Влияние хлорида лития на активацию нейтрофилов при системном воспалении. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Касаткина Ирина Сергеевна

• Касаткина Ирина Сергеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Касаткина Ирина Сергеевна

1.2 Патофизиология синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса

1.3 Литий и его роль в физиологии в патофизиологии человека

1.4 Регулирующее влияние лития на воспалительные процессы

1.5 Роль нейтрофилов в развитии системного воспалительного ответа и сепсиса

1.6. Влияние лития на нейтрофилы, эндотелиоциты и процессы активации и функционирования клеток в развитии воспаления

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинического материала

2.2 Лабораторные исследования лейкоцитов

2.3 Методы статистического анализа полученных результатов

Глава 3 ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ВЛИЯНИЯ ХЛОРИДА ЛИТИЯ НА АКТИВАЦИЮ НЕЙТРОФИЛОВ ПРИ СИСТЕМНОМ ВОСПАЛЕНИИ

3.1 Влияние хлорида лития на нейтрофилы

3.2 Влияние хлорида лития и сыворотки крови септических больных на уровень провоспалительной активации нейтрофилов доноров

3.3 Влияние хлорида лития и сыворотки крови пациентов с системным воспалительным ответом на уровень провоспалительной активации нейтрофилов доноров

3.4 Влияние хлорида лития на уровень апоптоза и некроза нейтрофилов пациентов с септическим шоком

3.5 Влияние хлорида лития и сыворотки пациентов с ССВО после операций на сердце с искусственным кровобращением на апоптоз и некроз интактных нейтрофилов

3.6 Влияние хлорида лития и сывороток пациентов с септическим шоком и системным воспалительным ответом после ИК на интактные нейтрофилы

3.8 Влияние хлорида лития и сывороток септических больных на уровень фосфорилирования р-БЯКШ, р-38 и GSK-3p нейтрофилов

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выводы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние хлорида лития на активацию нейтрофилов при системном воспалении.»

Актуальность темы исследования

Синдром системного воспалительного ответа в современной медицине считается типовым патологическим процессом, реализующимся в ответ на воздействия различного рода факторов агресии, как инфекционного (вирусы , грибы, бактерии), так и неинфекционного (оперативные вмешательства большого объема на стерильных органах, травмы внутренних органов, воздействие температурных факторов, ионизирующего излучения) генеза [14] и проявляющимся безконтрольной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, их тотальным распространением через гистогематические барьеры с дальнейшей инфильтрацией иммунокомпетентными клетками органов-мишеней [82, 104, 136, 154], что приводит через различные временные интервалы к полиорганной недостаточности, являющейся наиболее частой причиной летальных исходов в палатах интенсивной терапии.

Наиболее важную роль в возникновении, прогрессировани, регуляции воспаления, а также развитии при нем осложнений играют нейтрофильные лейкоциты. Иммунный ответ на альтерацию клеток, органов и тканей или инфекционный агент сопровождается с инициации нейтрофилами одновременной секреции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, что направлено, главным образом, на отграничение, нейтрализацию и/или ограничение повреждающего агента и восстановление ткани/клеток или замещение их соединительно-тканными структурами [13, 53, 85, 116, 140].

Чувствительными маркерами, успользуемыми для детекции системного воспалительного ответа, общепризнаны молекулы CD11b и СD66b, которые в физиологических условияз локализуются в гранулах нейтрофилов. При действии флогогенных факторов на структуры организм нейтрофилбные гранулы лавинообразно сливаются с цитоплазматической мембраной, а их содержимое постепенно экспонируется на поверхность (происходит дегрануляция). СЭ11Ь соединяясь с рецепторами ICAM-1, распологающимеся на эндотелиальных

клетках, обеспечивает адгезию нейтрофилов и их последующую миграцию через эндотелиальный барьер и базальную мембрану в очаг воспаления [64, 83, 115, 162, 190]. Одновременно с этим молекулы СЭ66Ь инициируют агрегацию нейтрофилов [161, 205, 211].

Лабораторная оценка выраженности экспрессии CD11b и СD66b на нейтрофилах широко используются в практической медицине: достоверно известно, что их уровень существенно повышается при политравмах, ожоговой болезни, бактериальных инфекцияй [15, 92, 103, 202, 210], а также при сепсисе [50, 88, 111, 190]. Однако при формировании гиперэргического варианто иммунного ответа, сопровождающегося гиперактивацией нейтрофилов и других иммунокомпетентныз клеток, дезориентацией процессов их миграции в ткани, чрезмерным накоплением провоспалительных цитокинов в очаге воспаления, крови, лимфе, так называемой «цитокиновой бурей», последующим «иммунным параличом», при отсутствии своевременной коррекции планомерно приводит к росту осложненных форм и повышению летальности у пациентов [60, 77, 92, 119, 203].

Нейтрофилы по сравнению с остальными клетками человеческого организма живут недолго: максимальное время существования нейтрофила не превышает пяти дней. В физиологических условиях, а также при контролируемом воспалении жизненный цикл большиства лейкоцитов (в том числе, и нейтрофилов) завершается спонтанным апоптозом, что исключает развитие излишней стимуляции иммунного ответа и формирование порочного круга с вовлечением в альтерацию исходно интактных органов и тканей.

Жизнеобеспечение больных при критических состояниях и после их завершения является насущной, пока не решенной проблемой и в мире, и в РФ. Неразрешаемое, длительно текущее воспаление, сопровождаемое страданием множества клеточных структур, развитием и прогрессированием полиорганной недостаточности, неконтролируемые иммунные процессы и повышенная восприимчивость к антигенным структурам (вторичные и первичные) являются основополагающими факторами высокого риска смертельного исхода, что

обусловливает актуальный поиск принципиально новых подходов для патогенетического воздействия не только на флогогенные факторы, но и на факторы, инициирующие развертывание бесконтрольного иммунного ответа.

На сегодняшний день не существует достаточно предсказуемых и эффективных способов купирования гиперактивированного состояния иммунной системы, поэтому одной из ключевых задач современной патофизиологии и реаниматологии является поиск механизмов, препаратов для профилактики и купирования синдрома системного воспалительного ответа, или предотвращения его последующих осложнений. По-нашему мнению, эффективным средством в этом плане может оказаться хлорид лития, что требует углубленных патофизиологических исследований.

Цель исследования - обосновать влияние хлорида лития на функциональное состояние нейтрофилов при системном воспалении.

Задачи исследования

1. Выявить механизм влияния хлорида лития на нейтрофилы, активированные липополисахаридом, пептидом формил-Мет-Лей-Про (fMLF) или сывороткой септических пациентов.

2. Изучить влияние хлорида лития на нейтрофилы, активированные сывороткой пациентов с синдромом системного воспалительного ответа после оперативного вмешательства на сердце с искусственным кровообращением.

3. Исследовать влияние различных концентраций хлорида лития на апоптоз нейтрофилов, активированных сывороткой пациентов с септическим шоком и синдромом воспалительного ответа после оперативного вмешательства на сердце с искусственным кровообращением.

4. Определить оптимальную концентрацию хлорида лития на различных моделях активации нейтрофилов in vitro для рекомендации к использованию его в клинике при критических состояниях.

Связь данного исследования с планом научных исследований НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского ФНКЦ РР

Диссертационное исследование выполнено в рамках научно-исследовательской работы Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» (ФНКЦ РР) «Инновационные методы диагностики, лечения и прогнозирования исходов инфекционных осложнений у пациентов с тяжелыми повреждениями головного мозга» (№ 0563-2019-0019).

Патентная и интеллектуальная чистота

Диссертационная работа по теме: «Влияние хлорида лития на воспалительную активацию нейтрофилов при системном воспалении» охраноспособна. Диссертационных работ в Российской Федерации не проводилось.

Научная новизна

В результате проведенного исследования установлено, что лития хлорид оказывает противовоспалительное действие на нейтрофилы человека. Впервые оценка противовоспалительных свойств лития хлорида осуществлена по уровню экспрессии молекул CD11b и CD66b на поверхности интактных нейтрофилов под воздействием сывороток пациентов с септическим шоком и после операций на сердце с искусственным кровообращением. Отмечено, что лития хлорид снижает уровень экспрессии этих молекул на поверхности нейтрофилов, ингибируя процесс их активации и дегрануляции и оказывает противовоспалительный эффект как на нейтрофилы, предварительно активированные бактериальными агентами 1МЬР и ЛПС, так и на нейтрофилы, активированные сыворотками пациентов с септическим шоком и сыворотками пациентов с синдромом воспалительного ответа, развившимся после операций на сердце с искусственным кровообращением. Было установлено, что лития хлорида в дозе 3 ммоль/л и выше способен индуцировать спонтанный апоптоз нейтрофилов, активированных сыворотками пациентов с системным воспалительным ответом инфекционного и неинфекционного генеза.

