEL with SOD mimicking activity // Cancer. Biother. - 1994. - Vol. 9, № 1. - P. 55-62.

233.Koren H.S. Chemical nature and immunotoxicological properties of arachidonic acid degradation products formed by exposure to ozone // Environ. Health. Perspect. - 1993. - Vol. 101, № 2. - P. 154-164.

234.Lange Y., Strebel F., Steck T.L. Role of the plasma membrane in cholesterol esterification in rat hepatoma cells // J. Biol. Chem. - 1993. -Vol. 268, № 19. - P. 13838-13843.

235.Lars L., Staffan E. Energy metabolism in nongrowing mice with sarcoma // Cancer Res. - 1983. - Vol. 43, № 8. - P. 3649-3654.

236.Laskin D.L., Pendino K.J., Punjabi C.J., Rodriguez-del-V.alle M., Laskin J.D. Pulmonary and hepatic effects of inhaled ozone in rats. Environ-Health-Perspect. - 1994. - V. 102, Suppl. 10. - P. 61-64.

237.Legrund-Poels S., Vaira D., Pincemail J. Activation of human immunodeficiency virus type 1 by oxidative stress // AIDS Res. And Human Retroviruses. - 1990. - Vol. 6. - P. 1389-1397.

238.Levrat C., Larrick J.M., Wright S.C. Tumour necrosis factor induced activation of mitochondrial succinate dehydrogenase // Life Sci. -1991. -Vol.49.-P. 1731-1737.

239.Liu K.J., Henderson T.O., Kleps R.A., Reyes M.C., Nyhus L.M. Gluconeogenesis in the liver of tumor rats // J. Surg. Res. - 1990. - Vol. 49, № 2. - P. 179-185.

240.Liu K.J., Kleps R., Henderson T., Nyhus L. 13C NMR study of hepatic pyruvate carboxylase activity in tumor rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1991. - Vol. 179, № 1. - P. 366-371.

241.Liu K.J., Drucker Y., Jarad J. Hepatic glycerol metabolism in tumorous rats: a 13C nuclear magnetic resonance study // Cancer. Res. - 1995. - Vol. 55,№4.-P. 761-766.

242.Llovera M., Garcia-Martinez C., Costelli P., Agell N., Carbo N., Lopez-Soriano F.J., Argiles J.M. Effect of glycerol and dihydroxyacetone on hepatic lipogenesis // Arch. Biochem. Biophys. - 1989. - V. 271, Mb 1. -P. 130-138.

243.Llovera M., Garcia-Martinez C., Agell-N; Lopez-Soriano F.J., Argiles J.M. Muscle wasting associated with cancer cachexia is linked to an important activation of the ATP-dependent ubiquitin-mediated proteolysis // Int. J. Cancer. - 1995. - Vol. 61, № 1. - P. 138-141.

244.Llovera M., Garcia-Martinez C., Costelli P., Agell N., Carbo N., Lopez-Soriano F.J., Argiles J.M. Muscle hypercatabolism during cancer cachexia is not reversed by the glucocorticoid receptor antagonist RU38486 // Cancer. Lett. - 1996. - Vol. 99, № 1. - P. 7-14.

245.Mackensen A., Galanos C., Engelhardt R. Treatment of cancer patients with endotoxin induces release of endogenous cytokines // Pathobiology. -1991.-Vol. 59.-P. 264-267.

246.Madden M.C., Friedman M., Hanley N., Siegler E., Quay J., Becker S., Devlin R., Koren H.S. Chemical nature and immunotoxicological properties of arachidonic acid degradation products formed by exposure to ozone // Environ. Health. Perspect. - 1993 - Vol. 101, № 2. - P. 154-164.

247.Madden M.C., Friedman M., Hanley N., Siegler E., Quay J., Becker S., Devlin R., Kletzien R.F., Harris P.K., Foellmi L.A. Glucose-6-phosphate dehydrogenase: a "housekeeping" enzyme subject to tissue-specific regulation by hormones, nutrients, and oxidant stress // FASEB J. - 1994.

- V. 8,№2.-P. 174-181.

