Влияние режима освещения на канцерогенез толстой кишки у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Панченко, Андрей Владимирович

• Панченко, Андрей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Панченко, Андрей Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение.

1.2. Физиологическое значение мелатонина.

1.2.1. Синтез мелатонина.

1.2.2. Механизмы секреции мелатонина. —

1.2.3. Рецепторы к мелатонину.

1.2.4. Метаболизм мелатонина.

1.2.5. Внеэпифизарный мелатонин.

1.3. Физиологические эффекты мелатонина.

1.3.1. Антиоксидантное действие мелатонина. —

1.3.2. Влияние мелатонина на пролиферацию и апоптоз. —

1.3.3. Иммуномодулирующие свойства мелатонина. —

1.3.4. Другие эффекты мелатонина.

1.4. Роль мелатонина в механизмах патологических процессов.

1.4.1. Эффекты прямого действия мелатонина.

1.4.2. Влияние светового режима на опухолевый процесс. —

1.4.3. Эффекты метаболитов мелатонина.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Исследование циркадианных особенностей канцерогенеза кишечника, индуцированного 1,2-диметилгидразином.

3.2. Исследование влияния режима освещения на 1,2-диметилгидразин индуцированный канцерогенеза кишечника.

3.2.1. Потребление корма и динамика массы крыс в условиях различных режимов освещения.

3.2.2. Локализация, частота и множественность ДМГ-индуцированных карцином толстой кишки в различных режимах освещения.

3.2.3. Исследование пролиферативной активности опухолей толстой кишки крыс, в условиях различного режима освещения.

3.2.4. Исследование мелатонин-содержащих клеток в толстой кишке крыс с ДМГ-индуцированными опухолями при различных режимах освещения.

3.3. Влияние мелатонина на паранеопластические нарушения микроциркуляции у крыс с опухолями толстой кишки.

3.3.1. Исследование паранеопластических нарушений микроциркуляции у животных с опухолями толстой кишки

3.3.2. Влияние мелатонина на частоту и множественность опухолей толстой кишки, индуцированных 1,2-диметилгидразином.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

5. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние режима освещения на канцерогенез толстой кишки у крыс»

Актуальность темы

Смена циркадного цикла дня и ночи - один из наиболее важных регуляторов множества физиологических ритмов у живых организмов. Внутренний ритм организма синхронизируется с астрономическими сутками при помощи рецепции световой информации сетчатой оболочкой глаза и передачи ее по ретино-гипоталамическому тракту к эпифизу. Эпифиз — нейроэндокринный орган, продуцирующий у млекопитающих гормоны в ответ на изменения освещенности окружающей среды. Данная функция обеспечивается секрецией основного гормона эпифиза — мелатонина, который имеет суточный ритм секреции у людей и животных, его продукция подавляется при рецепции световой информации сетчатой оболочкой глаза (Комаров Ф.И., 2000).

Многочисленные экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о влиянии биоритмов на опухолевый процесс (Anisimov V.N., 2003; Sanchez-Barcelo E.J. et al., 2003), а также об их нарушении при опухолевом процессе (Muc-Wierzgon М. et al., 2003). Установлено, что воздействие света ночью напрямую связано с серьезными нарушениями состояния здоровья, приводящими к развитию рака. В частности, работа в ночные смены является фактором риска онкологических заболеваний. Эпифизэктомия ускоряет рост различных опухолей у животных. Постоянное освещение, подавляющее продукцию мелатонина, стимулирует развитие перевиваемых, спонтанных и индуцируемых опухолей (Анисимов В.Н. и соавт, 2003; Батурин Д.А. и соавт, 2004). Световая депривация, в частности потеря зрения, подавляют развитие опухолей (Panzen A., Viljoen М., 1997). Мелатонин сдерживает рост различных канцероген-индуцированных опухолей, многих опухолевых культур и развитие некоторых типов опухолей in vivo (Blask D.E. et al., 2002b; Anisimov V.N. et al., 2000). У больных раком выявляются морфологические признаки гипофункции эпифиза и нарушения циркадианных ритмов секреции мелатонина, в частности при раке толстой кишки (Vician М. et al., 1999). Опухоли и канцерогены сами могут являться триггерами циркадианных нарушений биологических процессов (Arutjunyan A.V. et al., 2001; Bartsch С. et al., 1990).

Одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний по уровню заболеваемости после рака молочной железы является рак толстой кишки (Coleman М.Р. et al., 1993). Данные о роли мелатонина в канцерогенезе толстой кишки немногочисленны. Показано, что у работниц ночных смен выше риск развития рака толстой кишки (Shernchammer E.S. et al., 2003), а введение мелатонина снижает частоту канцероген-индуцированных экспериментальных опухолей толстой кишки и уменьшает их размеры (Анисимов В.Н., 2000а). Вопрос о влиянии светового режима на канцерогенез в кишечнике не изучен.

Таким образом, представляется актуальным изучение циркадианных особенностей канцерогенеза толстой кишки, а также роли мелатонина в нем, позволяющее не только уточнить механизмы развития рака толстой кишки, но и перспективно в отношении разработки мер по его профилактике.

Цель исследования

Исследование влияния режима освещения на канцерогенез толстой кишки у крыс.

