Угнетающее влияние мелатонина и метформина на канцерогенез, индуцируемый (бенз(а)пиреном в различных тканях самок мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Дерябина, Ольга Николаевна

• Дерябина, Ольга Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дерябина, Ольга Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Химический канцерогенез - моделирование у мышей.

1.2 Общая характеристика мелатонина.

1.3 Влияние мелатонина на канцерогенез.

1.3.1 Влияние мелатонина на канцерогенез кожи.

1.3.2 Воздействие мелатонина на канцерогенез мягких тканей.

1.3.3 Влияние мелатонина на цервиковагинальный канцерогенез.

1.3.4 Воздействие мелатонина на канцерогенез эндометрия.

1.3.5 Влияние мелатонина на канцерогенез толстой кишки.

1.3.6 Использование мелатонина в лечении пациентов с новообразованиями различных локализаций.

1.4 Антидиабетические бигуаниды.

1.4.1 Общая характеристика антидиабетических бигуанидов.

1.4.2 Влияние антидиабетических бигуанидов на опухолевый рост in vitro

1.4.3 Влияние метформина на процессы метаболизма.

1.5 Метформин продлевает жизнь трансгенных мышей HER-2/neu и в соединении с мелатонином сдерживает рост пересаженных опухолей in vivo.

1.5.1 Влияние метформина и мелатонина па рост пересаженных опухолей у мышей.

1.5.2 Использование метформина в клинике.

1.6 Неоангиогенез.

1.6.1 Общие сведения о процессе ангиогенеза.

1.6.2 Механизмы ангиогенеза в опухолевой ткани.

1.6.3 VEGF - сосудистый фактор роста эндотелия.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Биохимические методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Влияние мелатонина и метформина на канцерогенез кожи, индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей.

3.1.1 Влияние мелатонина и метформина на латентный период развития опухолей и выживаемость опухоленосителей.

3.1.2 Влияние мелатонина и метформина на частоту, множественность и размеры опухолей кожи.

3.1.3. Влияние мелатонина и метформина на патоморфологию опухолей кожи у мышей.

3.1.4 Влияние мелатонина и метформина на гистологическую структуру опухолей кожи у мышей.

3.1.5 Влияние мелатонина и метформина на показатели перекисного окисления липидов и активность каталазы в сыворотке крови и опухолевой ткани кожи.

3.2. Влияние мелатонина и метформина на канцерогенез мягких тканей, индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей.

3.2.1. Влияние мелатонина и метформина на латентный период развития опухолей и выживаемость опухоленосителей.

3.2.2. Влияние мелатонина и метформина на частоту, множественность и размеры опухолей мягких тканей.

3.2.3. Влияние мелатонина и метформина на патоморфологию индуцированных опухолей мягких тканей.

3.2.4. Влияние мелатонина и метформина на патогистологическую структуру опухолей мягких тканей у мышей.

3.2.5. Влияние мелатонина и метформина на показатели перекисного окисления липидов и активность каталазы в сыворотке крови и опухолевой ткани.

3.3. Влияние мелатонина и метформина на канцерогенез шейки матки, индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей.

3.3.1 Влияние мелатонина и метформина на латентный период развития опухолей и выживаемость опухоленосителей.

3.3.2 Влияние мелатонина и метформина на частоту, множественность и размеры опухолей шейки матки.

3.3.3 Влияние мелатонина и метформина на морфогенез опухолей шейки матки у мышей.

3.3.4. Влияние мелатонина и метформина на процессы ангиогенеза опухолей шейки матки у мышей.

3.3.5 Влияние мелатонина и метформина на показатели перекисного окисления липидов и активность каталазы в сыворотке крови.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.ИЗ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АМЖ - аденокарцинома молочной железы АФК - активные формы кислорода

АМРК - аденозин-монофосфат активирующую протеинкиназу

БП - бенз(а)пирен

ГП - глутатионпероксидаза

ДМБА - 7,12-диметилбенз(а)антрацен

ДМГ - 1,2-диметилгидразин

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЭНА - N-диэтилнитрозамин

МДА - малоновый диальдегид

МЛТ - мелатонин

МФ - метформин

МХА - 3-метилхолантрен

ОАС - антиоксидантный статус

ПОЛ - перекисное окисление липидов

6-СОМТ - 6-сульфатоксимелатонин

МАПК - митоген-активируемая протеинкиназа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Угнетающее влияние мелатонина и метформина на канцерогенез, индуцируемый (бенз(а)пиреном в различных тканях самок мышей»

Актуальность исследования. Общеизвестно, что злокачественные новообразования занимают второе место среди причин смертности населения. Увеличение онкозаболеваний делает проблему лечения новообразований значимой и актуальной в современной онкологии. Повышение качества жизни больных с неоллазиями является одной из основных задач паллиативной терапии.

В настоящее время большое внимание уделяется поиску новых эффективных противоопухолевых химиотерапевтических препаратов, обладающих минимальными побочными эффектами.

Как известно, в течение всей жизни на человека воздействует большое число канцерогенов, как экзогенного, так и эндогенного происхождения. Кроме того, постоянно создаются условия для инициации канцерогенеза в тех или иных органах и тканях. В связи с этим, с целью профилактики опухолевого роста наиболее физиологичным является использование естественных эндогенных онкопротекторов.

Канцерогенез — многостадийный процесс, в течение которого нормальная стволовая клетка проходит последовательно несколько стадий, прежде чем станет злокачественной. Это сопровождается многообразными нарушениями внутреннего гомеостаза, изменениями нервной, иммунной и эндокринной систем (Anisimov V.N. et al., 2000). Временные интервалы канцерогенеза точно не определены. Считается, что с момента молекулярной и генетической нестабильности до появления первой опухолевой клетки проходят многие годы, а появление первых клинических симптомов опухоли отделено от периода инициации канцерогенеза интервалом от 5 до 15 лет.

Необходимость латентного периода при неоплазии фундаментальное свойство, отличающее опухолевый рост от других гипербиотических явлений. Обнаружение предраковых поражений на много лет опережает формирование самого рака. Данные закономерности показывают, что опухолевую трансформацию нельзя понимать как разовое событие, безотносительно к жизненному циклу и обновлению клеточных клонов и популяций (Зайчик А.Ш., Чурилов Л. П., 2002). Любая из стадий канцерогенеза является потенциально реверсибельной, и воздействие на эти стадии будет иметь значительно больший успех, нежели воздействие на уже сформировавшуюся опухоль.

В последние годы наиболее популярна свободнорадикальная теория, которая объясняет не только механизм старения, но и широкий круг патологических процессов, таких как сердечно-сосудистые заболевания, возрастные иммунодепрессии, дисфункции мозга, катаракта, рак и некоторые другие (Анисимов В.Н., 2003). Известно, что свободные радикалы (молекулы или атомы, имеющие на внешней электронной орбите один или несколько неспаренных электронов) являются одним из канцерогенных факторов, присутствуя на всех стадиях развития опухоли (Kramer К. et al., 1994). Они обладают высокой активностью и способны вызывать повреждение липидного бислоя клеточных мембран и молекул ДНК.

Свободные радикалы непрерывно образуются как побочные продукты клеточного метаболизма. При оксидативном фосфорилировании в митохондриях 1-5 % кислорода редуцируется не полностью, давая начало «активным формам кислорода», к которым можно отнести радикалы супероксида, гидроксила, синглетный кислород, перекись водорода и многие другие.

Мелатонин - основной гормон, синтезируемый в пинеальной железе, преимущественно в ночное время.

Основными функциями мелатонина в организме являются биоритмологическая, антиоксидантная и иммуномодулирующая (Комаров Ф.И. и соавт., 2004).