Получены новые научные знания о влиянии сывороток пациентов с системным воспалительным ответом инфекционного и неинфекционного генеза и лития хлорида на фосфорилирование киназы ЕЯКШ и МАР-киназы р38, -

участников сигнального клеточного каскада, который активируется в ответ на провоспалительные сигналы методом вестерн-блоттинга. Выявлена роль фосфорилированной формы ГСК-3р в нейтрофилах на воспалительную активацию нейтрофилов.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные новые научные знания о молекулярных механизмах реализации противовоспалительных свойств хлорида лития позволят приступить к их доклинической оценке in vivo и возможной разработке лекарственной формы, применение которой позволит ограничить гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, их проникновение через гистогематические барьеры в ткани и послужит профилактике развития полиорганной недостаточности при септическом шоке, заболеваниях, сопровождающихся системным воспалительным ответом, а также после операций на сердце с использованием аппарата для искусственного кровообращения.

Методология и методы исследования

С помощью иммунофлуоресцентного анализа и вестерн-иммуноблотинга изучены молекулярные механизмы реализации противовоспалительных свойств различных доз лития хлорида на предварительно активированные нейтрофилы. Методология диссертационной работы включает разносторонний анализ отечественной и зарубежной литературы, формулирование цели и задач исследования. Для решения поставленных задач были исследованы противовоспалительные свойств лития хлорида на нейтрофилах здоровых добровольцев. Нейтрофилы были активированы бактериальными агентами, сыворотками крови пациентов с септическим шоком и сыворотками пациентов с развившимся системным воспалительным ответом после операций на сердце с использованием искусственного кровообращения. Пациентов обследовали в соответствии с разработанным критериями включения и исключения из исследования, утвержденным дизайном, стандартами и правилами клинической практики в РФ. Для этого использовали утвержденные протоколы терапии, стандартизованные лабораторные и инструментальные методы исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Воздействие сывороток пациентов с септическим шоком и после операций на сердце с искусственным кровообращением на интактные нейтрофилы вызывает активацию последних, что сопровождается ростом экспрессии молекул CD11b и CD66b на поверхности интактных нейтрофилов.

2. Лития хлорида в дозе 3 ммоль/л и выше способен индуцировать спонтанный апоптоз нейтрофилов, активированных сыворотками пациентов с системным воспалительным ответом инфекционного и неинфекционного генеза, а также снижать уровень экспрессии молекул CD11b и CD66b на поверхности интактных нейтрофилов, несмотря на предшествующее стимулирующее воздействие сывороток пациентов с септическим шоком и после операций на сердце с искусственным кровообращением.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность диссертационного исследования базируется на комплексном обследовании достаточного количества биологического материала от пациентов с септическим шоком и пациентов с развившимся системным воспалительным ответом после операций на сердце с искусственным кровообращением, статистическом анализе изученных показателей с помощью параметрических и непараметрических методов. Количество проб от обследуемых, а также характеристики пациентов в каждой группе исходно статистически обосновано и достаточно для получения достоверных результатов. Первичная документация проверена ФНКЦ РР (акт проверки от 23 ноября 2021 г).

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены на XXI Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (г. Москва 15-16.11.2019 г.), 15-16 ноября 2019, Москва XX Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях», 40-м Международном симпозиуме по интенсивной терапии и неотложной медицине (24-27.03.2020, Брюссель, Бельгия), XXII Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» 13-14.11.2020. Результаты

исследования также используются в учебном процессе кафедр патологической физиологии и анестезиологии и реаниматологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФНКЦ РР. Публикации

Основные результаты по теме исследования опубликованы в 4 научных работах в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для публикации научных результатов диссертационных работ. Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, литературного обзора, главы, содержащей материал и методы исследования, главы, отражающей результаты собственных исследований, обсуждения и заключения, списка цитированной литературы. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 4 рисунка. Список литературы включает 216 источников.

ГЛАВА 1. СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ТОЧКИ ВЛИЯНИЯ ХЛОРИДА ЛИТИЯ НА ЕГО ВЫРАЖЕННОСТЬ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Медико-социальная значимость сепсиса

Термин «сепсис» происходит от греческого оцщ, что означает разложение, гниение. Он описывался еще Гиппократом как опасный, зловонный, биологический распад тела [61]. Согласно рекомендациям, опубликованным в 1992 году и подтвержденным в 2003 году, сепсис был определен, как «синдром системного воспалительного ответа» (ССВО), вызываемый инфекцией [26, 27, 37, 104, 136]. Прогресс в понимании патогенетических факторов сепсиса, признание того, что воспалительные и противовоспалительные ответы формируются в самом начале инфекционного процесса, вовлечение других механизмов клеточной и органной дисфункции, безуспешность терапевтических стратегий, направленных на воспалительный процесс, а также обеспокоенность тем, что концепция сепсиса обладает достаточной чувствительностью, но недостаточной специфичностью, привели к пересмотру концепции сепсиса в 2016 году.

В новых рекомендациях сепсис определен, как серьезная, потенциально смертельная органная дисфункция, вызываемая нарушением регулирования ответа организма на инфекцию и септический шок у отдельной категории пациентов, в рамках которой развивающиеся клеточные и метаболические аномалии в достаточной мере глубоки, чтобы являться причиной значительного увеличения риска летального исхода [170].

Сепсис и его разнообразные осложнения, такие как септический шок, острый респираторный дистресс-синдром, и множественная дисфункция внутренних органов продолжают оставаться в ряду наиболее частых причин некоронарной смерти пациентов в отделениях интенсивной терапии [14, 15, 104].

В ряде исследований отмечено, что летальность, связанная с сепсисом, стабильно снижается в последние годы. В одном из метаанализов показано снижение частоты смертельных исходов с 46,9% (за период 1991-1995 годы) до 29% (за период 2016-2019 годы) [176, 202, 210]. В США летальность при тяжелом сепсисе снизилось на 51% с 1988 по 2012 год [113, 216]. В Австралии и Новой Зеландии общее снижение летальности от сепсиса в условиях стационара составило 16,7% за период от 2000 до 2012 год (с 35 до 18,4%) [88, 105, 133, 200]. Тем не менее, высокие показатели летальности от сепсиса все еще наблюдаются в странах с низкими и средними уровнями дохода населения [73, 162, 170, 203, 215, 216].

Роджер Боун предложил новую парадигму для объяснения патогенеза септического процесса, принимая во внимание сложность и непредсказуемость природы септического ответа. Переплетение событий рассматривалось им как сложная сеть взаимодействий, необходимых для того, чтобы организм мог справляться с тяжелым случаем инфекции. В начальной стадии развивается реакция организма в месте внедрения инфекции или травмы. Вслед за этим (2-я стадия) наступает ранний компенсаторный противовоспалительный ответ для поддержания иммунологического баланса. В третьей стадии провоспалительный ответ преобладает над компенсаторными противовоспалительным, что выражается в эндотелиальной дисфункции, увеличении микрососудистой проницаемости и развитии коагулопатии. На четвертой стадии происходит иммуносупрессия вследствие избыточной функции противовоспалительных механизмов компенсаторного ответа организма: организм пациента становится восприимчивым к нозокомиальным и вторичным инфекционным поражениям, которые могут перезапускать каскады сепсиса. В пятой стадии наступает полиорганная дисфункция, иммунологический диссонанс в виде расбалансированности иммунной системы, вызываемый длительной дисрегуляцией про- и противовоспалительных ответов [26, 27, 37].

сепсиса

Сепсис был описан, как синдром системного воспалительного ответа (ССВО), вызываемый инфекционным процессом. Роль воспаления в патогенезе этого синдрома была установлена путем клинических наблюдений и подтверждена в условиях регулируемых клинических исследований [26, 27, 37]. Более 100 лет назад Виллиам Ослер - выдающийся ученый и врач, констатировал, что «пациент погибает вследствие избыточной реакции организма на инфекцию, а не от самой инфекции», а несколько десятилетий назад Отто Вестфал - исследователь эндотоксинов, отметил, что «одной из наиболее важных областей исследования является поиск медиаторов, чье появление обусловлено присутствием эндотоксинов, а также типов клеток, являющихся продуцентами таких медиаторов, с целью идентификации, очищения и возможного синтеза таких активных биологических молекул» [120, 169]. В эксперименте, подтверждающим роль организма в развитии сепсиса, Фрюденберг и соавт. перенесли макрофаги из мышей, чувствительных к липополисахариду (линия СЗН/Не^, к липополисахарид-устойчивой линии мышей (линия C3H/HeJ), что сделало последних восприимчивыми к летальному эффекту липополисахарида [60, 156]. Тем не менее, с первой конференции, утвердившей концепцию сепсиса, знания научного сообщества о механизмах ответных реакций организма на патогены и инструментах, доступных для изучения сложностей этих взаимодействий, значительно улучшились [156, 157].

В рамках концепции, разработанной Чарльзом Дженевеем, распознавание патогена происходит определенным типом рецепторов, названных рецепторами, распознающими паттерны (РРП), которые обнаруживают схожие элементы, производимые микроорганизмами в процессе биосинтетических каскадов (молекулярные паттерны, связанные с патогеном; МПСП). Во время развития синдрома системного воспалительного ответа различные РРП и МПСП участвуют в ответе организма на вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, включая

РРП на клеточной поверхности (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 и TLR6), где они узнают бактериальные молекулы, такие как липотехоевая кислота, липопротеины, флагеллин; а также внутриклеточные РРП (TLR3, TLR7 и TLR9), которые ответственны за обнаружение генетического материала вирусов и бактерий. При этом другие рецепторы, которые узнают микробные продукты, включают рецепторы для нуклеотидов и доменов олигомеризации (NLR), рецепторы подобные гену индуцируемому ретиноидной кислотой I (RIG-I), рецепторы лектина типа С [85, 90, 112].