Задачи исследования

1. Выявить циркадианные особенности канцерогенеза толстой кишки.

2. Оценить влияние различных режимов освещения на канцерогенез толстой кишки у крыс.

3. Определить характер распределения и множественность опухолей толстой кишки.

4. Оценить роль мелатонина в канцерогенезе толстой кишки у крыс. Научная новизна

Впервые изучено влияние режима освещения на канцерогенез толстой кишки в эксперименте.

Доказано, что постоянное освещение, световая депривация и мелатонин играют существенную роль в развитии опухолей толстой кишки у крыс.

Получены новые данные о паранеопластичеких изменениях микроциркуляции под влиянием мелатонина.

Научно-практическая значимость

Полученные данные расширяют представления о механизмах канцерогенеза в толстой кишке. Показано противоопухолевое действие экзогенного мелатонина в канцерогенезе толстой кишки при постоянном освещении, влияние режима освещения и времени введения канцерогена на развитие злокачественных опухолей толстой кишки.

Результаты исследования могут быть рекомендованы для внедрения в учебный процесс на кафедрах патофизиологии и онкологии медицинских ВУЗов при рассмотрении патогенеза опухолевого роста.

Новые данные являются перспективными в отношении разработки мер по профилактике и лечению рака толстой кишки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Имеется зависимость канцерогенеза толстой кишки от светового циркадианного ритма, проявляющаяся в ослаблении канцерогенного эффекта 1,2-диметилгидразина при его вечернем введении.

2. Световой режим оказывает влияние на канцерогенез толстой кишки. Постоянное освещение усиливает канцерогенез, а световая депривация обладает выраженным антиканцерогенным действием.

3. Экзогенный мелатонин обладает выраженным противоопухолевым действием. Содержание мелатонин-продуцирующих клеток в эпителии и аденокарциномах толстой кишки зависит от режима освещения.

4. Экзогенный мелатонин и световая депривация имеют сходное влияние на канцерогенез в толстой кишке, заключающееся в увеличении степени дифференцировки и уменьшении пролиферативной активности и глубины инвазии аденокарцином.

5. Мелатонин оказывает модулирующее действие на паранеопластические изменения микроциркуляции, изменение проницаемости и адгезивности эндотелия.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Международной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2000), заседании научной сессии СЗО РАМН и КНМЦ СЗО РАМН, симпозиуме «Световой режим. Старение и рак» (Петрозаводск-Кондопога, 2005), the 6th Meeting of the International Society for Neuroimmunomodulation (Greece, 2005), на итоговом заседании студенческого научного общества и молодых ученых СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2006), на кафедре патофизиологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (2006) и на совместном заседании проблемной комиссии

Патология сердечно-сосудистой системы» и кафедры патофизиологии (2006).

Реализация работы

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 в центральных научных журналах. Результаты исследований внедрены в практику учебного процесса студентов 3-го курса лечебного и стоматологического факультетов на кафедре патофизиологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 100 страницах, иллюстрирована 5 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель включает в себя 159 источников, в том числе 132 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Панченко, Андрей Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Канцерогенная активность 1,2-диметилгидразина зависит от времени его введения.

2. Модулирование светового режима приводит к изменению частоты развития и множественности опухолей толстой кишки. Постоянное освещение усиливает, а световая депривация и мелатонин существенно его ингибируют.

3. Изменение светового режима не приводит к существенному изменению пролиферативной активности опухолей, в то время как введение мелатонина уменьшает ее. Антиканцерогенное действие мелатонина может быть связано с подавлением им пролиферативной активности аденокарцином толстой кишки.

4. Механизмы антиканцерогенного действия световой депривации и мелатонина сходны, однако при световой депривации возможно вовлечение и других механизмов.

5. Длительное и однократное введение мелатонина оказывает модулирующее влияние на неспецифические изменения проницаемости и адгезивности эндотелия, наблюдаемые у крыс с опухолями толстой кишки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Изменение режимов освещения может быть использовано для изучения канцерогенеза толстой кишки и других органов.

Методы оценки паранеопластических нарушений микроциркуляции могут использоваться при изучении микроциркуляции при других патологических состояниях (стадия адгезии лейкоцитов, проницаемость сосудистой стенки).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Панченко, Андрей Владимирович, 2006 год

1. Анисимов В.Н., Айламазян Э.К., Батурин Д.А. и соавт. Световой режим, ановуляция и риск злокачественных новообразований женской репродуктивной системы: механизмы связи и профилактика // Ж. акуш. и женских болезней. - 2003. - Т. 52. - № 2. — С. 47-58.

2. Анисимов В.Н., Жукова О.В. Циркадианные вариации канцерогенеза, индуцируемого у крыс N-нитрозометилмочевиной // Экспер. онкол. -1994.-Т. 16.-С. 123-127.

3. Анисимов В.Н., Жукова О.В., Бениашвили Д.Ш. и соавт. Влияние светового режима и электромагнитных полей на канцерогенез молочной железы у самок крыс // Биофизика. — 1996. Т. 41. - № 4. - С. 807-814.

4. Анисимов В.Н., Забежинский М.А., Попович И.Г. Мелатонин угнетает канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгидразином у крыс: эффекты и возможные механизмы // Вопр. онкол. 2000. - Т. 46. -С. 136-148.

