Онкопротекторное действие некоторых антиоксидантов на модели экспериментального канцерогенеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Харитонов, Сергей Викторович

• Харитонов, Сергей Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Харитонов, Сергей Викторович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Роль свободнорадикальных процессов в пато- и морфогенезе опухолевого роста

1.2. Антиоксиданты и их значение в качестве онкопротекторов

1.3. Уретановая модель канцерогенеза

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика экспериментального материала и методика проведения опытов

2.2. Методы исследования некоторых показателей перекисного окисления липидов

2.3. Гистологические методы исследования новообразований

2.4. Иммуногистохимические методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Экспериментальные исследования динамики биохимических показателей крови при использовании антиоксидантов на уретановой модели канцерогенеза ^

3.2. Морфологическая картина ткани легкого при уретановой модели канцерогенеза

3.3. Влияние се-токоферола на морфологическую картину легкого при экспериментальном канцерогенезе 73 3.4 Влияние эмоксипина на морфологическую картину легкого при экспериментальном канцерогенезе

3.5. Морфологическая картина легкого при воздействии мексидола в условиях экспериментального канцерогенеза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Онкопротекторное действие некоторых антиоксидантов на модели экспериментального канцерогенеза»

Актуальность темы. К числу наиболее значимых направлений современной медицины относятся исследования закономерностей канцерогенеза и фармакологической коррекции развития злокачественных новообразований (Анисимов В.Н., 2000г.).

В настоящее время достаточно интересной и научно обоснованной является свободнорадикальная теория канцерогенеза, согласно которой при физиологических условиях синтез свободных радикалов отвечает требованиям клеточного метаболизма, обеспечивающим нормальную жизнедеятельность клеток. При избыточном образовании в организме свободных радикалов, не соответствующим физиологическим потребностям, реализуется их альтера-тивное воздействие (Бобырев В.Н.,1994). В клетках происходит нарушение регуляторных и защитных функций. Внедряясь в билипидный слой цитолем-мы, свободные радикалы инициируют реакции перекисного окисления липи-дов, что приводит к повреждению мембран, нарушению их функций и к возможной неопластической трансформации (Брюгер А.Ф.,1986).

В организме существует многокомпонентная система, предотвращающая свободнорадикальные процессы и защищающая организм от продуктов метаболизма в подобных реакциях (Гавриленко Г.А., 1991). Естественные ан-тиоксидангы инактивируют перекисное окисление липидов и не дают свободным радикалам накапливаться в организме. Однако, естественная антиок-сидантная система организма часто оказывается перегруженной и бывает не в состоянии инактивировать огромное количество свободных радикалов, что влечет за собой повышенный риск опухолевого роста (Волконский В.А, 1990).

Решить данную проблему помогает использование антиоксидантов экзогенного происхождения. Большое внимание в последнее время отводится производным 3-оксипиридина (мексидол, эмоксипин, проксипип). В основе их аитиоксидантного действия лежит способность ингибировать стадию инициации свободной радикальной реакции, тем самым снижая возможность неоплазии (Деремедведь Л.В., 1998).

В частности, в доступной литературе данные об онкопротекторном действии антиоксидантов в условиях использования препаратов с выраженным канцерогенным эффектом представлены не в полном объеме (Зигапши-наЛ.Е. 1992).

В связи с этим проблема коррекции антиоксид антам и опухолевого роста на уретановой модели канцерогенеза приобретает особую актуальность.

Данная работа является разделом комплексного исследования, выпол-ниная в рамках Всероссийской программы «Изучение антиканцерогенного действия антиоксидантов. Использование антиоксидантов с целью лечения онкологических заболеваний и профилактики побочных эффектов химиотерапии злокачественных опухолей».

Номер государственной регистрации 01200004102.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось морфофункцио-нальное изучение онкопротекторного действия антиоксидантов на уретановой модели экспериментального канцерогенеза.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Теоретическое обоснование возможности использования антиоксидантов в качестве онкопротекторов.

2. Оценка динамики биохимических показателей периферической крови: эритроцитов и плазмы при использовании антиоксидантов на уретановой модели экспериментального канцерогенеза.

3. Морфологическое изучение антиканцерогенного действия естественного антиоксиданта а-токоферола и производных 3-оксипиридина -мекспдола и эмоксипина.

4. Определение оптимальных доз препаратов для выявления наибольшего антиканцерогенного эффекта с учетом динамики изменении морфологических критериев.

Научная новизца. В настоящей работе впервые проведено исследование антиканцерогенного действия естественного антиоксиданта а-токоферола и синтетических производных 3-оксипиридина - мексидола и эмоксипина на уретановой модели экспериментального канцерогенеза.

Показано достоверное снижение абсолютного числа новообразований (аденом) легких при использовании в эксперименте естественных и синтетических антиоксидантов.

Произведена сравнительная оценка антиканцерогенного эффекта естественных (се-токоферол) и синтетических (мексидол и эмоксипин) антиоксидантов на модели экспериментального канцерогенеза.

Представлена морфологическая характеристика изменений при применении разных доз препаратов на уретановой модели аденом легкого.

В работе дана оценка динамики биохимических показателей эритроцитов и плазмы крови при использовании антиоксидантов в условиях экспериментального канцерогенеза.

Научно-практическая ценность работы. Полученные данные отражают онкопротекторный эффект антиоксидантов в условиях экспериментального канцерогенеза.

Результаты данной работы подтверждают целесообразность дальнейших клинических исследований в этой области с целью возможного использования естественных и синтетических антиоксидантов в профилактике и комплексном лечении неоплазий.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Естественные и синтетические антиоксиданты обладают достоверным онкопротекторным действием в условиях экспериментального канцерогенеза.

2. Изученные антиоксиданты оказывают позитивное влияние на биохимические показатели перекисного окисления липидов.

3. Применение антиоксидантов в качестве онкопротекторов сопровождается положительной динамикой морфологических критериев канцерогенного воздействия уретана.