Активация такого разнообразия рецепторов во время развития инфекционного процесса является фундаментальным событием для распознавания широкого круга микроорганизмов и завершается комплементарным, синергичным или антагонизирующим эффектом, таким образом регулируя врожденные и приобретенные иммунные ответы. При этом важно отметить, что РРП могут распознавать и собственные молекулы организма, называемые аларминами («сигналы тревоги»), такие как белки теплового шока и белки HMGB1 (белки группы высокой мобильности Box 1), которые играют важную роль в регулировании воспалительного ответа [156, 157].

Выброс провоспалительных медиаторов клетками врожденного иммунитета в процессе распознавания патогена, таких как ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1 и их эффекты на эндотелиальные клетки, приводящие к активации коагуляции, вазодилатации, повышению эндотелиальной проницаемости, роллингу и экстравазации нейтрофилов и провоспалительных медиаторов во внесосудистое пространство являются основными причинами развития органной дисфункции и гипотензии в процессе развития сепсиса [14, 15, 104]. Важным является и то, что провоспалительные сигналы активируют факторы свертывания, тогда как естественные противосвертывающие факторы, такие как С-реактивный белок, антитромбин, и ингибиторы тканевого фактора, наоборот, ингибируются у больных с ССВО и сепсисом, что вызывает состояние гиперкоагуляции с множественным микротромбированием и обструкцией мелких кровеносных

сосудов, что в итоге ведет к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию [104, 113].

Нейтрофилы, полученные от пациентов с сепсисом, обладают повышенной способностью к продукции реактивных форм кислорода и фагоцитарной активности [85, 115, 183], которые наряду с цитокиновой бурей могут играть ключевую роль в развертывании многоступенчатой реакции организма на воспалительную агрессию. В связи со значимой ролью иммунных клеток, их активности и роли регулирующих молекул в развитии системного воспаления, представляется актуальной разработка новых подходов, направленных на регуляцию активности иммунных клеток при состояниях, сопровождающихся системным воспалительным ответом.

1.3. Литий и его роль в физиологии в патофизиологии человека

Литий классически используется в лечении биполярного расстройства с 60-х годов двадцатого века и остается приоритетным препаратом для стабилизации перепадов настроения у пациентов с биполярными и депрессивными расстройствами [15, 97, 102]. Эффективность лития и его безопасность у человека доказаны в клинических исследованиях [69, 82, 118, 130, 157]. Точный механизм действия лития в стабилизации настроения до сих пор не выяснен [130, 165, 190, 202].

Литий оказывает целый ряд биохимических и молекулярных эффектов на сигнальные пути и рецепторные механизмы передачи нейронального сигнала, а также на внутриклеточные сигнальные каскады, на гормональную регуляцию, ионный транспорт и экспрессию генов [110, 111]. Имеются свидетельства нейротрофического и цитопротекторного свойства лития по результатам исследований in vitro и в животных моделях. Проведенные исследования продемонстрировали способность лития угнетать апоптоз нейронов [134, 188, 201, 210], защищать нейроны от повреждения целым спектром агрессивных агентов [84,

190, 203], усиливать рост нейронов [208]. Кроме того, литий улучшает функцию головного мозга после травм.

Лечение литием улучшает когнитивную функцию у мышей, подверженных облучению черепа [209]. Более того, подкожное введение лития уменьшает объем инфарктной зоны головного мозга в дозозависимом режиме у крыс в модели окклюзии-реперфузии средней церебральной артерии [207, 216]. Зона некроза уменьшалась даже, если литий вводился три часа спустя после начала развития ишемии. Ежедневное введение лития в течение недели после ишемии уменьшало функциональный неврологический дефицит, вызванный ишемическим повреждением [151].

Таким образом, литий способен защищать головной мозг от повреждения и предотвращать или замедлять прогрессирование некоторых неврологических нарушений. Исходя из того, что значительная часть пациентов с психическими расстройствами получает литий ежедневно нередко в течение нескольких лет, можно предположить, что существует такой защитный эффект лития и у человека, а это, в свою очередь, играет важную роль в понимании эффектов лития в лечении заболеваний и в нормальном функционировании нервной системы и проливает свет на механизмы действия лития в лечении психических заболеваний [145, 146, 171, 203].

Для изучения долгосрочных эффектов перорального введения лития у человека было проведено наблюдательное исследование «Архивный проект изучения лития», продолжающееся по настоящее время. Целью этого исследования являлось сравнение превалирования тяжелых неврологических и сердечнососудистых расстройств у пациентов, получавших длительную терапию литием, с пациентами, не получавшим препараты лития [11, 52, 102, 116, 205]. На основании результатов предыдущих исследований in vitro и в моделях на животных было высказано предположение, что у пациентов, регулярно получающих перорально литий, будут реже развиваться тяжелые неврологические заболевания, в сравнение с пациентами, не получающими препараты лития, для этого в базу данных исследования было включено 1028 пациентов [52, 63, 88, 114]. Было выявлено, что

частота неврологических и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов составила 10,8% от всех пациентов исследования, при этом было установлено, что у пациентов с психическими заболеваниями наблюдалось уменьшение развития широкого спектра неврологических и сердечно-сосудистых заболеваний на фоне регулярного приема препаратов лития по сравнению с пациентами, не принимавшими литий [55, 144].

По нашему мнению, данные, собранные в ходе этого исследования, подтверждают наличие профилактических и лечебных эффектов лития у человека, что было показано простым сравнением количества случаев заболевания в обеих группах и путем создания логистической модели с данными пациентов, подтвердившей, что лечение литием предполагает снижение встречаемости заболеваний в дальнейшем [85, 113, 150, 164, 177]. Для таких заболеваний, как инфаркт миокарда, амиотрофический латеральный склероз, и судороги, 95% доверительный интервал для соотношения вероятностей показывает, что сниженная встречаемость, наблюдаемая в выборке исследования, может быть применена к общей популяции пациентов психиатрического профиля [15, 144, 160, 192].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Касаткина Ирина Сергеевна, 2023 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Васильева А.К., Плотников Е.Ю., Казаченко А.В., Кирпатовский В.И., Зоров Д.Б. Ингибирование GSK_3b снижает индуцированную ишемией гибель клеток почки. Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2010; 149 (3): 276-281

2. Галкин А. А., Демидова В. С., Захарова О. А. Угнетение подвижности нейтрофилов у хирургических больных с гнойными ранами и раневой инфекцией как показатель интоксикации организма Раны и раневые инфекции. Журнал имени профессора Б.М. Костючёнка 2015 Том 1; сс.38-43

3. Гребенчиков О.А., Лобанов А.В., Шайхутдинова Э.Р., Кузовлев А.Н., Ершов А.В., Лихванцев В.В. Кардиопротекторные свойства хлорида лития на модели инфаркта миокарда у крыс. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2019; 23(2): 43-49.

4. Мороз Б.Б., Дешевой Ю.Б., Воронина Т.А., Лырщикова А.В., Лебедев В.Г. Влияние мексидола на систему крови в условиях эмоционального стресса после воздействия ионизирующей радиации Радиационная биология. Радиоэкология. 2007; 47(2):163-170

5. Мороз В.В., Гребенчиков О.А., Гороховатский Ю.И., Заржецкий Ю.В., Тимошин С.С., Левиков Д.И., Шайбакова В.Л. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование (часть 2). Общая реаниматология. 2012; 8(1): 61.

6. Мороз В.В., Лихванцев В.В., Гребенчиков О.А. Современные тенденции в развитии анестезиологии. Общая реаниматология. 2012;8(4): 118.

7. Мороз В.В., Силачев Д.Н., Плотников Е.Ю., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Гребенчиков О.А. Механизмы повреждения и защиты клетки при ишемии/реперфузии и экспериментальное обоснование применения препаратов на основе лития в анестезиологии. Общая реаниматология. 2013. IX (1): 63-72.

8. Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Ковалева С.В., Колесникова Н.В., Авдеева М.Г., Русинова Т.В. Дифференцированность вариантов

субпопуляций трансформированного фенотипа CD16+CD11b+ нейтрофильных гранулоцитов при острой вирусной и острой бактериальной инфекциях. Иммунология. 2016; 37 (4): 199-204.

9. Острова И.В., Гребенчиков О.А., Голубева Н.В. Нейропротективное действие хлорида лития на модели остановки сердца у крыс (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2019; 15(3): 73-82.

10. Савченко А.А., Борисов А.Г., Здзитовецкий Д.Э., Медведев А.Ю., Гвоздев И.И. Зависимость респираторного взрыва нейтрофилов от состояния их метаболизма у больных с разной степенью тяжести острого деструктивного панкреатита Медицинская иммунология. 2019, Том 21, №1, сс.77-88

11. Abdel Hamid, O. I., Ibrahim, E. M., Hussien, M. H., & ElKhateeb, S. A. The molecular mechanisms of lithium-induced cardiotoxicity in male rats and its amelioration by N-acetyl cysteine. Human & Experimental Toxicology. 2020, Jan 13

12. Abraham E. Neutrophils and acute lung injury. Crit Care Med. (2003) 31 (Suppl 4):S195-9.

13. Aggarwal, S.P., Zinman, L., Simpson, E., McKinley, J., Jackson, K.E., Pinto, H., et al., 2010. Safety and efficacy of lithium in combination with riluzole for treatment of amyotrophic lateral sclerosis: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Lancet 9 (5), 481-488.

