Динамика патоморфологических изменений в тканях экспериментальных неоплазий на фоне применения мелатонина и мексидола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Канаев, Павел Михайлович

• Канаев, Павел Михайлович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Канаев, Павел Михайлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Экспериментальный опухолевый рост

1.2 Мелатонин. Общая характеристика

1.3 Эффекты воздействия мелатонина на морфогенез опухолевого роста

1.3.1 Опухолевый рост кожи на фоне введения мелатонина

1.3.2 Использование мелатонина в клинике

1.4 Характеристика мексидола

1.5 Роль липопероксидации в морфогенезе опухолевого роста

1.6 Неоангиогенез

1.6.1 Характеристика ангиогенеза

1.6.2 Роль ангиогенеза в формировании опухолей

1.6.3 Механизмы ангиогенеза в опухолевой ткани

1.6.4 Ангиогенез и метастазы

1.6.5. УЕОБ - сосудистый фактор роста эндотелия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Опухолевый рост мягких тканей, индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей на фоне применения мелатонина и мексидола

3.1.1 Воздействие мелатонина и мексидола на частоту и размеры экспериментальных опухолевых узлов мягких тканей

г-3

3.1.2 Динамика латентного периода развития опухолей и выживаемость мышей на фоне применения мексидола и мелатонина

3.1.3 Патоморфологическая характеристика экспериментальных опухолей мягких тканей

3.1.4 Характеристика патогистологической структуры, индуцированных бенз(а)пиреном опухолей мягких тканей у мышей на фоне применения мексидола и мелатонина

3.1.5 Воздействие мелатонина и мексидола на показатели оксидантного стресса в сыворотке крови и опухолевой ткани

3.2 Влияние мелатонина и мексидола на процессы экспериментального опухолевого роста кожи

3.2.1 Динамика латентного периода развития опухолей и выживаемость экспериментальных животных на фоне применения мексидола и мелатонина

3.2.2 Динамика частоты и размеров опухолей кожи на фоне применения мелатонина и мексидола

3.2.3 Патоморфологическая характеристика опухолей кожи, вызванных бенз(а)пиреном у мышей

3.2.4 Влияние мелатонина и мексидола на гистологическую структуру индуцированных бенз(а)пиреном опухолей кожи у мышей

3.2.5 Воздействие мелатонина и мексидола на показатели оксидантного стресса, в частности, уровень активности каталазы в сыворотке крови и опухолевой ткани кожи

3.2.6 Воздействие мелатонина и мексидола на процессы ангиогенеза опухолей мезенхимального происхождения у мышей

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

4

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика патоморфологических изменений в тканях экспериментальных неоплазий на фоне применения мелатонина и мексидола»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Общеизвестно, что злокачественные новообразования занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения. По данным ВОЗ на 2012 год заболеваемость злокачественными новообразованиями в РФ составила 480,2 на 100 тыс. населения, а показатель смертности - 288,3 на 100 тыс. населения. В настоящее время злокачественные неоплазии в России занимают второе место среди всех причин смерти населения - 14,9 % (Каприн А. Д., Старицкий В. В., Петрова Г. В., 2014).

Как известно, канцерогенез представляет собой многостадийный процесс, в течение которого нормальная стволовая клетка трансформируется в атипичную. Как правило, стадии опухолевого роста представлены в виде предопухолевой гиперплазии, дисплазии, рака "на месте", инвазивного роста и метастазирования. Процесс опухолевой трансформации сопровождается нарушениями обменных процессов, изменениями многих систем организма, в том числе, нервной, иммунной и эндокринной систем (АшБтоу V. N. еЬ а1., 2009, 2012). Наличие предопухолевых поражений, процессов гиперплазии и пролиферации клеток в начальной стадии неоплазий являются одним из фундаментальных свойств различных этапов опухолевого роста. Дальнейший инвазивный рост новообразований представляется комплексной морфогенетической программой, в которой пролиферативные процессы интегрированы в такие как, миграция, естественный отбор, индукция клеточного деления (Пальцев М. А., Иванов А. А., Северин С. Е, 2003). Любая из стадий опухолевого роста является потенциально обратимой, что побуждает к поиску онкостатических препаратов, способных воздействовать на различные этапы канцерогенеза.

В настоящее время одной из общепризнанных теорий опухолевого роста является свободнорадикальная теория, которая объясняет морфогенез многих патологических процессов, таких как патология сердечно-сосудистой

системы, иммунодефицитные состояния, нарушения функций головного мозга, катаракта, новообразования и некоторые другие (Анисимов В. Н., 2009).

Согласно этой теории в процессе морфогенеза опухолевого роста, с одной стороны, происходит ускорение и активизация процессов перекисного окисления липидов и с другой стороны, наблюдается снижение запасов собственной антиоксидантной системы организма.

Перекисно-кислородная концепция опухолевого роста (Лю Б. Н., 2003) постулирует необходимость создания внутри клеток гипероксических условий для их дальнейшей малигнизации. Возникающий при этом достаточно высокий уровень свободных радикалов по сути дела, создают в клетке условия, способствующие опухолевой трансформации.

Уделяется большое внимание поиску новых эффективных онкостатических препаратов с учетом стадийности процессов неоплазий, особенно в условиях экспериментального опухолевого роста.

Одним из представителей синтетических антиоксидантов является препарат мексидол - производный 3-оксипиридина. Препарат обладает широким спектром биологического действия: повышает активность к кислородзависимым патологическим процессам, ингибирует образование продуктов перекисного окисления липидов, а также образование супероксидных и гидроксильных радикалов. В основе их антиоксидантного эффекта имеет место быть способность подавлять темпы оксидантного стресса, синтез свободных радикалов на стадии инициации, тем самым снижая возможность развития неоплазии (Анисимов В. Н., 2012). В частности, в доступной нам литературе сведения об онкостатическом эффекте антиоксидантов в условиях индуцированного опухолевого роста представлены не в полном объеме и противоречивы.

Известно, что мелатонин также обладает антиоксидантными свойствами (Кветной И. М., 2007). Мелатонин - основной гормон, который синтезируется преимущественно в ночное время, в ткани пинеальной железы.

Основными функциями мелатонина в организме являются антиоксидантная, иммуномодулирующая и биоритмологическая (Комаров Ф.И. и др., 2004).

Итогами многолетних и многочисленных исследований является тот факт, что наиболее значимыми физиологическими функциями мелатонина считаются: подавление клеточной пролиферации и противоопухолевый эффект в условиях экспериментальных неоплазий, стимуляция обменных процессов; ингибирующее действие на метаболизм пигментных веществ, седативный эффект по отношению к центральной нервной системе, контролирующее действие с сезонными и циркадными ритмами. Кроме того, одной из наиболее важных функций мелатонина считается активное поглощение большинства эндогенных свободных радикалов (Комаров Ф. И. и др, 2004; Пальцев М. А., Кветной И. М., 2007).

Для более полного понимания действия мелатонина и антиоксиданта мексидола на процессы опухолевого роста, для выявления механизмов и закономерностей их возможного подавляющего действия на процессы опухолевого роста, необходимы экспериментальные исследования на значительном количестве экспериментальных моделей с применением веществ разнообразной органной специфичности и различного механизма действия.

Таким образом, изучение действия мелатонина и антиоксиданта мексидола в условиях индуцированного опухолевого роста считается одним из значимых направлений экспериментальной онкологии в современных условиях.

Цель исследования - изучение процессов опухолевого роста кожи и мягких тканей в условиях индуцированного канцерогенеза на фоне раздельного и сочетанного применения мексидола и мелатонина.

Задачи исследования:

1. Выявление динамики частоты и размеров опухолей кожи и мягких тканей, в условиях индуцированного бенз(а)пиреном опухолевого роста у мышей на фоне использования мексидола и мелатонина.

2. Исследование продолжительности жизни экспериментальных животных в условиях индуцированного бенз(а) пиреном опухолевого роста и на фоне применения изучаемых препаратов.

3. Изучение воздействия мелатонина и мексидола на динамику патоморфологических изменений в тканях экспериментальных неоплазий.

4. Исследование влияния мелатонина и мексидола на показатели оксидантного стресса в сыворотке крови и опухолевой ткани.

5. Изучение воздействия мелатонина и мексидола на процессы ангиогенеза в опухолевой ткани мезенхимального происхождения.

Научная новизна работы. В работе исследовано влияние сочетанного введения мелатонина и мексидола на процессы опухолевого роста кожи и мягких тканей спины и задних конечностей. Продемонстрировано подавляющее действие мелатонина и мексидола на развитие экспериментальных (индуцируемых бенз(а)пиреном) опухолей кожи, мягких тканей спины и нижних конечностей.

Показано снижение активности процессов ангиогенеза в ткани индуцируемых неоплазий мезенхимального генеза на фоне приема мелатонина и мексидола.

В исследовании проанализировано влияние мелатонина и мексидола на показатели липопероксидации в условиях индуцированного

экспериментального опухолевого роста и представлено действие изучаемых препаратов, подавляющее темпы развития оксидативного стресса.

Практическая значимость работы заключается в том, что представленные результаты могут быть использованы в качестве экспериментальной предпосылки для последующего исследования возможного онкостатического потенциала мелатонина и мексидола, разработки научно-обоснованных рекомендаций по применению изучаемых препаратов с целью снижения темпов опухолевой прогрессии новообразований кожи и мягких тканей спины и нижних конечностей.

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс на кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии и кафедре патологии с курсом патологической физиологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева».

Положения, выносимые на защиту.

1. Использование мексидола и мелатонина значительно уменьшает частоту и размеры опухолевых узлов кожи и мягких тканей, индуцируемых БП у мышей, а также достоверно увеличивает продолжительность жизни экспериментальных животных.

2. Применение мелатонина и мексидола характеризуется замедлением темпов опухолевой прогрессии в тканях экспериментальных новообразований.

3. Использование мексидола и мелатонина способствует снижению темпов развития оксидантного стресса в ткани индуцированных опухолей кожи и мягких тканей спины и нижних конечностей.

Результаты исследования опубликованы и представлены на конференциях, съездах, форумах, конгрессах российского и международного уровня: Международный конгресс "Здоровье и образование в XXI веке"

(Москва, 2010, 2011, 2013, 2014); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, 2011, 2012, 2013, 2014); Российская конференция по фундаментальной онкологии "Петровские чтения" (Санкт-Петербург, 2013); Научная конференция молодых ученых, аспирантов, студентов Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2010,2011,2012, 2013,2014).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 138 страницах компьютерного текста, документирована 7 таблицами и иллюстрирована 52 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материала и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (глава 3), обсуждения полученных результатов (глава 4), выводов, практических рекомендаций и библиографического списка - 335 источников, состоящий из 98 отечественных и 237 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Экспериментальный опухолевый рост

Создание химической экспериментальной модели неоплазий сыграло ведущую роль в признании вклада химического канцерогенеза. В 1973 году в Национальном институте рака США был получен штамм карциномы легких LLC, опухоль возникла спонтанно у мышей линии С57 В16. Трансплантация карциномы Льюиса перевивается внутримышечно по 0,5 взвеси опухолевой ткани на растворе Хенкса и формируется через 11-14 дней. При этом средняя продолжительность жизни животных составляет 24 дня. Опухоль метастазирует в легкие практически в 100% случаев. Считается, что эта опухоль чувствительна к противоопухолевым препаратам аналогично солидным опухолям человека. Примечательно, что

экспериментальный поиск антиметастатических средств стал возможным лишь после введения в практику метастазирующей карциномы легкого Льюиса.

Экспериментальные исследования, проводимые Ямагивой и Ишикавой в виде повторных многократных аппликаций сажи или каменноугольной смолы на кожу уха кролика, вызывали развитие гиперпластических процессов в виде пролиферации клеток покровного эпителия и избыточного синтеза рогового вещества и развитие воспалительных процессов. Через 10 недель формировалась доброкачественная опухоль кожи по типу папилломы, а при дальнейших наложениях канцерогенного вещества (бенз(а)пирена) -эпидермоидный рак (с ороговением или неороговевающий), при чем вначале в виде Cancer in situ, затем с инвазивным ростом и в последующем с

метастазированием. Характерно, что малигнизация наблюдалась в интервале от 103 до 506 дней, а весь процесс канцерогенеза составлял от 1 до 6 мес. Кроме того, значимым признаком явилось увеличение латентного периода развития и постадийность морфогенеза от предопухолевых реактивных нарушений к гиперпластическим и диспластическим процессам, а затем и к раку на месте. (Анисимов С. В. и др., 2009, 2012).

Современная концепция морфогенеза опухолевого роста состоит в том, что многие вещества, в частности, химические канцерогены, избирательно действующие на клетки ДНК, могут вызывать мутации, провоцируют экспрессию протоонкогенов или депрессию (утраты) антионкогенов. Это и вызывает канцерогенный, мутагенный, генетический эффект (Анисимов В.