5. Анисимов В.Н. Мелатонин и рак толстой кишки в эксперименте // В кн.: Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта / Под ред. акад РАМН Ф.И. Комарова М.: Сов. спорт, 2000а. -С. 6-23.

6. Анисимов В.Н., Попович И.Г., Забежинский М.А. Влияние мелатонина на опухолевый рост. // В кн.: Мелатонин в норме и патологии. / Под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта, Н.К. Малиновской, В.Н. Анисимова-М.: ИД Медпрактика-М, 2004. С. 255-284.

7. Анисимов В.Н. Световой режим, эпифиз и рак. // В кн.: Мелатонин в норме и патологии. / Под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта, Н.К.

8. Малиновской, В.Н. Анисимова М.: ИД Медпрактика-М, 2004. - С. 237-254.

9. Анисимов В.Н. Эпифиз и продукция мелатонина // В кн.: Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта / Под ред. акад РАМН Ф.И. Комарова М.: Сов. спорт, 2000b. - С. 6-23.

10. Анисимов С.В., Богилер К.Р., Анисимов В.Н. Изучение влияния мелатонина на экспрессию генов в сердце мышей с помощью микрочиповой технологии // Доклады РАН. 2002. - № 383. С. 276281.

11. Батурин Д.А., Алимова И.Н., Попович И.Г. и соавт. Влияние световой депривации на показатели гомеостаза, продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у трансгенных мышей HER-2/neu // Вопр. онкол. 2004. - Т. 50. - № 3. - С. 332-338.

12. Гавришева Н.А. Проницаемость сосудов микроциркуляторного русла и функциональная активность тучных клеток при патологии: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. СПб., 1995 - 41 с.

13. Галанцев В.П., Коваленко Р.И., Камардина Т.А. и соавт. Влияние пептидов эпифиза на резистентность и состояние тканевых систем перекисного окисления липидов у крыс при асфикции и реоксигенации // Вестник СПбГУ. 1995. - Т. 3. - № 17. - С. 68-77.

14. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Ленинград.: Медицина, 1978. - 294 с.

15. Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин -нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. СПб.: Издательство ДАЕН, 2005. - 144 с.

16. Кветная, Т.В. Мелатонин в диагностике и оценке прогноза злокачественных опухолей у пожилых людей // Успехи геронтологии. -2003.-№ 12.-С. 132-142.

17. Коваленко Р.И. Эпифиз / В кн.: Нейроэндокринология, ч. 1, кн. 2 -СПб.: РАН, 1993. С. 300-323.

18. Курласов А. К. Влияние темновой адаптации на канцерогенез и эффективность лечения индуцированной ДМБА опухоли молочной железы // Известия АН КазССР, сер. Биол. 1979. - № 4. - С. 79-82.

19. Курласов А. К. Экспериментальные основы использования искусственного фоторежима для лечения рака молочной железы в условиях Казахстана. Автореферат дисс. . докт. мед. наук. Москва: ВОНЦ АМН СССР. 1990. - 44 с.

20. Лазарев Н.И., Ирд Е.А., Смирнова И.О. Экспериментальные модели эндокринных гинекологических заболеваний. М.: Медицина. — 1976. — 175 с.

21. Ломакин М. С., Арцимович Н. Г. Гормоны и другие биологически активные вещества тимуса // Иммунология. 1992. - № 1. — С. 10—15.

22. Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Основные представления о роли мелатонина в организме человека. // В кн.: Мелатонин в норме и патологии. / Под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта, Н.К. Малиновской, В.Н. Анисимова М.: ИД Медпрактика-М, 2004. - С. 72-84.

23. Полякова В.О., Кветной И.М, Хавинсон В.Х. и соавт. Тимус и старение // Усп. геронтологии. 2001. - № 8. - С. 50-57.

24. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Осадчук М.А. APUD-система (общепатологические и онкологические аспекты). — Обнинск, 1993. — 225 с.

25. Сапин М. П., Этинген JI. Е. Иммунная система человека. М.: Медицина, 1996. - 304 с.

26. Слепушкин В. Д., Анисимов В. Н., Хавинсон В. X. Эпифиз, иммунитет и рак: теоретические и клинические аспекты. Томск, 1990, - 148 с.

27. Чазов Е. И., Исаченков В. А. Эпифиз: место и роль в системе эндокринной регуляции. М.: Наука, 1974, - 238 с.

28. Шабалин В. Н., Шатохина С. Н. Фундаментальные основы биологических ритмов // Вестник РАМН. 2000. - № 8. - С. 4-7.

29. Albarran М.Т., Lopez-Burillo S., Pablos M.I. et al. Endogenous rhythms of melatonin, total antioxidant status and superoxide dismutase activity in several tissues of chick and their inhibition by light // J. Pineal Res. — 2001. — №30.-P. 227-233.

30. Anisimov S.V., Popovic N. Genetic aspects of melatonin biology // Rev. Neurosci. 2004 - № 15. P. 209-230.

31. Anisimov V. N, The light-dark regimen and cancer development // Neuroendocrinolog. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. 2. - P. 28-36.

32. Anisimov V. N., Popovich I. G., Zabezhinski M. A. Melatonin and colon carcinogenesis: I. Inhibitory effect of melatonin on development of intestinal tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats // Carcinogenesis. 1997. Vol. 18. — № 8. P. 1549-1553.