4. Выраженность антиканцерогенного эффекта зависит от доз используемых препаратов.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные пауки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001г.), на Всероссийской научной конференции «Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы». (Москва, 2003г.), на 58 межрегиональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2003г.), на Международном экологическом Форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (С.-Петербург, 2003г.), на научной конференции, посвященной 50-летию Республиканской клинической больницы МЗ Татарстана (Казань, 2003г.), на XXXII научной конференции «Огаревские чтения» (Саранск, 2004г.).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ в центральной и местной печати.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего в себя 224 научных источника, в том числе 92 иностранных. Материал диссертации изложен на 114 страницах компьютерного текста, документирован 4 таблицами, 4 диаграммами, иллюстрирован 40 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Харитонов, Сергей Викторович

ВЫВОДЫ

1. При изучении действия антиоксидантов в условиях уретанового канцерогенеза у экспериментальных животных выявлена положительная динамика биохимических показателей крови, отражающих процессы ПОЛ.

2. Исследуемые препараты («-токоферол, мексидол, эмоксипин) оказывают онкопротекторное действие. В экспериментальных сериях достоверно снижается среднее количество опухолевых узлов в легких.

3. Динамика изменений морфологических критериев указывает на выраженность положительного терапевтического воздействия в зависимости от дозы применяемого антиоксиданта. Оптимальный эффект наблюдается при использовании малых доз.

4. Более выраженное антиканцерогенное воздействие проявляется при использовании синтетических производных 3-оксипиридина, по сравнению с естественным антиоксидантом - «-токоферолом.

5. Онкопротекторное действие исследуемых групп препаратов подтверждается положительной динамикой морфологических изменений в ткани легких экспериментальных животных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные позволяют предположить целесообразность дальнейшего экспериментального исследования влияния естественных (а-токоферол) и синтетических препаратов - производных 3-оксипиридина (мексидол, эмоксипин) в условиях экспериментального канцерогенеза, с целью выбора оптимальных доз для получения онкопротекторного эффекта при лечении опухолей.

В комплексном лечении неоплазий с использованием препаратов анти-оксидантного типа действия в лечебных и профилактических целях необходимо производить оценку активности ПОЛ по содержанию МДА, Ре-МДА и активности каталазы в периферической крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Харитонов, Сергей Викторович, 2005 год

1. Анисимов В.Н. Канцерогенез и старение // Успехи геронтологии.-2000. №10. -С. 99-123.

2. Анисимов В.Н. Возрастные изменения чувствительности к канцерогенам и профилактика рака. // Вестн. АМН СССР. 1989. №8. С.84-92.

3. Анисимов В.Н. Канцерогенез и онкогенез: основные направления и результаты исследования. // Вопр. онкол. 1997. Т.43. С.88-94.

4. Анисимов В:Н. Физиологические функции эпифиза (геронтоло-гический аспект). // Рос. физиол. журн. пм. И.М. Сеченова. 1998. Т.83, №8. -С.1-10.

5. Анисимов В.Н. Геронтологическое общество при Российской академии наук. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2000. Т.85. №10. -С.1355-1362.

6. Анисимов В.Н. Современные представления о природе старения. // Успехи соврсм. биол. 2000а. Т. 120. С. 146-164.

7. Анисимов В.Н. Арутюняп A.B., Опарина Т.И. и др. Возрастные изменения активности свободнорадикальных процессов в тканях и сыворотке крови крыс. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1999. Т.84. С.502-507.

8. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Дильман В.М. Снижение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к действию эстрогенов под влиянием экстракта эпифиза у старых самок крыс. // Докл. АН СССР. 1973. Т. 213. С.483-486.

9. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб. Наука. -2003. -С.468.

10. Андарханов Б.В., Лунина Е.А., Ленская Е.Г. Некоторые современные представления о биологической значимости перекисного окисления липидов и системах его регуляции //Вопр. мед. химии. -1988. N3. -С.130-138.

11. Андреенко Г.Н., Киселева П.А. Инициирование перекисного окисления липидов в результате в результате превращения гемоглобина в ге-мохром под действием свободных жирных кислот //Биохимия. -1998. Т.53.1. Вып.6. -С.101-105.

12. Араратян Э.Р. Перекисное окисление липидов при иммобилиза-ционном стрессе и влияние некоторых гормонов на этот процесс // Автореф. дисс. к.б.н. Ереван.-1984.-С.22.

13. Балаж А. Биология опухолей. Сомнения и надежды. Пер. с Венг. М. Мир.-1987. -С.206.

14. Балашова Т.С., E.H. Голега, Рудько И.А., Балаболкин М.И., Ку-батиев A.A. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита эритроцитов у больных сахарным диабетом // Тер. архив. -1993. Т.65. N10. -С.23-26.

15. Биленко М.В. Теоретические и экспериментальные обоснования для применения антиоксидантной терапии для профилактики острых ишеми-ческих повреждений в органах. Биоантиокисление. — М.'.-Медицина.-1989.-С.386.

16. Биоантпокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии // Отв. ред. А.И. Журавлев. Труды МОИП. М.: "Наука",-1982. T.LVII.-С.240.

17. Блюгера А.Ф. Биологические мембраны и патология клетки // Рига.: "Зинатне",-1986.-С.160.

18. Бобырев В.Н., Почерняева В.Ф., Стародубцев С.П. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей основа дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1994. Т. 57. № 1.-С.47-54.

19. Бобырева JT.E. Антиоксидапты в комплексной терапии диабетических ангиопатий // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1998. № 1.-С.74-82.

20. Бурлакова Е.Б., Алесепко A.B., Молочкина Е.М. и др. Биоантиок-сиданты в лучевом поражении и злокачественном росте.-М.: "Наука",-1975.С.211.

21. Бурлакова Е.Б., Архипова Г.В., Губарева А.Е., Рогинский В.А.