H., Виноградова И. А., 2012).

Полициклические углеводороды - производные антрацена и фенантрена, в основном, канцерогены непосредственного местного механизма действия. Яркими и наиболее известными примерами канцерогенных веществ данной группы являются бенз(а)пирен, 7,12-диметилбензантрацени 20-метилхолантрен. Главными точками приложениями подобного канцерогенеза являются кожа и ткань легкого. Подобные химические агенты характеризуются наличием так называемых электрофильных участков молекул, где находятся атомы с дефицитом электронов. Подобные участки активно взаимодействуют с нуклеофильными молекулами клетки (чаще с молекулой ДНК), приводя к образованию свободных радикалов (Анисимов С. В. и др., 2009, 2012).

I.2 Мелатонин. Общая характеристика

Мелатонин (1Ч-ацетил-5-метокситриптамин) - основной гормон эпифиза (шишковидного тела головного мозга), синтезируемый в основном в ночное время из аминокислоты триптофана. Мелатонин, по свойственной

химической природе, представляет собой 5-метокси-Ы-ацетилированный дериват серотоиина, молярная масса составляет 232,278 г/моль.

Синтезированный в эпифизе мелатонин накапливается в секреторных гранулах, быстро высвобождается в кровоток и в спинномозговую жидкость - ликвор, пройдя через которую, накапливается в гипоталамусе. Помимо крови и цереброспинальной жидкости, мелатонин обнаруживается в моче, слюне, амниотической жидкости. Известно, что содержание мелатонина в ликворе и в желчи значительно превышает его количественные показатели в крови. Кроме того, от 50% до 75 % (основная часть мелатонина) в кровотоке связывается с белками плазмы крови, и данный процесс имеет обратимый характер.

Секреция мелатонина подчинена суточному ритму, определяющему, в свою очередь, ритмичность гонадотропных эффектов и половой функции. Синтез и секреция мелатонина зависят от освещенности - избыток света понижает образование гормона, а уменьшение освещенности увеличивает его синтез и секрецию.

Известно, что основными функциями мелатонина являются такие как, замедление процессов старения, иммунномодулирующий эффект, регуляция деятельности функций желудочно-кишечного тракта, головного мозга, периодичности сна. Кроме того, мелатонин обладает антиоксидантными свойствами и активно воздействует на процессы адаптации при смене часовых поясов.

На сегодняшний день установлено, что мелатонин может подавлять пролиферацию клеток при различных патологических процессах. В условиях опухолевого роста механизмы воздействия мелатонина многообразны: он способен модулировать иммунный ответ при наличии опухолевых клеток и оказывать прямой цитотоксический эффект, может влиять на синтез и секрецию гипофизарных и половых гормонов.

Многочисленные литературные данные указывают на наличие противоопухолевого эффекта мелатонина. Так, применение мелатонина оказывало угнетающее влияние на развитие новообразований у грызунов высокораковых линий или на морфогенез опухолевых узлов, возникающих в ответ на введение какого-либо канцерогенного вещества (Анисимов В. Н., 2009; Borisenkov М. Е., 2011).

Результаты многочисленных исследований указывают, что при понижении уровня мелатонина значительно увеличивается риск возникновения и развития злокачественных новообразований. (Grossman et al., 2011; Stevens R. G., 2009). Так, например, доказано, что уменьшение мелатонина у лиц, при освещении ночью светом, увеличивает риск развития рака молочной железы.

Биосинтез мелатонина. Общеизвестно, что, мелатонин по своему происхождению является производным серотонина - биогенного амина, который в свою очередь синтезируется из аминокислоты триптофана, поступающей с пищей. Активность ферментов, участвующих в трансформации серотонина в мелатонин, подавляется освещением - вот почему производство этого гормона происходит в темное время суток. В среднем, в организме взрослого человека синтезируется за день около 30 мг мелатонина.

Известны различные пути взаимодействия мелатонина с клетками. Известно, что мелатонин растворяется как в воде, так и в жирах и обладает амфифильными свойствами. Именно подобные свойства мелатонина позволяют ему проходить достаточно свободно через клетки мембран и тканевые барьеры. Кроме того, мелатонин за счет своей возможности взаимодействовать с ядерными или мембранными рецепторами может влиять на внутриклеточные процессы. Подобные рецепторы к мелатонину обнаруживаются в разнообразных тканях нейрогенного происхождения, в частности, в сетчатке глаза, в различных ядрах гипоталамуса.

Биологическая роль мелатонина. Классическим подходом к изучению физиологической функции любого эндокринного органа является удаление железы и назначение заместительной терапии ее активными субстанциями. Удаление эпифиза сопровождается, как правило, полным исчезновением мелатонина из кровеносного русла. При этом, у экспериментальных животных возможно продление овуляторной фазы цикла, ускорение полового созревания, снижения уровня инсулина и толерантности к глюкозе. Кроме того, удаление эпифиза сопровождается повышением уровня свободных жирных кислот и холестерина, возможно ускорение темпов роста. В эксперименте при удалении эпифиза у собак появляется более агрессивное поведение, возможно повышение секреции желудочного сока.

При удалении эпифиза у человека (предпринятой в связи с развитием опухоли) происходит нарушение различных циркадианных ритмов, например, водно-солевого обмена, повышение артериального давления и другие изменения.

Существуют и иные методы изучения роли эпифиза в организме, связанные с прерыванием передачи сигнала о воздействии света от сетчатки глаза к пинеалоцитам шишковидной железы.

Антиоксидантная активность мелатонина. Антиоксидантный эффект мелатонина был открыт американским ученым Расселом Рейтером в 1993 г. и подтвержден в многочисленных исследованиях, выполненных в разных лабораториях. Основная направленность антиоксидантного действия мелатонина - защита ядерной ДНК, протеинов и липидов. Протективный эффект данного гормона эпифиза может реализоваться на различных уровнях: внутриклеточном, клеточном, тканевом и т.д. При этом мелатонин способен активно нейтрализовать свободные радикалы, что является основой его антиоксидантного действия. Образуются при липопероксидации, а также при активации в присутствии мелатонина глутатионпероксидаза. Известно,

что свободный радикал глутатионпероксидаза - это очень значимый эндогенный ферментативный фактор, возникающий при оксидантном стрессе.

Рядом экспериментальных исследований доказано, что мелатонин обладает значительно большей активностью в отношении нейтрализации агрессивного гидроксил-радикала по сравнению с такими антиоксидантами, как глутатион и маннитол (Анисимов В. Н., 2013).При нейтрализации пероксильных радикалов мелатонин оказывается в 2 раза активнее витамина Е.

Антистрессорные эффекты мелатонина. Стресс сопровождается обширными сдвигами в эндокринной сфере, которые затрагивают гипотамало-гипофизарно-надпочечниковую ось. Участие мелатонина носит «поправочный» характер: гормон подключается к эндокринной регуляции только в случае резких отклонений в работе надпочечников.

Существует целая серия доказательств неблагоприятного влияния хронического стресса на иммунную систему. В частности, у лиц, длительное время переживающих психотравмирующую ситуацию, наблюдается выраженное снижение уровня Т-лимфоцитов в крови. В этой ситуации мелатонин оказывает как прямое действие на иммунекомпетентные клетки, так и опосредованное, через гипоталамус и другие нейроэндокринные структуры.

Эксперимент, поставленный швейцарским исследователем Д. Маэстрони, показал, что мелатонин помогает преодолеть стресс даже на фоне вирусной инфекции. Инфицированных вирусом мышей помещали в стрессогенную среду. Инфекция и стресс вызывали выраженные изменения в иммунной системе. Опытной группе животных инъецировали раствор мелатонина. Через 30 дней наблюдалась следующая картина: выжили всего 6 % животных из контрольной группы, 82 % - из опытной. И это при том условии, что им исходно предназначалась большая стрессовая нагрузка.

Хронический стресс приводит к выраженному рассогласованию суточных биоритмов, при этом возникают проблемы со сном, нарушается секреция ряда биологически активных соединений.

1.3 Эффекты воздействия мелатонина на морфогенез опухолевого роста

Впервые о возможности исследования мелатонина в клинической практике сообщил Т. Hamilton В 1969 году при экспериментальном раке у животных. Подобный подавляющий эффект мелатонина в последующем был продемонстрирован многими исследователями в условиях перевиваемых, индуцированных и спонтанных опухолей у экспериментальных животных.

1.3.1 Опухолевый рост кожи на фоне введения мелатонина

Влияние мелатонина на процессы канцерогенеза кожи, который индуцируется бенз(а)пиреном у мышей Swiss изучали Kumar S (2013). При этом, исследователями за основу была взята двухстадийная модель опухолевого роста, которая включала в себя стадии инициации и промоции. Эксперимент заключался в том, что в возрасте 6-7 недель самцам белых мышей Swiss однократно на участок кожи спины, предварительно выбритый, наносили раствор бенз(а)пирена в ацетоне в дозе 50 мкг. После этого воздействовали кротоновым маслом тоже путем аппликации. При этом ежедневно за 30 мин до аппликации кротонового масла подкожно вводили мелатонин в дозе 10 мкг. В целом продолжительность экспериментальных исследований составила 14 недель. Характерным явился тот факт, что частота возникновения опухолевых узлов составила 50%. Было продемонстрировано, что применение мелатонина сопровождалось снижением процессов связывания бенз(а)пирена с ДНК клеток кожи, а также снижением содержания МДА в опухолевых узлах кожи животных в обе фазы опухолевого роста (Kumar S., 2013).

На основании полученных результатов Веснушкиным Г. М. (2007) было показано, что в экспериментах с аппликациями бенз(а)пирена мелатонин подавляет опухолевый рост кожи, что сопровождается снижением темпов пролиферативной активности опухолевой ткани, уменьшением размеров и частоты опухолевых узлов, достаточно заметным увеличением латентной стадии развития новообразований. Важным результатом явилось увеличение продолжительности жизни и выживаемости экспериментальных животных, и заметное снижение метастатической активности.

Одним из примеров влияния мелатонина на опухолевый рост является воздействие мелатонина на канцерогенез толстой кишки. Анисимовым В. Н. и соавт. (2009, 2012) было изучено воздействие мелатонина на канцерогенез толстой кишки. Данная модель моделировалась у 3-месячных самцов крыс путем подкожного введения ДМГ каждую неделю в разовой дозе 21 мг/кг. Длительность эксперимента составила от 5 до 15 недель. Определенной части крыс с 1-го дня после введения изучаемого канцерогена давали мелатонин с питьевой водой в ночное время суток. Длительность эксперимента составила 6 месяцев.

Подавляющее онкостатическое действие мелатонина сопровождалось снижением множественности, частоты и размеров опухолевых узлов различных отделов кишечника, уменьшением возможности к инвазивному росту, а также повышением степени морфологической дифференцировки.

Характерным итогом данного эксперимента явился тот факт, что была выявлена обратная корреляция между общей дозой используемого канцерогенного вещества и подавляющим действием мелатонина. При этом количество мелатонина в клетках эпителия кишечника у крыс, которые получали только 1,2-диметилгидразин определялось на значительно более низком уровне по сравнению с подобными показателями у интактных животных (АшБтоу V. N. & а1., 2010).

В этой работе был продемонстрирован и антиоксидантный эффект мелатонина. Использование данного гормона эпифиза активировало, по всей видимости, липопероксидные реакции, что приводило к повышению содержания конечных продуктов свободнорадикального окисления в сыворотке крови и опухолевой ткани. На фоне применения мелатонина параметры ПОЛ нормализовались (Anisimov V. N. et al., 2009).

1.3.2 Использование мелатонина в клинике

Из литературных источников известно, что различные виды злокачественных новообразований человека чувствительны к терапии мелатонином.

Использование мелатонина у больных с Mts различных опухолей головного мозга имело место стабилизация опухолевого процесса в головном мозге, а также повышение выживаемости (Gardinali D. Р., 2012).

Интересные клинические данные были получены Gonzalez R. et al. (2010). При терапии больных с диагнозом злокачественной меланомой различными дозами мелатонина сопровождалось частичной ремиссией и стабилизацией процесса у 30 % больных. Подавляющий рост опухолей эффект мелатонина был продемонстрирован в наблюдениях Neri В. et al., (1994). В частности, совместное использование мелатонина и интерферона в терапии метастатического рака почки сопровождалось положительной динамикой у 27 % пациентов. При этом стойкая стабилизация процесса наблюдалась в 41 % случаев.

Проведенный Mills Е. et al. (2005) масштабный анализ клинических исследований по включению мелатонина в лечение разнообразных опухолей человека солидного характера определил, что мелатонин уменьшил риск развития летальных исходов, заметно увеличил одногодичную выживаемость пациентов с данной онкопатологией.