33. Anisimov VN, Zabezhinski MA, Popovich IG et al. Inhibitory effect of melatonin on 7, 12-dimethylbenza.anthracene-induced carcinogenesis of the uterine cervix and vagina in mice and mutagenesis in vitro // Cancer. Lett. -2000.-Vol. 156.-№2.-P. 199-205.

34. Anisimov VN. The role of pineal gland in breast cancer development // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003. - Vol. 46. - № 3. - P. 221-234.

35. Arendt J. Melatonin and Mammalian Pineal Gland. London: Chapman and Hall, 1995.-331 p.

36. Arendt J. Melatonin: characteristics, concerns, and prospects // J. Biol. Rhythms. -2005. -№ 20. P. 291-303.

37. Arendt J., Deacon S. Treatment of circadian rhythm disorders melatonin // Chronobiol. Int. - 1997. - Vol. 14. - P. 185-204.

38. Banerjee S, Margulis L. Mitotic arrest by melatonin // Exp. Cell. Res. -1973.-Vol. 78.-№ 2.-P. 314-318.

39. Barjavel MJ, Mamdouh Z, Raghbate N, Bakouche O. Differential expression of the melatonin receptor in human monocytes. // J. Immunol. 1998. — Vol. 160.-№3.-P. 1191-1197.

40. Bartsch C, Bartsch H, Lippert TH. Rationales to consider the use of melatonin as a chrono-oncotherapeutic drug // In Vivo. 1995. - Vol. 9. - № 4.-P. 305-309.

41. Bartsch C, Bartsch H, Lippert TH, Gupta D. Effect of the mammary carcinogen 7,12-dimethylbenza.anthracene on pineal melatonin biosynthesis, secretion and peripheral metabolism // Neuroendocrinology. -1990. Vol. 52. - № 6. - P. 538-544.

42. Benot S, Molinero P, Soutto M et al. Circadian variations in the rat serum total antioxidant status: correlation with melatonin levels // J. Pineal. Res. -1998.-Vol. 25.-№ l.-P. 1-4.

43. Bergiannaki JD, Soldatos CR, Papparrigopoulos TJ, et al: Low and high melatonin secretors among healthy individuals // J. Pineal. Res. 1995 - № 18.-P. 159-164.

44. Bindoni M. Relationships between the pineal gland and the mitotic activity of some tissues // Arch. Sci. Biol. (Bologna). 1971. - Vol. 55. -№ 1. P. 321.

45. Blask DE, Dauchy RT, Sauer LA et al. Light during darkness, melatonin suppression and cancer progression // Neuro. Endocrinol. Lett. 2002a. - № 23. - Suppl. 2. - P. 52-56.

46. Blask DE, Dauchy RT, Sauer LA. Putting cancer to sleep at night: the neuroendocrine/circadian melatonin signal // Endocrine. 2005. - Vol. 27 — №2.-P. 179-188.

47. Blask DE, Sauer LA, Dauchy RT. Melatonin as a chronobiotic/anticancer agent: cellular, biochemical, and molecular mechanisms of action and their implications for circadian-based cancer therapy // Curr Top Med Chem. -2002b.-Vol. 2.-№2.-P. 113-132.

48. Bridges A.B., Fisher T.C., Scott N. et al. Circadian rhythm of white blood cell aggregation and free radical status in healthy volunteers // Free Radic. Res. Commun. 1992. - Vol. 16. - P. 89-97.

49. Brown EN, Choe Y, Shanahan TL, et al: A mathematical model of diurnal variations in human plasma melatonin levels // Am. J. Physiol. 1997 — №. 272. P. 506-516.

50. Brzezinski A. Melatonin in humans // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. -№ 3. - P. 186-95.

51. Bubenik G. A., Niles L. P., Pang S. F., Pentney P. J. Diurnal variation and binding characteristics of melatonin in the mouse brain and gastrointestinal tissues // Сотр. Biochem. Phisiol. 1993. - V. 104. - P. 221-224.

52. Bubenik G.A. Localization and physiological significance of gastrointestinal melatonin // In: «Melatonin in Health Promotion» / R. Watson, ed. Boca Raton, FL: CRC Books. 1999. P. 21-39.

53. Bubenik G.A., Brown G.M. Pinealectomy reduces melatonin levels in the serum but not in the gastrointestinal tract of rats // Biol. Signals. — 1997. — Vol. 6.-P. 40-44.

54. Bubenik G.A., Localisation of melatonin in the gastrointestinal tract. / In: Fraschini F, Reiter RJ, editors. Role of melatonin and pineal peptides in neuroimmunomodulation. New York; Plenum Press: 1991 P. 1127—1136.

55. Bubenik GA, Brown GM, Uhlir I, Grota LJ. Immunohistological localization of N-acetylindolealkylamines in pineal gland, retina and cerebellum // Brain Res. 1974. - Vol. 81. - № 2. - P. 233-42.

56. Bubenik GA, Hacker RR, Brown GM, Bartos L. Melatonin concentrations in the luminal fluid, mucosa, and muscularis of the bovine and porcine gastrointestinal tract // J. Pineal Res. 1999. - Vol. 26. -№ 1. - p. 56-63.