22. Модуляция перекисного окисления липидов биогенными аминами в модельных системах // Вопросы мед. химии.-1992. Т. 38. № 1.-С. 17-20.

23. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Кинетические особенности токоферолов как антиоксидантов.-Черниголовка,-1992.С.56.

24. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. // Природные антиоксиданты и синтетические ингибиторы радикальных процессов. В кн. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. Изд-во Наука: -М.-1975.-С.45.

25. Ватазин A.B., Фомин A.M., Хапий Х.Х., Гришин В.Г., Ландышев A.A. Состояние свободнорадикального окисления липидов при гемофильтра-ции у больных перитонитом // Реаниматология на рубеже XXI века. -М.-1996.-С.258-259.

26. Владимиров Ю.А. Биологическая мембрана и патология клетки // Природа,-1987. № 2.-С.36-48.

27. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.-М.: Медицина,-1972.-С.24-35, 67-72, 211.

28. Волконский В.А. // Эксперим. 0нкол.-1990. №2.-С.74-76.

29. Гавриленко Г .А., Анненкова A.M., Рычковский Г.Ф. Клинико-экспериментальное обоснование применения антиоксидантов в лечении механической желтухи // Хирургия,-1991 .N11 .-С.35-43

30. Гаистон Ф.Д. Химия и биохимия липидов //Общая органическая химия. Т.П. Липиды, углеводы, макромолекулы, синтез //Под ред. Е. Хасла-ма.-М.: Хнмия.-1986.-С. 12-126.

31. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма.-Ростов Н/Д.,-1979.-С.128.

32. Гатаулин И.Г. Обоснование применения димефосфона при острых панкреатитах // Автореф. дисс. .канд. мед. наук.-Казань,-1980.-С.20.

33. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие хмеханизмы токсического действия.-Л.: Медицина,-1986.-С.260.

34. Голиков А.П., Овчинников В.Л., Полумиксов В.Ю., Давыдов Б.В., Шведова A.A. Антиоксидант эмоксипин: влияние на формирование очага некроза и репаративные процессы при инфаркте миокарда // Кардиология.-1990.-№7.

35. Гусаков И.К., Голубев А.Г., Каибаров Д.К. Исследования роли свободнорадикальных процессов в эпилипсии и эпилептогенезе. // Бюлл. зкс-пер. биол. и мед. 1994. -№ 2. - С.82-85.

36. Гукасов В.М., Федоров В.К. Роль изменения структуры мембран в клеточной патологии.-М.: Медицина,- 1997.-С.8-12.

37. Гуревич B.C., Конторщикова К.Н., Шаталина JI.B. Сравнительный анализ двух методов определения активности супероксиддисмутазы //Лабораторное дело.-2000. N4.-C.44-47.

38. Гурцевич В.Э. Канцерогенез // Под ред. Д.Г. Заридзе.-М.-2000.-С. 193-204

39. Гусев В.А., Панченко Л.Ф. Современные концепции свободнора-дикальной теории старения. // Нейрохимия. 1997. Т. 14. С. 14-29.

40. Деримедведь JI.В. Антиоксиданты в кардиологии: характеристика наиболее применяемых средств // Провизор.-1998. № 7.-С.5-7.

41. Дыгай A.M., Захарова О.Ю., Фомина Т.И., Голъдберг Е.Д. Адре-нергические механизмы в формировании адапцационпого ответа различных тканей. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1992. - 133. №3. - С.278-280.

42. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохими-ка.-М.: Мир. 1991.-С.544.

43. Доровская В.А., Кодинцев В.В., Салкина С.В. Влияние эмокси-пина на перекисное окисление лииидов и свертываемость крови при длительном охлаждении // V Росс. нац. Конгресс «Человек и лекарство». М,-1998.-С.562.

44. Дорохин K.M., Спас В.В. Патофизиологические аспекты синдрома эндогенной интоксикации // Анест и реаниматол.-1994. № 1.-С.56-60.

45. Дубинина Е.Е. Биологическая роль супероксидного радикала и супероксиддисмутазы в тканях организма // Успехи современной биологии.-1989. Т.108. Вып. 1 (4).-С.3-19.

46. Дубинина Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментной аитиоксидантной защиты плазмы крови человека // Биохимия. 1998. Т. 58. Вып. 3. С. 268-273.

47. Дячук H.A., Бенедикт В.В. Интенсивность перекисного окисления липидов в стенке тонкой кишки при перитоните п ее коррекция // Хирургия,-1994. N 3.-С.22-24.

48. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. — М.-1995.-С.272.

49. Егоров Д.Ю., Козлов A.B. Природа продуктов ПОЛ, определяемая в сыворотке крови по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой.-М.-1988.-С.3-13. Деп. в ВИНИТИ. 30.08.88. N6766-B88.

50. Екимов E.H., Петрова В.А. антиоксиданты — модуляторы стресс-реакции в эксперименте и клиники // 4-я конф. «Биоаксидант», М. 1992. — Тез. докл. - Т.2. - С.74.

51. Ельский В.Н., Стефанов А.В., Мареева Т.Е. Влияние липосом на ПОЛ в сердце и печени при синдроме длительного раздавливания // Украинский биохимический журнал.-1993. Т. 65. № 5.-С.109-112.

52. Еналиева Д.Ж., Студенцова И.А., Садекова Я.Х. Влияние диме-фосфона на клиническое течение болезни и основные функции печени при вирусном гепатите В // "Человек и лекарство". 3-ий, Всеросс. науч. конгр. Тез. докл.-М.,-1996.-С.116.

53. Еременко А.В. // Роль мембранотропных свойств производных 3-оксипиридина в фармакологическом эффекте. Автореф. дисс. . к. б. н. -М.-1986.-С.22.

54. Ерин А.Н., Гуляева Н.В., Никушкин Е.В. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях. // Бюлл. экспер. и мед.- 1994. -Т.118. -N10.-0343-349.