При этом характерным является тот факт, что мелатонин оказывал подавляющий эффект даже на опухоли, резистентные к стандартной химиотерапии. Причем, по данным авторов, на фоне приема мелатонина в течение 1 года риск возникновения летальных исходов снизился до 0,66. (Mills Е. et al., 2005).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Канаев, Павел Михайлович, 2015 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Автандилов Г. Г. Основы количественной патологической анатомии/ Г.Г. Автандилов. - М.: Медицина. 2002.-622 с.

2. Адаптация человека к экологическим и социальным условиям Севера / Отв. ред. Е.Р. Бойко. - Сыктывкар: УрО РАН, 2012. — 443 с.

3. Александрова А. Е. Антигипоксическая активность и механизмы действия некоторых синтетических и природных соединений / А. Е. Александрова // Эксперим. и клин, фармакология. - 2005. - Т.68. - №5. -С.72-78.

4. Активные формы кислорода и пероксигенация в инвазии и метастазировании неоплазм / М. Б. Лю [и др. ]; Казах, науч.-исслед. инт онкологии и радиологии// Успехи современной биологии. - 2004. - Т. 124, N4. - С. 329-341.

5. Анисимов В. Н. Оценка противоопухолевой активности ряда антиоксидантов на модели экспериментальных неоплазий / Анисимов

B. Н., Плотникова Н. А., Харитонова Т. В., Харитонов С. В., Кемайкин

C. П. // Морфологические ведомости. - 2009. - № 3-4. Москва. С. 92-96

6. Анисимов В. Н. Мелатонин угнетает канцерогенез кожи индуцированный бенз-а-пиреном у мышей / Анисимов В. Н., Плотникова Н. А. // Российский Биотерапевтический Журнал. - 2007. -№ 1. Т.6. С. 89

7. Анисимов В. Н. Мелатонин угнетает канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгидразином у крыс: эффекты и возможные механизмы / В. Н. Анисимов, М. А. Забежинский, И. Г. Попович // Вопр онкологии. - 2000. - Т. 46, № 2. - С. 136-148.

8. Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения / В. Н. Анисимов. - СПб. : Наука, 2003. - 468 с.

9. Анисимов В. Н. Световой режим, мелатонин и риск развития рака / В. Н. Анисимов, И. А. Виноградова // Вопр. онкологии. - 2006. - Т. 52, № 5.-С. 491^98.

10.Анисимов В. Н. Старение и канцерогенез / В.Н. Анисимов //Успехи геронтологии. - 2002. -№ 10. - С. 99-125.

11. Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения: В 2 т. - 2-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Наука, 2008. - Т. 1. -481 е.;-Т. 2.-434 с.

12.Анисимов В. Н. Эпифиз, биоритмы и старение организма // Успехи физи- ол.наук. 2008. Т. 39, № 4. С. 40-65.

13.Анисимов В. Н. Эпифиз, мелатонин и старение //В кн.: Хронобиология и хрономедицина: Руководство / Под ред. С. И. Рапопорта, В. А. Фролова, Л. Г. Хетагуровой. - М.: ООО «Медицинское информационное издательство», 2012. С. 284-332.

14.Анисимов В. Н., Айламазян Э. К., Батурин Д. А. и др. Световой режим, ановуляция и риск злокачественных новообразований женской репродуктивной системы: механизмы связи и профилактика. //Ж, акушерства и женских болезней, 2003, Т. 7, № 2. С 47-58.

15. Анисимов В. Н., Борисенков М. Ф. Климатогеографические и экономические детерминанты ожидаемой продолжительности жизни заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужчин // Вопр. онкол.,2012. Т. 58. №2. С. 179-188.

16.Анисимов В. Н., Виноградова И. А. Световой режим, мелатонин и риск развития рака// Вопр. онкол., 2006.Т.53, №5. С. 491-498.

17.Анисимов В. Н., Виноградова И. А., Букалев А. В., Борисенков М. Ф., Попович И. Г., Забежинский М. А., Панченко А. В., Тындык М. Л., Юрова М. Н. Световой десинхроноз и риск злокачественных новообразований у человека: состояние проблемы // Вопр. онкол. 2013. Т. 59. № 3. С. 302-313.

18.Анисимов В. Н. Синдром ускоренного старения при воздействии канцерогенных факторов окружающей среды / В. Н. Анисимов// Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2010. - Т. 96, N8. - С. 817-833.

19.Алишев Н. В., Свистов А. С., Рыжман Н. Н. и др. Показатели биологического возраста и ускоренное старение у ликвидаторов последствий радиационных аварий // Успехи геронтол., 2006.Т. 18. С. 110—124.

20.Арушанян Э. Б. Хронофармакология на рубеже веков. - Ставрополь: Изд. СГМА, 2005.-576 с.

21.Арушанян Э. Б. Уникальный мелатонин. - Ставрополь: Изд. СГМА, 2007.

22.Борисенков М.Ф., Анисимов В. Н. Риск рака у женщин: возможная связь с географической широтой и некоторыми экономическими и социальными факторами // Вопр. онкол. 2011. Т. 57. № 3. С. 343-354.

23.Введение в молекулярную медицину/ под ред. М. А. Пальцева - М.: Медицина, 2004.-473 с.

24.Величковский Б. Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочнойи долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды / Б. Т. Величковский // Вестн. РАМН. - 2001. -№ 6. - С. 45-52.

25. Вечкаева И. В. К вопросу о коррекции ишемических некрозов соединениями с антиоксидантным типом действия / И. В. Вечкаева, Л. Н. Сернов, Л. А. Белова и др. // Тез. докл. II Российского конгресса по патофизиологии с международным участием " Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты)". - Москва, 2000. - С.60.

26.Велыпер JI. 3. Клиническая онкология: избранные лекции: учеб. пособие для студ. мед. вузов / Вельшер Л. 3., Поляков Б. И, Петерсон С. Б. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 496 с.

27.Виноградова И., Анисимов В. Световой режим, препараты эпифиза, старение и продолжительность жизни. Экспериментальное исследование. Saarbrucken: LAP LAMBERT Academic Publishing. 2012. - 444 р.

28.Виноградова И. А., Анисимов В. Н. Световой режим Севера и возрастная патология. - Петрозаводск: ПетроПресс, 2012.- 128 с.32.

29.Виноградова И. А., Букалев А. В., Забежинский М. А. и др. Влияние светового режима на развитие спонтанных опухолей у самок крыс // Вопр. онкол. 2007. Т. 53, № 5. С. 554—561.

30.Веснушкин Г. М. Влияние мелатонина на канцерогенез, индуцируемый уретаном и бенз(а)пиреном у мышей : дис. ... канд. мед. наук. / Г. М. Веснушкин. - СПб., 2007. - 138 с.

31.Влияние мелатонина на мутагенность и противоопухолевую активность цитостатиков у мышей / С. А. Мусатов, С. В. Розенфельд, Е. Ф. Того [и др.] // Вопр. онкологии - 1997. - Т. 43. - С. 623-627.

32.Гаврилов Л. А., Гаврилова Н. С. Биология продолжительности жизни. Количественные аспекты (2-е изд.). М.: Наука, 1991. 280 с.

33.Гарбузов Г.А. Антиоксидантное лечение рака / Гарбузов Г. А. - СПб.: Питер, 2010. -250 с.

34.Гордеева А. В. Взаимосвязь между активными формами кислорода и кальцием в живых клетках / А. В. Гордеева, Р. А. Звягильская, Ю. А. Лабас//Биохимия.-2003.-Т. 68.-Вып. 10.—С. 1318-1322.

35.Граник В.Г. Злокачественные опухоли. Медико-биологический, генетический и химический аспекты: [монография] / Граник В.Г.. - М.: Вузовская книга, 2013. - 438 с.

36.Гурцевич В.Э. Канцерогенез / В.Э. Гурцевич; под ред. Д.Г. Заридзе. -М.: Медицина, 2011.- 327 с.

37.Давыдов М.И. Атлас по онкологии: учеб. пособие для студентов мед вузов / Давыдов М.И., Ганцев Ш.Х. - М.: Медицинское информационное агенство, 2008. - 412 с.

38. Демидов Д.В.Влияние мелатонина и метформина на динамику перекисного окисления липидов в эксперименте / Демидов Д.В., Хани Кузма, Колышкина Е.В., Кемайкин С.П. // РБЖ. Москва, 2012, №2 Том 11. С 15.

39. Диагностика и терапия онкологических заболеваний / Кьюкир, Даньель [и др] ; пер.с англ. под ред. С.И. Ткачева, Л.В. Манзюк. - М.: Практическая медицина, 2012. - 298 с

40.Диагностика эпигенетической патологии при наследственных и онкологических заболеваниях / Д. В. Залетаев, М. В. Немцова, В. В. Стрельников и др.// Молекулярная биология. - 2004. - Т. 38,N2. - С. 213-223.

41.Долгих В.Т. Опухолевый рост: учеб.пособие для студ.мед. вузов и послевуз. образования/ Долгих В.Т. - М.: Феникс,2007. - 153 с.

42.3абежинский М. А., Суховольский О. К., Анисимов В. Н. и др. Спонтанные опухоли у домашних животных // Вопр. онкол. 1993. Т. 39, № 7. С. 259—268.

43.Зайчик А.Ш. Основы патохимии: в 2 т./ А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. -СПб.: ЭЛБИ, 2001. - Т.1. - 247 е.; Т.2. - 349 с.

44.Имянитов Е. Н. Геронтологические аспекты молекулярной онкологии // Успехи герон- тол. 1999. Т. 3. С. 111—115.

45.Имянитов E.H. Молекулярная онкология: Клинические аспекты / E.H. Имянитов, К.П. Хансон. - СПб.: ИД СПб МАПО, 2007. - 211 с.

46.Изучение влияния антиоксиданта тиофана на канцерогенное действие 3, 4-бензпирена при пероральном введении у мышей / В. И. Каледин [и

др.]// Сибирский экологический журнал. - 2006. - Т. 13, N 5. - С. 649654.

47.Кемайкин С.П. Динамика процессов канцерогенеза, индуцируемого бенз(а)пиреном под влиянием мелатонина / Кемайкин С.П., Плотникова H.A., Харитонов C.B., Демидов Д.В., Маньчева Т.А. // Российский Биотерапевтический Журнал. № 1. 2008. С.8-9

48.Клебанов Г. И. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г. И. Клебанов, О. Б. Любицкий, О. В. Васильева [и др.] // Вопр. мед. химии. - 2010. - Т. 47. - С. 288- ' 300.

49.Кислородно-перекисный механизм канцерогенеза и модификация ДНК / M. М. Б. Лю [и др. ]; Казахский НИИ онкологии и радиологии// Успехи современной биологии. - 2005. - Т. 125, N 2. - С. 179-188.

50.Клиническая онкология: учеб.пособие для слушателей фак. подгот. врачей и послевуз.доп. образования/ под ред. П.Г. Брюсова, П.Н. Зубарева. - Спб.: СпецЛит, 2012. - 456 с.

51.Клюшин Д.А. Доказательная медицина. Применение статистических методов / Клюшин Д.А., Петунин Ю.И. - М.: Диалектика, 2008. - 315 с.

52.Краевский H.A. Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека. Т.1 / H.A. Краевский, A.B. Смольянников, Д.С. Саркисов.-М.: Медицина,1993.-560 с.

53.Кутушов М.В. Природа рака - раковая природа / Кутушов М.В. -Элиста: Джангар, 2009. - 1056 с.

54.Липиды и рак: очерки липидологии онкологического процесса: [ монография]/под ред. В.В. Безуглова и С.С. Коновалова. - СПб.: Прайм-ЕВРОЗНАК, 2009. - 352 е.: ил. табл.

55.Лукьянова Л. Д. Энерготропное действие сукцинатсодержащих производных 3-оксипиридина / Л. Д. Лукьянова, Э. Л. Германова, Т. А.

Цыбина [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2009. - Т. 148. - № 10.-С. 388- 392.

56.Маньчева Т.А. Динамика морфогенеза экспериментальных неоплазий при коррекции мелатонином и метформином / Маньчева Т.А., Демидов Д.В., Канаев П.М., Кемайкин С.П. // РБЖ. Москва, 2012, №2 Том 11. С 34

57.Маньчева Т.В.Влияние эндогенного гормона мелатонина на модели экспериментального канцерогенеза, индуцируемого уретаном и бенз-а-пиреном у мышей / Маньчева Т.А., Плотникова H.A., Харитонова Т.В., Кемайкин С.П., Харитонов C.B. // Российский Биотерапевтический Журнал. № 2. Т.8. 2009. С. 7-8

58.Медведев Ю. В. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патогенетических состояний организма / Ю. В. Медведев, А. Д. Толстой // М., 2000. -С. 59-74.