57. Cagnacci A. Influences of melatonin on human circadian rhythm // Chronobiol. Int. 1997 - V. 14. - P. 205-220.

58. Carlberg С. The nuclear receptor RZR/ROR as a mediator of nuclear melatonin signalling // In: Abstracts of the 3rd Int. Conf. «The Pineal Gland and Cancer», 1997, Blaubeuren, Germany, 1997. P. 14.

59. Carlberg, C.s Gene Regulation by Melatonin // Annals of the New York Academy of Sciences. 2000 - № 917. - P. 387-396.

60. Coleman MP, Esteve J, Damiecki P et al. Trends in cancer incidence and mortality//IARC Sci. Publ. 1993.-Vol. 121.-№ l.-P. 806.

61. Cos S, Fernandez R, Guezmes A, Sanchez-Barcelo EJ. Influence of melatonin on invasive and metastatic properties of MCF-7 human breast cancer cells // Cancer Res. 1998. Vol. 58. - № 19. - P. 4383-4390.

62. Cos S, Mediavilla MD, Fernandez R et al. Does melatonin induce apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells in vitro? // J. Pineal Res. 2002. - Vol. 32,-№2.-P. 90-96.

63. Cos S., Blask D.E., Lemus-Wilson A., Hill A.B., effects of melatonin on the cell cycle kinetics and «estrogen-rescue» of MCF-7 human breast cancer cells in culture // J. Pineal Res. 1991. vol. 10 - P. 36-42;

64. Cos S., Mediavilla M.D., Fernandes R et al. Melatonin and MCF-7 human breast cancer cells: a short review // Cancer Biother. Radiopharmacol. — 1997.-Vol. 12.-P. 420.

65. Curry FE. Determinants of capillary permeability: a review of mechanisms based on single capillary studies in the frog // Circ. Res. 1986. - Vol. 59. -№4.-P. 367-380.

66. Cuzzocrea S, Costantino G, Mazzon E et al. Beneficial effects of melatonin in a rat model of splanchnic artery occlusion and reperfusion // J. Pineal Res. -2000.-Vol. 28. № l.-P. 52-63.

67. Cuzzocrea S, Mazzon E, Serraino I et al. Melatonin reduces dinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis // Pineal Res. 2001. - Vol. 30. - № 1. - P. 112.

68. Cuzzocrea S, Reiter RJ. Pharmacological action of melatonin in shock, inflammation and ischemia/reperfusion injury // Eur. J. Pharmacol. 2001. — Vol. 426. -№ 1-2.-P. 1-10.

69. Davis S., Mirick D.K., Stevens R.G. Night shift work, light at night, and risk of breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. 2001. - Vol. 93. - P. 1557-1562.

70. Deigner HP, Haberkorn U, Kinscherf R. Apoptosis modulators in the therapy of neurodegenerative diseases // Expert Opin. Investig. Drugs. 2000. - Vol. 9. - № 4. - P. 747-764.

71. Doolen S, Krause DN, Dubocovich ML, Duckies SP. Melatonin mediates two distinct responses in vascular smooth muscle // Eur. J. Pharmacol. — 1998. Vol. 345. - № 1. - P. 67-69.

72. Dubina MV, Petrishchev NN, Anisimov VN, Microvascular endothelium dysfunction in rats bearing 1,2-dimethylhydrazine-induced colon tumors // Cancer Lett.-1999.-Vol. 144.-№2.-P. 125-129.

73. Dubocovich ML, Rivera-Bermudez MA, Gerdin MJ, Masana MI. Molecular pharmacology, regulation and function of mammalian melatonin receptors. // Front Biosci.-2003.-№ 8.-P. dl093-dll08.

74. Eck-Enriquez K, Kiefer TL, Spriggs LL, Hill SM. Pathways through which a regimen of melatonin and retinoic acid induces apoptosis in MCF-7 humanbreast cancer cells // Breast Cancer Res. Treat. 2000. - Vol. 61. - № 3. - P. 229-39.

75. Ellison N., Weller J.L., Klein D.C. Development of a circadian rhythm in the activity of pineal serotonin N-acetyltransferase // J. Neurochem. 1972. -Vol. 19.-P. 1335-1341.

76. Erren TC, Piekarski C. Does winter darkness in the Artie protect against cancer? The melatonin hypothesis revisited // Med. Hypotheses. 1999 Vol. - 53. -№ 1 - P. 1-5.

77. Geary GG, Duckies SP, Krause DN. Effect of melatonin in the rat tail artery: role of K+ channels and endothelial factors // Br. J. Pharmacol. 1998. -Vol. 123.-№8.-P. 1533-1540.

78. Goldman B.D. Pattern of melatonin secretion mediates transfer of photoperiod information from mother to fetus in mammals // Sci. STKE. -2003. -№ 192.-P. PE29.

79. Graham C, Cool MR, Kavet R, et al: Prediction of nocturnal plasma melatonin from morning urinary measures // J. Pineal. Res. 1998. - Vol. 24. P. 230-238.

80. Graham C., Cook M.R. Examination of the melatonin hypothesis in women exposed at night to EMF or bright light // Environ. Health Perspect. 2001. -Vol. 109.-P. 501-507.

