Значение субпопуляций моноцитов крови и уровня экспрессии на их поверхности активирующих рецепторов врожденного иммунитета в патогенезе неинфекционного системного воспалительного ответа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Матвеева, Вера Геннадьевна

• Матвеева, Вера Геннадьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Матвеева, Вера Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЗНАЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В ФОРМИРОВАНИИ И ПОДДЕРЖАНИИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА

(обзор литературы)

1.1 Алармины как эндогенные активаторы врожденного иммунитета и воспаления

1.2 Роль TLR 2, TLR4 в реализации стерильного воспалительного ответа

1.3 TREM-1 - особенности изолированной и совместной активации с

TLRs, значение в системном воспалительном ответе

1А Роль моноцитов в развитии воспалительной реакции

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинического материала

2.2. Определение концентрации аналитов методом иммуноферментного анализа

2.3 Определение абсолютного и относительного количества моноцитов в периферической крови пациентов

2.4 Разделение моноцитов на субпопуляции и исследование уровня поверхностной экспрессии TREM-1, TLR2 и TLR4 методом проточной лазерной цитофлюориметрии

2.5 Определение уровня внутриклеточной продукции TNFa субпопуляциями моноцитов методом проточной цитофлюориметрии

2.6 Методика стимуляции цельной крови для последующего исследования моноцитов методом проточной цитофлюориметрии

2.7 Моделирование in vitro влияния на моноциты продуктов механического повреждения миокарда, эндотоксинов и их сочетания

2.7.1 Получение гомогената ушка предсердия и цитозольной фракции кардиомиоцитов

2.7.2 Выделение и культивирование изолированных моноцитов

2.8 Определение содержания цитокинов в культивационной среде

методом СВА

2.9 Определение уровня поверхностной экспрессии рецепторов TLR2,

TLR4 и TREM-1 стимулированных in vitro на моноцитах

2.10 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Динамика уровня растворимой формы рецептора CD 14 (sCD14) и цитокинов, синтезированных с участием моноцитов, в сыворотке крови пациентов, подвергшихся операции коронарного шунтирования

3.1.1 Концентрация провоспалительных цитокинов (IL-6, TNFa, IL-ip)

3.1.2 Концентрация антивоспалительных цитокинов (IL-10 и IL-1RA)

3.1.3 Концентрация растворимой формы рецептора CD 14 (sCD14)

3.2 Характеристика провоспалительных свойств моноцитов CD14hlCD16, CD14hiCD16+ и CD14dimCD16+

3.2.1 Особенности базальной поверхностной экспрессии рецепторов

TLR2, TLR4 и TREM-1 на субпопуляциях моноцитов

3.2.2 Особенности внутриклеточной продукции TNFa субпопуляциями моноцитов при стимуляции LPS

3.2.3 Динамика субпопуляционного состава моноцитов при стимуляции

LPS in vitro

3.3 Динамика субпопуляционного состава моноцитов крови у пациентов с различными вариантами течения системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде коронарного шунтирования

3.3.1 Динамика абсолютного и относительного содержания моноцитов

3.3.2 Динамика абсолютного и относительного содержания субпопуляций моноцитов CD14hiCD16~, CD14hiCD16+ и CD14dimCD16+

3.3.3 Корреляционный анализ оценки по шкале SOFA и субпопуляционного состава моноцитов в раннем послеоперационном периоде коронарного шунтирования

3.4 Особенности синтеза цитокинов и поверхностной экспрессии TLR2, TLR4 и TREM-1 при воздействии на моноциты различных стимуляторов

in vitro

3.4.1 Динамики уровня поверхностной экспрессии TLR2, TLR4 и

TREM-1 на субпопуляциях моноцитов, стимулированных LPS

3.4.2 Изучение уровня синтеза моноцитами провоспалительных цитокинов в модели, ассоциированной с инфекционной, неинфекционной и комбинированной воспалительной реакцией in vitro

3.4.3 Уровень поверхностной экспрессии TLR2, TLR4 и TREM-1 на моноцитах в модели, ассоциированной с инфекционной, неинфекционной и комбинированной воспалительной реакцией in vitro