14. Albayrak A.; Halici Z.; Polat B.; Karakus E.; Cadirci E.; Bayir Y.; Kunak S.; Karcioglu S. S.; Yigit S.; Unal D.; Atamanalp S. S. (2013) Protective effects of lithium: a new look at an old drug with potential antioxidative and anti-inflammatory effects in an animal model of sepsis. Int. Immunopharmacol. 16, 35-40

15. Alves-Filho JC, Spiller F, Cunha FQ. Neutrophil paralysis in sepsis. Shock. (2010) 34(Suppl 1): 15-21

16. Angst, J., Gamma, A., Gerber-Werder, R., Zarate, C., Manji, H.K., 2007. Does long-term medication with lithium, clozapine or antidepressants prevent or attenuate dementia in bipolar and depressed patients? Int. J. Psychiatry Clin. Pract. 11 (1), 2-8.

17. Angus DC, Lindewirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epide miology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29:1303 - 10

18. Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2013; 369: 840-851

19. Bagetta G.; Massoud R.; Rodino P.; Federici G.; Nistico G. (1993) Systemic administration of lithium chloride and tacrine increases nitric oxide synthase activity in the hippocampus of rats. Eur. J. Pharmacol. 237, 61-64

20. Balk RA. Severe sepsis and septic shock. Definitions, epidemiology, and clinical manifestations. Crit Care Clin 2000; 16:179 - 92

21. Bartel, DP . MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, function. Cell 2004; 116(2): 281-297

22. Basselin M.; Kim H. W.; Chen M.; Ma K.; Rapoport S. I.; Murphy R. C.; Farias S. E. (2010) Lithium modifies brain arachidonic and docosahexaenoic metabolism in rat lipopolysaccharide model of neuroinflammation. J. Lipid. Res. 51, 1049-1056

23. Beavers WN, Monteith AJ, Amarnath V, Mernaugh RL, Roberts LJ, II, Chazin WJ, Davies SS, Skaar EP. 2019. Arachidonic acid kills Staphylococcus aureus through a lipid peroxidation mechanism. mBio 10:e01333-19

24. Benjamim CF, Silva JS, Fortes ZB, Oliveira MA, Ferreira SH, Cunha FQ. Inhibition of leukocyte rolling by nitric oxide during sepsis leads to reduced migration of active microbicidal neutrophils. Infec Immun. (2002) 70:3602-10.

25. Berry, J.M., Cao, D.J., Rothermel, B.A., Hill, J.A., 2008. Histone deacetylase inhibition in the treatment of heart disease. Expert Opin. Drug. Saf. 7, 53-67.

26. Beurel E.; Jope R. S. (2009) Lipopolysaccharide-induced interleukin-6 production is controlled by glycogen synthase kinase-3 and STAT3 in the brain. J. Neuroinflammation 10.1186/1742-2094-6-9

27. Beyaert R.; Schulze-Osthoff K.; Van Roy F.; Fiers W. (1991) Lithium chloride potentiates tumor necrosis factor-induced and interleukin 1-induced cytokine and cytokine receptor expression. Cytokine 3, 284-291

28. Blackburn EH. Structure and function of telomeres. Nature. 1991;350:569-73

29. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-1655

30. Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. Chest 1997; 112:235 - 43

31. Borregaard N. Neutrophils, from marrow to microbes. Immunity. (2010) 33:657-70.

32. Bosetti F.; Rintala J.; Seemann R.; Rosenberger T. A.; Contreras M. A.; Rapoport S. I.; Chang M. C. (2002) Chronic lithium downregulates cyclooxygenase-2 activity and prostaglandin E(2) concentration in rat brain. Mol. Psychiatry 7, 845-850

33. Boufidou F.; Nikolaou C.; Alevizos B.; Liappas I. A.; Christodoulou G. N. (2004) Cytokine production in bipolar affective disorder patients under lithium treatment. J. Affective Disord. 82, 309-313

34. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, Weiss D, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. (2004) 303:1532-5

35. Brown KA, Brain SD, Pearson JD, Edgeworth JD, Lewis SM, Treacher DF. Neutrophils in development of multiple organ failure in sepsis. Lancet. (2006) 368:157-69

36. Burchfield, J.S., Xie, M., Hill, J.A., 2013. Pathological ventricular remodeling: mechanisms: part 1 of 2. Circulation 128, 388-400

37. Castillo-Quan Jorge I, Li L, Kinghorn Kerri J, Ivanov Dobril K, Tain Luke S, Slack C, et al. Lithium promotes longevity through GSK3/NRF2-dependent hormesis. Cell Rep. 2016;15:638-50

38. Chang M. C.; Contreras M. A.; Rosenberger T. A.; Rintala J. J.; Bell J. M.; Rapoport S. I. (2001) Chronic valproate treatment decreases the in vivo turnover of arachidonic acid in brain phospholipids: a possible common effect of mood stabilizers. J. Neurochem. 77, 796-803

39. Chen K.; Wu Y.; Zhu M.; Deng Q.; Nie X.; Li M.; Wu M.; Huang X. (2013) Lithium chloride promotes host resistance against Pseudomonas aeruginosa keratitis. Mol. Vision 19, 1502-1514

40. Cheng, M, Zhao, XQ, Wu, BW, et al. Circulating exosomal miR-1a is markedly induced by myocardial infarction and downregulates CXCR4 expression in the bone marrow mononuclear cells. Circulation 2014; 130: 2

41. Cheon, S.S., Wei, Q., Gurung, A., Youn, A., Bright, T., Poon, R., 2006. Beta-catenin regulates wound size and mediates the effect of TGF-beta in cutaneous healing. FASEB J. 20, 692-701.

42. Chiu C. Y.; Gomolka B.; Dierkes C.; Huang N. R.; Schroeder M.; Purschke M.; Manstein D.; Dangi B.; Weylandt K. H. (2012) Omega-6 docosapentaenoic acid-derived resolvins and 17-hydroxydocosahexaenoic acid modulate macrophage function and alleviate experimental colitis. Inflammation Res. 61, 967-976

43. Clark SR, Ma AC, Tavener SA, McDonald B, Goodarzi Z, Kelly MM, et al. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. Nat Med. (2007) 13:463-9

44. Codd V, Nelson CP, Albrecht E, Mangino M, Deelen J, Buxton JL, et al. Identification of seven loci affecting mean telomere length and their association with disease. Nat Genet. 2013;45:422-7. 427e421-22

45. Colotta F, Re F, Polentarutti N, Sozzani S, Mantovani A. Modulation of granulocyte survival and programmed cell death by cytokines and bacterial products. Blood. (1992) 80:2012-20

46. Coutts F, Palmos AB, Duarte RRR, de Jong S, Lewis CM, Dima D, Powell TR The polygenic nature of telomere length and the anti-ageing properties of lithium. Neuropsychopharmacology. 2019 Mar;44(4):757-765

47. Cummings CJ, Martin TR, Frevert CW, Quan JM, Wong VA, Mongovin SM, et al. Expression and function of the chemokine receptors CXCR1 and CXCR2 in sepsis. J Immunol. (1999) 162:2341-6

48. d'Adda di Fagagna F, Reaper PM, Clay-Farrace L, Fiegler H, Carr P, Von Zglinicki T, et al. A DNA damage checkpoint response in telomere-initiated senescence. Nature. 2003;426:194-8

49. Danikas DD, Karakantza M, Theodorou GL, Sakellaropoulos GC, Gogos CA. Prognostic value of phagocytic activity of neutrophils and monocytes in sepsis.

Correlation to CD64 and CD14 antigen expression. Clin Exp Immunol. (2008) 154:87-97.

50. De Meyer I, Martinet W, Van Hove CE, Schrijvers DM, Hoymans VY, Van Vaeck L, Fransen P, Bult H, De Meyer GR. Inhibition of inositol monophosphatase by lithium chloride induces selective macrophage apoptosis in atherosclerotic plaques. Br J Pharmacol. 2011;162:1410-23

51. Delano MJ, Thayer T, Gabrilovich S, Kelly-Scumpia KM, Winfield RD, Scumpia PO, et al. Sepsis induces early alterations in innate immunity that impact mortality to secondary infection. J Immunol. (2011) 186:195-202

52. DiGiovanna JJ, Aoyagi T, Taylor JR, Halprin KM. Inhibition of epidermal adenyl cyclase by lithium carbonate. J Invest Dermatol. 1981;76:259-63

53. Dixit N, Simon SI. Chemokines, selectins and intracellular calcium flux: temporal and spatial cues for leukocyte arrest. Front Immunol. 2012; 3: 1- 9

54. Drifte G, Dunn-Siegrist I, Tissieres P, Pugin J. Innate immune functions of immature neutrophils in patients with sepsis and severe systemic inflammatory response syndrome. Crit Care Med. (2013) 41:820-32.