В ходе многолетних исследований было установлено, что наиболее важными физиологическими эффектами мелатонина являются: стимуляция метаболических процессов; ингибирующее действие на пигментный метаболизм; контроль циркадных и сезонных ритмов; седативное действие на центральную нервную систему; подавление клеточной пролиферации и противоопухолевое действие по отношению ко многим экспериментальным неоплазиям. Кроме того, мелатонин является одним из сильнейших эндогенных поглотителей свободных радикалов (Комаров Ф.И. и соавт., 2004).

В настоящее время известно, что антидиабетические бигуаниды (метформин (сиофор), буформин, фенформин), наряду с гипогликемическим действием, обладают способностью улучшать утилизацию глюкозы в тканях, снижать использование организмом жирных кислот в качестве энергетического субстрата. Кроме того, эти вещества способны угнетать неоглюкогенез, снижать его биосинтез, снижать концентрацию в крови холестерина, триглицеридов и инсулина, а также биосинтез холестерина и уменьшать массу тела. (Dilman V.M., Anisimov V.N., 1980). Эти свойства антидиабетических бигуанидов, а также их способность устранять явления метаболической иммунодепрессии послужили основанием для использования их в онкологической клинике для нормализации некоторых нарушений обмена, свойственных онкологическим больным (Dilman V.M., Anisimov V.N., 1980).

Для более полного понимания действия мелатонина и метформина на канцерогенез, для выявления закономерностей их онкостатического действия, необходимы исследования на большем количестве моделей с использованием канцерогенов разной органной специфичности и различного механизма действия.

Особая роль в процессе канцерогенеза принадлежит ангиогенезу. Общеизвестно, что неоангиогенез - это процесс образования новых кровеносных сосудов в органах и тканях. Ангиогенез - неотъемлемая часть нормального эмбриогенеза и онтогенеза. Нарушение его приводит к развитию доброкачественных и злокачественных опухолей (невуса Спитца, саркомы Капоши и др.). Ангиогенез играет важную роль в пролиферации солидных опухолей и метастазировании (Ferrara N., 2002).

Противоположным ангиогенезу является процесс анти-ангиогенеза, т.е. блокировка образования новых сосудов, что уменьшает кровоснабжение опухоли, замедляя тем самым, ее рост (Jung Y, Ahmad S, Akagi Y, et al., 2000). Известно, что трофика опухолей небольших размеров (1-2 мм) осуществляется путем диффузии питательных веществ из окружающих тканей. Тогда как более крупные опухоли нуждаются в дополнительном кровоснабжении, что происходит за счет гиперэкспрессии ангиогенных факторов, таких как VEGF (ангиогенный «переключатель») (Breier G.,2000).

VEGF — фактор роста эндотелия сосудов - влияет на развитие новых (ангиогенез) и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка). Незрелые кровеносные сосуды существуют преимущественно на этапе развития, а у взрослых индивидуумов - лишь в некоторых ситуациях, например, в процессе заживления ран или заболеваний, характеризующихся аномальным ангиогенезом, таких как онкологические. В отсутствие ростовых сигналов эндотелиальные клетки этих незрелых кровеносных сосудов подвергаются программированной клеточной гибели апоптозу). VEGF препятствует апоптозу эндотелиальных клеток в незрелых кровеносных сосудах, тем самым сохраняя их жизнеспособность (FerraraN., 2002).

VEGF крайне важен для роста опухолей, размеры которых превышают 1-2 мм. Доказано, что многие опухоли экспрессируют VEGF, способствующий развитию и поддержанию сосудистого русла опухолевой ткани (Ferrara N., 2002).

При многих видах опухолей усиление экспрессии VEGF коррелирует с неблагоприятным прогнозом, в том числе с агрессивным ростом опухоли, рецидивами, метастазированием и уменьшением выживаемости. Кроме того, экспрессия VEGF коррелирует с повышением плотности микрососудистой сети в опухоли, что само по себе служит индикатором прогноза при различных онкологических заболеваниях (Ferrara N., 2002).'

Понимание механизмов ангиогенеза способствует повышению эффективности лечения опухолей различной локализации.

Таким образом, изучение действия мелатонина и метформина на моделях индуцированного канцерогенеза является важным направлением экспериментальной онкологии на современном этапе.

Цель исследования — изучение влияния мелатонина и метформина при раздельном и сочетанном применении на канцерогенез кожи, мягких тканей, шейки матки, индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1. Изучение влияния мелатонина и метформина на частоту, множественность и размеры опухолей кожи, мягких тканей и шейки матки, индуцированных бенз(а)пиреном у мышей.

2. Исследование воздействия мелатонина и метформина на выживаемость опухоленосителей и средний латентный период развития опухолей в условиях индуцированного канцерогенеза.

3. Изучение влияние мелатонина и метформина на показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крови и опухолевой ткани.

4. Исследование воздействия мелатонина и метформина на процессы ангиогенеза в ткани рака шейки матки.

Научная новизна работы. В работе впервые исследовано влияние комбинированного введения мелатонина и метформина на канцерогенез кожи, мягких тканей и шейки матки in vivo. Продемонстрировано подавляющее действие мелатонина и метформина на развитие индуцированных бенз(а)пиреном опухолей кожи, мягких тканей и шейки матки и их митотическую активность.

В работе впервые показано снижение активности ангиогенеза в ткани индуцируемых неоплазий шейки матки под влиянием мелатонина и метформина.

В исследовании проанализировано влияние мелатонина и метформина на процессы ПОЛ в условиях индуцированного канцерогенеза и показан антиоксидантный эффект изучаемых препаратов.

Практическая ценность работы состоит в том, что полученные результаты могут служить экспериментальным обоснованием для дальнейшего изучения онкопротекторного потенциала мелатонина и метформина, разработки научно-обоснованных рекомендаций по применению мелатонина и метформина с целью профилактики и лечения злокачественных новообразований.

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры патологии и кафедры онкологии

10

ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», отдела канцерогенеза и онкогеронтологии НИИ онкологии проф. Н.Н. Петрова.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Введение мелатонина и метформина значительно уменьшает множественность и размеры опухолевых узлов кожи, индуцируемых БП у мышей.

2. Совместное воздействие мелатонином и метформином увеличивает латентный период развития опухолей мягких тканей и выживаемость опухоленосителей.

3. Введение мелатонина и метформина уменьшает множественность и размеры опухолевых узлов, увеличивает выживаемость опухоленосителей и латентный период развития опухолей шейки матки.

4. Использование мелатонина и метформина способствует снижению активности апгиогенеза в тканях индуцируемых неоплазий шейки матки.

5. Введение мелатонина способствует снижению процессов ПОЛ в ткани индуцированных опухолей кожи, мягких тканей и шейки матки по сравнению с метформином и совместным использованием мелатонина и метформина.

Апробация работы. Результаты работы были доложены и обсуждены на VIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2007); IX Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2008); X Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2009). VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2008); VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2009); 4-й Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» (Санкт-Петербург, ФГУНИИ онкологии Росмедтехнологий им Н.Н. Петрова, 2008); XIII и XIV научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2008,2009); XXXVI и XXXVII Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева, Саранск, 2008,2009).

По теме диссертации опубликовано 14 работ

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 142 страницах компьютерного текста, документирована 14 таблицами и иллюстрирована 61 рисунком. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материала и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (глава 3), обсуждения полученных результатов (глава 4), выводов и библиографического указателя, включающего 236 источников, в том числе 28 отечественных и 208 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Дерябина, Ольга Николаевна

выводы

1. На модели канцерогенеза кожи, индуцируемого БП у мышей установлено, что мелатонин и метформин оказывают выраженный онкостатический эффект, проявляемый в уменьшении множественности, размеров опухолевых узлов и выживаемости опухоленосителей.

2. Мелатонин и метформин оказывают антиканцерогенное действеи в отношении опухолей мягких тканей, индуцируемых БП у мышей, увеличивая латентный период развития опухолей и выживаемость опухоленосителей.

3. Мелатонин и метформин угнетают канцерогенез шейки матки, индуцируемый БП у мышей, что проявляется уменьшением множественности и размеров опухолевых узлов и увеличением выживаемости опухоленосителей.