59.58. Мелатонин в норме и патологии / Ф. И. Комаров, С. И. Рапопорт, Н. К. Малиновская, В. Н. Анисимов - М. : ИД Медпрактика-М, 2004. -308 с.

60.Меньшикова Е. Б. Окислительный и стресс: прооксиданты и анти-оксиданты / Е. Б. Меньшикова, В. 3. Ланкин, Н. К. Зенков [и др.] // М.: «Слово»,

61.Меньшикова Е. Б. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания / Е. Б. Меныцикова, Н. К. Зенков, В. 3. Ланкин [и др.] // Новосибирск. — APTA. - 2008. - 284 с.

62.Моругова В. П. Влияние лекарственных средств на свободно-радикальное окисление / В. П. Моругова, Д. Н. Лазарева // Эксперим. и клин, фармакология. - 2000. - № 1. - С. 71-75.

63.Никифорова Н. В. Антиоксиданты в злокачественных опухолях человека и экспериментальных животных / Н. В. Никифорова, А. Е. Берман //Биомед. химия. - 2003. - Т. 49 - № 3. - С. 250-262.

64.Новые мутации в гене р53 человека - регуляторе клеточного цикла и канцерогенеза / К. Н. Кашкин [и др. ]// Биохимия. - 2007. - N 3. - С. 346357.

65.Окислительный стресс, канцерогенез, коррекция опухолевого роста / Н. А. Плотникова [и др. ]// Вестник Мордовского госуниверситета. - 2006.

- N 2. - С. 17-19.

66.Орлов Ю. П. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия при критических состояниях / Ю. П. Орлов, В. Т. Долгих // Вестн. интенсив, терапии. - 2008. - № 1. - С. 73-77.

67.Павлов А. С. Клетка, радиация и канцерогенез [Текст] / А. С. Павлов// Российский онкологический журнал. - 2012. - № 2. - С. 54-56.

68.Патология: Руководство/Под ред. М.А. Пальцев, B.C. Паукова, Э.Г. Улумбекова.-М.:ГЭОТАР-МЕД, 2002.-960 с.

69.Патологическая анатомия. Учебник в 2-х томах. Пальцев М.А., Аничков Н.М.,-М.Медицина, 2000.

70.Патология / под ред. В.В. Новицкого. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001.

- 437 с.

71.Пальцев М.А., Аничков Н.М. Атлас патологии опухолей человека.-М.: ОАО Издательство "Медицина",2005.-424 с.

72.Пальцев М.А. Внеклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, A.A. Иванов, С.Е. Северин. - М.: Медицина, 2003. - 246 с.

73.Пальцев М. А., Демура С. А., Коган Е. А. и др. Роль Bel-2, Вах и Вак в спонтанном апо- птозе и пролиферации в нейроэндокринных опухолях легких: иммуногистохимическое исследование // Бюл. экспер. биол. мед. 2000. Т. 130. С. 697—700.

74.Пальцев М.А., Потекаев H.H., Казанцева И.А. и др. Клинико-морфологическая диагностика заболеваний кожи; Атлас. - М.: Медицина, 2004

75.Петров C.B. Иммуногистохимическая диагностика эпителиальных, мягкотканных опухолей кожи и меланомы. - В кн.: Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред. C.B. Петрова, Н.Т. Райхлина -3-е изд. доп.и перераб. - Казань: Титул. 2004. - с 159-170.

76.Пасечник И. Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях // Вестн. интенсив, терапии. - 2001. - № 4. - С. 3-9.

77.Пашкевич И.В. Патофизиологическое обоснование применения мелатонина и производных 3-оксипиридина при экспериментальном опухолевом росте, индуцированном уретаном: дис. канд. мед. наук . -Саранск, 2011.- 103 с.

78.Пашкевич И.В. Динамика показателей перекисного окисления липидов в сыворотке крови под влиянием производных 3-оксипиридина при индуцированных и перевиваемых неоплазиях / Пашкевич И.В., Букаева Е.О., Плотникова H.A. // Современные технологии в медицине. Журнал. №3. н. Новгород 2011, С. 110-112

79.Плотникова H.A. Онкопротекторный эффект синтетических антиоксидантов и мелатонина на модели экспериментального канцерогенеза / Плотникова H.A. // Российский Биотерапевтический Журнал. № 1. Т.6. 2007. С. 95-96

80.Плотникова Н.А.Изучение влияния метформина на процессы морфогенеза опухолей дермы в условиях экспериментального опухолевого роста / Плотникова H.A., Харитонова Т.В., Кемайкин С.П., Харитонов C.B. // Российский Биотерапевтический Журнал. № 1. 2008. С.9

81.Плотникова Н. А. Оценка эффективности сочетанного использования комбинированного лечения и антиоксидантной терапии при перевиваемой карциноме легкого Льюиса / Н. А. Плотникова,

И.М.Вашуркина, П.М. Канаев, Т.В. Харитонова, С. П. кемайкин, C.B. Харитонов // Журнал «Здоровье и образование в XXI веке». Серия «Медицина» Москва, 2012. №1, Т. 14 С. 229-230

82.Плотникова Н.А Динамика показателей перекисного окисления липидов в сыворотке крови под влиянием производных 3-оксипиридина при индуцированных и перевиваемых неоплазиях / Плотникова H.A., Букаева Е.О., Канаев П.М., Анисимов В.Н. // Вопросы онкологии. Т.57. №2. 2011. С. 40-42

83.Плотникова Н. А. Влияние мелатонина на динамику некоторых морфофункциональных параметров опухолевого роста в условиях экспериментального канцерогенеза / Н. А. Плотникова// Вестник Мордовского госуниверситета. - 2006. - N 2. - С. 20-27.

84.Пристман Т.Дж. Практическая химиотерапия злокачественных опухолей / Пристман Тристам Дж.; пер. с англ. под ред. А.М.Гарина. -М.: Практическая медицина, 2011. - 192 с.

85.Противооопухолевая химиотерапия: руководство / под ред. Р.Т. Скила, C.B. Орлова; пер. с англ. B.C. Орлова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. -1032 с.

86.Продукция и реакционные свойства активных форм галогенов в механизмах канцерогенеза / О. М. Панасенко [и др. ]// Вестник Южного научного центра РАН. - 2010. - Т. 6, N 3. - С. 73-90.

87.Ракофф-Наум, С. (Yale University School of Medicine, New Haven, USA). Роль ТоП-подобных рецепторов в репарации тканей и канцерогенезе : обзор / С. Ракофф-Наум, Р. Меджитов// Биохимия. -2008.-Т. 73, N5.-С. 690-698.

88.Розенфельд С. В. Спонтанный мутагенез у мышей разных линий // Успехи геронтол. 2001 Т. 8. С. 44—49.

8 9. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека под. ред. C.B. Петрова, Н.Т. Райхлина,-Казань "Титул", 2004.456

90.Сазонтова Т. Г. Значение баланса прооксидантов и антиоксидантов -равнозначных участников метаболизма / Т. Г. Сазонтова, Ю. В. Архипенко // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 2007. - № 3. - С. 2-18.

91.Скопин П.И. Перспективы применения антиоксидантной терапии в онкологии: монография / Скопин П.И., Зорькина A.B., Минобрнауки России, ФГБОУ ВПО "МГУ им Н.П. Огарева". - Саранск: Изд-во Мордов.ун-та, 2011. - 152 с.

92.Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - Астра-Фармсервис, 2011. - 1728 с.

93.Степовая Е. А. Роль нарушений структуры мембраны и метаболизма эритроцитов в развитии анемии у больных со злокачественными новообразованиями / Е. А. Степовая, В. В. Новицкий, Н. В. Рязанцева [и др.] //Гематология и трансфузиология. - 2003. - Т. 48 - № 5. - С. 1117.

94.Султанов Г. А. Антиоксиданты и их применение в медицинской практике / Г. А. Султанов, Э. X. Азимов, К. Г. Ибишов // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. 2004. - Т. 163. - № 4. - С. 94-96.

95.Харитонов С. В. Динамика изменений морфологических и биохимических показателей при коррекции индуцированного опухолевого роста антиоксидантами / С. В. Харитонов, Н. А. Плотникова, С. П. Кемайкин // Вестн. Волгоград, гос. мед. Ун-та. -2005. - № 1 (13). - С. 20-95. Химиотерапия злокачественных новообразований:[справочник] / под ред. Э.Чу и В. Де Виты-мл.; пер.с англ.И.В. Кузнецова и др. - М.: Практика, 2008. - 448 с.

96.Чиссов В.И. Руководство по онкологии / В.И. Чиссов, C.J1. Дарьялова. -М., 2008.-840 с.

97.Шабад Л. М. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте. / Л. М. Шабад. М. : Медицина, 1967. - 384 с.

98.Экспериментальное изучение действия Lentinus edodes (Шиитаке) на рост опухоли у мышей на моделях трансплантационного и химического канцерогенеза / В. П. Дерягина [и др. ]// Российский онкологический журнал. - 2009. - N 1.

99.285. Pentney P. An investigation of melatonin in the gastrointestinal tract / P. Pentney // PhD thesis. -1995. - Vol. 5. - P. 1-6.

100. 331. Yakovlev A.G. Mechanisms of neural cell death: implications for development of neuroprotective treatment strategies / A.G. Yakovlev, A.I. Faden // J. Amer. Soc. Exper. Neuro Therapeutics. - 2004. - Vol. 1. - P. 516.

101. A novel melatonin metabolite, cyclic 3-hydroxymelatonin: A biomarker of in vivo hydroxy 1 radical generation / D. X. Tan, L. C. Manchester, R. J. Reiter [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1998. - Vol. 253. - P. 614-620.

102. A randomized study of immunotherapy with low-dose subcutaneous interleukin-2 plus melatonin vs. chemotherapy with cisplatin and etoposide as first-line therapy for advanced nonsmall cell lung cancer / P. Lissoni, S. Meregalli, V. Fossati [et al.] // Tumori. - 1994. - Vol. 80. - P. 464-467.

103. Role of pineal melatonin and melatonin-induced-immuno-opioids in murine leukemogenesis / A. Conti, N. Haran-Ghera, G. J. M. Maestroni // Med. Oncol. Tumor Pharmacother. - 1992. - Vol. 9. - P. 87-92.

104. Actions of melatonin in the reduction of oxidative stress / R. J. Reiter, D. X. Tan, C. Osuna [et al.] // J. Biomed. Res. - 2000. - Vol. 7. - P. 444458.

105. Acutely administered melatonin restores hepatic mitochondrial physiology in old mice / Y. Okatani, A. Wakatsuki, R. J. Reiter [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2003. - Vol. 35. - P. 367-375.

106. Ames B.N. The causes and prevention of cancer / B. N. Ames, L.S. Gold, W.C. Willet // Proc. Natl. Acad. Sci.- 1995. - Vol. 92. - P.5258-5265.

107. An overview on the neuroendocrine regulation of experimental tumor growth by melatonin and its analogues and the therapeutic use of melatonin in oncology / D. E. Blask, C. Bartsch, H. Bartsch [et al.] // The Pineal Gland and Cancer. Neuroimmunoendocrine Mechanisms in Malignancy. Berlin : Springer - 2001 - P. 309-342.

108. Angiogenesis in the uterus: potential regulation and relation to tumor angiogenesis / R. J. Torry, B. J. Rongish // Am. J. Reprod. Immunol. -1992.-Vol. 27.-P. 171-179.

109. Anisimov S. V. Genetic analysis of melatonin biology / S. V. Anisimov, N. Popovic // Rev. Neurosci. - 2004. - Vol. 15. - P. 209-230.

110. Anisimov V. N. Effects of exogenous melatonin - a review / V. N. Anisimov // Toxicol. Pathol. - 2003a. - Vol. 31, №. 6. - P. 589-603.

111. Anisimov V. N. Life span extension and cancer risk: myths and reality / V. N. Anisimov // Exp. Gerontol. - 2001b. - Vol. 36. - P. 1101-1136.

112. Anisimov V. N. Melatonin and colon carcinogenesis: I. Inhibitory effects of melatonin on development of intestinal tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats / V. N. Anisimov, I. G. Popovich, M. A. Zabezhinski //Carcinogenesis. - 1997. - Vol. 18.-P. 1549-1553.

113. Anisimov V. N. The role of pineal gland in breast cancer development / V. N. Anisimov // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2003b. - Vol. 46. - P. 221-234.

114. Anisimov V.N. Melatonin and colon carcinogenesis / V. N. Anisimov // The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in

malignancy / C. Bartsch, H. Bartsch, D. E. Blask [et al.] // Berlin : Springer. -2001.-P. 240-258.

115. Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A et al. Melatonin as antioxidant, geroprotector and anticarcinogen // Biochim. Biophys. Acta. 2006. Vol.1757. P. 573-589.