55. Etzioni A. Defects in the leukocyte adhesion cascade. Clin Rev Allergy Immunol. (2010) 38:54-60.

56. Fajardo V, Fajardo VA, LeBlanc PJ, MacPherson REK. Examining the relationship between trace lithium in drinking water and the rising rates of age-adjusted Alzheimer's disease mortality in Texas. J Alzheimers Dis. 2018;61:425-34

57. Finkbeiner, S., 2000. CREB couples neurotrophin signals to survival messages. Neuron 25, 11-14.

58. Fieve, R.R., Saxena, S., Gilbert, M., Orlowski, B., 2010. The lithium archive project: bridging the gap from laboratory evidence to clinical findings. Eur. Psychiatry 25 (Suppl. 1), 1426.

59. Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NK, Hartog CS, Tsaganos T, Schlattmann P, et al. Assessment of global incidence and mortality of hospital-treated sepsis. current estimates and limitations. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193: 259-272

60. Forlenza OV, de Paula VJ, Machado-Vieira R, Diniz BS, Gattaz WF. Does lithium prevent Alzheimer's disease? Drugs Aging. 2012; 29:335-42

61. Fornai, F., Longone, P., Cafaro, L., Kastsiuchenka, O., Ferrucci, M., Manca, M.L., et al., 2008a. Lithium delays progression of amyotrophic lateral sclerosis. PNASUS 105 (6), 2052-2057.

62. Fornai, F., Longone, P., Ferrucci, M., Lenzi, P., Ididoro, C., Ruggieri, S., et al., 2008b. Autophagy and amyotrophic lateral sclerosis: the multiple roles of lithium. Autophagy 4 (4), 527-530.

63. Freudenberg MA, Keppler D, Galanos C. Requirement for lipopolysaccharide-responsive macrophages in galactosamine-induced sensitization to endotoxin. Infect Immun 1986; 51: 891-895

64. Funk DJ, Parrillo JE, Kumar A. Sepsis and septic shock: a history. Crit Care Clin 2009; 25: 83-101, viii

65. Galli SJ, Borregaard N, Wynn TA. Phenotypic and functional plasticity of cells of innate immunity: macrophages, mast cells and neutrophils. Nat Immunol. (2011) 12:1035-44.

66. Ghasemi M.; Dehpour A. R. (2011) The NMDA receptor/nitric oxide pathway: a target for the therapeutic and toxic effects of lithium. Trends Pharmacol. Sci. 32, 420434

67. Ghosh S.; Hayden M. S. (2008) New regulators of NF-kappaB in inflammation. Nat. Rev. Immunol. 8, 837-848

68. Goetzl E. J.; An S.; Smith W. L. (1995) Specificity of expression and effects of eicosanoid mediators in normal physiology and human diseases. FASEB. J. 9, 10511058

69. Goldstein B. I.; Kemp D. E.; Soczynska J. K.; McIntyre R. S. (2009) Inflammation and the phenomenology, pathophysiology, comorbidity, and treatment of bipolar disorder: a systematic review of the literature. J. Clin. Psychiatry. 70, 1078-1090

70. Gomez-Sintes R, Lucas JJ. NFAT/Fas signaling mediates the neuronal apoptosis and motor side effects of GSK-3 inhibition in a mouse model of lithium therapy. J Clin Invest. 2010;120:2432-45

71. Graham DB, Robertson CM, Bautista J, et al. Neutrophil-mediated oxidative burst and host defense are controlled by a Vav-PLCy2 signaling axis in mice. J Clin Invest. 2007; 117: 3445- 3452.

72. Grandjean, E.M., Aubry, J.M., 2009. Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach. CNS Drugs 23 (5), 379-418.

73. Grimes C. A.; Jope R. S. (2001) The multifaceted roles of glycogen synthase kinase 3beta in cellular signaling. Prog. Neurobiol. 65, 391-426

74. Guloksuz S.; Cetin E. A.; Cetin T.; Deniz G.; Oral E. T.; Nutt D. J. (2010) Cytokine levels in euthymic bipolar patients. J. Affective Disord. 126, 458-462

75. Guo RF, Riedemann NC, Laudes IJ, Sarma VJ, Kunkel RG, Dilley KA, et al. Altered neutrophil trafficking during sepsis. J Immunol. (2002) 169:307-14

76. Harizi H., Corcuff J.B., Gualde N. Arachidonic-acid-derived eicosanoids: roles in biology and immunopathology. Trends Mol. Med. 2008;14(10):461-469

77. Haslett C. Resolution of acute inflammation and the role of apoptosis in the tissue fate of granulocytes. Clin Sci. (1992) 83:639-48.

78. Hazlett LD, Moon MM, Strejc M, Berk RS. Evidence for N-acetylmannosamine as an ocular receptor for P. aeruginosa adherence to scarified cornea. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1987;28:1978-85

79. Heit B, Robbins SM, Downey CM, Guan Z, Colarusso P, Miller BJ, et al. PTEN functions to 'prioritize' chemotactic cues and prevent 'distraction' in migrating neutrophils. Nat Immunol. (2008) 9:743-52

80. Herter J, Zarbock A. Integrin regulation during leukocyte recruitment. J Immunol. (2013) 190:4451-7

81. Himmerich H.; Bartsch S.; Hamer H.; Mergl R.; Schönherr J.; Petersein C.; Munzer A.; Kirkby K. C.; Bauer K.; Sack U. (2013) Impact of mood stabilizers and antiepileptic drugs on cytokine production in-vitro. J. Psychiatr. Res. 47, 1751-1759

82. Hoeflich K. P.; Luo J.; Rubie E. A.; Tsao M. S.; Jin O.; Woodgett J. R. (2000) Requirement for glycogen synthase kinase-3beta in cell survival and NF-kappaB activation. Nature. 406, 86-90

83. Hoesel LM, Neff TA, Neff SB, Younger JG, Olle EW, Gao H, et al. Harmful and protective roles of neutrophils in sepsis. Shock. (2005) 24:40-7.

84. Hofman P. Molecular regulation of neutrophil apoptosis and potential targets for therapeutic strategy against the inflammatory process. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. (2004) 3:1-9

85. Huang RY, Hsieh KP, Huang WW, Yang YH. Use of lithium and cancer risk in patients with bipolar disorder: population-based cohort study. Br J Psychiatry. 2016;209:393-9

86. Hull M.; Lee E.; Lee T.; Anand N.; LaLone V.; Parameswaran N. (2014) Lithium chloride induces TNFa in mouse macrophages via MEK-ERK-dependent pathway. J. Cell. Biochem. 115, 71-80

87. Inouye, M., Yamamura, H., Nakano, A., 1995. Lithium delays the radiation-induced apoptotic process in external granule cells of mouse cerebellum. J. Radiat. Res. 36 (3), 203-208.

88. Janeway CA Jr, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol. 2002;20:197-216.

89. Jeon, K.I., Phipps, R.P., Sime, P.J., Huxlin, K.R., 2017. Antifibrotic actions of peroxisome proliferator-activated receptor y ligands in corneal fibroblasts are mediated by ß-catenin-regulated pathways. Am. J. Pathol. 187, 1660-1669

90. Kanzariya NR, Patel RK, Patel NJ. Antidiabetic and vasoprotective activity of lithium: Role of glycogen synthase kinase-3. Indian J Pharmacol. 2011;43:433-6.

91. Kaukonen KM, Bailey M, Suzuki S, Pilcher D, Bellomo R. Mortality related to severe sepsis and septic shock among critically ill patients in Australia and New Zealand, 2000-2012. JAMA. 2014;311(13):1308-16

92. Kessing, L.V., Sondergaard, L., Forman, J.L., Andersen, P.K., 2008. Lithium treatment and risk of dementia. Arch. Gen. Psychiatry 65, 1331-1335.

93. Kessing, L.V., Forman, J.L., Andersen, P.K., 2010. Does lithium protect against dementia? Bipolar Disord. 12 (1), 87-94.

95. Kishter S.; Hoffman F. A.; Pizzo P. A. (1985) Production of and response to interleukin-2 by cultured T cells: effects of lithium chloride and other putative modulators. J. Biol. Response Modif. 4, 185-194.

96. Kleinerman E. S.; Knowles R. D.; Blick M. B.; Zwelling L. A. (1989) Lithium chloride stimulates human monocytes to secrete tumor necrosis factor/cachectin. J. Leukocyte Biol. 46, 484-492

97. Knijff E. M.; Breunis M. N.; Kupka R. W.; de Wit H. J.; Ruwhof C.; Akkerhuis G. W.; Nolen W. A.; Drexhage H. A. (2007) An imbalance in the production of IL-1beta and IL-6 by monocytes of bipolar patients: restoration by lithium treatment. Bipolar Disord. 9, 743-753

98. Knowles R. G.; Moncada S. (1994) Nitric oxide synthases in mammals. Biochem. J. 298, 249-258

99. Kolaczkowska E, Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nat Rev Immunol. (2013) 13:159-75

100. Konstantinos, N., Vieta, E., 2008. Treatment of bipolar disorder: a systemic review of available data and clinical perspectives. Int. J. Neuropsychopharmacol. 11 (7), 999-1029.