81. Hamilton E. Duirnal variation in proliferative compartments and their relation to cryptogenic cells in the mouse colon // Cell Tissue Kinet. — 1979. -Vol. 12.- P. 91-100.

82. Helton R. A., Kane M. A. Demonstration of a putative melatonin receptor on cultured melanoma cells // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1991. - V. 32. -P. 1.

83. Hopkins S. J., Rothwell N. J. Cytokines and the nervous system I: expression and recognition // Trends Neurosci. 1995. -V. 18, - P. 83-88.

84. Heuther G., Hajak G., Reimer A. et al. The metabolic fate of infused L-tryptophan in men: Possible clinical implications of the accumulation of circulating tryptophan and tryptophan metabolites // Psychopharmacology. -1992.-Vol. 106.-P. 422-432.

85. Huether G. Melatonin synthesis in the gastrointestinal tract and the impact of nutritional factors on circulating melatonin // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. -Vol. 719.-P. 146-158.

86. HuetherG., Poeggeter В., Blanke J. Effects of indirectly acting 5-HT receptor agonists on circulating melatonin in rat // Eur.J. Pharmacol. 1993; — Vol. 238.-P. 249-254.

87. Ijiri K. Apoptosis (cell death) induced in mouse bowel by 1,2-dimethylhydrazine, methylazoxymethanol acetate, and gamma rays // Cancer Res. 1989. - Vol. 49. - P. 6342-6346.

88. Kang JC, Ahn M, Kim YS et al. Melatonin ameliorates autoimmune encephalomyelitis through suppression of intercellular adhesion molecule-1. // J. Vet. Sci. 2001. - Vol. 2. - № 2. - P. 85-89.

89. Kerenyi N. A., Pandula E., Feuer G. Why the incidence of cancer is. increasing: the role of «light pollution» // Med. Hypoth. 1990. - Vol. 33. -P. 75-78.

90. Kilic E, Kilic U, Reiter RJ, Bassetti CL, Hermann DM. Prophylactic use of melatonin protects against focal cerebral ischemia in mice: role of endothelin converting enzyme-1 // J. Pineal Res. 2004. - Vol. 37. - № 4. P. - 247251.

91. Kim ВС, Shon BS, Ryoo YW et al. Melatonin reduces X-ray irradiation-induced oxidative damages in cultured human skin fibroblasts // J. Dermatol. Sci. 2001. - Vol. 26. - № 3. - P. 194-200.

92. Knutsson A. Health disorders of shift workers // Occup. Med. 2003. - Vol. 53. P. 103-108.

93. Krause D. N., Dubocovich M. L. Melatonin receptors // Anriu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1991. -V. 31. - P. 549-568.

94. Kvetnoy IM, Ingel IE, Kvetnaia TV et al. Gastrointestinal melatonin: cellular identification and biological role // Neuro Endocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23. — № 2. P. 121-132.

95. Kvetnoy IM, Polyakova VO, Trofimov AV et al. Hormonal function and proliferative activity of thymic cells in humans: immunocytochemical correlations // Neuro Endocrinol. Lett. 2003. - Vol. 24. - № 3-4. - P. 2638.

96. Leon-Blanco MM, Guerrero JM, Reiter RJ et al. Melatonin inhibits telomerase activity in the MCF-7 tumor cell line both in vivo and in vitro. // J. Pineal Res. 2003. - Vol. 35. - № 3. - P. 204-211.

97. Lerner A., Case J., Takahashi J. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - V. 81. - P. 6084-6086.

98. Liaw SJ, Chen JC, Ng CJ et al. Beneficial role of melatonin on microcirculation in endotoxin-induced gastropathy in rats: possible implication in nitrogen oxide reduction // J. Formos. Med. Assoc. — 2002. — Vol. 101. -№ 2. -P. 129-135.

99. Lotufo CM, Lopes C, Dubocovich ML et al. Melatonin and N-acetylserotonin inhibit leukocyte rolling and adhesion to rat microcirculation. // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 430. -№ 2-3. - P. 351-357.

100. Luboshitzky R., Shen-Orr Z., Tzischichinsky O. et al. Actigraphic sleep-wake patterns and urinary 6-sulfatoxymelatoninin excretion in patients with Alzheimer's disease // Cronobiol. Int. 2001. - V. 18. - №3. - P. 513-524.

101. Maestroni GJ. T-helper-2 lymphocytes as a peripheral target of melatonin // J. Pineal Res. 1995. - Vol. 18. - № 2. - P. 84-89.

102. Marchenay C., Cellarier E., Levi F. et al. Circadian variation in 06-alkylguanine-DNA alkyltransferase activity in circulating blood mononuclear cells of healthy human subjects // Int. J. Cancer. 2001. - Vol. 91.-P. 60-66.

103. Masana M.I., Benloucif S., Dubocovich M.L. Circadian rhythm of mtl receptor expression in the suprachiasmatic nucleus of the C3H/HeN mouse // J. Pineal Res. 2000. - Vol. 28. - P. 185-192.

104. Mei Q, Yu JP, Xu JM et al. Melatonin reduces colon immunological injury in rats by regulating activity of macrophages // Acta Pharmacol. Sin. — 2002. -Vol. 23. № 10. - P. 882-886.