116. Anisimov V.N., Popovich LG. Zabezhinski MA Melatonin and colon carcinogenesis: !. Inhibitory effect of melatonin on development of intestinal tumors induced by 1,2-dimefhylhydrazine in rats. // Carcinogenesis, 1997,18, 8, 1549-1553.

117. Anisimov V.N., Ukraintseva S.V., Yashin A.I. Cancer in rodents: Does it tell us about cancer in humans? // Nature Rev. Cancer. 2005. Vol.5, №10. P.807-819.

118. Anisimov V.N., Vinogradova I.A., Panchenko A.V. et al. Light-at-night-induced circadian disruption, cancer, and aging // Current Aging Science, 2012, Vol.5. No.3. P. 170-177.

119. Antiangiogenic activity of melatonin in advanced cancer patients / P. Lissoni, F. Rovelli, F. Malugani [et al.] // Neuroendocrine. Lett. - 2001. -Vol. 22.-P. 45-47.

120. Apoptosis and tumor regression in locally advanced non-small cell lung cancer with neoadjuvant therapy /K. Junker, K. Muller, U/ Bosse // Pathologe.-2003. - Vol. 24. - P. 214 - 219.

121. Arendt J. Human responses to light and melatonin / J. Arendt // Adv. Pineal Res. - 1994.-Vol. 8.-P. 439-441.

122. Arendt J. Melatonin and the Mammalian Pineal Gland / J. Arendt // Chapman and Hall, London, 1995. - P. 389-392.

123. Backman V., Wallace M. B., Perelman L. T. et al. Detection of preinvasive cancer cells //Nature. 2000. Vol. 406. P. 35—36.

124. Balmain A., Gray J., Ponder B. The genetcs and genomics of cancer // Nature Genet. 2003. Vol. 33. P. 238—244.

125. Bard F. M. Radioprotective effect of melatonin assayed by measuring chromosomal damage in mitotic and meiotic cells / F. M. Bard, O. H. M. Habit, M. M. Harraz // Mutat. Res. - 1999. - Vol. 444. - P. 367372.

126. Bartsch C. The antitumor activity of pineal melatonin and cancer enhancing life styles in industrialized societies / C. Bartsch, H. Bartsch // Cancer Causes Control. -2006.- Vol. 17.- P. 559-571.

127. Bartsch H. The effects of melatonin and constant light on the development of spontaneous endometrial carcinomas in aging BDII/Han rats appear to be exerted by modulating maturation of the reproductive system / H. Bartsch, C. Batsrch, F. Deerberg. // Zschr. Gerontol. Ger. - 1999. - Vol. 32. Suppl. 2.-P. 12.

128. Bartsch C. Melatonin in clinical oncology / C. Bartsch, H. Bartsch, M. Karasek // Neuroendocrinol. Lett. - 2002. - Vol. 23, Suppl. 1. - P. 3038.

129. Baturin D.A., Anisimov V.N., Alimova I.N. et al. The effect of light regimen and melatonin on the development of spontaneous mammary tumors in HER- 2/neu transgenic mice is related to a down regulation of HER-2/neu gene expression, j j Neuro Endocrinol. Lett., 2001, Vol. 22, P. 442-447.

130. Bernhard DMoser C., Backovic A., Wick G. Cigarette smoke — an aging accelerator? // Exp. Gerontol. 2007. Vol. 42. P. 160—165.

131. Biochemical reactivity of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species: a review of the evidence / R. J. Reiter, D. X. Tan, L. C. Manchester [et al.] // Cell Biochem. Biophys. - 2002. - Vol. 34. - P. 237-256.

132. Biotherapy with the pineal immunomodulating hormone melatonin versus melatonin plus aloe vera in unbeatable advanced solid neoplasms / P. Lissoni, L. Giani, S. Zerbini [et al.] // Nat. Immun. - 1998. - Vol. 16. -P.27-33.

133. Blask D. E. Melatonin as a chronobiotic anticancer agent: cellular, biochemical, and molecular mechanisms of action and their implications for circadian-based cancer therapy / D. E. Blask, L. A. Sauer, R. T. Dauchy // Curr. Top. Med. Chem. - 2009. - Vol. 2.- P. 113-132.

134. Blask D. E. The oncostatic and onco-modulatory role of the pineal gland and melatonin / D. E. Blask, S. T. Wilson, A. M Lemus-Wilson. // In: Adv. Pineal Res. / G.J.M. Maestroni, A. Conti, R.J. Reiter. [et al.] - London: John Libbey and al., 1994. - P. 235-241.

135. Borisenkov M.F. Latitude of residence and position in time zone are predictors of cancer incidence, cancer mortality, and life expectancy at birth //Chronobiol. Int. 2011.Vol.28. P.155-162.

136. Both physiological and pharmacological levels of melatonin reduce DNA adduct formation induced by the carcinogen safrole / D. X. Tan, R. J. Reiter, L. D. Chen // Carcinogenesis. -1994,- Vol. 15,- P. 215-218.

137. Breier G. Functions of the VEGF/VEGF receptor system in the vascular system / G. Breier // Semin Thromb Hemost. - 2000;--Vol. 26.

P. 553-560.

138. Burden R. H. Superoxide and hydrogen peroxide in relation to mammalin cell proliferation / R. H. Burden // Free Radic. Biol. Med. [et al.] - 1995. - Vol. 18. - P. 775-794.

139. Cains R.A. Regulation of cancer cell metabolism / R.A. Cairns, I.S. Harris, T.W. Mak // Nat. Rev. Cancer.-2011. - Vol. 11 (2). - P. 85 - 95.

140. Campisi J. Aging and cancer biology. Aging Cell. 2007. Vol. 6. P. 261—263.

141. Campisi J. Aging, tumor suppression and cancer: high wire-act! // Mech. Ageing Dev. 2005. Vol. 126. P. 51—58.

142. Campisi J. Cellular senescence and apoptosis: how cellular responses might influence aging phenotypes // Exp. Gerontol. 2003. Vol. 38. P. 5—11.

143. Campisi J., d'Adda di Fagagna F. Cellular senescence: when bad things happen to good cells // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007. Vol. 8. P. 729—740.

144. Campisi J., Kim S., him C. S., Rubio M. Cellular senescence, cancer and aging: the telomere connection // Exp. Gerontol. 2001. Vol. 36. P. 1619—1637.

145. Cardinali D. P. The effect of melatonin treatment on 24 hr variations in response to mitogens and lymphocyte subpopulations in rat submaxillary lymph nodes / P. Castrillon, A. I. Esquifino, A. Varas [et al.] // J. Neuroendocrinol. - 2000. - Vol. 12. - P. 758-765.

146. Cardinali D.P., Vigo D.E., Olivar N., et al. Therapeutic application of melatonin in mild cognitive impairment // Am. J. Neurodegener. Dis. 2012. Vol. 1(3). P. 280-291.

147. Chemopre-ventive effects of melatonin on diethylnitrosamine and phenobarbital-induced hepatocarcinogenesis in male F344 rats / K. M. Rahman, S. Sugie, T. Watanabe [et al.] // Nutrition and cancer. -2003.-Vol. 47, №2.-P. 148-155.

148. Claustrat B. The basic physiology and pathophysiology of melatonin / B. Claustrat, J. Brun, G. Chazot // Sleep Med. Rev. - 2005. - Vol. 45. -P. 11-24.

149. Combination of melatonin and tamoxifen as a chemoprophylaxis against N-nitroso-N-methylurea-induced rat mammary tumors / A. Kothari, A. Borges, A. Ingle [et al.] // Cancer Lett. - 1997. - Vol. 111. - P. 59-66.

150. Conti A. The clinical neuroimmunotherapeutic role of melatonin in oncology / A. Conti, G. J. M. Maestroni // J. Pineal Res. - 2009. - Vol. 19. - P. 103-110.

151. Cos S. In vitro effects of melatonin on tumor cells / S. Cos, E. J. Sanchez-Barcelo // The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine

mechanisms in malignancy / C. Bartsch, H. Bartsch, D. E. Blask [et al.] // Berlin : Springer, 2001. - P. 221-239.

152. Cos S. Melatonin and mammary pathological growth / S. Cos, E. J. Sanchez-Barcelo // Front. Neuroendocrin. - 2000. - Vol. 17. - P. 133— 170.

153. Cos S. Melatonin modulates growth factor activity in MCF-7 human breast cancer cells / S. Cos, D. E. Blask // J. Pineal Res. - 1994. - Vol. 17. -P. 25-32.

154. Coto-Montes A. Antioxidative effects of melatonin in Drosophila melanogaster: Antagonization of damage induced by the inhibition of cata-lase / A. Coto-Montes, R. Hardeland // J. Pineal Res. - 1999.- Vol. 27.-P. 154-158.

155. Daily melatonin administration to middle-aged male rats suppresses body weight, intraabdominal adiposity, and plasma leptin and insulin independent of food intake and total body fat / T. Wolden-Hanson D. R. Mitton, R. L. McCants [et al.] // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141,- P. 487-497.

156. Dakshayani K. B. Effect of melatonin on N-nitroso- diethylamine-induced hepatocarcinogenesis in rats with reference to biochemical circadian rhythms / K. B. Dakshayani, P. Subramanian // Toxicol. Mech. Methods. -2005.-P. 130-138.

157. Davison A. C. Bootstrap Methods and Their Application / A. C. Davison, D. V. Hinkley - Cambridge : Cambridge University Press. - 1997. - 128 p.

158. De Leersnyder H., Zisapel N., Laudon M. Prolonged-release melatonin for children with neurodevelopmental disorders// Pediatr Neurol. 2011. Vol. 45 (1). P. 23-6.

159. Differential growth inhibitory effect of melatonin on two endometrial cancer cell lines / Y. Kanishi, Y. Kabayashi, S. Noda [et al.] // J. Pineal Res. - 2000. - Vol. 28. - P. 227-233.

160. Disease incidence and longevity are unaltered by dietary antioxidant supplementation initiated during middle age in C57BL/6 mice / R. D. Lipman, R. T. Bronson, D. Wu [et al.] // Mech. Ageing Dev. - 1998. -Vol. 103. P.-269-284.

161. Dix D. On the role of gene relative to the environment in carcinogeness // Mech. Ageing Dev. 2001. Vol. 124. P. 323—332.

162. Does melatonin induce apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells in vitro? / S. Cos, M. D. Mediavilla, R. Fernandez [et al.]// J. Pineal Res. -2002. - Vol. 32. - P. 90-96.

163. Dose-dependent effect of melatonin on life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice / V. N Anisimov., I. N. Alimova, D. A. Baturin [et al.] // Exp. Gerontol. - 2003b. - Vol. 38. - P. 449-461.

164. Dose-related preventive and therapeutic effects of anti-oxidants-anticarcinogens on experimentally induced malignant tumors in Wistar rats / A. Evangelou, G. Kalpouzos, S. Karkabounas [et al.] // Cancer Lett. - 1997. -Vol. 115.-P. 105-111.

165. Dreher D. Role of oxygen free radicals in cancer development / D. Dreher, A. F. Junod // Eur. J. Cancer. - 1996. - Vol. 32A. - P. 30-38.

166. Durand R. E. The influence of microenvironmental factors during cancer therapy / R. E. Durand // In Vivo. - 1994. - Vol. 8, № 5. - P. 691702.

167. Dvorak H.F. Vascular permeability factor vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumour angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy / H. F. Dvorak // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. -P. 4368-4380.

168. Effect of light regime and melatonin on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice is related to a downregulation of HER-2/neu gene expression / D. A. Baturin, I. N. Alimova, V. N. Anisimov [et al.] // Neuro-endocr. Lett. - 2001. - Vol. 22. -P. 439^145.

169. Effect of melatonin and physiological epiphysectomy on the development of spontaneous endometrial carcinoma in BDII/HAN rats / F. Deerberg, C. Bartsch, G. Pohlmeyer [et al.] // Cancer Biother. Radiopharm. - 1997. -Vol. 12.-P. 420-421.

170. Effect of melatonin and pineal grafting on thymocyte apoptosis in aging mice / M. Provinciali, G. D. Stefano, D. Bulian [et al.] // Mech. Ageing Dev. - 1996. - Vol. 90. - P. 1-19.

171. Effect of melatonin on life span and longevity, Melatonin : Biological Basis of Its Function in Health and Disease / V. N. Anisimov, S. R. Pandi-Perumal, D.P. Cardinali [et al.] // Landes Biosciences. - 2006, - P. 45-59.

172. Effect of melatonin on mammary gland lesions in transgenic mice overexpressing N-ras proto-oncogene / M. D. Mediavilla, A. Guezmez, S. Ramos [et al.] // J. Pineal Res. - 1997. - Vol. 22. - P. 86-94.

173. Effect of oxidative stress by iron on 4-hydroxynonenal formation and proliferative activity in hepatomas of different degrees of differentiation / A. Hammer, M. Ferro, H. M. Tillian [et al.] // Free Radic. Biol. Med. -1997.-Vol. 23.-P. 26-33.