101. Kovach MA, Standiford TJ. The function of neutrophils in sepsis. Curr Opin Infect Dis. (2012) 25:321-7

102. Kucharz E. J.; Sierakowski S.; Staite N. D.; Goodwin J. S. (1988) Mechanism of lithium-induced augmentation of T-cell proliferation. Int. J. Immunopharmacol. 10, 253-259

103. Lang GH. Ontario. Prevalence of antibodies of Coxiella and Chlamydia spp. in cats in Ontario. Can Vet J. 1992;33:134

104. Lee, T.M., Lin, S.Z., Chang, N.C., 2015. Inhibition of glycogen synthase kinase-3p prevents sympathetic hyperinnervation in infarcted rats. Exp. Biol. Med. 240, 979-992.

105. Lee, T.M., Lin, S.Z., Chang, N.C., 2017. Effect of lithium on ventricular remodelling in infarcted rats via the Akt/mTOR signalling pathways. Biosci. Rep. 37, pii: BSR20160257

106. Letendre JA, Goggs R. Determining prognosis in canine sepsis by bedside measurement of cell-free DNA and nucleosomes. J Vet Emerg Crit Care. (2018) 28:503-11

107. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med 2003; 29: 530-538

108. Li H.; Li Q.; Du X.; Sun Y.; Wang X.; Kroemer G.; Blomgren K.; Zhu C. (2011) Lithium-mediated long-term neuroprotection in neonatal rat hypoxia-ischemia is associated with antiinflammatory effects and enhanced proliferation and survival of neural stem/progenitor cells. J. Cereb. Blood Flow Metab. 31, 2106-2115

109. Liu K. J.; Lee Y. L.; Yang Y. Y.; Shih N. Y.; Ho C. C.; Wu Y. C.; Huang T. S.; Huang M. C.; Liu H. C.; Shen W. W.; Leu S. J. (2011) Modulation ofthe development of human monocyte-derived dendritic cells by lithium chloride. J. Cell. Physiol. 226, 424-433

110. Lu W, Zhang Y, Liu D, Songyang Z, Wan M. Telomeres-structure, function, and regulation. Exp Cell Res. 2013;319:133-41

111. Luscinskas FW, Kiely JM, Ding H, Obin MS, Hebert CA, Gimbrone MA, et al. In vitro inhibitory effect of IL-8 and other chemoattractants on neutrophil-endothelial adhesive interactions. J Immunol. (1992) 149:2163-71.

112. Lyman G. H.; Williams C. C.; Preston D. (1980) The use of lithium carbonate to reduce infection and leukopenia during systemic chemotherapy. N. Engl. J. Med. 302, 257-260

113. Machado FR, Cavalcanti AB, Bozza FA, Ferreira EM, Angotti Carrara FS, Sousa JL, et al. The epidemiology of sepsis in Brazilian intensive care units (the Sepsis PREvalence Assessment Database, SPREAD): an observational study. Lancet Infect Dis 2017; 17: 1180-1189

114. Machado-Vieira, R., Manji, H.K., Zarate, C.A., 2009. The role of lithium in the treatment of bipolar disorder: convergent evidence for neurotrophic effects as a unifying hypothesis. Bipolar Disord. 11 (Suppl. 2), 92-109

115. Mare TA, Treacher DF, Shankar-Hari M, Beale R, Lewis SM, Chambers DJ, et al. The diagnostic and prognostic significance of monitoring blood levels of immature neutrophils in patients with systemic inflammation. Crit Care. (2015) 19:57

116. Marshall JC. Such stuff as dreams are made on: mediator-directed therapy in sepsis. Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 391-405

117. Martin M.; Rehani K.; Jope R. S.; Michalek S. M. (2005) Toll-like receptor-mediated cytokine production is differentially regulated by glycogen synthase kinase 3. Nat. Immunol. 6, 777-784

118. Martins PS, Brunialti MK, Martos LS, Machado FR, Assuncao MS, Blecher S, et al. Expression of cell surface receptors and oxidative metabolism modulation in the clinical continuum of sepsis. Crit Care 2008; 12: R25

119. McColl G, Killilea DW, Hubbard AE, Vantipalli MC, Melov S, Lithgow GJ. Pharmacogenetic analysis of lithium-induced delayed aging in Caenorhabditis elegans. J Biol Chem. 2008;283:350-7

120. McIntyre, R.S., Konarski, J.Z., Soczynska, J.K., Wilkens, K., Panjwani, G., Bouffard, B., et al.,2006. Medical comorbidity in bipolar disorder: implication for functional outcomes and health service utilization. Am. J. Psychiatry 57 (8), 1140-1144

121. McKnight, R.F., Adida, A., Budge, K., Stockton, S., Goodwin, G.M., Geddes, J.R., 2012. Lithium toxicity profile; a systematic review and meta-analysis. Lancet 379 (9817), 721-728.

122. Meehan, A.D., Wallin, G. & Jarhult, J. Characterization of Calcium Homeostasis in Lithium-Treated Patients Reveals Both Hypercalcaemia and Hypocalcaemia. World J Surg 44, 517-525 (2020)

123. Merendino R. A.; Mancuso G.; Tomasello F.; Gazzara D.; Cusumano V.; Chillemi S.; Spadaro P.; Mesiti M. (1994) Effects of lithium carbonate on cytokine production in patients affected by breast cancer. J. Biol. Regul. Homeostatic Agents 8, 88-91

124. Milot E, Fotouhi-Ardakani N, Filep JG. Myeloid nuclear differentiation antigen, neutrophil apoptosis and sepsis. Front Immunol. (2012) 3:397

125. Miron, M., Lasko, P., Sonenberg, N., 2003. Signaling from Akt to FRAP/TOR targets both 4E-BP and S6K in Drosophila melanogaster. Mol. Cell. Biol. 23, 91179126

126. Moghaddami N, Costabile M, Grover P, Jersmann P, Huang Z, Hii C and Ferrante

A. Unique Effect of Arachidonic Acid on Human Neutrophil TNF Receptor Expression: Up-Regulation Involving Protein Kinase C, Extracellular SignalRegulated Kinase, and Phospholipase A2 J Immunol September 1, 2003, 171 (5) 2616-2624

127. Moncada S.; Bolanos J. P. (2006) Nitric oxide, cell bioenergetics and neurodegeneration. J. Neurochem. 97, 1676-1689

128. Müller N.; Schwarz M. J.; Dehning S.; Douhe A.; Cerovecki A.; Goldstein.-Müller

B.; Spellmann I.; Hetzel G.; Maino K.; Kleindienst N.; Möller H. J.; Arolt V.; Riedel M. (2006) The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib has therapeutic effects in major depression: results of a double-blind, randomized, placebo controlled, add-on pilot study to reboxetine. Mol. Psychiatry. 11, 680-684

129. Murphy D. L.; Donnelly C.; Moskowitz J. (1973) Inhibition by lithium of prostaglandin E1 and norepinephrine effects on cyclic adenosine monophosphate production in human platelets. Clin. Pharmacol. Ther. 14, 810-814

130. Nahman S.; Belmaker R. H.; Azab A. N. (2012) Effects of lithium on lipopolysaccharide-induced inflammation in rat primary glia cells. Innate Immun. 18, 447-458

131. Narasaraju T, Yang E, Samy RP, Ng HH, Poh WP, Liew AA, et al. Excessive neutrophils and neutrophil extracellular traps contribute to acute lung injury of influenza pneumonitis. Am J Pathol. (2011) 179:199-210

132. Nauseef WM, Borregaard N. Neutrophils at work. Nat Immunol. (2014) 15:60211

133. Nery F. G.; Monkul E. S.; Hatch J. P.; Fonseca M.; Zunta-Soares G. B.; Frey B. N.; Bowden C. L.; Soares J. C. (2008) Celecoxib as an adjunct in the treatment of

depressive or mixed episodes of bipolar disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Hum. Psychopharmacol. 23, 87-94

134. Neumann B, Zantl N, Veihelmann A, Emmanuilidis K, Pfeffer K, Heidecke C, et al. Mechanisms of acute inflammatory lung injury induced by abdominal sepsis. Int Immunol. (1999) 11:217-27

135. Nierhaus A, Klatte S, Linssen J, Eismann NM, Wichmann D, Hedke J, et al. Revisiting the white blood cell count: immature granulocytes count as a diagnostic marker to discriminate between SIRS and sepsis-a prospective, observational study. BMC Immunol. (2013) 14:8.

136. Nigro KG, O'Riordan M, Molloy EJ, Walsh MC, Sandhaus LM. Performance of an automated immature granulocyte count as a predictor of neonatal sepsis. Am J Clin Pathol. (2005) 123:618-24.

137. Nonaka, S., Katsube, N., Chuang, D., 1998. Lithium protects rat cerebellar granule cells against apoptosis induced by anticonvulsants, phenytoin and carbamazepine. JPET 286 (1), 539-547.

138. Nunes, P.V., Forlenza, O.V., Gattaz, W.F., 2007. Lithium and risk for Alzheimer's disease in elderly patients with bipolar disorder. Br. J. Psychiatry 190 (4), 359-360.