55. Ерюхин И.А., Белый В.Я., Ханевич М.Д., Туликова З.А. Вагнер

56. B.К. Перекисное окисление липидов в генезе эндотоксикоза при остром разлитом перитоните и возможность его коррекции гемосорбцией // Вестник хи-рургии.-1987. Т. 139. № 10.-С.104-109.

57. Жданов Г.Г., Нечаев В.Н., Нодель М.Л. Свободнорадикальные процессы, гипоксия и применение антиоксидантов в реанимации // Анест. и реаниматол.-1998. № 4.-С.63-68.

58. Заридзе Д.Г. // Архив патологии. 1996. Вып.3.-С.49.

59. Заридзе Д.Г. Канцерогенез. М.-2002.-С.22-56.

60. Заридзе Д.Г., Земляная Г.М. // Экспер. Онкол.-1994. №16.-С.132135.

61. Заридзе Д.Г., Филлнпенко В.В. // Вопр. онкол. 1991. Т.37. №2.1. C.152-158.

62. Заридзе Д.Г., Яковлева Е.Э., Максимович Д.М. // II Вести. ОНЦ РАМН.-1990. №1.-С.45-47.

63. Зиганшина Л.Е., Студенцова И.А., Зиганшин А.У., Валеева И.Х. Механизм действия димефосфона // Экспериментальная клиническая фарма

64. КОЛОГИЯ.-1992. №2.-С.43-47.

65. Зыбина H.H. Показатели обмена липидов и состояние системы "перекисное окисление липидов антиоксиданты" при легочной патологии: Автореф. дис. канд. биол. наук. - JT.,-1983.-C.20.

66. Ивков В.Г., Берестовский Г.Н. Динамическая структура липид-ного бислоя.-М.: Наука.-1981.-С.305.

67. Ивков В.Г., Берестовский Г.Н. Липидный бислой биологически мембран.-М.,-1982.-С.224.

68. Имянитов E.H. Геронтологические аспекты молекулярной онкологии. //Успехи геронтол. 1999. Т. 3. С. 111-115.

69. Кагава Я. Биомембраны / Пер. с япон.-М.,-1985.-С. 188-216.

70. Каган В.Е. Механизмы структурно-функциональной модификации биомембран при псрекисном окислении липидов: Автореф. дис. докт.биол.наук.-М.,-1981 .-С.24.

71. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов. М.:ВИНИТИ,-1986.-С.134.

72. Калмыкова В.И., Кахновский И.М., Захарова Е.В., Пирников Е.О. Нормализующее действие эмоксипина и милдроната на липпдные обмен и сократительную функцию миокарда при ИБС. // IV конф. «Биоактиокси-дант».: Тез. докл. М. - 1992. - Т.2. - С.7.

73. Кирилов В.Н., Копылов Ю.Н., Беляева Н.М. и др. Влияние стрес-сорного воздействия различной интенсивности на химически индуцированный канцерогенез. // 1 Росс, патоф. съезд. 1996. - С.211.

74. Киселев Ф.А. Канцерогенез. // Под. ред. Д.Г. Заридзе.-М.-2000.-С.181-187.

75. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Николаев С.М. Свободнорадикальное окисление липидов в норме и патологии.-М.: Медицина,-1986.-С.68-71, 236.

76. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы. // Успехи геронтол. 1998. Т. 2. С.37-42.

77. Коршунов Т.С., Суслина З.А., Ннкитенко Н.Ю., Храпова Е.В. Состояние некоторых вазоактивных метаболических систем при лечении эмок-сипином больных с цереброваскулярными заболеваниями. // Бюлл. ВНЦ БАВ. М. 1992. - С.75-78.

78. Костин Я.В., Власов А.П., Аширов Р.З. и др. Фармакокоррекция липидного обмена кишки при патологии // Материалы Всероссийской науч-но-практическон конференции.-СПб.,-1998.-С.80-80.

79. Кузьменко И.В., Куница И.И., Донченко Г.В. Влияние токоферола, его аналогов и антиоксиданта ионола на перекисное окисление липидов in vitro // Украинский биохимический журнал.-1993 Т. 65. № 3.-С.94-99.

80. Лазебник Л.Б., Фринберг А.И., Дроздов В.И. Местно антиоксиданта эмоксипина в комплексной терапии острого осложненного инфаркта миокарда. // Кардиология. 1994. - №1 - 2. - С. 122-126.

81. Ленинджер А.Л. Биохимия, молекулярные основы структуры и функций клеточных мембран / Пер. с англ. М.: Мир,-1976.-С.586.

82. Лещенко С.М. Влияние антиоксидантов и хелаторов железа на печень при ее ишемии и регенерации: Автореф. дис. . канд.мед.наук. Купавна,-1994.-С.20.

83. Лобанова Т.В., Фенцов Д.В., Иванова Ю.А. и др. // В кн.: Биоан-тиоксиданты, Черноголовка. 1986. - С.8-9.

84. Лохвицкий C.B., Жумабекова Э.Ы., Муравлева Л.Е., Нургалиева

85. К.Ж. Показатели евободнорадикальиого окисления как критерии интоксикации // Современные методы детоксикации в неотложной хирургии и осложненной травме. Алма-Ата,-1998.-С.59-61.

86. Лукьянова Л.Д., Атабаева P.E., Шепелева С.Ю. Антигипоксиче-ский эффект некоторых производных З-оксиппридана на изолированный миокард крыс. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1993. №4. - С.366-368.

87. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспективы // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1998. Т. 61. № 4.-С.77-79.

88. Матвеев С.Б., Марченко В.В., Голиков П.П. Влияние дибунола на перикисное окисление липидов и уровень альфа-токоферола в легких крыс при острой кровопотере // Экспериментальная и клиническая фармакология,-1992. № 2.-С.37-39.

89. Матвеев Д.В.,Сергеева Н.Г., Гельфанд Б.Р. Нарушения метаболизма при перитоните: гемодинамика или клетка? // Советская медицина.-1991. N 8.-С.З-8.

90. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // успехи совр. биол.-1993.-133.-№4.-С.442-445.

91. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники.-1989.-С.8789.

92. Михалков В.П., Смирнов Л.Л., Курагип Г.В., Золотов А.Н. Влияние антиоксиданта эмоксипина и липидный обмен в легких при развитии их отека //Бюлл. экспер. мед. и биол.-1992.-113. №2.-С.139-141.

93. Михин В.П., Березнюк Л.П., Еремин П.А, Шевченко H.A. Влияние эмоксипина на состояние перекисного окисления липидов у больных острым инфарктом миокарда. //Кпин.-экперим. кард, (диагностика и лече-ние).-Курск. гос. мед. ин-т. Курск.-1994.-С.45-49.

94. Напалков Н. П., Анисимов В.Н., Князев П.Г., Лихачев А.Я. Современные представления о механизме канцерогенез. Серия: обзоры по важнейшим проблемам медицины. Вып. 57. М.: ВНИИМИ. 1987. С.84.

95. Нифантьев Э.Е., Предводителев Д.А. //В кн.: Биоантиокеиданты, Черноголовка.-1983 .-СЗ1.

96. Новицкий В.В., Стеновая Е.А., Баженова Н.Г. и др. Влияние противоопухолевой химиотерапии на липидный спектр мембран эритроцитов у больных раком легкого //Экспсрим. и клин. Фармакол.-1999. №1.-С.56-58.

97. Осипов А.Н., Азизова О.А, Владимиров Ю.В. Активные формы кислорода и пх роль в организме. // Успехи биол. химии.-1990. Т.31.-С.180-208.

98. Островский О.В., Спасов A.A., Гаева JI.M., Дрозд В.В., Косола-пова В.А., Шитов A.A. Разработка новых лекарственных препаратов на основе синтетических веществ с антиоксидантным действием. // Тез. докл. Все-росс. Конф. 1993. - Волгоград. - С.41.

99. Петик А.В, Кудрявев С.И., Уковский П.Г. и др. //Экспер. онкол.-1990. №4.-С.73-75.

100. Петухов Е.Б., Фнлимонов М.И.,Александрова Н.П., Корнеев A.A. Перекисное окисление липидов и нарушение свойств эритроцитов у больных с механической желтухой // Хирургия.-1990. N 1.-С.27-30.

101. Плотников М.Б., Плотникова Т.М. Гемореологические эффекты антиоксидаптов одна из основ церебропротекторной активности при цирку-ляторной гипоксии мозга. // Антиоксиданты и актопротекторы: итоги и пере-спективы. Росс. науч. конф. СПб. 1994,- С.78.

102. Поздняков О.М., Клименко Е.Д., Кобозева Л.П. и др. Коррекция синтетическими антиоксидантами нарушениями в регуляторной и микроцир-куляторной системах на ранних стадиях экспериментального атеросклероза.

103. Бюлл. Эксперим. биол. и мед.-1993.-115. №3.-С.242-244.

104. Раскин И.М. //Применение витамина Е в медицине в кн.: Витами-ны-1975-вып. VIII,-Киев, изд-во Наукова Думка.-С.122-128.

105. Ремизова И.И., Кочетыгов H.H., Манеев А.Б., Петрова H.A., и др. Перекисное окисление липидов при ожоговом шоке и его инфузионной коррекции в эксперименте //Восьмая научная конференция по проблеме "Ожоги": Тез. докл. СПб.-1995.-С. 146-147.

106. Репин А.Н., Максимов И.В., Марков В.А., Шиканов В.А. и др. Оценка кардиотропного действия эмоксипина при тромболитическон репер-фузиимиокарда. //Кардиология.-1975. №3. №4.-С.4-7.

107. Репин А.Н., Максимов И.В., Марков В.А., Шиканков В.А. и др. Опыт клинического использования эмоксипина в тромболитической терапии острого инфаркта миокарда. // Бюлл. ВНЦ БАВ. М. 1992. - С.93-95.

108. Рункова В.В. Влияние витамина Е, димефосфона и ксимедона на коагуляционпый гемостаз при экспериментальном перитоните: автореф. дис. . канд. мед. паук. Саранск,-1999.-С. 16.

109. Русский медицинский Журнал. Свободные радикалы и повреждение клетки.-1999. Т.7. №1.-С.58-73.

110. Светликова И.В. Противоишемическая активность 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты. Автор, дисс. . к. м. н.-Ст. Купавны,-1994.

111. Северин М.Ю., Юшков Б.Г., Ястребов А.П. Регенерация тканей при экспериментальных воздействиях на организм. Екатеринбург.- 1993. -С.180.

112. Смирнов Л.Д., Матвеева А.К., Таненова Г.В., Шапошникова Г.И., Тропина В.И. Особенности влияния мексидола и эмоксипина на липидный обмен. //Бюлл. ВНЦ БАВ.-М.-1992.-С.27-29.

113. Смирнов Л.Д. Перспективные направления поиска антиоксидан-тов и лекарственных препаратов на их основе в ряду азотистых гетероциклов. //4-я конф. «Биоантиоксидант». М.-1993.-С.206-207.

114. Сологуб A.A., Акберова С.И., Зиангирова P.P. Эмоксипин как ингибитор ангиогенеза. //Бюлл. эксперим. биол. и мед.-1992. №12.-С.620-622.

115. Спасенников Б.А. Применение мексидола в интенсивной терапии инсульта. //Бюлл. ВНЦ БАВ.-М.-1992.-С.73-75.

116. Спасов A.A., Цибанев A.B., Островский О.В. и др. Антиокси-дантпые вещества — радикальная основа для поиска актопротекторных сркдств. //4-я конф. «Биоантиоксидант».-М.-1993.-С.56.

117. Спасов A.A., Островский О.В., Ивахенко И.В., Косолапов В.А., Кучерявенко А.Ф. Влияние антиоксидантных веществ на агрегационную активность тромцитов крыс. //IV Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». М.-1997.-С.295.