248.Markert C.L. Neoplasia a disease of call differentiation // Cancer. Res. -1968.- Vol. 28, № 9. - P. 1908-1914.

249.Martin I., Villena J.A., Giralt M., Iglesias R., Mampel T., Vinas O., Villarroya F. Influence of thyroid hormones on the human ATP synthase beta-subunit gene promoter // Mol. Cell. Biochem. - 1996. - Vol. 154, № 2. -P. 107-111.

250.McLean L.R., Hagaman K.A., Davidson W.S. Role of lipid structure in the activation of phospholipase A2 by peroxidized phospholipids // Lipids.

- 1993. - V. 8,№6.-P. 505-509

251 .Moncada S. Nitric oxide gas - mediator and pathophysiologic entity // J. Lab. And Med. - 1992. - Vol. 120. - P. 187-191.

252.Morand Ch., Yacoub Ch., Remery Ch., Demigne Ch. Characterisation of glucagon and catecholamine effects on isolated sheep hepatocytes // Amer. J. Physiol.-1988.-Vol. 255, № 4 - P. R539-R546.

253.Morris T.J., Palm S.L., Furcht L.L., Buchwald H. Effect of lovastatin alone and as an adjuvant chemotherapeutic agent on hepatoma tissue culture-4 cell growth // Ann. Surg. Oncol. - 1995. - Vol. 2, № 3. - P. 266274.

254.Muller F. Reactive oxygen intermediates and human immunodificiency virus (HIV) infection//Free Radical. Biol. And Med.-1992.-Vol.13- P. 651657.

255.Nishicimi M., Roo A., Xagi K. The occurence of superoxide anion in reaction of redused phenaxinemetasulfate and molecular oxygen // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1972. - Vol. 146, № 2. - P. 849-854.

256.Nissler K., Petermann H., Wenz I., Brox D. Fructose 2,6-bisphosphate metabolism in Ehrlich ascites tumour cells // Cancer. Res. Clin. Oncol. -1995.-Vol. 121, № 12.-P. 120.

257.Niwa Y., Iizawa O., Ishimoto K., Akamatsu H., Kanoh T. Age-dependent basal level and induction capacity of copper-zinc and manganese superoxide dismutase and other scavenging enzyme activities in leukocytes from young and elderly adults // Am. J. Pathol. - 1993. -Vol.143, №1.-P. 312-320.

258.0beid O.A., Emery P.W. Lipid metabolism in cachectic tumor-bearing rats at different stages of tumor growth // Nutr. Cancer. - 1993. - Vol. 19, № 1. - P. 87-98.

259.0berley T.D., Oberley L.W. Antioxidant enzyme levels in cancer // Histol. Histopathol. - 1997. - Vol. 12, № 2. - P.525-535.

260.Paulesu L., Luzzi E., Bocci V. Studies on the biological effects of ozone: 2. Induction of tumor necrosis(TNF-alpha) on human leucocytes // Lymphokine Cytokine Res. - 1991. -Vol. 10, № 5. - P. 409-412.

261.Pendino K.J., Shuler R.L., Laskin J.D., Laskin D.L. Enhanced production of interleukin-1, tumor necrosis factor-alpha, and fibronectin by rat lung phagocytes following inhalation of a pulmonary irritant // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -1994. - Vol. 11, № 3. - P. 279-286.

262.Peters R.E., Inman C., Oberg L., Mudd J.B. Effect of ozone on metabolic activities of rat hepatocytes and mouse peritoneal macrophage //Toxicol. Lett. - 1993. - Vol. 69, № 1. - P.53-61.

263.Pryor W.A., Squadrito G.L., Friedman M. The cascade mechanism to explain ozone toxicity: the role of lipid ozonation products // Free Radic. Biol. Med. - 1995. - Vol. 19, № 6. - P. 935-941.

264.Punnonen K, Ahotupa M., Asaishi K., Hyoty M., Kudo R., Punnonen R. Antioxidant enzyme activities and oxidative stress in human breast cancer // J. Cancer. Res. Clin. Oncol. - 1994. - Vol. 120, № 6. - P. 374-377.