3.5 Особенности динамики поверхностной экспрессии TLR2, TLR4 и TREM-1 на субпопуляциях моноцитов в периоперационном периоде коронарного шунтирования

3.5.1 Уровень кортизола в крови пациентов в периоперационном

периоде коронарного шунтирования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение субпопуляций моноцитов крови и уровня экспрессии на их поверхности активирующих рецепторов врожденного иммунитета в патогенезе неинфекционного системного воспалительного ответа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Рост оперативной активности в кардиохирургии сопровождается повышением сложности, обширности и длительности оперативных вмешательств с использованием искусственного кровообращения и кардиоплегии, что в послеоперационном периоде нередко приводит к запуску патологических процессов, являющихся основой для формирования стерильного системного воспалительного ответа (СВО) различной степени тяжести. Наиболее тяжелым проявлением и осложнением СВО является прогрессирующая полиорганная недостаточность (ПОН), приводящая к летальности более чем в 50 % случаев [6]. В этих условиях предупреждение и своевременно начатое интенсивное лечение осложнений СВО во многом определяют успех оперативного вмешательства на сердце [5]. Поэтому, представляют особый интерес и актуальность исследования, связанные с изучением патогенеза развития СВО неинфекционной этиологии.

Ведущую роль в формировании СВО играет врожденная иммунная система, поскольку развитие вторичного системного повреждения и образование порочного патогенетического круга ассоциировано с появлением в кровотоке флогогенных факторов (цитокины, протеиназы, активные формы кислорода (АФК) и др.) основными источниками которых являются клетки врожденного иммунитета [2; 65]. В условиях острого повреждения функцию регулятора воспалительного ответа с наиболее активным синтезом провоспалительных цитокинов, протеиназ и АФК выполняют моноциты и макрофаги, при этом они вносят основной вклад в формирование гиперцитокинемии в гиперэргической фазе системного воспаления. [8]. Литературные данные свидетельствуют о неоднородности состава популяций моноцитов как по фенотипу, так и функциональным характеристикам. Имеются указания на причастность субпопуляции CD14hlCD16+ к развитию СВО при септических состояниях [158]. Однако остаются малоизученными и спорными вопросы, касающиеся роли

различных субпопуляций в патологических процессах, связанных с системным воспалением неинфекционного генеза.

Предполагается, что реализация как инфекционной, так и стерильной воспалительной реакции происходит с участием группы активирующих рецепторов врожденного иммунитета, таких как TLRs и TREM-1. Функциональные характеристики клетки тесно связаны с экспрессией тех или иных рецепторов на цитоплазматической мембране, поэтому уровень поверхностной экспрессии активирующих воспалительную реакцию рецепторов TLRs и TREM-1 на субпопуляциях моноцитов может отражать их провоспалительный потенциал и определять их роль в патогенезе СВО.

Цель исследования:, оценить патогенетическую значимость изменений субпопуляционного состава моноцитов и уровня поверхностной экспрессии активирующих рецепторов врожденного иммунитета TLR 2, TLR 4 и TREM -1 в формировании системного воспалительного ответа неинфекционного генеза.

Задачи исследования:

1. Исследовать сывороточную динамику растворимой формы CD 14 (sCD14), а так же IL-lp, IL-6, TNFa, IL-10, IL-IRA, как показателей активации моноцитарно-макрофагальной системы, у пациентов с системным воспалительным ответом после операции коронарного шунтирования.

2. В эксперименте in vitro изучить изменение субпопуляционного состава моноцитов при стимуляции липополисахаридом.

3. Изучить особенности динамики субпопуляционного состава моноцитов крови у пациентов с различными вариантами течения системного воспалительного ответа после операции коронарного шунтирования.

4. В эксперименте in vitro исследовать взаимосвязь уровня поверхностной экспрессии рецепторов TLR2, TLR4 и TREM-1 на субпопуляциях моноцитов с активностью синтеза провоспалительных цитокинов.