118. Столяров В.А., Репин А.И., Марков В.Д. Антиагрегация активности синтетического антиоксиданта эмоксипина. Омск.-1993.-С26-32.

119. Тилекеева У.М. Психотропные свойства производных 3-оксипиридина. Автореф. дисс.к.м.н. М. - 1986. - С.25.

120. Турусов B.C., Белицкий Г.А., 2000 Механизмы действия химических канцерогенов. Канцерогенез. Москва. Научный мир. 2000. Стр.106.

121. Фатеева Н.В., Конышева О.В., Судакова Г.Ю., Рябков М.Г. Влияние аптиоксидантов на морфофункционадьное состояние эритроцитов при эндотоксикозе. //Межвуз. сб. науч. тр. Саранск.-2001.-С.164-165.

122. Фатеева Н.В., Аксенова C.B., Саушев И.В., Гусев В.А. и др. Современные методы диагностики и лечения в медицине. Саранск.-2000.-С.25-26.

123. Хиггинс Дж. А. Разделение и анализ лнпидных компонентов мембран /Биологические мембраны. Методы://Под ред. Дж. Б. Финдлея, У. Г. Эванза.-М.: Мир.-1990.-С.150-195.

124. Чудинова В.В., Алексеев С.М., Захарова Е.И., Евстигнеева P.JI. Перекисное окисление липидов и механизм антиоксидантного действия витамина Е//Биоорганическая химия.-1994. Т. 20. Вып. 10.-С.1029-1047.

125. Чукаев С.А., Белых А.Г., Чукасов В.М., Каплан Е.Я. Возможный путь оптимизации режимов антиоксидантной фармакоррекции экспериментальных состояний. // 4-я конф. «Биоантиоксндант». М.-1992. Тез. докл.-С.124-125.

126. Шапотов B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста.-М. Медицина. Журнал. №3.-1986. Т31.

127. Эммануэль Н.М. Некоторые молекулярные механизмы и перспективы профилактики и старения. // Изв. АН СССР. Сер. Биол. 1975. №4. С.785-794.

128. Ames B.N., Shigenaga М.К., Hogen Т.М. Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1993. Vol. 90. P. 7915-7921.

129. Balmain A., Gray J., Ponder B. The genetics and genomics of cancer.

130. Nature Genet. 2003. Vol. 33. P.238-244.

131. Barja G. Endogenous oxidative stress: relationship to aging, longevity and caloric restriction. // Ageing Res. Rev. 2002. Voll. P.397-411.

132. Bauerschmitt II., Frick G., Gansicke F. W. Gerat zur Ultravioletbe-strahlung des Blutes //Medizintechnick,-1967. Bd. 16. № 2.-S. 44-46.

133. Busalski H.K. Antioxidative vitamine im Winterhalbjahr. // Padiat. Prax.- 1992. №2. - P.371.

134. Borollo S., Minotti A., Palombini A. Superoxide dependent lipid peroxidation and vit. E content, of microsomes from hepatomas with different growth rabes // Arch. Biochem. and Biophys. 1985. Vol. 238. № 2. P. 588-595.

135. Bolen E.J.,Sando J.J. Effect of phospholipid unsarutacion on protein kinase C activation //Biochemistry. 1992. V.31. N25. P.5945-5951.

136. Boyce J. D Land C. E., Preston D. L. // Cancer Epidemiology and Prevention // Eds D. Schottenfeld J fraumeni. New-york, 1996. - P. 319-354.

137. Bulbulyan M. A., Changuina O., Zaridze D. G. // Cancer Causes & Control. 1998. Vol. 9. P.381-387.142. 4 Bulbulyan M. A., Margaryan A., Zaridze D. G. // Int J. Cancer. -1999. Vol.36. P. 166-171.

138. Bulbulyan M. A., Ifychova S., Zaridze D. G. et al. //Amer. J. Industrial Med. 1999. Vol. 81. P.31-33.

139. Busalski H.K. Antioxidative vitamine im Winterhalbjahr. // Padiat. Prax. 1992. - №2. -P.371.

140. Burton G.W., Foster D.O., Perly B. Biological antioxidants // Phil.Trans. Roy. Soc. London. 1985. № 1152. P. 567-576.

141. Campisi J. From cell to organisms: can we learn bout aging from cclls in culture. // Exp. Gerontol. 2001. V.36. P.607-618.

142. Chow M., Rubin H. Clonal selection versus genetic instability as the driving force in neoplastic transformation // Cancer Res. 2000. Vol. 60. P.6510-6518.

143. Cutler R. Human longevity and aging: possible role of reactive oxygen species. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1991. Vol.621. P. 1-28.

144. Csovari M., Strenger J., Angeal T., Nagy R., Hajdu E. State of anti-oxidative protection of blood during ageing // Radic Ions and Tissue Damage. 3rd oxygen Radic. Conf. Budapest. - 1990. - P.49-59/

145. Demling R., Nayak U., Ikegami K., Lalonde C. Companison Between lung and liver lipid peroxidation and mortality after zymosan peritonitis in the rat // Shok. 1994. Vol. 2. № 3. 222-227.

146. Demling R., Lalonde C., Ikegami K., Picard L., Nayak U. Alfa-tokopherol attenuates lung edema and lipid peroxidation caused by acute zymosan-induced peritonitis // Surgeri. 1995. Vol. 117. № 2. P. 226-231.

147. Draum S., Bruchhauzon F. Vitamin E or probucol as donors for human low density lipoprotein by peroxidases / H202 // pharmacology. - 1994. -49, №5. - P.325-335.

148. Egerton C.G., Livingtone B. E., McKenna P.G., Strain J.J. Relationships between blood antioxidant enzyme activities and measures of oxygen // Sci mett., Belfast, 8-10 Sept., 1993.: Proc. Nutr. Soc. 1994. - 53,№2. - P.19A.