4. Введение мелатонина и метформина способствует снижению активности ангиогенеза в тканях индуцируемых неоплазий шейки матки.

5. Установлено, что введение мелатонина препятствует развитию окислительного стресса, что сопровождается снижением процессов ПОЛ в сыворотке крови и в тканях-мишенях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дерябина, Ольга Николаевна, 2010 год

1. Анисимов В. Н. Влияние мелатонина и эпиталамина на активность антиоксидантных защитных систем у крыс / В. Н. Анисимов,

2. A.В. Арутюнян, В. X. Хавинсон // Докл. РАН. 1997. - Т. 352. -С. 831-833.

3. Анисимов В. Н. Мелатонин и эпиталамин угнетают липидную пероксидацию у крыс / В. Н. Анисимов, А. В. Арутюнян,

4. B. X. Хавинсон // Докл. РАН. 1996. - Т. 348. - С. 765 - 767.

5. Анисимов В. Н. Мелатонин угнетает канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгидразином у крыс: эффекты и возможные механизмы / В. Н. Анисимов, М. А. Забежинский, И. Г. Попович // Вопр. онкологии. 2000. - Т. 46, № 2. - С. 136-148.

6. Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения / В. Н. Анисимов. СПб. : Наука, 2003. - 468 с.

7. Анисимов В. Н. Световой режим, мелатонин и риск развития рака / В. Н. Анисимов, И. А. Виноградова // Вопр. онкологии. 2006. - Т. 52, № 5.-С. 491-498.

8. Анисимов В. Н. Старение и канцерогенез / В.Н. Анисимов //Успехи геронтологии. 2002. -№ 10. - С. 99-125.

9. Анисимов С. В. Изучение влияния мелатонина на экспрессию генов в сердце мышей с помощью микрочиповой технологии / С. В. Анисимов, К. Р. Богелер, В. Н. Анисимов // Докл. РАН. 2002. - Т. 383. - С. 1-6.

10. Веснушкин Г. М. Влияние мелатонина на канцерогенез, индуцируемый уретаном и бенз(а)пиреном у мышей : дис. . канд. мед. наук. / Г. М. Веснушкин. СПб., 2007. - 138 с.

11. Влияние мелатонина на мутагенность и противоопухолевую активность цитостатиков у мышей / С. А. Мусатов, С. В. Розенфельд, Е. Ф. Того и др. // Вопр. онкологии 1997. - Т. 43. - С. 623-627.

12. Ю.Грицюте J1. А. Экспериментальные опухоли легких / JI. А. Грицюте -М. : Медицина, 1975. 382 с.

13. П.Гублер Е. Г. Количественные методы анализа результатов медицинских исследований / Е. Г. Гублер- Л. : Медицина, 1978. 296 с.

14. Дьяконов Л. П. Животная клетка в культуре. Методы и применение в биотехнологии / Л. П. Дьяконов, В. И. Ситьков. М. : Спутник +, 2000. -400 с.

15. Зайцев В. Г. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма / В. Г. Зайцев, В. И. Закревский // Вестн. Волгоград, мед. акад. — 1998. -Т. 54, вып. 4.-С. 49-53.

16. Зайчик А. Ш. Механизмы развития болезней и синдромов / А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов. -СПб.: Медицина, 2002. - 307 с.

17. Конторщикова К. Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии / К. Н. Конторщикова Н. Новгород : Литера, - 2000. - 24 с.

18. Конюхова С. Г. Роль активации перекисного окисления в патогенезе экспериментального перитонита / С. Г. Конюхова, А. Ю. Дубрикайтис, Л. В. Шабунович // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. -1989.-№5.-С. 557-559.

19. Кураласов А. К. Экспериментальное обоснование применения искусственных фоторежимов для лечения рака молочной железы в Казахстане : дис. . д-ра. мед. наук / А. К. Кураласов М. : 1990. -234 с.

20. Лазарев Н. И. Экспериментальные модели эндокринных гинекологических заболеваний / Н. И. Лазарев, Е. А. Ирд, И. О. Смирнова. М. : Медицина, 1976. - 129 с.

21. Мелатонин в норме и патологии / Ф. И. Комаров, С. И. Рапопорт, Н. К. Малиновская, В. Н. Анисимов М. : ИД Медпрактика-М, 2004. -308 с.

22. Определение активности каталазы / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова, В. Е. Токарев//Лаб. дело, 1988. -№ 1.-С. 16-19.

23. Романенко В. И. Мелатонин как возможный эндогенный лейкемо-генный (бластомогенный) агент / В. И. Романенко // Гематологиия Трансфузиология. 1983. - Т. 2. - С. 47-50.

24. Романенко В. И. Сравнительная оценка бластомогенной активности метоксильных дериватов серотонина : дис. . канд. мед. наук. / В. И. Романенко. М., 1985. - 154 с.

25. Смирнова И. О. Экспериментальное обоснование лечения мастопатии микродозами йода : дис. . канд. мед. наук. / И. О. Смирнова. -М., 1966.-196 с.

26. Сопоставление противоопухолевой активности экстрактов эпифиза, гипоталамуса, мелатонина и сигетина у мышей с перевивным раком молочной железы / В. Н. Анисимов, В. Г. Морозов, В. X. Хавинсон, В. М. Дильман//Вопр. онкологии. 1973. -№ 10.-С. 99-101.

27. Хаецкий И. К. Влияние гипоталамо-гипофизарных нарушений, вызываемых постоянным освещением, на развитие индуцированныхопухолей молочных желез у крыс / И. К. Хаецкий // Вопр. экспериментальной онкологии Киев: Здо-ров'я, 1965. - Вып. 1. -С. 87-93.

28. Шабад JI. М. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте. / Л. М. Шабад. М. : Медицина, 1967. 384 с.

29. A novel melatonin metabolite, cyclic 3-hydroxymelatonin: A biomarker of in vivo hydroxy 1 radical generation / D. X. Tan, L. C. Manchester, R. J. Reiter et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 253. -P. 614-620.

30. Actions of melatonin in the reduction of oxidative stress / R. J. Reiter, D. X. Tan, C. Osuna et al. // J. Biomed. Res. 2000. - Vol. 7. - P. 444458.

31. Acutely administered melatonin restores hepatic mitochondrial physiologyуin old mice / Y. Okatani, A. Wakatsuki, R. J. Reiter et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003. - Vol. 35. - P. 367-375.

32. Angiogenesis in the uterus: potential regulation and relation to tumor angiogenesis / R. J. Torry, B. J. Rongish // Am. J. Reprod. Immunol. -1992.-Vol. 27.-P. 171-179.

33. Anisimov S. V. Genetic analysis of melatonin biology / S. V. Anisimov, N. Popovic // Rev. Neurosci. 2004. - Vol. 15. - P. 209-230.

34. Anisimov V. N. Effects of exogenous melatonin a review / V. N. Anisimov // Toxicol. Pathol. - 2003a. - Vol. 31, №. 6. - P. 589-603.

35. Anisimov V. N. Life span extension and cancer risk: myths and reality / V. N. Anisimov // Exp. Gerontol. 2001b. - Vol. 36. - P. 1101-1136.

36. Anisimov V. N. The role of pineal gland in breast cancer development / V. N. Anisimov // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003b. - Vol. 46. - P. 221234.

37. Anisimov V.N. Melatonin and colon carcinogenesis / V. N. Anisimov // The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy / C. Bartsch, H. Bartsch, D. E. Blask et al. // Berlin : Springer. -2001. P. 240-258.

38. Antiangiogenic activity of melatonin in advanced cancer patients / P. Lissoni, F. Rovelli, F. Malugani et al. // Neuroendocrine. Lett. 2001. -Vol. 22.-P. 45-47.