174. Effects of low oral dose of melatonin, given 2-4 hours before habitual bedtime, on sleep in normal young humans /1. V. Zhdanova, R. J. Wurtman, C. Morabito [et al.] // Sleep. - 1996. - Vol. 19. - P. 423-431.

175. Effects of melatonin on N-nitroso-N-methylurea-induced carcinogenesis in rats and mutagenesis in vitro (Ames test and COMET assay) / S. A. Musatov, V. N. Anisimov, V. Andre [et al.] // Cancer Lett. - 1999. - Vol. 138.- P. 37-44.

176. Effects of the pineal gland on the growth processes of Guerin epithelioma in male Wistar rats / A. Lewinski, E. Sewerynek, E. Wajs [et al.] // Cytobios. - 1993. - Vol. 73. - P. 89-94.

177. Evidence of prooxidant and antioxidant action of melatonin on human liver cell line HepG2 / R. A. Osseni, P. Rat, A. Bogdan [et al.] // Life Sci. -2000. - Vol. 68. - P. 387-399.

178. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor / N. Ferrara // J. Mol. Med. - 2009. - Vol. 77. - P. 527-543.

179. Ferrara N. Timeline: VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors / N. Ferrara // Nat. Rev. Cancer. - 2009. - Vol. 2. - P. 795-803.

180. Finkel T., Serrano M, Blasco M. A. The common biology of cancer and ageing // Nature. 2007. Vol. 448. P. 767—774.

181. Garfinkel D., Zorin M., Wainstein J., et al. Efficacy and safety of prolonged- release melatonin in insomnia patients with diabetes: a randomized, doubleblind, crossover study//. Diabetes Metab Syndr Obes. 2011. Vol.4. P. 307-13.

182. Grossman E., Laudon M., Zisapel N. Effect of melatonin on nocturnal blood pressure: meta-analysis of randomized controlled trials // Vascular Health and Risk Management 2011. Vol. 7. P. 577-584.

183. Halliwell B. Antioxidants in human health and disease / B. Halliwell // Ann. Rev. Nutr. - 1996. - Vol. 16. - P.33-50.

184. Halliwell B. Oxidative stress, nutrition and health. Experimental strategies/or optimization of nutritional antioxidant intake in humans / B. Halliwell // Free Radio. Res. - 1996. - Vol.25. - P.57-74.

185. Halliwell B.Mechanism involved in the generation of free radicals / B. Halliwell // Pathol.Biol. (Paris). - 1996. - Vol.44. - P. 6-13.

186. Hill R., Song Y, Cardiff R. D., Van Dyke T. Selective evolution of stromal mesenchyme with p53 loss in response to epithelial tumorigenesis // Cell. 2005. Vol. 123. P. 1001—1011.

187. Hoeijmakers J. H. Genome maintenance mechanisms are critical for preventing cancer as well as other aging-associated diseases // Mech. Ageing Dev. 2007. Vol. 128. P. 460—462.

188. Hoeijmakers J. H. J., van der Pluijim /., Garinis G. et al. Genome maintenance: impact on life span, cancer and aging revealed by progeroid syndromes and mouse mutants II Acta Biochim. Polo- nica. 2007. Vol. 54, Suppl. 5. P. 3.

189. Hu D.N. Melatonin inhibits growth of cultured human uveal melanoma cells / D. N. Hu, J. E. Roberts // Melanoma Res. - 1997. -Vol. 7. - P. 27190. Huynh M.L. Phosphatidylserine-dependent ingestion of apoptotic cells

promotes TGF-betal secretion and the resolution of inflammation / M.L. Huynh, V. A. Fadok, P.M. Henson // J.Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109. - P. 41-50.

191. Individual and synergistic actions of melatonin: Studies with vitamin E, vitamin C, glutathione and desferoxamine in liver ho-mogenates / E. Gitto, D. X. Tan, R. J. Reiter [et al.] // J. Pharm. Pharmacol. - 2001. -Vol. 53.-P. 1393-1401.

192. Inhibition of cerebellar nitric oxide synthase and cyclic GMP production by melatonin via complex formation with colmodulin / D. Pozo, R. J. Reiter, J. R. Calvo [et al.] // J. Cell Biochem. - 1997. - Vol. 65. -P. 430^442.

193. Inhibition of lung, mammary gland and colon tumors by melatonin / J. H. Weisburger, A. Rivenson, C. I. Choi [et al.] // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res.-2003.-Vol. 44.-P. 1133-1134.

194. Inhibitory effect of low doses of melatonin on induction of preneoplastic liver lesions in a medium-term liver bioassay in F344 rats: relation to the influence of electromagnetic near field exposure / K. Imaida,

A. Hagiwara, H. Yoshino [et al.] // Cancer Lett. - 2000. - Vol. 155. -P. 105-114.

195. Inhibitory effect of melatonin on 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced carcinogenesis of the uterine cervix and vagina in mice and mutagenesis in vitro / V. N. Anisimov, M. A. Zabezhinski, I. G. Popovich [et al.] // Cancer Lett. - 2000. - Vol. 156.- P. 199-205.

196. Intracellular signaling pathways involved in the cell growth inhibition of glioma cells by melatonin / V. Martin, F. Herrera, P. Carrera-Gonzalez [et al.] // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, № 2

197. Irminger-Finger I. Science of cancer and aging // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. P. 1844— 1851.

198. Jackson M.J. An overview of methods for assessment of free radical activity in biology / M.J. Jackson // Proc. Null: Soc. - 1999. - Vol.58. -P.1001-1006.

199. Karbownik M. Anticarcinogenic actions of melatonin which involve antioxidative processes: comparison with other antioxidants / M. Karbownik, A. Lewinski, R. J. Reiter // J. Biochem. Cell Biol. - 2001. -Vol. 33.-P. 735-753.

200. Karbownik M. Potential anticarcinogenic action of melatonin and other antioxidants mediated by antioxidative mechanisms / M. Karbownik // Neuroendocrinol. Lett. - 2009. - Vol. 23. - P. 39^14.

201. Klaunig J.E. The role of oxidative stress in carcinogenesis / J. E. Klaunig, L. M. Kamendulis // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Vol. 44. - P. 239-267.

202. Kloog I., Haim A., Stevens R.G., Portnov B.A. Global co-distribution of light at night (LAN) and cancers of prostate, colon, and lung in men j j Chronobiol. Int. 2009. Vol. 26. P. 108-125.

203. Kloog I., Haim A., Stevens R.G., Portnov B.A. Light at night co-distributes with incident breast but not lung cancer in the female population of Israel // Chronobiol. Int. 2008. Vol. 25. P. 65-81.

204. Kloog I., Portnov B.A., Rennert H.S., Haim A. Does the modern urbanized sleeping habitat rose a breast cancer risk? // Chonobiol. Int. 2011. Vol. 28. P. 76-80.

205. Kloog I., Stevens R.G., Haim A., Portnov B.A. Nighttime light level co- distributes with breast cancer incidence worldwide // Cancer Causes Control. 2010. Vol.21. P. 2059-2968.

206. Kozlov M.M. Elastic models of amphilic membranes / M.M. Kozlov // Biol.memb. - 2001. - Vol. 18. - № 6. - P. 466-476.

207. Kramer K. Antioxidanzien in der Onkologie / K. Kramer // Dtsch. Zschr. Onkol. -1994. - Vol. 26, № 3. - S. 77-89.

208. Kumar A. C. Effect of melatonin on two stage skin carcinogenesis in Swiss mice / A. C. Kumar, U. N. Das // Med. Sci. Monit. - 2009. - Vol. 6, № 3. - P. 471-475.

209. Leek R.D. Cytokine network in solid human tumors: regulation of angiogenesis / R. D. Leek, A. L. Harris, C. E. Lewis // J. Leukocyte Biol. -

2011.-Vol. 56.- P. 423^135.

210. Lemus-Wilson A. Melatonin blocks the stimulatory effects of prolactin on human breasts cancer cell growth in culture / A. Lemus-Wilson, P. A. Kelly, D. E. Blask // Br. J. Cancer. - 1995. - Vol. 72. - P. 1435-1440.

211. Libert S., Bonkowski M.S., Pointer K. et al. Deviation of innate circadian period from 24 h reduces longevity of mice // Aging Cell.

2012.Vol. 11. P. 794-800.

212. Light deprivation, electromagnetic fields and mammary carcinogenesis / V. N. Anisimov, O. V. Zhukova, D. Sh. Beniashvili [et al.] // Adv. Pineal Res. - 1994. - Vol. 7. - P. 229-234.

213. Lipid peroxidation and antioxidant status in colorectal cancer / E. Skrzydlewska, S. Sulkowski, M. Koda [et al.] // World J. Gastroenterol. -2005.-Vol. 11.-P. 403-406.

214. Lipid peroxidation in rat AH-130 hepatoma cells enriched in vitro with arachidonic acid / R. A. Canuto, G. Muzio, M. E. Biocca [et al.] // Cancer Res. - 1991.- Vol. 51,-P. 4603^1608.

215. Lissoni P. Efficacy of melatonin in the immunotherapy of cancer using interleukin / P. Lissoni // The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy / C. Bartsch, H. Bartsch, D. E. Blask, [et al.] // Berlin : Springer, - 2001. - P. 463^175.

216. Lissoni P. Is there a role for melatonin in supportive care? / P. Lissoni // Support Care Cancer. - 2010. - Vol. 10. - P. 110-116.

217. Liu F. Pineal indoles stimulate the gene expression of immunomodulating cytokines / F. Liu, T. B. Ng, M. C. Fung // J. Neural. Transm. - 2009. - Vol. 108. - P. 397^105.

218. Localization by in situ hibridization of mRNAs encoding stromelysin 3 and tissue inhibitors of metallo-proteinases TIMP-1 and TIMP-2 in human head and neck carcinomas / M. Polette, C. Clavel, P. Birembaut [et al.] // Pathol. Res. Pract. -1993. - Vol. 189. - P.1052-1057

219. Maestroni G. J. Hematopoietic rescue via T-cell dependent, endogenous granulocyte-macrophage colony-stimulating factor induced by the pineal neurohormone melatonin in tumor-bearing mice / G. J. Maestroni, V. Covacci, A. Conti // Cancer Res. -2010. - Vol. 54. - P. 2429-2432.

220. Maestroni G. J. M. Melatonin and the immune system: therapeutic potential in cancer, viral diseases, and immunodeficiency states / G. J. M. Maestroni // The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy / C. Bartsch, H. Bartsch, D. E. Blask, [et al.] // Berlin : Springer. - 2011. - P. 384-394.

221. Maestroni G. J. M. Role of the pineal gland in immunity II. Melatonin enhances the anti-body response via an opiatergic mechanism / G. J. M. Maestroni, A. Conti W. Pierpaoli // Clin. Exp. Immunol. - 1994. -Vol. 68.-P. 384-391.

222. Maestroni G.J.M. The immunoneuroendocrine role of melatonin / G. J. M. Maestroni // J. Pineal Res. - 1993. - Vol. 14. - P. 1-10.

223. Mammary carcinogenesis induced in Wistar: Han rats by thecombination of ionizing radiation and dimethyl-benz(a)anthracene: prevention with melatonin / K. Mockova, M. Mnichova, P. Kubatka [et al.] // Neoplasma. - 2000. - Vol. 47. - P. 227-229.

224. Meki A.R. B1 induces apop-tosis in rat liver: protective effect of melatonin / A. R. Meki, S. K. Abdel-Ghaffar, I. Gibaly // Neuroendocrinol. Lett. - 2001. - Vol. 22.- P. 417^26.

225. Melatonin acts as antioxidant and prooxidant in an organotypic slice culture model of Alzheimer's disease / K. L. Clapp-Lilly, M. A. Smith, G. Perry [etal.]//Neuro Report.-2001.-Vol. 12.-P. 1277-1280.

226. Melatonin and cell death: differential actions on apoptosis in normal and cancer cells / R. M. Sainz, J. C. Mayo, C. Rodriguez [et al.] // CMLS, Cell. Mol. Life Sci. - 2003. - Vol. 60. - P. 1407-1426.

227. Melatonin and colon carcinogenesis. II. Intestinal melatonin-containing cells and serum melatonin levels in rats with 1,2-dimethylhydrazine-induced colon tumors / V. N. Anisimov, I. M. Kvetnoy, N. K. Chumakova [et al.] // Exp. Toxicol. Pathol. - 1999. - Vol. 51.- P. 4752.

228. Melatonin and its derivatives cyclic 3-hydroxymelatonin, Nl-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine and 6-hydroxymelatonin reduce oxidative damage induced by Fenton reagents / S. Lopez-Burillo, D. X. Tan, V. Rodriquez-Gallego [et al.] // J. Pineal Res. - 2003. - Vol. 34. - P. 17884.