149. Emanuel L.M. Kinetics and free-radical mechanisms of ageing and carcinogenesis. // Age-Related Factors in Carcinogenesis/ Eds.A.J.Likhachev, V.N.Anisimov, R. Montesano. (IARC Sci. Publ. N 58). Lyon: IARC, 1985. P.127-149.

150. Farrell S.O., Jackson V.J. Antioxidant protection of the anoxie re-oxygenated hert: Pap. Nutr. Soc. Sci Meet. «Alzheimers Diseasemid Dietary Aluminium», Dublin, 15-19 Julj, 1992. // Prol. Nutr. Soc. - 1993. - №1. - P.64A.

151. Frei B. Reactive oxygen species and antioxidant vitamins: mechanisms of action. //Amer. J. Med. 1994. - 97. - №3A. - P.5-13/.

152. Frei B. Ascorbate is an outstanding antioxidant in human bloodplasma // Proc. natl. Acad. Sci. USA. 1989. Vol. 86. №. 8. P. 6377-6381.

153. Freyburger G., Gin H., Heap A. et al. Phospholipid and fatty acid composition of erithrocytes in Type 1 and Type 2 diabetes // Metabolism. 1989. Vol. 38. № 7. P. 673-678.

154. Frosan S. Protective effect of vitamine E on brain ischaemia dyring ontogenesis. // Physiol. Res. 1993. - 42. - №1. - P.53-54.

155. Fearon E. R., Vogelstein B. // Cell. 1990. Vol. 1. - P.759-767.

156. Genu B., Cockcroft S. Synergistik activation of phospholipase D by protein kinase C- and G- protein-mediated pathways in streptolysin O-permeabilized HL60 cells // Biochem.J. 1992. V. 284. №2. P. 531-538.

157. Goode H.F., Cowley H., Leek J.P., Webster N.R. Antioxidant vitamin status, lipid peroxidantion and inducend of nutric oxide production in patients with sepsis and secondary dysfunction. // Proc. Nutr. Soc. 1993. - 53. - №3. - P.334A.

158. Goode H.F., Cowlei H.C. Walker B.E., Howdle P.D. Webster N.R. Decreased antioxidant status and increased lipid piroxides in patients with septic shock and secondary organ dysfunction // Crit. Care. Med. 1995. Vol. 23. P. 646651.

159. Gonsalez-Hermandez A., Mugueta C., Monreal I. Et al. Different antioxidant system in lymfocytes and erythrocytes. // Clin. Chem. 1994. - 40. - №6. -P.1124.

160. Grodins F.S. Control Theory and Biological Systems. N.Y. Solumbia University Press, 1963. 233 p.

161. Gutteridge J.M.C. Antioxidant properties of the proteins caeru-loplasmin, albumin and transferrin // Biochim Biophys Acta. 1986. Vol. 869. № 2. P. 119-127.

162. Haglof W.,Marklund S.L.,Holmgren C. Ca,Zn-superoxiddedismutaze, Mn superoxiddedismutaze, satalase and glutationperoxidase in limphocites and erithrocytes in insulindependent diabetic children //Asta endocr. (Kbh.). 1983. Vol. 102. P. 235-239.

163. Hamilton M.L., Van Remmen H., Drake J.A. et al. Does oxidativedamage to DNA increase with age? // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. Vol.98. P.10469-10474.

164. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer// Cell. 2000. Vol.100. P.57-70.

165. Harman D. Free-radical theory of aging: increasing the functional life span// Ann. N.Y.Acad.Sci. 1994. Vol.717. P. 257-266.

166. Harman D. Extending functional life span // Exp. Gerontol. 1998. Vol. 33. P.95-112.

167. Jain S.K. Hiperglycemia can cause membrane lipid peroxidation and osmotic fragility in human red blood cells // Ibid. 1989. Vol. 264. № 35. P. 2134021345.

168. Jain S.K., McVie R., Duett J. et al. Erithrocyte membrane lipid peroxidation and glysozilated hemoglobin in diabetes // Diabetes. 1989. Vol. 38. P. 1539-1542.

169. Kawanishi S., Hiraki Y., Oikawa S. Mechanism of guanine-specific DNA damage by oxidative stress and its role in carcinogenesis and aging // Mutat. Res. 2001. Vol. 488. P.65-76.

170. Kinzler K.W., Vogelstein B. Gatekeepers and caretakers // Nature. 1997. Vol.386. P.761-763.

171. Kohn R.R. Effect of antioxidants on life-span of C57BL mice // J. Gerontol. 1971. Vol.26. P.378-380.

172. Konukogli D., Iynem H., Ziylan E // Antioxidant status in experimental peritonitis: effect of alfatocopherol and taurolin // Farmocol. Res., 1999. Vol. 39. №3. P. 247-251.

173. Kramer K. Antioxidanzen m der Onkologie // Dtsch. Zschr. Onkol. 1994. Bd. 26, N3. S. P.77-89.

174. Kuminoto F., Morito T., Ogavo R., Fwijita T. Inhibition of lipid peroxidation improves survival rate of endotoxemic rats // Circ. shock. 1987. Vol. 21. № l.P. 15-22.

175. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Tobacco Smoking Lyon, 1986. Vol.38.

176. IARC Monographs on the Evaluatio of Carcinogenic Risks to Humans. Alcohol Drinking. Lyon, 1988 Vol.44.

177. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Solar and Ultraviolet Radiation Lyon, 1992. Vol.55.

178. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human Papillomaviruses. Lyon, 1995. Vol.60.

179. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Schistosomes, Liver Flukes and Helicobacter Pylori. -1996. Vol.61.

180. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Riks to Humans. Human Immunodeficiency Virus and Human T-cell Lymphotropic Viruses. Lyon, 1996. Vol.57.

181. Landrigan P. L, Markwitz S. V., Nickolson W. Y. Cancer Prevention Control // Eds P. Greenwald, B. Kramer, D. Weed. New York, 1995. - P. 393410.