5. Изучить in vitro особенности изменения функционального состояния моноцитов при воздействии стимуляторов, ассоциированных с инфекционными

(липополисахарид), неинфекционными факторами (продукты механического повреждения миокарда) и их комбинации.

6. Изучить динамику уровня поверхностной экспрессии TLR2, TLR4 и TREM-1 на субпопуляциях моноцитов периферической крови у пациентов с различными вариантами течения системного воспалительного ответа после операции коронарного шунтирования.

Научная новизна

Подтвержден факт стимуляции моноцитов у пациентов с системным воспалительным ответом после операции коронарного шунтирования на основании повышения в крови содержания прямых и косвенных маркеров активации моноцитарно-макрофагальной системы.

Установлены общие закономерности динамики субпопуляционного состава при активации моноцитов in vitro и представлен возможный механизм этих изменений.

Впервые описана динамика субпопуляционного состава моноцитов в условиях формирования неинфекционного системного воспалительного ответа и установлены особенности перераспределения субпопуляций в зависимости от тяжести полиорганной недостаточности.

Установлена неоднозначная зависимость цитокинпродуцирующей активности субпопуляций моноцитов от уровня базальной и стимулированной поверхностной экспрессии TLR2, TLR4, TREM-1.

В эксперименте in vitro изучены особенности изолированного и комбинированного влияния продуктов механического повреждения миокарда и эндотоксина на синтез цитокинов моноцитами и поверхностную экспрессию TLR2, TLR4, TREM-1.

Установлено, что у пациентов после операции коронарного шунтирования

hi

уровень поверхностной экспрессии TREM-1 на субпопуляции CD 14 CD 16 изменяется в соответствии с тяжестью осложнений системного воспалительного ответа.

Теоретическая значимость работы

Исследование раскрывает особенности работы моноцитарного звена врожденного иммунитета в условиях СВО неинфекционного генеза. Установлено, что субпопуляции С014Ь1С016~ и СБ14Ь'СВ16+ активно участвуют в реализации СВО, развивающегося после операций на сердце с использованием искусственного кровообращения.

Практическая значимость работы

Динамическое исследование содержания субпопуляций моноцитов, а также их рецепторного аппарата и функциональной активности позволяет оценивать состояние иммунной системы, что при использовании в клинике даст возможность повысить качество диагностики СВО и прогнозирования его осложнений.

Внедрение результатов работы

Основные положения и выводы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры патологической физиологии ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» и научно-образовательного центра «Молекулярная и клиническая медицина при сердечнососудистой патологии» при отделе экспериментальной и клинической кардиологии ФГБУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН. Кроме того основные результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения анестезиологии и реаниматологии ФГБУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН.

Методология и методы исследования

Выделено два блока исследований: клинический и экспериментальный. Количественное определение аналитов в сыворотке крови пациентов проводилось методом иммуноферментного анализа. Субпопуляционный состав моноцитов, их функциональные и фенотипические характеристики изучались методом проточной лазерной цитофлюориметрии.

Положения, выносимые на защиту

1. Моноциты являются активными участниками в запуске и поддержании системного воспалительного ответа. С учетом фенотипических и функциональных характеристик оптимально выделение трех субпопуляций циркулирующих в крови моноцитов (С014Ь1С016", СБ14Ь1С016+ и С014ё1тСВ16+). Субпопуляция СБ14Ь1С016+ характеризуется выраженной провоспалительной активностью, поскольку экспрессирует на своей поверхности наибольшее количество активирующих рецепторов врожденного иммунитета ТЬЯ2, ТЫ14, Т11ЕМ-1 и отличается активным синтезом провоспалительных цитокинов (ТЫБа при стимуляции липополисахаридом).

2. Активация моноцитов сопровождается изменением субпопуляционного состава за счет снижения содержания моноцитов и пропорционального увеличения что может являться результатом дифференцировки одной субпопуляции в другую. Развитие неинфекционного системного воспалительного ответа после операции коронарного шунтирования характеризуется активацией моноцитов с соответствующим перераспределением субпопуляций, коррелирующим с тяжестью полиорганной недостаточности.