229. Melatonin and its precursors scavenge nitric oxide / Y. Nöda, A. Mori, R. Liburty [et al.] // J. Pineal Res. - 1999. - Vol. 27. - P. 159-164.

230. Melatonin and radioprotec-tion from genetic damage: In vivo / in vitro studies with human volunteers / Vijayalaxmi, R. J. Reiter, T. S. Herman [et al.] // Mu-tat. Res. - 1996. - Vol. 371.- P. 221-228.

231. Melatonin as a radioprotective agent: a review / Vijayalaxmi, R. J. Reiter, D. X. Tan [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2004. -Vol. 59.-P. 639-653.

232. Melatonin as an antioxidant: biochemical mechanisms and pathophysiological implications in humans / R. J. Reiter, D. X. Tan, J. C. Mayo [et al.] // Acta Biochim. Polonica. - 2003. - Vol. 50. №.4. - P. 1129-1146.

233. Melatonin as an effective protector against doxorubicin-induced cardiotoxicity / X. Liu, Z. Chen, C. C. Chua [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. - Vol. 283. - P. 254-263.

234. Melatonin directly scavenges hydrogen peroxide: A potentially new metabolic pathway of melatonin biotransformation / D. X. Tan, L. C. Manchester, R. J. Reiter [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2000. -Vol. 29.-P. 1177-1185.

235. Melatonin in oncology. Melatonin biosynthesis, physiological effects, and clinical applications / D. E. Blask, H. S. Yu, R. J. Reiter [et al.] // CRC Press, Boca Raton, - 1993, - P. 447^75.

236. Melatonin increases both life span and tumor incidence in female CBA mice / V. N. Anisimov, N. Y. Zavarzina, M. A. Zabezhinski [et al.] // J. Gerontol. Biol. Sei. - 2001. - Vol. 56A. - P. B311-B323.

237. Melatonin increases gene expression for antioxidant enzymes in rat brain cortex / M. Kotler, C. Rodriguez, R. M. Sainz [et al.] // J. Pineal Res. - 1998. - Vol. 24.- P. 83-89.

238. Melatonin induces gamma-glutamylcysteine synthetase mediated by activator protein-1 in human vascular endothelial cells / Y. Urata, S. Honma, S. Goto [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 27. - P. 838-847.

239. Melatonin inhibits proliferation and melano-genesis in rodent melanoma cells / A. Slominski, D. Pruski // Exp. Cell Res. - 1993. -Vol. 206.-P. 189-194.

240. Melatonin inhibits telomerase activity in the MCF-7 tumor cell line both in vivo and in vitro / M. M. Leon-Blanco, J. M. Guerrero, R. J. Reiter [et al.] // J. Pineal Res. - 2003. - Vol. 35. - P. 204-211.

241. Melatonin is a scavenger of peroxynitrite / E. Gilad, S. Cuzzocrea,

B. Zingarelli [et al.] // Life Sci. - 1997. - Vol. 60. - P. 169-174.

242. Melatonin is protective in necrotic but not in caspase-dependent, free radical-independent apoptotic neuronal cell death in primary neuronal cultures / C. Harms, M. Lautenschlager, A. Bergk // FASEB J. - 2000,- Vol. 14.-P. 1814-1824.

243. Melatonin modulates the oxidant-antioxidant Imbalance during N-nitrosodiethylamine induced hepatocarcinogenesis in rats / K. B. Dakshayani, P. Subramanian, T. Manivasagam [et al.] // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. - 2005. - Vol. 8, №2.-P. 316-321.

244. Melatonin prevents death of neuroblastoma cells exposed to the Alzheimer amyloid peptide / M. A. Pappolla, M. Sos, R. A. Omar [et al.] // J.Neurosci. - 1997. -Vol. 17.-P. 1683-1690.

245. Melatonin protects neurons from singlet oxygen-induced apoptosis /

C. M. Cagnoli, C. Atabay, E. Kharlamova [et al.] // J. Pineal Res. - 1995. -Vol. 18.-P. 222-226.

246. Melatonin regulation of antioxidant enzyme gene expression / J. C. Mayo, R. M. Sainz, I. Antolin [et al.] // Cell Mol. Life Sci. - 2002. -Vol. 59.-P. 1706-1713.

247. Melatonin therapy of advanced human malignant melanoma / R. Gonzalez, A. Sanchez, J. A. Ferguson [et al.] // Melanoma Res. - 1991-Vol. l.-P. 237-243.

248. Melatonin uptake and growth prevention in rat hepatoma 7288CTC in response to dietary melatonin: melatonin receptor-mediated inhibition of tumor linoleic acid metabolism to the growth signaling molecule 13-hydroxyoctadecanedienoic acid and the potential role of phytomelatonin / D. E. Blask, R. T. Dauchy, L. A. Sauer [et al.] // Carcinogenesis. - 2004. -Vol. 25.-P. 860-951.

249. Melatonin, free radicals and cancer initiation / R. J. Reiter, D. X. Tan,

B. Poeggeler [et al.] // Advances in Pineal Research. - 1994. - Vol. 7. -P. 211-228.

250. Melatonin, immune function and aging / V. Srinivasan, G. J. M. Maestroni, D. P. Cardinali [et al.] // Immun. Ageing. - 2005. - Vol. 2,-P. 17.

251. Melatonin, mitochondrial homeostasis and mitochondrial-related diseases / D. Acuna-Castroviejo, G. Escames, A. Carozo, J. [et al.] // Curr. Topics Med. Chem. - 2002. - Vol. 2. - P. 133-152.

252. Melatonin: A peroxyl radical scavenger more potent than vitamin E /

C. Pieri, M. Marra, R. Monari [et al.] // Life Sei. - 1994 (suppl). - Vol. 55-P. 271-276.

253. Melatonin: A potent, endogenous hydroxyl radical scavenger /

D. X. Tan, L. D. Chen, B. Poeggeler [et al.] // Endocrine J. - 1993. - Vol. 1-P. 57-60.

254. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics / Vijayalaxmi, C. R. Thomas, R. J. Reiter [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2002. -Vol. 20.-P. 2575-2601.

255. Melatonin-induced inhibition of proliferation and GVS cell cycle transition delay of human choriocarcinoma Jar cells: possible involvement

of MT2 (MELiB) receptor / S. Y. W. Shiu, L. Li, J. N. Xu [et al.] // J. Pineal Res. - 1999. - Vol. 27. - P. 183-192.

256. Melatonin's inhibitory effect on growth of ME-180 human cervical cancer cells is not related to intracellular glutathione concentrations / L. D. Chen, B. Z. Leal, R. J. Reiter [et al.] // Cancer Lett. - 1995,- Vol. 91.- P. 153-159.

257. Metformin extends life span of HER-2/neu transgenic mice and in combination with melatonin inhibits growth of transplantable tumors in vivo / V. N. Anisimov, P. A. Egormin, T. S. Piskunova [et al.] // Landes Bioscience.-2010.-P. 188-197

258. Mills E. Melatonin in the treatment of cancer: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis / E. Mills, P. Wu, D. Seely // J. Pineal Res. - 2005. - Vol. 39. - P. 360-366.

259. Missiry M.A. Influence of melatonin on proliferation and antioxidant system in Ehrlich ascites carcinoma cells / M. A. Missiry, A. F. Aziz // Cancer Lett. - 2000. - Vol. 151- P. 119-125.

260. Mizok // Crit. Care Med. - 2000. - Vol.28. - №1. - P. 270-271.

261. Modifying effect of melatonin on diethylnitrosamine (DEN)-phenobarbital (PB) induced rat hepatocarcinogenesis / S. Sugie, K. Okamoto, J. Ushida [et al.] // Proc. of 57th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association. - 1998, - P. 306.

262. Modulation of cancer endocrine therapy by melatonin: A phase II study of tamoxifen plus melatonin in metastatic breast cancer patients progressing under tamoxifen alone / P. Lissoni, S. Barni, S. Meregalli [et al.] //Br. J. Cancer. - 1995.-Vol. 71.-P. 854-856.

263. Modulation of human lymphoblast-toid interferon activity by melatonin in metastatic renal cell carcinoma: A phase II study / B. Neri, C. Fiorelli, F. Moroni [et al.] //Cancer. - 1994,- Vol. 73.-P. 3015-3019.

264. Modulation of the estrogen response pathway in human breast cancer cells by melatonin / S. M. Hill, T. Kiefer, S. Teplitzky [et al.] // The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy / C. Bartsch, H. Bartsch, D. E. Blask [et al.] - Berlin : Springer, 2001. - P 343-358.

265. Modulatory effects of melatonin on genotoxic response of reference mutagens in the Ames test and the comet assay / S. A. Musatov, V. N. Anisimov, V. Andre, // Mutat. Res. - 1998. - Vol. 417.- P. 75-84.

266. Morisaki W. Ratty seid precificaty in the ichemition of cell prolifiration and its relationship to lipid peroxidation and prostaglandin biosyn thesis lipid / W. Morisaki, N. Sprecher, E. Nile // 1998. - Vol. 17. - P. 893-895.

267. N-acetyl-N-formyl-5-metoxykynuramine, a biogenic amine and melatonin metabolite, functions as a potent antioxidant / D. X. Tan, L. C. Manchester, S. Burkhardt [et al.] // FASEB J. - 2001. - Vol. 15. - P. 2294-2296.

268. Nemoto S. Escherichia coli LPS-induced LV dysfunction: role of tolllike receptor-4in the adult heart / S. Nemoto, J.G. Vallejo, P. Knuefermann [et al.] // Am. J. Physiol.Heart. Circ. Physiol. - 2002. - Vol. 282.-№ 6.-P.- 2316-2323.

269. Neurohormone melatonin prevents cell damage: Effect on gene expression for antioxidant enzymes /1. Antolin, C. Rodriguez, R. M. Sainz [et al.] // FASEB J. - 1996. - Vol. 10. - P. 882-890.

270. Nimesulide and melatonin in mammary carcinogenesis prevention in female Sprague-Dawley rats / P. Kubatka, K. Kalicka, M. Chamilova [et al.] // Neoplasma. - 2002. - Vol. 49. - P. 255-259.

271. Oxidative damage to catalase induced by peroxyl radicals: Functional protection by melatonin and other antioxidants / J. C. Mayo, D. X. Tan, R. M. Sainz [et al.] // Free Radic. Res. - 2003. - Vol. 37. - P. 543-553.

272. Oxidative stress in breast cancer / F. Tas, H. Hansel, A. Belce, // Med. Oncol. - 2005. - Vol. 22. - P. 11-16.

273. Oxidative stress in carcinogenesis. Correlation between lipid peroxidation and induction of preneoplastic lesion in rat hepatocarinognesis / Y. Sanchez-Parez, C. Carrasco-Legleu, C. Garcia-Cuellar [et al.] // Cancer Lett. - 2005. - Vol. 217.- P. 25-32.

274. Painting, Firefighting, and Shiftwork. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Vol.98. Lyon: IARC. 2010.804 p.

275. Panzer A. The validity of melatonin as an oncostatic agent / A. Panzer, M. Viljoen // J. Pineal Res. - 2009. - Vol. 22. - P. 184-202.

276. Parkin D. M. Cancer burden in the year 2000. The global picture / D. M. Parkin, F. I. Bray, S. S. Devesa // Eur. J. Cancer. - 2001. - Vol. 37. -P. 4-66.

277. Pathways through which a regimen of melatonin and retinoic acid induced apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells / K. Eck-Enriquez, T. L. Kiefer, L. L. Spriggs [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2000. - Vol. 61.-P. 229-239.

278. Pawlikowski M. Oncostatic action of melatonin: facts and question marks / M. Pawlikowski, K. Winczyk, M. Karasek // Neuroendocrinol. Lett. - 2002. - Vol. 23, Suppl. 1.- P. 24-29.

279. Pelham R. J., Rodgers L., Hall I. et al. Identification of alterations in DNA copy number in host stromal cells during tumor progression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103. P. 19848—19853.

280. Perlstein T., Weuve J., Scwartz J. et al. Cumulative community-level lead exposure and pulse pressure: the normative aging study// Environ. Health Perspect. 2007. Vol. 115. P. 1696—1700.

281. Perou C. M, Sorlie T., Eisen M. B. et al. Molecular portraits of human breast tumours // Nature. 2002. Vol. 406. P. 747—752.

282. Pharmacology and physiology of melatonin in the reduction of oxidative stress in vivo / R. J. Reiter, D. X. Tan, W. Qi [et al.] // Biol. Signals Recept. - 2000. - Vol. 9. - P. 160-171.

283. Physiological concentrations of melatonin inhibit nitric oxide synthase in the rat hypothalamus /1. Bettahi, D. Pozo, C. Osuna [et al.] // J. Pineal Res. -1996.- Vol. 20,- P. 205-210.