265.Rempel A., Mathupala S.P., Perdersen P.L. Glucose catabolism in cancer cells: regulation of the Type II hexokinase promoter by glucose and cyclic AMP // FEBS. Lett. - 1996. - V. 385, № 3. - P. 233-237.

266.Richelmi P., Franzini M., Vandenassi L. Ossigeno-ozonoterapia. -Pavia-Bergamo, 1995. - 80 p.

267.Rilling S., Viebahn R. The use of ozone in medicine. -New York: Haug, 1987.- 180 p.

268.Rodriguez Y., Bello J.L., Menendes S. Antitumor activity of ozone. Experimental research // Abstracts of 2nd International symposium on ozone applications. - Havana, Cuba, 1997. - P. 22

269.Rokitansky O. Klinik und biochemie der ozontherapie // Ozontherapie. -1982.-№52.-S. 643-711.

270.Rosenberg S.A., Lotze M.T., Mule J.J. New approaches to the immunotherapy of cancer using interleukin-2 // Ann. Intern. Med. - 1988. -Vol. 10.-P. 79-82.

271.Salzer H., Washuttl I., Steiner I. Neuest forschung-sergebnisse der O2/O3 therapia bei tumorversuschen in vitro // Ein vergleuch zu zytostatica. -Baden-Baden, 1981. -Bol. 83. - S. 623-626.

272.Schulz S., Wagner M. The influence of ozonized oxygen on lung tumor development (multiplicity after different forms of application on mice (NMRI) // Abstracts of 2nd International symposium on ozone applications. - Havana, Cuba, 1997. - P. 23.

273.Schwartz A.G., Pashko L.L. Cancer prevention with dehydroepiandrosterone and non-androgenic structural analogs // J. Cell. Biochem. Suppl. - 1995. - Vol. 22. - P. 210-217.

274.Shearer J.D., Buzby G.P., Mullen J.L., Miller E., Caldwell M.D. Alteration in pyruvate metabolism in the liver of tumor-bearing rats // Cancer. Res. - 1984. - Vol. 44, № 10. - P.4443-4446.

275.Soukup J., Koren H.S., Scrollavezza P., Abblondi M. Ozone treatment in mastitis and retention of fetal membranes in the cow//Abstracts of 2nd International symposium on ozone application.-Havana, Cuba, 1997,- P. 35

276.Steidler N.E., Reade P.C. Epidermal growth factor and proliferation of odontogenic cells in culture//J. Dent. Res. - 1981. - Vol. 60, № 12. - P. 1977-1982.

277.Stromski M.E., Arias-Mendoza F., Alger J.R., Shulman R.G. Hepatic gluconeogenesis from alanine: 13C nuclear magnetic resonance methodology for in vivo studies // Magn. Reson. Med. - 1986. - Vol.3, № 1. - P.24-32.

278.Stubbs M., Veech R.L., Griffiths J.R. Tumor metabolism: the lessons of magnetic resonance spectroscopy // Adv. Enzyme Regul. - 1995. - Vol. 35. -P. 101-115.

279.Sunnen G.V. Ozone in Medicine: overview and future direction // Proc. 9th Ozone World Congress. - New York, 1989. - Vol.3. - P. 1-16.

280.Sweet F. Ozone selectivity inhibits growth of cancer cells // Science. -1980.-Vol.209.-P. 931-933.

281.Tanaka T., Gresik E.V., Barka T. Epidermal growth factor and renin in mouse submandibular gland // J. Histochem. And Cytochem. - 1981. -Vol. 29, № 10, P. 1229.

282.Tang D.G., Guan K.L., Li L., Honn K.V., Chen Y.Q., Rice R.L., Taylor J.D., Porter A.T. Suppression of W256 carcinosarcoma cell apoptosis by arachidonic acid and other polyunsaturated fatty acids // Int J. Cancer. - 1997. - Vol. 72, № 6. - P. 1078-1087.

283.Tessitore L., Costelli P., Baccino F.M. Humoral mediation for cachexia in tumour-bearing rats // Br. J. Cancer. - 1993. - Vol. 67, № 1. - P. 15-23.