3. Сложность процессов формирования стимулированной поверхностной экспрессии ТЬИ-Б не позволяет однозначно трактовать их динамику у пациентов системным воспалительным ответом. Наиболее информативным показателем для оценки тяжести системного воспалительного ответа после операции коронарного шунтирования является уровень поверхностной экспрессии ТЯЕМ-1 на субпопуляции СБ14ЫСВ16+.

Степень достоверности

О достоверности полученных результатов свидетельствует достаточная выборка пациентов, непосредственное участие соискателя в планировании и выполнении всех этапов клинического и экспериментального исследования, систематизации полученных данных, использование адекватных методов статистического анализа.

Апробация результатов

Материалы диссертации представлены и обсуждены на следующих научных форумах: XIII Всероссийская конференция "Жизнеобеспечение при критических состояниях" (Москва, 2011); Научно-практическая конференция «Современные стандарты в кардиоанестезиологии. От науки к практике» (Новосибирск, 2011); XIV Всероссийский научный форум с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» 2011; II Всероссийская научная конференция молодых ученых "Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия" (Санкт-Петербург, 2012); Объединенный иммунологический форум (Н-Новгород, 2013).

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования опубликовано 18 печатных работ, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук; 2 статьи в зарубежной печати и 1 патент РФ на изобретение, 1 монография.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, 24 таблицами. Работа состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 158 источников, из них 10 отечественных.

Личный вклад автора

Лично автором проведен подбор и анализ литературных данных по теме диссертации, организован забора материала, непосредственное выполнение исследований, планирование и постановка экспериментов, статистическая обработка полученных результатов, их систематизация и анализ, написание работы. Эксперименты по изучению влияния продуктов повреждения миокарда на моноциты спланированы и проведены совместно с заведующим лабораторией клеточных технологий, к.м.н. Головкиным A.C.

Работа выполнена в ФГБУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН (директор -доктор мед. наук, профессор О. Л. Барбараш).

ГЛАВА 1 ЗНАЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В ФОРМИРОВАНИИ И ПОДДЕРЖАНИИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА (обзор литературы)

Операции на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения (ИК) связаны с воздействием на организм пациента множества негативных факторов, таких как длительная ишемия и реперфузия жизненно важных органов, включая миокард, контакт крови с нефизиологическими поверхностями, механическое повреждение тканей, токсическое действие лекарственных препаратов, и т.д, в результате чего активируются патологические процессы, приводящие к развитию системного воспалительного ответа различной степени выраженности (СВО). Наиболее тяжелым осложнением СВО является, развивающаяся в послеоперационном периоде прогрессирующая полиорганная недостаточность (ПОН), которая привод к летальному исходу более чем в 50 % случаев [6].

В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в понимании патофизиологических процессов в организме во время критических состояний, однако, до сих пор не сформированы четкие критерии СВО. Четыре критерия (температура тела более 38°С или менее 36°С, частота сердечных сокращений более 90 уд/мин; частота дыхания более 20 в минуту; уровень лейкоцитов крови более 12x10 9/л или менее 4><109/л и содержание молодых форм гранулоцитов более 10%) принятые согласительной комиссией Американского колледжа пульмонологов и Общества Критической медицины [24] не достаточны для оценки СВО у кардиохирургических пациентов в послеоперационном периоде. Назначение противоаритмической терапии и нахождение пациента на продленной искусственной вентиляции легких исключают проявления тахикардии и тахипноэ, кроме того, на температуру тела в значительной степени влияет применение анальгетиков, обладающих жаропонижающим эффектом. С проблемой низкой чувствительности и специфичности данных критериев в оценке критических

состояний сталкиваются специалисты не только в области кардиохирургии [2]. Причину сложившейся ситуации видят в попытке применить синдромальную модель, не отражающую патогенетических звеньев этого сложного процесса [1]. В настоящее время продолжает обсуждаться и формироваться представление о СВО в позиции патогенеза: уточняются и дополняются критерии его оценки, изучаются особенности течения этого процесса при различных состояниях и заболеваниях [1].