139. O'Neill J. Review on Antimicrobial Resistance Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations. 2014

140. Oral E. T.; Nutt D. J. (2010) Cytokine levels in euthymic bipolar patients. J. Affective Disord. 126, 458-462

141. Oruch R, Elderbi MA, Khattab HA, Pryme IF, Lund A. Lithium: a review of pharmacology, clinical uses, and toxicity. Eur J Pharmacol. 2014;740:464-73

142. Osby, U., Brandt, L., Correia, N., Ekborn, A., Sparen, P., 2001. Excess mortality in bipolar and unipolar patients in Sweden. Arch. Gen. Psychiatry 58 (9), 844-850.

143. Pardo, R., Andreolotti, A.G., Ramos, B., Picatoste, F., Claro, E., 2003. Opposed effects of lithium on the MEK-ERK pathway in neural cells: inhibition in astrocytes and stimulation in neurons by GSK3 independent mechanisms. J. Neurochem. 87, 417-426.

144. Patel JM, Sapey E, Parekh D, Scott A, Dosanjh D, Gao F, et al. R. Sepsis induces a dysregulated neutrophil phenotype that is associated with increased mortality. Med Inflamm. (2018) 2018:4065362.

145. Pietruczuk K, Jozwik A, Ruckemann-Dziurdzinska K, Bryl E, Witkowski JM. Cytoprotective effect of lithium against spontaneous and induced apoptosis of lymphoid cell line MOLT-4. Folia Histochem Cytobiol. 2009;47:639-46

146. Powell TR, Dima D, Frangou S, Breen G. Telomere length and bipolar disorder. Neuropsychopharmacology. 2018;43:454

147. Prosser JM, Fieve RR Patients receiving lithium therapy have a reduced prevalence of neurological and cardiovascular disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016 Nov 3;71:39-44

148. Quiroz JA, Gould TD, Manji HK. Molecular effects of lithium. Mol Interv. 2004;4:259-72

149. Quiroz, J.A., Machado-Vieira, R., Zarate, C.A., Manji, H.K., 2010. Novel insights into lithium's mechanism of action: neurotrophic and neuroprotective effects. Neuropsychobiology 62 (1), 50-60

150. Rao J. S.; Harry G. J.; Rapoport S. I.; Kim H. W. (2010) Increased excitotoxicity and neuroinflammatory markers in postmortem frontal cortex from bipolar disorder patients. Mol. Psychiatry 15, 384-392

151. Rapaport M. H.; Manji H. K. (2001) The effects of lithium on ex vivo cytokine production. Biol. Psychiatry 50, 217-224

152. Rapoport SI. Lithium and the other mood stabilizers effective in bipolar disorder target the rat brain arachidonic acid cascade. ACS Chem Neurosci. 2014;5(6):459-467

153. Reddy RC, Standiford TJ. Effects of sepsis on neutrophil chemotaxis. Curr Opin Hematol. (2010) 17:18-24

154. Ren, M., Senatorov, V.V., Chen, R., Chuang, E., 2003. Postinsult treatment with lithium reduces brain damage and facilitates neurological recovery in a rat ischemia/reperfusion model. PNAS 100 (10), 6210-6215.

155. Rode L, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Peripheral blood leukocyte telomere length and mortality among 64,637 individuals from the general population. J Natl Cancer Inst. 2015;107:djv074

156. Rothstein G.; Clarkson D. R.; Larsen W.; Grosser B. I.; Athens J. W. (1978) Effect of lithium on neutrophil mass and production. N. Engl. J. Med. 298, 178-180

157. Sadik CD, Luster AD. Lipid-cytokine-chemokine cascades orchestrate leukocyte recruitment in inflammation. J Leukoc Biol. (2012) 91:207-15

158. Sajatovic, M., 2005. Bipolar disorder: disease burden. Am. J. Manag. Care 11 (3 Suppl.), S80-S84.

159. Salomao R, Brunialti MK, Rapozo MM, Baggio-Zappia GL, Galanos C, Freudenberg M. Bacterial sensing, cell signaling, and modulation of the immune response during sepsis. Shock 2012; 38: 227-242

160. Santos SS, Brunialti MK, Rigato O, Machado FR, Silva E, Salomao R. Generation of nitric oxide and reactive oxygen species by neutrophils and monocytes from septic patients and association with outcomes. Shock. (2012) 38:18-23

161. Sarkar, S., Krishna, G., Imarisio, S., Saiki, S., O'Kane, C.J., Rubinsztein, D.C., 2008. A rational mechanism for combination treatment of Huntington's disease using lithium and rapamycin. Hum. Mol. Genet. 17, 170-178.

162. Schaff UY, Yamayoshi I, Tse T, Griffin D, Kibathi L, Simon SI. Calcium flux in neutrophils synchronizes ß2 integrin adhesive and signaling events that guide inflammatory recruitment. Ann Biomed Eng. 2008; 36: 632- 646

163. Schleimer RP, Rutledge BK. Cultured human vascular endothelial cells acquire adhesiveness for neutrophils after stimulation with interleukin 1, endotoxin, and tumor-promoting phorbol diesters. J Immunol. (1986) 136:649-54

164. Schmidt L., Ceglarek U., Kortz L., Hoop M., Kirkby K.C., Thiery J., Himmerich H. Mechanisms of involvement of eicosanoids and their Precursors in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Med. Chem. 2013;9(6):763-773

165. Schultz MJ, Dunser MW, Dondorp AM, Adhikari NK, Iyer S, Kwizera A, Global Intensive Care Working Group of the European Society of Intensive Care Medicine,

et al. Current challenges in the management of sepsis in ICUs in resource-poor settings and suggestions for the future. Intensive Care Med. 2017;43(5):612-24

166. Schymeinsky J, Mocsai A, Walzog B. Neutrophil activation via beta2 integrins (CD11/CD18): molecular mechanisms and clinical implications. Thromb Haemost. (2007) 98:262-73

167. Seeley EJ, Matthay MA, Wolters PJ. Inflection points in sepsis biology: from local defense to systemic organ injury. Am J Physiol Lung Cell Molecul Physiol. (2012) 303:L355-63

168. Shaldubina, A., Agam, G., Belmaker, R.H., 2001. The mechanism of lithium action: state of the art, ten years later. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 25 (4), 855-866

169. Sharma S. D. (1982-1983) Lithium modulates mitogen induced natural killer activity and interferon production. Immunopharmacology 4, 303-313

170. Shen XF, Cao K, Jiang JP, Guan WX, Du JF. Neutrophil dysregulation during sepsis: an overview and update. J Cell Mol Med. (2017) 21:1687-97.

171. Sherman, W.R., Munsell, L.Y., Gish, B.G., Honchar, M.P., 1985. Effects of systemically administered lithium on phosphoinositide metabolism in rat brain, kidney, and testis. J. Neurochem. 44, 798-807.

172. Shnyra A, Luchi M, Gao J, Papasian C, Horn D, Silverstein R, Morrison D. (2000). Endotoxin in Human Disease and its Endogenous Control. Multiple Organ Failure: Pathophysiology, Prevention, and Therapy (pp.114-130)

173. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA 2016; 315: 801-810

174. Singh N, Halliday AC, Thomas JM, Kuznetsova OV, Baldwin R, Woon EC, Aley PK, Antoniadou I, Sharp T, Vasudevan SR, Churchill GC. A safe lithium mimetic for bipolar disorder. Nat Commun. 2013;4:1332

175. Smith W. L.; Garavito R. M.; De Witt D. L. (1996) Prostaglandin endoperoxide H synthases (cyclooxygenases)-1 and -2. J. Biol. Chem. 271, 33157-33160

176. Söderlund J.; Olsson S. K.; Samuelsson M.; Walther-Jallow L.; Johansson C.; Erhardt S.; Landen M.; Engberg G. (2011) Elevation of cerebrospinal fluid interleukin-1ß in bipolar disorder. J. Psychiatry Neurosci. 36, 114-118

177. Squassina A, Pisanu C, Congiu D, Caria P, Frau D, Niola P, et al. Leukocyte telomere length positively correlates with duration of lithium treatment in bipolar disorder patients. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26:1241-7

178. Steinberg KP, Milberg JA, Martin TR, Maunder RJ, Cockrill BA, Hudson LD. Evolution of bronchoalveolar cell populations in the adult respiratory distress syndrome. Am J Res Crit Care Med. (1994) 150:113-22

179. Stevenson EK, Rubenstein AR, Radin GT, Wiener RS, Walkey AJ. Two decades of mortality trends among patients with severe sepsis: a comparative meta-analysis. Crit Care Med. 2014;42(3):625-31

180. Suzuki E.; Nakaki T.; Shintani F.; Kanba S.; Miyaoka H. (2002) Antipsychotic, antidepressant, anxiolytic, and anticonvulsant drugs induce type II nitric oxide synthase mRNA in rat brain. Neurosci. Lett. 333, 217-219

181. Szabo, S.T., Machado-Vieira, R., Yuan, P., Wang, Y., Wei, Y., Falke, C., 2009. Glutamate receptors as targets of protein kinase C in the pathophysiology and treatment of animal models of mania. Neuropharmacology 56, 47-55.