284.Trenfield K., Masters C. Patterns of synthesis and degradation of lactat dehydrogenase during the cell cycle of Burkitt's lymphoma cells II I. Biochem. - 1980. - Vol. 11. - № 1. - P. 55-67

285.Tsuburaya A., Blumberg D., Burt M., Brennan M.F. Energy depletion in the liver and in isolated hepatocytes of tumor-bearing animals//J. Surg. Res. - 1995. - Vol. 59, № 4. - P. 421-427.

286.Van Gold L.M.G., Van der Bergh S.G. Lipid metabolism in mammals // Ed. F. Snyder. N.Y.: Plenum press, 1977. - P. 35-149

287.Van-Rensburg C.E., Van-Staden A.M., Anderson R. The riminophenazine agents clofazimine and B669 inhibit the proliferation of cancer cell lines in vitro by phospholipase A2-mediated oxidative and nonoxidative mechanisms // Cancer. Res. - 1993. - Vol. 53, № 2. - P. 318323.

288.Varro J. Die krebsbehandlung mit ozon // Erfahrungsheilkunde. - 1974. -Vol.23.-P. 178-181.

289.Varro J. Ozone application in cancer cases. - 1989. - 107 p.

290.Vasavi H., Thangaraju M., Sachdanandam P. Effect of alpha-tocopherol on lipid peroxidation and antioxidant system in fibrosarcoma bearing rats // Mol. Cell. Biochem. - 1994. - Vol. 131, № 2. - P. 125-129.

291.Velasco P., Barcia R., Ibarguren I., Sieiro A.M, Ramos-Martinez J.I. Purification, characterization and kinetic mechanism of glucoses-phosphate dehydrogenase from mouse liver// Int. J. Biochem. - 1994 - Vol. 26, №2. P. 195-200.

292.Viebann R. The biochemical process underlying ozone therapy // Ozonachrichter. - 1985. - № 4. - P. 18-30

293.Viebahn-Hansler R. Ozontherapie-therapeutishe Grundidee und Wircsamkeitsmodelee/ Erfahrungsheilkunde - 1991. - № 4. - P. 296-315.

294.Vishwanath B.S., Frey F.J., Bradbury M.J., Dallman M.F., Frey B.M. Glucocorticoid deficiency increases phospholipase A2 activity in rats // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 92, № 4. - P. 1974-1980.

295.Volpe J.J., Vagelos P.R. Mechanism and regulation of biosynthesis of saturated fatty acids // Physiol. Rev. - 1976. - Vol. 56, № 2. - P. - 339-417.

296.Wang H.Y., Hochwald S., Port J., Harrison L.E., Ng B., Burt M. Hypoglycemia with glycerol salvage: a role in anti-neoplastic therapy // Anticancer. Res. - 1995. - Vol. 15, №4. - P. 1343-1348.

297.Washuttl J., Viebahn R., Steiner I. Immunological examinations in patients with chronic conditions under administration of ozone/oxygen mixtures // Ozone Sci. Engin. - 1989. - Vol. 11. - P. 411 -417.

298.Weber G., Lea M.A. The molecular correlation concept of neoplasia // Adv. Enzym. Regul. - 1966. - Vol. 4. - P. 115-145.

299.Weinhouse S. Isoenzymes in cancer // Cancer Res. - 1971. - Vol. 31, № 8. -P. 1166-1167.

300.Yang K.C., Li X., Tsui Z.C. The relationship between nutritional antioxidants and serum lipid peroxides in cancer patients // In Vivo. -1989.-Vol. 3, № 3. - P. 211-214.

301.Yoshikawa T., Kokura S., Tainaka K., Itani K., Oyamada H., Kaneko T., Naito Y., Kondo M. The role of active oxygen species and lipid peroxidation in the antitumor effect of hyperthermia // Cancer. Res. -1993. - Vol. 53, Suppl. 10. -P. 2326-2329.

302.Zabel W. Die zusattzliche therapia der geschwulsterkrankunder. -Heidelberg, 1970.- 102 p.

303.Zima T., Spicka I., Stipek S., Crkovska J., Platenik J., Merta M., Nemecek K., Tesar V. Lipid peroxidation and activity of antioxidative enzymes in patients with multiple myeloma // Cas. Lek. Cesk. - 1996. -Vol. 135,№ l.-P. 14-17.