105. Morrey KM, McLachlan JA, Serkin CD, Bakouche O. Activation of human monocytes by the pineal hormone melatonin // J. Immunol. 1994. - Vol. 153.-№6.-P. 2671-2680.

106. Musatov SA, Anisimov VN, Andre V et al. Effects of melatonin on N-nitroso-N-methylurea-induced carcinogenesis in rats and mutagenesis in vitro (Ames test and COMET assay) // Cancer Lett. 1999. - Vol. 138. - № 1-2.-P. 37-44.

107. Okatani Y, Wakatsuki A, Shinohara К et al. Melatonin protects against oxidative mitochondrial damage induced in rat placenta by ischemia and reperfusion // J. Pineal. Res. 2001. - Vol. 31. - № 2. - P. 173-178.

108. Panzer A, Viljoen M. The validity of melatonin as an oncostatic agent // J. Pineal Res. 1997. - Vol. 22. -№ 4. - P. 184-202.

109. Pedreanez A, Rincon J, Romero M, et al. Melatonin decreases apoptosis and expression of apoptosis-associated proteins in acute puromycin aminonucleoside nephrosis // J. Nephrol. Dial. Transplant. 2004. - Vol. 19. -№ 5. - P. 1098-1105.

110. Pereira M.A., Brane L.H., Rassman V.L. et al. Use of azoxymethane-induced foci of aberrant crypts in rats identify potential cancer chemopreventive agents // Carcinogenesis. 1994. - Vol. 15. - № 5. - P. 1049-1054.

111. Pieri С, Recchioni R, Moroni F et al. Melatonin regulates the respiratory burst of human neutrophils and their depolarization // J. Pineal Res. — 1998. -Vol. 24. -№ l.-P 43-49.

112. Pogan L, Bissonnette P, Parent L, Sauve R. The effects of melatonin on Ca(2+) homeostasis in endothelial cells // J. Pineal Res. 2002. - Vol. 33. -№ l.-P. 37-47.

113. Poon A. M., Мак A. S., Luk H. A. T. Melatonin and 2125I.-iodomelatonin binding sites in the human colon // Endocr. Res. 1996. - V. 22. - P. 77-94.

114. Pozharisski K.M. Tumours of the intestines // Pathology of Tumours in Laboratory Animals. Tumours of the Rat. 2nd Edn. / Eds.: V.S.Turusov, U.Mohr. -1 ARC Scientific Publications. 1990. - № 9. - P. 159-198.

115. Pozharisski K.M., Likhachev A.J., Klimashevski V.F., Shaposhnikov J.D. Experimental intestinal cancer research with special reference to human pathology// Adv. Cancer Res. 1979. - Vol. 30. - P. 165-237.

116. Pukkala E, Verkasalo PK, Ojamo M, Rudanko SL. Visual impairment and cancer: a population-based cohort study in Finland // Cancer Causes Control. 1999.-Vol. 10.-№ l.-P. 13-20.

117. Pukkala E., Aspholm R., Auvinen A., et al. Incidence of cancer among Nordic airline pilots over five decades: occupational cohort study // BMJ -2002.-Vol. 325.-P. 567-571.

118. Quay W.B., Ma Y.H. Demonstration of gastrointestinal hydroxyindol-O-methyltransferase // IRCS Med. Sci. 1976. - Vol.4 - P. 563.

119. Reiter R.J, Tan D.X., Poeggeler B. et al. Melatonin as a free radical scavenger: Implications for aging and age-related diseases // Ann. N. Y. Acad. Sci. vol. 1994. - Vol. 719. - P. 1-12.

120. Reiter RJ. Cytoprotective properties of melatonin: presumed association with oxidative damage and aging // Nutrition. 1998. - Vol. 14. -№ 9. -P. 691-696.

121. Reiter RJ., Tan D.X., Cabrera J. et al. The oxidant/antioxidant network: role of melatonin//Boil. Signals Recept 1999.-vol. 8-p. 56-63.

122. Reiter RJ, Calvo JR, Karbownik M et al. Melatonin and its relation to the immune system and inflammation // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000 - Vol. 917.-P. 376-386.

123. Reiter RJ, Tan DX, Sainz RM et al. Melatonin: reducing the toxicity and increasing the efficacy of drugs // J. Pharm. Pharmacol. 2002. - Vol. 54. -№ 10.-P. 1299-1321.

124. Reiter RJ. Mechanisms of cancer inhibition by melatonin // J. Pineal Res. -2004. Vol. 37. -№ 3. - P. 213-214.

125. Reppert SM, Weaver DR. Coordination of circadian timing in mammals // Nature. 2002. - Vol. 418. -№ 6901. - P. 935-941.

126. Reppert SM, Weaver DR. Molecular analysis of mammalian circadian rhythms // Annu. Rev. Physiol. 2001. - Vol. 63. - P. 647-676.

127. Rodriguez A.B., Marchena J.M., Nogales G. et al. Correlation between the circadian rhythm of mela tonin, phagocytosis, and superoxide anion levels in ring dove heterophils // J. Pineal Res .— 1999. Vol. 26. - P. 35-42.

128. Rousseau A, Petren S, Planntin J, et al: Serum and cerebrospinal fluid concentrations of melatonin: A pilot study in healthy male volunteers. // J. Neural. Transm. 1999. - Vol. 106. - P. 883-888.