182. Sztein M. B.; Simon G. L.; Parenti D. M.; Scheib R.; Goldstein A. L.; Goodman R.; DiGioia R.; Paxton H.; Skotnicki A. B.; Schulof R. S. (1987) In vitro effects of thymosin and lithium on lymphoproliferative responses of normal donors and HIV seropositive male homosexuals with AIDS-related complex. Clin. Immunol. Immunopathol. 44, 51-62

183. Szuster-Ciesielska A.; Tustanowska-Stachura A.; Slotwinska M.; Marmurowska-Michalowska H.; Kandefer-Szerszen M. (2003) In vitro immunoregulatory effects of antidepressants in healthy volunteers. Pol. J. Pharmacol. 55, 353-362.

184. Talab S. S.; Elmi A.; Emami H.; Nezami B. G.; Assa S.; Ghasemi M.; Tavangar S. M.; Dehpour A. R. (2012) Protective effects of acute lithium preconditioning against renal ischemia/reperfusion injury in rat: role of nitric oxide and cyclooxygenase systems. Eur. J. Pharmacol. 681, 94-99

185. Tang BM, McLean AS, Dawes IW, Huang SJ, Lin RC. The use of gene-expression profiling to identify candidate genes in human sepsis. Am J Res Crit Care Med. (2007) 176:676-84.

186. Tateishi, A., Matsushita, M., Asai, T., Masuda, Z., Kuriyama, M., Kanki, K., 2010. Effect of inhibition of glycogen synthase kinase-3 on cardiac hypertrophy during acute pressure overload. Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg. 58, 265-270.

187. Tauber AI, Chernyak L. The birth of immunology. II, Metchnikoff and his critics. Cell Immunol. (1989) 121:447-73

188. Tay T. F.; Maheran M.; Too S. L.; Hasidah M. S.; Ismail G.; Embi N. (2012) Glycogen synthase kinase-3ß inhibition improved survivability of mice infected with Burkholderia pseudomallei. Trop. Biomed. 29, 551-567

189. Toffol E, Hätönen T, Tanskanen A, Lönnqvist J, Wahlbeck K, Joffe G, et al. Lithium is associated with decrease in all-cause and suicide mortality in high-risk bipolar patients: a nationwide registry-based prospective cohort study. J Affect Disord. 2015;183:159-65

190. Tong SY, Davis JS, Eichenberger E, Holland TL, Fowler VG, Jr.. 2015. Staphylococcus aureus infections: epidemiology, pathophysiology, clinical manifestations, and management. Clin Microbiol Rev 28:603-661

191. United Nations DoEaSA, Population Division. World Population Ageing. (United Nations, New York, 2013)

192. van der Geest PJ, Mohseni M, Brouwer RB, van der Hoven, Steyerberg EW, Groeneveld AB. Immature granulocytes predict microbial infection and its adverse sequelae in the intensive care unit. J Crit Care. (2014) 29:523-7

193. Vaziri H, Benchimol S. Reconstitution of telomerase activity in normal human cells leads to elongation of telomeres and extended replicative life span. Curr Biol. 1998;8:279-2

194. Vilahur, G., Juan-Babot, O., Peña, E., Oñate, B., Casaní, L., Badimon, L., 2011. Molecular and cellular mechanisms involved in cardiac remodeling after acute myocardial infarction. J. Mol. Cell Cardiol. 2011 50, 522-533.

195. Voutsinos-Porche B.; Koning E.; Kaplan H.; Ferrandon A.; Guenounou M.; Nehlig A.; Motte J. (2004) Temporal patterns of the cerebral inflammatory response in the rat lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy. Neurobiol. Dis. 17, 385-402

196. Wang H. M.; Zhang T.; Li Q.; Huang J. K.; Chen R. F.; Sun X. J. (2013) Inhibition of glycogen synthase kinase-3ß by lithium chloride suppresses 6-hydroxydopamine-induced inflammatory response in primary cultured astrocytes. Neurochem. Int. 63, 345-353

197. Wang Y, Huang WC, Wang CY, Tsai CC, Chen CL, Chang YT, Kai JI, Lin CF. Inhibiting glycogen synthase kinase-3 reduces endotoxaemic acute renal failure by down-regulating inflammation and renal cell apoptosis. Br J Pharmacol. 2009;157: 1004-13

198. Wang YC, McPherson K, Marsh T, Gortmaker SL, Brown M. Health and economic burden of the projected obesity trends in the USA and the UK. Lancet. 2011 ;378:815-25

199. Wang L.; Zhang L.; Zhao X.; Zhang M.; Zhao W.; Gao C. (2013) Lithium attenuates IFN-ß production and antiviral response via inhibition of TANK-binding kinase 1 kinase activity. J. Immunol. 191, 4392-8398.

200. Wang, L, Yuan, Y, Ren, H, et al. MicroRNA-1 aggravates cardiac oxidative stress by post-transcriptional modification of the antioxidant network. Cell Stress Chaperones 2015; 20(3): 411-420

201. Wang Z, Li J, Cho J, Malik AB. Prevention of vascular inflammation by nanoparticle targeting of adherent neutrophils. Nat Nanotechnol. (2014) 9:204-10.

202. Ward NS, Casserly B, Ayala A. The compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS) in critically ill patients. Clin Chest Med. (2008) 29:617-25

203. Wexler, E.M., Geschwind, D.H., Palmer, T.D., 2008. Lithium regulates adult hippocampal progenitor development through canonical Wnt pathway activation. Mol. Psychiatry 13, 285-292.

204. Weylandt K. H.; Krause L. F.; Gomolka B.; Chiu C. Y.; Bilal S.; Nadolny A.; Waechter S. F.; Fischer A.; Rothe M.; Kang J. X. (2011) Suppressed liver tumorigenesis in fat-1 mice with elevated omega-3 fatty acids is associated with

205. Williams MR, Azcutia V, Newton G, Alcaide P, Luscinskas FW. Emerging mechanisms of neutrophil recruitment across endothelium. Trends Immunol. (2011) 32:461-9

206. Wolkowitz OM, Mellon SH, Epel ES, Lin J, Dhabhar FS, Su Y, et al. Leukocyte telomere length in major depression: correlations with chronicity, inflammation and oxidative stress—preliminary findings. PLoS ONE. 2011;6:e17837

207. Wu, S., Zheng, S.D., Huang, H.L., Yan, L.C., Yin, X.F., Xu, H.N., Zhang, K.J., Gui, J.H., Chu, L., Liu, X.Y., 2013. Lithium down-regulates histone deacetylase 1 (HDAC1) and induces degradation of mutant huntingtin. J. Biol. Chem. 288, 3550035510.

208. Xu, J., Culman, J., Blume, A., Brecht, S., Gohlke, P., 2003. Chronic treatmentwith a low dose of lithium protects the brain against ischemic injury by reducing apoptotic death. Stroke 34, 1287-1292.

209. Yago T, Shao B, Miner JJ, Yao L, Klopocki AG, Maeda K, et al. E-selectin engages PSGL-1 and CD44 through a common signaling pathway to induce integrin alphaLbeta2-mediated slow leukocyte rolling. Blood. (2010) 116:485-94

210. Yang Su, Syed M. Qadri, Francisco S. Cayabyab, Lingyun Wu, Lixin Liu, Regulation of methylglyoxal-elicited leukocyte recruitment by endothelial SGK1/GSK3 signaling, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, Volume 1843, Issue 11, 2014, Pages 2481-2491

211. Yasuda, S., Liang, M.H., Marinova, Z., Yahyavi, A., Chuang, D.M., 2009. The mood stabilizers lithium and valproate selectively activate the promoter IV of brain-derived neurotrophic factor in neurons. Mol. Psychiatry 14, 51-59.

212. Yazlovitskaya, E.M., Edwards, E., Thotala, D., Fu, A., Osusky, K.L., Whetsell, W.O., et al.,2006. Lithium treatment prevents neurocognitive deficits resulting from cranial irradiation. Cancer Res. 66, 11179

213. Young AH, Newham JI. Lithium in maintenance therapy for bipolar disorder. J Psychopharmacol. 2006;20:17-22

214. Yu, L., McPhee, C.K., Zheng, L., Mardones, G.A., Rong, Y., Peng, J., Mi, N., Zhao, Y., Liu, Z., Wan, F., Hailey, D.W., Oorschot, V., Klumperman, J., Baehrecke, E.H., Lenardo, M.J., 2010. Termination of autophagy and reformation of lysosomes regulated by mTOR. Nature 465, 942-946.

215. Yuskaitis C. J.; Jope R. S. (2009) Glycogen synthase kinase-3 regulates microglial migration, inflammation, and inflammation-induced neurotoxicity. Cell. Signalling 21, 264-273

216. Zhang M, Jin W, Zhou X, Yu J, Lee AJ, Sun SC. Deregulation of Tpl2 and NF-kappaB signaling and induction of macrophage apoptosis by the anti-depressant drug lithium. Cell Signal. 2009;21:559-66

217. Zhang P.; Katz J.; Michalek S. M. (2009) Glycogen synthase kinase-3beta (GSK3beta) inhibition suppresses the inflammatory response to Francisella infection and protects against tularemia in mice. Mol. Immunol. 46, 677-687

218. Zhong, J., Yang, X., Yao,W., Lee,W., 2006. Lithium protects ethanol-induced neuronal apoptosis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 350 (1), 905-910.

219. Zimmerman JE, Kramer AA, Knaus WA. Changes in hospital mortality for United States intensive care unit admissions from 1988 to 2012. Crit Care. 2013;172):R81