39. Arendt J. Human responses to light and melatonin / J. Arendt // Adv. Pineal Res. 1994.-Vol. 8.-P. 439-441.

40. Arendt J. Melatonin and the Mammalian Pineal Gland / J. Arendt // Chapman and Hall, London, 1995. P. 389-392.

41. Arnold F. Granulocyte-monocyte colony-stimulating factor as an agent for wound healing / F. Arnold, D. C. West // Pharmacol. Ther. 1991. - Vol. 52.-P. 407-422.

42. Aubert C. Effect of pinealectomy and melatonin on mammary tumor growth in Sprague-Dawley rats under different conditions of lighting / C. Aubert, P. Janiaud, J. Lecalvez // J. Neural Transmiss. 1980. - Vol. 47. - P. 121130.

43. Bard F. M. Radioprotective effect of melatonin assayed by measuring chromosomal damage in mitotic and meiotic cells / F. M. Bard, О. H. M. Habit, M. M. Harraz // Mutat. Res. 1999. - Vol. 444. - P. 367372.

44. Bartsch C. The antitumor activity of pineal melatonin and cancer enhancing life styles in industrialized societies / C. Bartsch, H. Bartsch // Cancer Causes Control.-2006.-Vol. 17.-P. 559-571.

45. Bartsch H. Differential effect of melatonin on slow and fast growing passages of a human melanoma cell line / H. Bartsch, C. Bartsch,

46. B. Flehmig // Neuroendocrinol. Lett. 1986. - Vol. 8. - P. 289-293.

47. Bartsch H. Effect of melatonin on experimental tumors under different photoperiods and times of administration / H. Bartsch, C. Bartsch // J. Neural. Transm. 1981. - Vol. 52. - P. 269-279.

48. Bartsch H. The effects of melatonin and constant light on the development of spontaneous endometrial carcinomas in aging BDII/Han rats appear to be exerted by modulating maturation of the reproductive system / H. Bartsch,

49. C. Batsrch, F. Deerberg. // Zschr. Gerontol. Ger. 1999. - Vol. 32. Suppl. 2.-P. 12.

50. Bartsch С. Melatonin in clinical oncology / C. Bartsch, H. Bartsch, M. Karasek // Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. 1. - P. 3038.

51. Basset P. Expression of the stromelysin gene of invasive carcinomas of the breast and other human tissues: a review / P. Basset, C. Wolf, P. Chambon // Breast Cancer Res. Treat. - 1993.-24, -P 185-193.

52. Bicknell R. Anticancer strategies involving vasculature: vascular targeting and the inhibition of angiogenesis / R. Bicknell, A. L. Harris // Sem. Cancer Biol. -1992. Vol. 3, - P. 399-407.

53. Biochemical reactivity of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species: a review of the evidence / R. J. Reiter, D. X. Tan, L. C. Manchester et al. // Cell Biochem. Biophys. 2002. - Vol. 34. - P. 237-256.

54. Biotherapy with the pineal immunomodulating hormone melatonin versusmelatonin plus aloe vera in unbeatable advanced solid neoplasms / P. Lissoni, L. Giani, S. Zerbini et al. // Nat. Immun. 1998. - Vol. 16. -P.27-33.

55. Blask D.E. Effects of melatonin on cancer: studies on MCF-7 human breast cancer cells in culture / D. E. Blask, S. M. Hill // J. Neural. Transm. 1986. - Vol. 21.- P. 433-449.

56. Blask D.E. The pineal: an oncostatic gland? / D. E. Blask, R. J. Reiter 11 The Pineal Gland. 1984. - P. 253-284.

57. Both physiological and pharmacological levels of melatonin reduce DNA adduct formation induced by the carcinogen safrole / D. X. Tan, R. J. Reiter, L. D. Chen//Carcinogenesis.-1994.-Vol. 15- P. 215-218.

58. Breier G. Functions of the VEGF/VEGF receptor system in the vascular system / G. Breier // Semin Thromb Hemost. 2000; - - Vol. 26. -P. 553-560.

59. Burden R. H. Superoxide and hydrogen peroxide in relation to mammalin cell proliferation / R. H. Burden // Free Radic. Biol. Med. et al. 1995. - Vol. 18. - P. 775-794.

60. Chemopre-ventive effects of melatonin on diethylnitrosamine and phenobarbital-induced hepatocarcinogenesis in male F344 rats / К. M. Rahman, S. Sugie, T. Watanabe et al. // Nutrition and cancer. -2003. Vol. 47, № 2.- P. 148-155.

61. Claustrat B. The basic physiology and pathophysiology of melatonin / B. Claustrat, J. Brun, G. Chazot // Sleep Med. Rev. 2005. - Vol. 45. -P. 11-24.

62. Combination of melatonin and tamoxifen as a chemoprophylaxis against N-nitroso-N-methylurea-induced rat mammary tumors / A. Kothari, A. Borges, A. Ingle et al. // Cancer Lett. 1997. - Vol. 111. - P. 59-66.

63. Conti A. Role of pineal melatonin and melatonin-induced-immuno-opioids in murine leukemogenesis / A. Conti, N. Haran-Ghera, G. J. M. Maestroni // Med. Oncol. Tumor Pharmacother. 1992. - Vol. 9. - P. 87-92.

64. Conti A. The clinical neuroimmunotherapeutic role of melatonin in oncology / A. Conti, G. J. M. Maestroni // J. Pineal Res. 1995. --Vol. 19.-P. 103-110.

65. Cos S. In vitro effects of melatonin on tumor cells / S. Cos, E. J. Sanchez-Barcelo // The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy / C. Bartsch, H. Bartsch, D. E. Blask et al. // Berlin : Springer, 2001. P. 221-239.

66. Cos S. Melatonin and mammary pathological growth / S. Cos, E. J. Sanchez-Barcelo // Front. Neuroendocrin. 2000. - Vol. 17. - P. 133170.

67. Cos S. Melatonin modulates growth factor activity in MCF-7 human breast cancer cells / S. Cos, D. E. Blask // J. Pineal Res. 1994. - Vol. 17. - P. 2532.

68. Coto-Montes A. Antioxidative effects of melatonin in Drosophila melanogaster: Antagonization of damage induced by the inhibition of cata-lase / A. Coto-Montes, R. Hardeland // J. Pineal Res. 1999.- Vol. 27.-P. 154-158.

69. Dakshayani К. В. Effect of melatonin on N-nitroso- diethylamine-induced hepatocarcinogenesis in rats with reference to biochemical circadian rhythms / К. B. Dakshayani, P. Subramanian // Toxicol. Mech. Methods. -2005.-P. 130-138.

70. Davison A. C. Bootstrap Methods and Their Application / A. C. Davison, D. V. Hinkley Cambridge : Cambridge University Press. - 1997. - 128 p.

71. Differential growth inhibitory effect of melatonin on two endometrial cancer cell lines / Y. Kanishi, Y. Kabayashi, S. Noda et al. // J. Pineal Res. -2000.-Vol. 28.-P. 227-233.

72. Dilman V.M. Effect of treatment with phenformin, di-phenylhydantoin or L-DOPA on life span and tumor incidence in СзН-Sn mice / V. M. Dilman V. N. Anisimov // Gerontology. 1980. - Vol. 26. - P. 241-245.

73. Disease incidence and longevity are unaltered by dietary antioxidant supplementation initiated during middle age in C57BL/6 mice / R. D. Lipman, R. T. Bronson, D. Wu et al. // Mech. Ageing Dev. 1998. -Vol. 103. P.-269-284.

74. Does melatonin induce apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells in vitro? / S. Cos, M. D. Mediavilla, R. Fernandez et al.// J. Pineal Res. -2002.-Vol. 32.-P. 90-96.

75. Dose-dependent effect of melatonin on life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice / V. N Anisimov., I. N. Alimova, D. A. Baturin et al. // Exp. Gerontol. 2003b. - Vol. 38. - P. 449-461.