129. Ryabykh T.P. Temporal Aspects of Carcinogenesis // Policlinico (Chrono). -1996.-Vol. 2.-P. 1-40.

130. Sainz RM, Mayo JC, Reiter RJ et al. Melatonin regulates glucocorticoid receptor: an answer to its antiapoptotic action in thymus // FASEB J. — 1999. -Vol. 13. -№ 12. P. 1547-1556.

131. Sakano K, Oikawa S, Hiraku Y, Kawanishi S. Oxidative DNA damage induced by a melatonin metabolite, 6-hydroxymelatonin, via a unique non-o-quinone type of redox cycle // Biochem. Pharmacol. 2004. - Vol. 68. - №9.-P. 1869-1878.

132. Sanchez-Barcelo EJ, Cos S, Fernandez R, Mediavilla MD. Melatonin and mammary cancer: a short review. // Endocr. Relat. Cancer. 2003. - Vol.10. -№ 2. P. 153-159.

133. Schernhammer ES, Laden F, Speizer FE et al. Night-shift work and risk of colorectal cancer in the nurses' health study // J. Natl. Cancer Inst. 2003. -Vol. 95.-№11.-P. 825-828.

134. Schernhammer ES, Laden F, Speizer FE et al. Rotating night shifts and risk of breast cancer in women participating in the nurses' health study // J. Natl. Cancer Inst.-2001.-Vol. 93.-№20.-P. 1563-1568.

135. She MH, Chen BB, Wang XM, He SS. p53-dependent antiproliferation and apoptosis of H22 cell induced by melatonin // Ai Zheng. 2004. - Vol. 23. -№ 7. - P. 803-807.

136. Schenker S, Yang Y, Perez A et al. Antioxidant transport by the human placenta // Clin. Nutr. 1998. - Vol. 17. - № 4. - P. 159-167.

137. Shibuya H., Torn M., Watanabe S.: A circadian rhythm of tryptophan hydroxylase in pineal gland of rat // J. Neurochem. 1978. - Vol. 31. - P. 1021-1026.

138. Sibarov DA, Kovalenko RI, Anisimov VN, Nozdrachev AD. Daytime pineal gland activation in rats with colon tumors induced by 1,2dimethylhydrazine(3) // Neuro Endocrinol Lett. 2000. - Vol. 21. - № 4. -P. 307-312.

139. Sirotkin AV, Schaeffer HJ. Direct regulation of mammalian reproductive organs by serotonin and melatonin // J. Endocrinol. 1997. - Vol. 154. - № l.-P. 1-5.

140. Stevens R.G., Rea M.S. Light in the built environment: potential role of circadian disruption in endocrine disruption and breast cancer // Cancer Causes Control. 2001. - Vol. 12 - P. 279-287.

141. Stevens RG. Leukemia and exposure to magnetic fields // N. Engl. J. Med. -1997.-Vol. 337.-№20.-P. 1471-1472; author reply 1473-1474.

142. Sun FY, Lin X, Mao LZ, et al. Neuroprotection by melatonin against ischemic neuronal injury associated with modulation of DNA damage and repair in the rat following a transient cerebral ischemia // J. Pineal Res. -2002. Vol. 33. - № 1. - P. 48-56.

143. Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ, et al: High physiological levels of melatonin in bile of mammals // Life Sci. 1999. - Vol. 65. - P. 523-529.

144. Thomas L, Drew JE, Abramovich DR, Williams LM. The role of melatonin in the human fetus (review) // Int. J. Mol. Med. 1998. - Vol. 1. - № 3. - P. 539-543.

145. Van den Heiligenberg S, Depres-Brummer P, Barbason H et al. The tumor promoting effect of constant light exposure on diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesis in rats // Life Sci. 1999. - Vol. 64. - № 26. - P. 2523-2534.

146. Vician M, Zeman M, Herichova I et al. Melatonin content in plasma and large intestine of patients with colorectal carcinoma before and after surgery // J. Pineal Res. 1999. - Vol. 27. -№ 3. - P. 164-169.

147. Vijayalaxmi, Thomas CR Jr, Reiter RJ, Herman TS. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - № 10.-P. 2575-2601.

148. Weekley LB. Effects of melatonin on isolated pulmonary artery and vein: role of the vascular endothelium // Pulm. Pharmacol. 1993. - Vol. 6. - № 2.-P. 149-154.

149. Wiechmann A.F. Regulation of gene expression by melatonin: a microarray survey of the rat retina // J. Pineal Res. 2002. - Vol. 33. - P. 178-185.

150. Withyachumnarnkul B, Nonaka КО, Santana С et al. Interferon-gamma modulates melatonin production in rat pineal glands in organ culture // J. Interferon Res. 1990. - Vol. 10. - № 4. - P. 403^11.

151. Wu NZ, Klitzman B, Rosner G et al. Measurement of material extravasation in microvascular networks using fluorescence video-microscopy // Microvasc. Res. 1993. - Vol. 46. - № 2. - P. 231-253.

152. Yaga K., Reiter R. J., Richardson B. A. Tryptophan loading increases daytime serum melatonin in intact and pinealectomized rats // Life Sci. — 1993.-V. 52.-P. 1231-1238.