182. LiR.k., Cowan D.B., Mickle D.A., Weisel R.D., Burton G.U. Effect of vitamin E on human glutatione peroxidase (GSH-PX1) experession in car-diomiocytes // Free Radie. Biol. Med. 1996. Vol. 21. № 4. P. 419-426.

183. Li F. // Cancer Epidemiology and Prevention // Eds D. Schottenfeld, J. Fraumeni. New York 1996. P.546-558.

184. Lippman S. M., Benner S. E., Ki-Hong W. // Cancer Prevention and Control // Eds P. Greenwald, B. Kramer, D. Weed. New York, 1995. - P. 329352.

185. Luzatto L. The mechanisms of neoplastic transformation // Eur. J. Cancer. 2001. Vol. 37. P. S114-S117.

186. Mason R.S. Vitamin E and cardiovascular disease. // Complementary Ther. Med. 1. - №1. P. 19-23.

187. Miller R.A. Gerontology as oncology // Cancer. 1991. Vol. 68. P. 2496-2501.

188. Mitchel R.E.J., McCann R.A. Skin tumor promotion by vitamin E inmice: amplification by ionizing radiation and vitamin C //Cancer Detect. Prevent. 2003. Vol.27. P.102-108.

189. Papa S., Skulachev V.P. Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging // Molec. Cell. Biochem. 1997. Vol. 174. P.305-319.

190. Patel J.M., Edwords D.A. Vitamin E, mtmbrane order and antioxidant behavior in lung microsomes and reeonstituted lipid visicles // Toxicol.and Appl. Pharmacol. 1988. Vol. 96. № 1. P. 101-114.

191. Perera F. P. // Cancer Epidemiology and Prevention // Eds D. Schottenfeld, J. Fraumeni. New York 1996 P.406-417.

192. Peto R., Parish S.E., Gray R.G. There is no such thing as ageing and cancer is not related to it // Age-Related Factors in Carcinogenesis // Eds. A. Lik-hachev, V. Anisimov, R. Montesano. (IARC Sci. Publ. N 58). Lyon: IARC, 1985. P.43-53.

193. Ponten J. Cell biology of precancer // Eur. J. Cancer. 2001. Vol.37. P.S97-S113.

194. Reya T., Morrison S.T., Clarke M.F., Weissman I.L. Stem cells, cancer, and cancer stem cells //Nature. 2001. Vol. 414. P.105-111.

195. Rouser G., Simon C., Kritchevsky G. Species variations in phospholipid glass distribution of organs //Lipid. 1969. V.4. N6. P.599-606.

196. Salvoli S., Bonafe M., Capri M. et al. Mitochondria, aging and longevity a new perspective // FEBS Lett. 2001. Vol. 492.P. 9-13.

197. Sato Y., Hotta N., Sakamoto N. et al. // Lipid peroxide level in plasma of diabetic patients // Biochem. Med. 1979.Vol. 21. P. 104-107.

198. Schlessinger D., Van Zant G. Does functional depletion of stem cells drive aging? // Mech. Ageing Dev. 2001. Vol.122. P. 1537-1553.

199. Skulachev V.P. The programmed death phenomena, aging, and the Samurai law of biology // Exp. Gerontol. 2001. Vol.36. P.995-1024.

200. Skulachev V.P. Programmed death phenomena: from organelle to organism //Ann. N.Y. Acad. Sei. 2002. Vol. 959. P. 214-237.

201. Stadtman E.R. Protein oxidation and aging // Scince. 1992. Vol. 257, № 5074. P. 1220-1224.

202. Teppel A.L., Dillard C.J. In vivo lipid peroxidation measurement via exhaled pentane and profection by vitamin E // Fed. Proc. 1981. Vol. 40. № 2. P. 174-178.

203. Urano S., Matsu M. Membrane stabilization on Vitamin E // J. Pharm. Sei. 1987. Vol. 76. № 11. P. 59-59.

204. Uzel N., Sivas H., Hysal M. Erythrocyte lipid peroxidation ad glu-tathioneperoxidase activities in patients with diabetes mellitus // Horm. Metab.Res. 1987. Vol.19. P. 89-90.

205. Vanimegalai R., Geetha A., Rajakshmi K. Effect of vitamin E on high fat diet inducend hyperlipidemia in rast. // Indian J. Exp. Biol. 1993. - 31. - №8. - P.704-707.

206. Vijg J. Somatic mutations and aging: a re-evaluation // Mutat. Res. 2000. Vol.447. P. 117-135.

207. Von Zglinicki T., Burkle A., Kirkwood T.B.L. Stress, DNA damage and ageing an integrative approach // Exp. Gerontol. 2001. Vol.36. P. 1049-1062.

208. Yoshikawa T., Takano H., Takahashi S., Ichicawa H., Kondo M. Changes in tissue antioxidant ensyme activities and lipid peroxides in endotoxin-induced multiple organ failure // Circulatory Shock. 1994. Vol. 42. P. 53-58.

209. Weinstein L. B., Santella R. M., Perera F. // Cancer Prevention and Control // Eds P. Greenwald, B. Kramer, D. Weed. New York, 1995. P.83-110.

210. World Cancer Research Fund. Food Nutrition and Prevention of Canicer: a Global Perspective. Washington, 1997.

211. Zaridze D., Peto R. (Eds) Tobacco: A Major International Health Hazard, IACR Scientific Publication Lvon, 1986. -N.74.

212. Zaridze D. G., Maximovitch D., Zemlyanaya G. // Int. J. Cancer. 1998. Vol. 75. P.335-338.

213. Zaridze D. G., Maximovitch D., Borisova E. // Cancer, Causes & Control. 2000. - Vol. 11. - P. 363-371.

214. Yashin A. I., Manton K. G., Vaupel J.W. Mortality and aging in heterogenous population: a stochastic process model with observed and unobserved variables //Theor. Popul. Biol. 1985. Vol. 27.P.154-175.