76. Dose-related preventive and therapeutic effects of anti-oxidants-anticarcinogens on experimentally induced malignant tumors in Wistar rats / A. Evangelou, G. Kalpouzos, S. Karkabounas et al. // Cancer Lett. 1997. -Vol. 115.-P. 105-111.

77. Dreher D. Role of oxygen free radicals in cancer development / D. Dreher, A. F. Junod // Eur. J. Cancer. 1996. - Vol. 32A. - P. 30-38.

78. Durand R. E. The influence of microenvironmental factors during cancer therapy / R. E. Durand // In Vivo. 1994. - Vol. 8, № 5. p. 691-702.

79. Dvorak H.F. Vascular permeability factor vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumour angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy / H. F. Dvorak // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. -P. 4368-4380.

80. Effect of melatonin and physiological epiphysectomy on the development of spontaneous endometrial carcinoma in BDII/HAN rats / F. Deerberg, C. Bartsch, G. Pohlmeyer et al. // Cancer Biother. Radiopharm. 1997. -Vol. 12.-P. 420 - 421.

81. Effect of melatonin and pineal grafting on thymocyte apoptosis in aging mice / M. Provinciali, G. D. Stefano, D. Bulian et al. // Mech. Ageing Dev. 1996.-Vol. 90.-P. 1-19.

82. Effect of melatonin on life span and longevity, Melatonin : Biological Basis of Its Function in Health and Disease / V. N. Anisimov, S. R. Pandi-Perumal, D.P. Cardinali et al. // Landes Biosciences. 2006, - P. 45-59.

83. Effect of melatonin on mammary gland lesions in transgenic mice overexpressing N-ras proto-oncogene / M. D. Mediavilla, A. Guezmez, S. Ramos et al. // J. Pineal Res. 1997. - Vol. 22. - P. 86-94.

84. Effect of oxidative stress by iron on 4-hydroxynonenal formation and proliferative activity in hepatomas of different degrees of differentiation / A. Hammer, M. Ferro, H. M. Tillian et al. // Free Radic. Biol. Med. -1997.-Vol. 23.-P. 26-33.

85. Effects of low oral dose of melatonin, given 2-4 hours before habitual bedtime, on sleep in normal young humans / I. V. Zhdanova, R. J. Wurtman, C. Morabito et al. // Sleep. 1996. - Vol. 19. - P. 423-431.

86. Effects of melatonin on N-nitroso-N-methylurea-induced carcinogenesis in rats and mutagenesis in vitro (Ames test and COMET assay) / S. A. Musatov, V. N. Anisimov, V. Andre et al. // Cancer Lett. 1999. -Vol. 138.-P. 37-44.

87. Effects of melatonin on the cell cycle kinetics and "estrogen rescue" of MCF-7 human breast cancer cells in culture / S. Cos, D. E. Blask, A. Lemus-Wilson et al. // J. Pineal Res. 1991. - Vol. 10. - P. 36-42.

88. Effects of the pineal gland on the growth processes of Guerin epithelioma in male Wistar rats / A. Lewinski, E. Sewerynek, E. Wajs et al. // Cytobios. — 1993.-Vol. 73.-P. 89-94.

89. Evidence of prooxidant and antioxidant action of melatonin on human liver cell line HepG2 / R. A. Osseni, P. Rat, A. Bogdan et al. // Life Sci. 2000. -Vol. 68.-P. 387-399.

90. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor / N. Ferrara // J. Mol. Med. 1999. - Vol. 77. - P. 527-543.

91. Ferrara N. Timeline: VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors / N. Ferrara // Nat. Rev. Cancer. 2002. - - Vol. 2. - P. 795-803.

92. Fletcher R. Practical methods of optimization / R. Fletcher // New York : John Wiley & Sonh. 1987.- 196 p.

93. Folkman J. Angiogenic factors (review) / J. Folkman, M. Klagsbrun // Science.- 1987. Vol. 3. - P. 442-447,

94. Ghosh В. C. Effect of melatonin on hamster melanoma / В. C. Ghosh, A. A. H. Domieri, Т. K. Das Gupta // Surg. Forum. 1973. - Vol. 24. -P. 121-122.

95. Gompertz В. On the nature of the function expressive of the law of human mortality, and on the new mode of determining the values of life contingencies / B. Gompertz // Philosophical Transaction, The Royal Soc. -1825. Vol. 115.-P. 513-585.

96. Goto M. Melatonin content of the pineal gland in different mouse strains / M. Goto, I. Oshima, T. Tomita // J. Pineal Res. 1989. - Vol. 7. -P. 195-204.

97. Gupta D. Effect of exogenous melatonin on human natural killer (NK) cell activity. An approach to the immunomodulatory role of the pineal gland / D. Gupta, A. Attanasio, R. J. Reiter, Tubingen: Brain Research Promotion.- 1988.-P. 145-156.

98. Hamilton T. Influence of environmental light and melatonin upon mammary tumor induction / T. Hamilton // Br. J. Surg. 1969. - Vol. 56. -P. 764-766.

99. Hu D.N. Melatonin inhibits growth of cultured human uveal melanoma cells / D. N. Hu, J. E. Roberts // Melanoma Res. 1997. -Vol. 7.-P. 27-31.

100. Individual and synergistic actions of melatonin: Studies with vitamin E, vitamin C, glutathione and desferoxamine in liver ho-mogenates / E. Gitto, D. X. Tan, R. J. Reiter et al. // J. Pharm. Pharmacol. 2001. -Vol. 53.-P. 1393-1401.

101. Inhibition of cerebellar nitric oxide synthase and cyclic GMP production by melatonin via complex formation with colmodulin / D. Pozo, R. J. Reiter, J. R. Calvo et al. // J. Cell Biochem. 1997. - Vol. 65. -p. 430-442.

102. Inhibition of lung, mammary gland and colon tumors by melatonin / J. H. Weisburger, A. Rivenson, С. I. Choi et al. // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2003. - Vol. 44. - P. 1133-1134.

103. Inhibitory effect of low doses of melatonin on induction of preneoplastic liver lesions in a medium-term liver bioassay in F344 rats: relation to the influence of electromagnetic near field exposure / K. Imaida,

104. A. Hagiwara, H. Yoshino et al. // Cancer Lett. 2000. - Vol. 155. -P. 105-114.

105. Intracellular signaling pathways involved in the cell growth inhibition of glioma cells by melatonin / V. Martin, F. Неггега, P. Carrera-Gonzalez et al. // Cancer Res. 2006. - Vol. 66, № 2

106. Jankovic B. D. Effect of pinealectomy on immune reactions in the rat /

107. B. D. Jankovic, K. Isakovic, S. Petrovic // Immunology. 1970. - Vol. 8. -P. 1-5.

108. Karbownik M. Anticarcinogenic actions of melatonin which involve antioxidative processes: comparison with other antioxidants / M. Karbownik, A. Lewinski, R. J. Reiter // J. Biochem. Cell Biol. 2001. -Vol. 33.-P. 735-753.

109. Karbownik M. Potential anticarcinogenic action of melatonin and other antioxidants mediated by antioxidative mechanisms / M. Karbownik // Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23. - P. 39-44.

110. Klagsbrun M. Regulators for angiogenesis / M. Klagsbrun, P. A. D'Amore // Mol. Cell Biochem. 1991. - Vol. 53. - P. 217-239.

111. Klaunig J.E. The role of oxidative stress in carcinogenesis / J. E. Klaunig, L. M. Kamendulis // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2004. Vol. 44.-P. 239-267.

112. Kothari L. Influence of chronic melatonin on 9,10-dimethyl-l,2-benzanthrazene-induced mammary tumors in female Holtzman rats exposed to continuous light / L. Kothari // Oncology. 1987. - Vol. 44. - P. 64-69.