284. Physiological concentrations of melatonin inhibit nitric oxide synthase in rat cerebellum / D. Pozo, R. J. Reiter, J. R. Calvo [et al.] // Life Sci. -1994. - Vol. 55. - P. 455-460.

285. Pierrefiche G. Oxygen radicals, melatonin and aging / G. Pierrefiche, H. Laborit // Exp. Gerontol. - 1995. - Vol. 30. - P. 213-227.

286. Pineal melatonin inhibition of tumor promotion in the iV-nitroso-iV-mehtylurea model of mammary carcinogenesis : Potential involvement of antiestrogenic mechanisms in vivo / D. E. Blask, D. B. Pelletier, S. M. Hill [et al.] //J. Cancer Res. Clin. Oncol.- 1991. -Vol. 117.-P. 526-532.

287. Possible mechanism of action of melatonin attenuation of haloperidol-induced orofacial dyskinesia / P. S. Naidu, A. Singh, P. Kaur [et al.] // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2003. - Vol. 74. - P. 641-648.

288. Potent protective effect of melatonin on in vivo paraquat-induced oxidative damage in rats / D. Melchiorri, R. J. Reiter, A. M. Attia, [et al.] // Life Sci. -1995. - Vol. 56,- P. 83-89.

289. Preventive and curative effect of melatonin on mammary carcinogenesis induced by dymethylbenz[a]anthracene in the female Spra-gue-Dawley rat / V. Lenoir, M. Beau, Yon De [et al.] // Breast Cancer Res. - 2005. - Vol. 7, № 4. - P. 470-476.

290. Prooxidant activity of melatonin promotes fas-induced cell death in human leukemic Jurkat cells / A. Wolfler, H. C. Caluba, P. M. Abuja [et al.] //FEBS Lett.-2001.-Vol. 502.-P. 127-131.

291. Prospects for chemoprevention of cancer / R. M. Tamimi, P. Lagiou, H. O. Adami // J. Intern. Med. - 2002. - Vol. 251. - P. 286-300.

292. Protective effect of melatonin against hippocampal DNA damage induced by intraperitoneal administration of kainate to rats / T. Uz, P. Giusti, D. Franceschini [et al.] // Neuroscience. - 1996. - Vol. 73. - P. 631636.

293. Protective effects of melatonin against oxidation of guanine bases in DNA and decreased microsomal membrane fluidity in rat liver induced by whole body ionizing radiation / M. Karbownik, R. J. Reiter, W. Qi [et al.] // Mol. Cell Biochem. - 2000.- Vol. 211.- P. 137-144.

294. Protective role of Apigenin on the status of lipid peroxidation and antioxidant defense against hepatocarcinogenesis in Wistar rats / J. P. Singh, K. Selvindran, S. M. Banu [et al.] // Phytomedicine. - 2004. - Vol. 11-P. 309-314.

295. Rao G. N. Effect of melatonin and linoleic acid on mammary cancer in transgenic mice with c-neu breast cancer oncogene / G. N. Rao, E. Ney, R. A. Herbert // Breast Cancer Res. Treatm. - 2000. - Vol. 64. - P. 287-296.

296. Regression of NMU-induced mammary tumors with the combination of melatonin and 9-cis-retinoic acid / K. Melancon, Q. Cheng, T. L. Kiefer [et al.] // Cancer Lett. - 2005. - Vol. 227. - P. 29-48.

297. Regulation of microvascular permeability by vascular endothelial growth factors / D. O. Bates, N. J. Hillman, B. Williams [et al.] // J. Anat. -2002. - Jun; - P. 581-560.

298. Reiter R. J. Reactive oxygen species, DNA damage, and carcinogenesis: intervention with melatonin / R. J. Reiter // The Pineal Gland and Cancer. Neuroimmunoen-docrine Mechanisms in Malignancy / C. Bartsch, H. Bartsch, D. E. Blask [et al.] // - Berlin : Springer. - 2009. -P.442-455.

299. Rejuvenation of degenerative thymus by oral melatonin administration and the antagonistic action of melatonin against hydroxyl radical-induced apoptosis of cultured thymocytes in mice / Y. M. Tian, P. P. Li, X. F. Jiang [et al.] // J. Pineal Res. - 2001. - Vol. 31. - P. 214-221.

300. Rhythms of glutathione peroxidase and glutathione reductase in brain of chick and their inhibition by light / M. I. Pablos, R. J. Reiter, G. G. Ortiz [et al.] // Neurochem. Int. - 1998. - Vol. 32.- P. 69-75.

301. Risau W. Embryonic angiogenesis factors (review) / W. Risau // Pharmacol. Ther. - 1991. - Vol. 51. - P. 371-376.

302. Rodriguez C. Melatonin regulates glucocorticoid receptor: an answer to its antiapoptotic action in thymus / R. M. Sainz, J. C. Mayo, R. J. Reiter [et al.] // FASEB J. - 2000. - Vol. 13.- P. 1547-1556.

303. Rogers P. A. W. Endothelial cell migratory signal produced by human endometrium during the menstrual cycle / P. A. W. Rogers, K. M. Abberton, B. Susil // Human Reprod. - 1992. - Vol. 7. - P. 10611066.

304. Role of the tumour microenvironment in mediating response to anti-angiogenic therapy / Y. Jung, S. Ahmad, Y. Akagi [et al.] // Cancer Metastasis - 2000. - Vol. 1. - P. 16-24.

305. Safa O. Lipid oxidation enhances the function of activated protein C / O. Safa, K. Hensley, M.D. Smirnov [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001/ - Vol. 276. -№3. - P. 1829-1836.

306. Sauer L.A. Polysaturated fatty acids, melatonin and cancer prevention / L. A. Sauer, R. T. Dauchy, D. E. Blask // Biochem. Pharmacol. - 2001. -Vol. 61.-P. 1455-1462.

307. Scavenging of reactive oxygen species by melatonin / L. Y. Zang, G. Cosma, H. Gardner [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 1998. -Vol. 1425.-P. 467-477.

308. Schmitt C.A. Senescence, apoptosis and therapy — cutting the lifelines of cancer//Nat. Rev. Cancer. 2003. Vol. 3. P. 286—295.

309. Schwartsburd P. M. Age-promoted reation of a pro-cancer microenvironment by inflammation: pathogenesis of dyscoordinated feedback control // Mech. Ageing Dev. 2004. Vol. 125. P. 581—590.

310. Serial transplants of DMBA-induced mammary tumors in Fischer rats as model system for human breast cancer: V. Myoepithelial-mesenchymal conversion during passaging as possible cause for modulation of pineal-tumor interaction / C. Bartsch, A. Szadowska, M. Karasek [et al.] // Exp. Toxic. Pathol. - 2000. - Vol. 52.-P. 93-101.

311. Shaw R. J. The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin / R. J. Shaw // Science. - Vol. 6. -2005.-P. 1642-1646.

312. Skwarlo-Sonta K. Melatonin in immunity: comparative aspects / K. Skwarlo-Sonta // Neu-rondocrinol. Lett. - 2002. - Vol. 23. - P. 61-66.

313. Sledge GW Jr. Vascular endothelial growth factor in breast cancer: biologic and therapeutic aspects / G. W. Sledge Jr // Semin. Oncol. - 2009; -Vol. 29.-P. 147-57.

314. Stevens R. G. Circadian disruption and breast cancer. From melatonin to clock genes // Epidemiology. 2005. Vol. 16. P. 254—258.

315. Stevens R.G. Circadian disruption and breast cancer / R. G. Stevens // The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy / C. Bartsch, H. Bartsch, D. E. Blask [et al.] // Berlin : Springer, -2001. P. 511-318.

316. Stevens R.G. Light-at-night, circadian disruption and breast cancer: assessment of existing evidence // Int. J. Epidemiol. 2009. Vol. 38. P. 963970.

317. Stevens R.G., Wilson B.W., Anderson L.E. The Melatonin Hypothesis. Breast Cancer and Use of Electric Power. Columbus: Battele Press. 2004. 760 p.

318. Subramanian A. Melatonin, a suppressor of spontaneous murine mammary tumors / A. Subramanian, L. Kothari // J. Pineal Res. - 1991. -Vol. 10.-P. 136-140.

319. Subramanian A. Suppressive effect by melatonin on different phases of 9,10-dimethyl-l,2-benzanthracene (DMBA)-induced rat mammary gland carcinogenesis/ A. Subramanian, L. S. Kothari // Anticancer Drugs. -1991.-Vol. 2.-P. 297-303.

320. The pineal control of aging: the effects of melatonin and pineal grafting on survival of older mice / W. Pierpaoli, A. Dall'Ara, E. Pedrinis [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. - 1991. - Vol. 621. - P. 291-313.

321. The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy / C. Bartsch, H. Bartsch, D. E. Blask [et al.] // Berlin : Springer. -2001.-578 p.

322. The pineal neurohormone melatonin prevents in vivo and in vitro apoptosis in thymocytes / R .M. Sainz, J. C. Mayo, H. Uria [et al.] //J. Pineal Res.- 1995.-Vol. 19.-P. 178-188.

323. The protective role of endogenous melatonin in carageenan-induced pleurisy in the rat / S. Cuzzocrea, D. X. Tan, G. Costantino [et al.] // FASEB J. - 1999. - Vol. 13. - P. 1930-1938.

324. The role of oxidative stress in chemical carcinogenesis / J. E. Klaunig, Y. Xu, J. S. Isenberg [et al.] // Environ. Health Perspect. - 1998. --Vol. 106.-P. 289-295.

325. Tian Y. M. Melatonin rejuvenates degenerated thymus and redresses peripheral immune functions in aged mice / Y. M. Tian, G. Y. Zhang, Y. R. Dai // Immunol. Lett. - 2003. - Vol. 88. - P. 101-104.

326. Van-Gelder J. m. Erythrocyte aggregation and erythrocyte deformability modify the permeability of erythrocyte fibrin network / J.M. Van-Gelder, C.H. Nair, D.P. Dhall // Thromb. Res. - 2010. - Vol. 1. - № 82. -P. 33-42.

327. Vascular endothelial growth factor. A cytokine, modulating angiogenesis in rheumatoid arthritis / A. E. Koch, L. A. Harlow, G. K. Haines [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 152. - P. 4149-4156.

328. Vijayalaxmi Melatonin reduces gamma radiation-induced primary DNA damage in human blood lymphocytes / Vijayalaxmi, R. J. Reiter, M. L. Meltz // Mutat. Res. -2010. - Vol. 397. - P. 203-208.

329. Vinogradova I.A., Anisimov V.N. Melatonin prevents the development of the metabolic syndrome in rats exposed to different light/dark regimens // Biogerontology. 2013. Vol. 14. No.4. P. 401-409.

330. Vinogradova I.A., Anisimov V.N., Bukalev A.V. et al. Circadian disruption induced by light-at-night accelerates aging and promotes tumorigenesis in rats // Aging. 2009. Vol. 1, No 10. P. 855-865.

331. Vinogradova I.A., Anisimov V.N., Bukalev A.V. et al. Circadian disruption induced by light-at-night accelerates aging and promotes tumorigenesis in young but not in old rats //Aging (Albany, NY), 2010, Vol. 2, No. 2. P.82-92.

332. Wright L.C. Changes in cellular and plasma membrane phospolipid composition after lipopolysaccharide stimulation of human neutrophils, studied by 31 P NMR / L.C. Wright, M.H. Nouri-Sorkhabi,G.L. May [et al.] // Eur. J. bio-chem. - 1997. - Vol. 111 (10). - P. 1589-1602.

333. Yu Q. Melatonin inhibits apoptosis during early B-cell development in mouse bone marrow / Q. Yu, S. C. Miller, D. G. Osmond [et al.] // J. Pineal Res. - 2000. - Vol. 29.- P. 86-93.

334. Zamora R. Feed-back inhibition of oxidative stress by oxidized lipid/amino acid reaction products / R. Zamora, M. Alaiz, F.J. Hidalgo // Biochemistry. - 1997. - Vol. 36. - № 50. - P. 15765-15771.

335. Zanuto R„ Siqueira-Filho M.A., Caperuto L.C., et al. Melatonin improves insulin sensitivity independently of weight loss in old obese rats // J. Pineal Res. 2013, Vol. 55. P. 156-165.

336. Zhang P. Thioredoxin peroxidase is a novel inhibitor of apoptosis with a mechanism distinct from that of Bcl-2 / P. Zhang, B. Liu, S.W. Kang [et al.] // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 30615-30618/

337. Zwall R.F.A. Pathophysiologic implications of membrane phospolipids asymmetry in blood cells / R.F.A. Zwall, A.J. Schroit // Blood. - 1997. - Vol. 89.- № 4. - P. 1121-1132.