113. Kramer K. Antioxidanzien in der Onkologie / K. Kramer // Dtsch. Zschr. Onkol. -1994. Vol. 26, № 3. - S. 77-89.

114. Kumar A. C. Effect of melatonin on two stage skin carcinogenesis in Swiss mice / A. C. Kumar, U. N. Das // Med. Sci. Monit. 2000. - Vol. 6, №3,-P. 471-475.

115. Lapin V. Effect of some low molecular weight sheep pineal fractions and melatonin on different tumors in rats and mice / V. Lapin, I. Ebels // Oncology. 1976. - Vol. 33.- P. 11-13.

116. Leek R.D. Cytokine network in solid human tumors: regulation of angiogenesis / R. D. Leek, A. L. Harris, С. E. Lewis // J. Leukocyte Biol. -1994.-Vol. 56. P. 423-435.

117. Lemus-Wilson A. Melatonin blocks the stimulatory effects of prolactin on human breasts cancer cell growth in culture / A. Lemus-Wilson, P. A. Kelly, D. E. Blask // Br. J. Cancer. 1995. - Vol. 72. - P. 1435-1440.

118. Light deprivation, electromagnetic fields and mammary carcinogenesis / V. N. Anisimov, О. V. Zhukova, D. Sh. Beniashvili et al. // Adv. Pineal Res. 1994. - Vol. 7. - P. 229-234.

119. Lipid peroxidation and antioxidant status in colorectal cancer / E. Skrzydlewska, S. Sulkowski, M. Koda et al. // World J. Gastroenterol. -2005.-Vol. 11.-P. 403-406.

120. Lipid peroxidation in rat AH-130 hepatoma cells enriched in vitro with arachidonic acid / R. A. Canuto, G. Muzio, M. E. Biocca et al. // Cancer Res. -1991,- Vol. 51P. 4603-4608.

121. Lissoni P. Is there a role for melatonin in supportive care? / P. Lissoni // Support Care Cancer. 2002. - Vol. 10. - P. 110-116.

122. Liu F. Pineal indoles stimulate the gene expression of immunomodulating cytokines / F. Liu, Т. B. Ng, M. C. Fung // J. Neural. Transm. 2001. - Vol. 108. - P. 397-405.

123. Maestroni G. J. M. Role of the pineal gland in immunity II. Melatonin enhances the anti-body response via an opiatergic mechanism / G. J. M. Maestroni, A. Conti W. Pierpaoli // Clin. Exp. Immunol. 1994. -Vol. 68.-P. 384-391.

124. Maestroni G.J.M. The immunoneuroendocrine role of melatonin / G. J. M. Maestroni//J. Pineal Res.- 1993. -Vol. 14.-P. 1-10.

125. Mammary carcinogenesis induced in Wistar: Han rats by thecombination of ionizing radiation and dimethyl-benz(a)anthracene: prevention with melatonin / K. Mockova, M. Mnichova, P. Kubatka et al. // Neoplasma. 2000. - Vol. 47. - P. 227-229.

126. Meki A.R. B1 induces apop-tosis in rat liver: protective effect of melatonin / A. R. Meki, S. K. Abdel-Ghaffar, I. Gibaly // Neuroendocrinol. Lett. 2001. - Vol. 22.- P. 417-426.

127. Melatonin acts as antioxidant and prooxidant in an organotypic slice culture model of Alzheimer's disease / K. L. Clapp-Lilly, M. A. Smith, G. Perry et al. //Neuro Report. 2001. - Vol. 12. - P. 1277-1280.

128. Melatonin and cell death: differential actions on apoptosis in normal and cancer cells / R. M. Sainz, J. C. Mayo, C. Rodriguez et al. // CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 2003. - Vol. 60. - P. 1407-1426.

129. Melatonin and its derivatives cyclic 3-hydroxymelatonin, Nl-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine and 6-hydroxymelatonin reduce oxidative damage induced by Fenton reagents / S. Lopez-Burillo, D. X. Tan,

130. V. Rodriquez-Gallego et al. // J. Pineal Res. 2003. - Vol. 34. - P. 17884.

131. Melatonin and its precursors scavenge nitric oxide / Y. Noda, A. Mori, R. Liburty et al. // J. Pineal Res. 1999. - Vol. 27. - P. 159-164.

132. Melatonin and radioprotec-tion from genetic damage: in vivo / in vitro studies with human volunteers / Vijayalaxmi, R. J. Reiter, T. S. Herman et al. // Mu-tat. Res. 1996. - Vol. 371.- P. 221-228.

133. Melatonin as a radioprotective agent: a review / Vijayalaxmi, R. J. Reiter, D. X. Tan et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004. -Vol. 59.-P. 639-653.

134. Melatonin as an antioxidant: biochemical mechanisms and pathophysiological implications in humans / R. J. Reiter, D. X. Tan, J. C. Mayo et al. // Acta Biochim. Polonica. 2003. - Vol. 50. №.4. -P. 1129-1146.

135. Melatonin as an effective protector against doxorubicin-induced cardiotoxicity / X. Liu, Z. Chen, С. C. Chua et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. 254-263.

136. Melatonin directly scavenges hydrogen peroxide: A potentially new metabolic pathway of melatonin biotransformation / D. X. Tan, L. C. Manchester, R. J. Reiter et al. // Free Radic. Biol. Med. 2000. -Vol. 29.-P. 1177-1185.

137. Melatonin in oncology. Melatonin biosynthesis, physiological effects, and clinical applications / D. E. Blask, H. S. Yu, R. J. Reiter et al. // CRC Press, Boca Raton, 1993, - P. 447-475.

138. Melatonin increases both life span and tumor incidence in female CBA mice / V. N. Anisimov, N. Y. Zavarzina, M. A. Zabezhinski et al. // J. Gerontol. Biol. Sci. 2001. - Vol. 56A. - P. B311-B323.

139. Melatonin increases gene expression for antioxidant enzymes in rat brain cortex / M. Kotler, C. Rodriguez, R. M. Sainz et al. // J. Pineal Res. 1998. - Vol. 24.- P. 83-89.

140. Melatonin induces gamma-glutamylcysteine synthetase mediated by activator protein-1 in human vascular endothelial cells / Y. Urata, S. Honma, S. Goto et al. // Free Radic. Biol. Med. 1999. - Vol. 27. - P. 838-847.

141. Melatonin inhibition and pinealectomy enhancement of 7,12-dimethylbenza. anthracene-induced mammary tumors in the rat / L. Tamarkin, D. Cohen, C. Roselle [et al.] // Cancer Res. 1981. -Vol. 41.-P. 4432-4436.

142. Melatonin inhibits proliferation and melano-genesis in rodent melanoma cells / A. Slominski, D. Pruski // Exp. Cell Res. 1993. -Vol. 206.-P. 189-194.

143. Melatonin inhibits telomerase activity in the MCF-7 tumor cell line both in vivo and in vitro / M. M. Leon-Blanco, J. M. Guerrero, R. J. Reiter et al. //J. Pineal Res. 2003. - Vol. 35.-P. 204-211.

144. Melatonin is a scavenger of peroxynitrite / E. Gilad, S. Cuzzocrea, B. Zingarelli et al. // Life Sci. 1997. - Vol. 60. - P. 169-174.

145. Melatonin is protective in necrotic but not in caspase-dependent, free radical-independent apoptotic neuronal cell death in primary neuronal cultures / C. Harms, M. Lautenschlager, A. Bergk // FASEB J. 2000- Vol. 14.-P. 1814-1824.

146. Melatonin modulates the oxidant-antioxidant Imbalance during N-nitrosodiethylamine induced hepatocarcinogenesis in rats / К. B. Dakshayani, P. Subramanian, T. Manivasagam et al. // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. -2005. Vol. 8, №2.-P. 316-321.

147. Melatonin prevents death of neuroblastoma cells exposed to the Alzheimer amyloid peptide / M. A. Pappolla, M. Sos, R. A. Omar et al. // J. Neurosci. 1997. — Vol. 17.-P. 1683-1690.

148. Melatonin protects neurons from singlet oxygen-induced apoptosis /

149. C. M. Cagnoli, C. Atabay, E. Kharlamova et al. // J. Pineal Res. 1995. -Vol. 18.-P. 222-226.

150. Melatonin regulation of antioxidant enzyme gene expression / J. C. Mayo, R. M. Sainz, I. Antolin et al. // Cell Mol. Life Sci. 2002. -Vol. 59.-P. 1706-1713.

151. Melatonin therapy of advanced human malignant melanoma / R. Gonzalez, A. Sanchez, J. A. Ferguson et al. // Melanoma Res. 1991-Vol. l.-P. 237-243.

152. D. E. Blask, R. T. Dauchy, L. A. Sauer et al. // Carcinogenesis. 2004. -Vol. 25.-P. 860-951.

153. Melatonin, free radicals and cancer initiation / R. J. Reiter, D. X. Tan, B. Poeggeler et al. // Advances in Pineal Research. 1994. - Vol. 7. -P. 211-228.

154. Melatonin, immune function and aging / V. Srinivasan, G. J. M. Maestroni, D. P. Cardinali et al. // Immun. Ageing. 2005. - Vol. 2,-P. 17.

155. Melatonin, mitochondrial homeostasis and mitochondrial-related diseases / D. Acuna-Castroviejo, G. Escames, A. Carozo, J. et al. // Curr. Topics Med. Chem. 2002. - Vol. 2. - P. 133-152.

156. Melatonin: A peroxyl radical scavenger more potent than vitamin E /

157. C. Pieri, M. Marra, R. Monari et al. // Life Sci. 1994 (suppl). - Vol. 55.-P. 271-276.

158. Melatonin: A potent, endogenous hydroxyl radical scavenger /

159. D. X. Tan, L. D. Chen, B. Poeggeler et al. // Endocrine J. 1993. - Vol. 1-P. 57-60.

160. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics / Vijayalaxmi, C. R. Thomas, R. J. Reiter et al. // J. Clin. Oncol. 2002. -Vol. 20.-P. 2575-2601.

161. Melatonin-induced inhibition of proliferation and GVS cell cycle transition delay of human choriocarcinoma Jar cells: possible involvement of MT2 (MELiB) receptor / S. Y. W. Shiu, L. Li, J. N. Xu et al. // J. Pineal Res. 1999.-Vol. 27.-P. 183-192.

162. Melatonin's inhibitory effect on growth of ME-180 human cervical cancer cells is not related to intracellular glutathione concentrations / L. D. Chen, B. Z. Leal, R. J. Reiter et al. // Cancer Lett. 1995,- Vol. 91.-P. 153-159.

163. Metformin extends life span of HER-2/neu transgenic mice and in combination with melatonin inhibits growth of transplantable tumors in vivo / V. N. Anisimov, P. A. Egormin, T. S. Piskunova et al. // Landes Bioscience.-2010.-P. 188-197

164. Mills E. Melatonin in the treatment of cancer: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis / E. Mills, P. Wu, D. Seely // J. Pineal Res. 2005. - Vol. 39. - P. 360-366.

165. Missiry M.A. Influence of melatonin on proliferation and antioxidant system in Ehrlich ascites carcinoma cells / M. A. Missiry, A. F. Aziz // Cancer Lett. 2000. - Vol. 151- P. 119-125.

166. Modifying effect of melatonin on diethylnitrosamine (DEN)-phenobarbital (PB) induced rat hepatocarcinogenesis / S. Sugie, K. Okamoto, J. Ushida et al. // Proc. of 57th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association. 1998, - P. 306.

167. Modulation of human lymphoblast-toid interferon activity by melatonin in metastatic renal cell carcinoma: A phase II study / B. Neri, C. Fiorelli, F. Moroni et al.//Cancer. 1994,-Vol. 73,-P. 3015-3019.

168. Modulatory effects of melatonin on genotoxic response of reference mutagens in the Ames test and the comet assay / S. A. Musatov, V. N. Anisimov, V. Andre, // Mutat. Res. 1998. - Vol. 417.- P. 75-84.

169. N-acetyl-N-formyl-5-metoxykynuramine, a biogenic amine and melatonin metabolite, functions as a potent antioxidant / D. X. Tan, L. C. Manchester, S. Burkhardt et al. // FASEB J. 2001. - Vol. 15. -P. 2294-2296.

170. Neuroendocrine and endocrine correlates to hamster melanoma growth in vitro / M. J. Walker, P. K. Chaudhuri, C. W. Beattie et al. // Surg. Forum. 1978.-Vol. 29.-P. 151-152.

171. Neurohormone melatonin prevents cell damage: Effect on gene expression for antioxidant enzymes / I. Antolin, C. Rodriguez, R. M. Sainz et al. // FASEB J. 1996. - Vol. 10. - P. 882-890.

172. Nimesulide and melatonin in mammary carcinogenesis prevention in female Sprague-Dawley rats / P. Kubatka, K. Kalicka, M. Chamilova et al. // Neoplasma. 2002. - Vol. 49. - P. 255-259.

173. Oxidative damage to catalase induced by peroxyl radicals: Functional protection by melatonin and other antioxidants / J. C. Mayo, D. X. Tan, R. M. Sainz et al. // Free Radic. Res. 2003. - Vol. 37. - P. 543-553.

174. Oxidative stress in breast cancer / F. Tas, H. Hansel, A. Belce, // Med. Oncol. 2005. - Vol. 22. - P. 11-16.

175. Oxidative stress in carcinogenesis. Correlation between lipid peroxidation and induction of preneoplastic lesion in rat hepatocarinognesis/ Y. Sanchez-Parez, C. Carrasco-Legleu, C. Garcia-Cuellar et al,. // Cancer Lett. 2005. - Vol. 217.- P. 25-32.

176. Panzer A. The validity of melatonin as an oncostatic agent / A. Panzer, M. Viljoen // J. Pineal Res. 1997. - Vol. 22. - P. 184-202.

177. Parkin D. M. Cancer burden in the year 2000. The global picture / D.M. Parkin, F. I. Bray, S. S. Devesa 11 Eur. J. Cancer. 2001. - Vol. 37. -P. 4-66.

178. Pathways through which a regimen of melatonin and retinoic acid induced apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells / K. Eck-Enriquez, T. L. Kiefer, L. L. Spriggs et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2000. - Vol. 61.-P. 229-239.

179. Pawlikowski M. Oncostatic action of melatonin: facts and question marks / M. Pawlikowski, K. Winczyk, M. Karasek // Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. 1.- P. 24-29.

180. Pentney P. An investigation of melatonin in the gastrointestinal tract / P. Pentney 11 PhD thesis. -1995. Vol. 5. - P. 1-6.

181. Pharmacology and physiology of melatonin in the reduction of oxidative stress in vivo / R. J. Reiter, D. X. Tan, W. Qi et al. // Biol. Signals Recept. -2000.- Vol. 9. P. 160-171.

182. Physiological concentrations of melatonin inhibit nitric oxide synthase in rat cerebellum / D. Pozo, R. J. Reiter, J. R. Calvo et al. // Life Sci. -1994. Vol. 55. - P. 455-460.

183. Physiological concentrations of melatonin inhibit nitric oxide synthase in the ,rat hypothalamus / I. Bettahi, D. Pozo, C. Osuna et al. // J. Pineal Res.-1996.- Vol. 20,-P. 205-210.

184. Pierpaoli W. Melatonin: a principal neuroimmunoregulatory and antistress hormone: its anti-aging effect / W. Pierpaoli, G. J. Maestroni //I1.munol. Lett. 1987,-Vol. 16.-P. 355-361.

185. Pierrefiche G. Oxygen radicals, melatonin and aging / G. Pierrefiche, H. Laborit // Exp. Gerontol. 1995. - Vol. 30. - P. 213-227.

186. Possible mechanism of action of melatonin attenuation of haloperidol-induced orofacial dyskinesia / P. S. Naidu, A. Singh, P. Kaur et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2003. - Vol. 74. - P. 641-648.

187. Potent protective effect of melatonin on in vivo paraquat-induced oxidative damage in rats / D. Melchiorri, R. J. Reiter, A. M. Attia, et al. // Life Sci. -1995. Vol. 56.- P. 83-89.

188. Preventive and curative effect of melatonin on mammary carcinogenesis induced by dymethylbenza.anthracene in the female Sprague-Dawley rat / V. Lenoir, M. Beau, Yon De et al. // Breast Cancer Res. 2005. - Vol. 7, № 4. - P. 470-476.

189. Prooxidant activity of melatonin promotes fas-induced cell death in human leukemic Jurkat cells / A. Wolfler, H. C. Caluba, P. M. Abuja et al. // FEBS Lett. -2001,- Vol. 502. P. 127-131.

190. Prospects for chemoprevention of cancer / R. M. Tamimi, P. Lagiou, H. O. Adami // J. Intern. Med. 2002. - Vol. 251. - P. 286-300.

191. Protective effect of melatonin against hippocampal DNA damage induced by intraperitoneal administration of kainate to rats / T. Uz, P. Giusti, D. Franceschini et al. // Neuroscience. 1996. - Vol. 73. — P. 631-636.

192. Protective role of Apigenin on the status of lipid peroxidation and antioxidant defense against hepatocarcinogenesis in Wistar rats / J. P. Singh, K. Selvindran, S. M. Banu et al. // Phytomedicine. 2004. - Vol. 11.-P. 309-314.

193. Rao G. N. Effect of melatonin and linoleic acid on mammary cancer in transgenic mice with c-neu breast cancer oncogene / G. N. Rao, E. Ney, R. A. Herbert // Breast Cancer Res. Treatm. 2000. - Vol. 64. - P. 287-296.

194. Regression of NMU-induced mammary tumors with the combination of melatonin and 9-cis-retinoic acid / K. Melancon, Q. Cheng, T. L. Kiefer et al. // Cancer Lett. 2005. - Vol. 227. - P. 29-48.

195. Regulation of microvascular permeability by vascular endothelial growth factors / D. O. Bates, N. J. Hillman, B. Williams et al. // J. Anat. -2002.-Jun;-P. 581-560.

196. Reiter R. J. The pineal and its hormones in the control of reproduction in mammals / R. J. Reiter // Endocrin. Rev. 1980,- Vol. 1- P. 109-131.

197. Rhythms of glutathione peroxidase and glutathione reductase in brain of chick and their inhibition by light / M. I. Pablos, R. J. Reiter, G. G. Ortiz et al. // Neurochem. Int. 1998. - Vol. 32.- P. 69-75.

198. Risau W. Embryonic angiogenesis factors (review) / W. Risau // Pharmacol. Ther. 1991.-Vol. 51. - P. 371-376.

199. Rodriguez C. Melatonin regulates glucocorticoid receptor: an answer to its antiapoptotic action in thymus / R. M. Sainz, J. C. Mayo, R. J. Reiter et al. // FASEB J. 2000. - Vol. 13.- P. 1547-1556.

200. Rogers P. A. W. Endothelial cell migratory signal produced by human endometrium during the menstrual cycle / P. A. W. Rogers, К. M. Abberton, B. Susil // Human Reprod. 1992. - Vol. 7. - P. 10611066.

201. Role of the tumour microenvironment in mediating response to anti-angiogenic therapy / Y. Jung, S. Ahmad, Y. Akagi et al. // Cancer Metastasis 2000. - Vol. l.-P. 16-24.

202. Sauer L.A. Polysaturated fatty acids, melatonin and cancer prevention / L. A. Sauer, R. T. Dauchy, D. E. Blask // Biochem. Pharmacol. 2001. -Vol. 61.-P. 1455-1462.

203. Scavenging of reactive oxygen species by melatonin / L. Y. Zang, G. Cosma, H. Gardner et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1998. -Vol. 1425.-P. 467-477.

204. Shah P.N. Effect of melatonin on mammary carcinogenesis in intact and pinealectomized rats in varying photoperiods / P. N. Shah, M. C. Mhatre, L. Kothari // Cancer Res. 1984. - Vol. 44. - P. 3403-3407.

205. Shaw R. J. The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin / R. J. Shaw // Science. Vol. 6. -2005.-P. 1642-1646.

206. Skwarlo-Sonta K. Melatonin in immunity: comparative aspects / K. Skwarlo-Sonta // Neu-rondocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23. - P. 61-66.

207. Sledge GW Jr. Vascular endothelial growth factor in breast cancer: biologic and therapeutic aspects / G. W. Sledge Jr // Semin. Oncol. 2002; -Vol. 29.-P. 147-57.

208. Stanberry L. R. Photoperiodic control of melanoma growth in hamster: Influence of pinealectomy and melatonin / L. R. Stanberry, Т. K. Das Gupta, C. W. Beattie // Endocrinology. 1983. - Vol. 113. -P. 469-475.

209. Stevens R.G. Circadian disruption and breast cancer / R. G. Stevens // The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms inmalignancy / С. Bartsch, H. Bartsch, D. E. Blask et al. // Berlin : Springer, -2001. P. 511-517.

210. Subramanian A. Melatonin, a suppressor of spontaneous murine mammary tumors / A. Subramanian, L. Kothari // J. Pineal Res. 1991. -Vol. 10.-P. 136-140.

211. Subramanian A. Suppressive effect by melatonin on different phases of 9,10-dimethyl-l,2-benzanthracene (DMBA)-induced rat mammary gland carcinogenesis/ A. Subramanian, L. S. Kothari // Anticancer Drugs. -1991.-Vol. 2.-P. 297-303.

212. The pineal control of aging: the effects of melatonin and pineal grafting on survival of older mice / W. Pierpaoli, A. Dall'Ara, E. Pedrinis et al. //Ann. NY Acad. Sci. 1991. - Vol. 621. - P. 291-313.

213. The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy / C. Bartsch, H. Bartsch, D. E. Blask et al. // Berlin : Springer.--2001.-578 p.

214. The pineal neurohormone melatonin prevents in vivo and in vitro apoptosis in thymocytes / R .M. Sainz, J. C. Mayo, H. Uria et al. //J. Pineal Res.- 1995,-Vol. 19,-P. 178-188.

215. The protective role of endogenous melatonin in carageenan-induced pleurisy in the rat / S. Cuzzocrea, D. X. Tan, G. Costantino et al. // FASEB J. 1999. - Vol. 13. - P. 1930-1938.

216. The role of oxidative stress in chemical carcinogenesis / J. E. Klaunig, Y. Xu, J. S. Isenberg et al. // Environ. Health Perspect. 1998. --Vol. 106.-P. 289-295.

217. Tian Y. M. Melatonin rejuvenates degenerated thymus and redresses peripheral immune functions in aged mice / Y. M. Tian, G. Y. Zhang, Y. R. Dai//Immunol. Lett.-2003,-Vol. 88.-P. 101-104.

218. Vascular endothelial growth factor. A cytokine, modulating angiogenesis in rheumatoid arthritis / A. E. Koch, L. A. Harlow, G. K. Haines et al. // J. Immunol. 1994. - Vol. 152. - P. 4149-4156.

219. Vijayalaxmi Melatonin reduces gamma radiation-induced primary DNA damage in human blood lymphocytes / Vijayalaxmi, R. J. Reiter, M. L. Meltz // Mutat. Res. -1998. Vol. 397. - P. 203-208.

220. Yu Q. Melatonin inhibits apoptosis during early B-cell development in mouse bone marrow / Q. Yu, S. C. Miller, D. G. Osmond et al. // J. Pineal Res. 2000. - Vol. 29.- P. 86-93.