Успех оперативного вмешательства на сердце в условиях ИК нередко зависит от предупреждения и своевременного интенсивного лечения осложнений СВО, возникающих в послеоперационном периоде [5] поэтому, представляют особый интерес и актуальность исследования, связанные с изучением патогенетических особенностей развития СВО у этой категории пациентов.

Врожденной иммунной системе определено ведущее значение в реализации, как местной воспалительной реакции, так и формировании системного воспалительного ответа инфекционного и неинфекционного генеза.

Ранее считалось, что главной функцией системы врожденного иммунитета является поддержание постоянства антигенного состава организма путем распознавания и удаления экзогенных (микроорганизмы) и эндогенных (клеток с опухолевой трансформацией) чужеродных макромолекул. Однако такая концепция не могла объяснить развитие симптомов стерильного воспаления и их большого сходства с септическими процессами. В настоящее время становится понятно, что спектр функций врожденной иммунной системы значительно шире, поскольку она участвует в восстановлении постоянства внутренней среды при любых ее нарушениях, в том числе после воздействия факторов, не связанных с влиянием микроорганизмов. К таким факторам относятся механическая травма, ишемические и реперфузионные повреждения, различные ожоги, ультрафиолетовое излучение, радиация и т.д. [32; 117].

1.1 Алармины как эндогенные активаторы врожденного иммунитета и

воспаления

При повреждении тканей и ^программированной гибели клеток главными медиаторами воспалительного иммунного ответа являются эндогенные молекулы алармины, которые в норме содержатся внутри клеток [22; 112]. Основными характеристиками аларминов по Оппенгейму являются: быстрое выделение в ответ на инфекцию или тканевое повреждение, хемотаксический и стимулирующий эффект на антиген-презентирующие клетки, иммуностимулирующий эффект in vivo. В соответствии с определением, к аларминам относятся белки теплового шока (Hsp), митохондриальные формил-пептиды, кристаллы моноурата натрия, дефенсины, негистоновый белок HMGB-1, некоторые цитокины (IL-la, IL-33) и др. Различного рода повреждения ткани сопровождаются разрушением внеклеточного матрикса, фрагменты которого так же являются аларминами (гиалуронан, фибронектин, фрагменты гепарансульфата, бигликан, тенасцин-С, фибриноген и т.д.) [32; 117].

В ряде работ представлены данные, свидетельствующие о раннем повышении содержания аларминов в крови после различного рода травм и соответствие их концентрации тяжести повреждения и активности ответной воспалительной реакции. Так в клиническом проспективном исследовании пациентов, перенесших тяжелую травму, уже через 30 минут после события зарегистрировано повышение уровня HMGB1 в плазме крови, имеющем прямую корреляционную связь с тяжестью повреждения, тканевой гипоперфузией и ранней посттравматической коагулопатией, а в дальнейшем с выраженностью СВО и летальностью [46]. Результаты обследования пациентов, оперированных на клапанах сердца в условиях ИК, свидетельствуют о высвобождении HMGB1 в кровоток практически сразу после начала анестезии, достижении максимального уровня ко времени окончания ИК и постепенном снижении к 1-м послеоперационным суткам. Концентрацию HMGB1 в сыворотке предложено

использовать в роли индикатора воспалительной реакции во время РЖ, поскольку он динамично меняется и коррелирует с уровнем TNFa, АЛТ [44]. Повышением концентрации HMGB1 в крови сопровождаются термические ожоги, геморрагические инсульты головного мозга [26; 51], тяжелые травмы, геморрагический шок, операции на сердце с применением ИК, острые панкреатиты и др., при этом отмечается соответствие содержания HMGB1 в сыворотке крови и активности воспалительного ответа [14; 70, 71; 75; 82].

Аналогичные результаты получены в отношении белков теплового шока. Их концентрация в крови так же увеличивается спустя 30 минут после травмы, а ее уровень коррелирует с тяжестью повреждения и является предиктором неблагоприятного исхода [129; 130]. Имеются указания на патогенетическую связь сывороточного уровня Hsp70 с развитием СВО, оксидативного стресса, гепатоцеллюлярного повреждения при преэклампсии [85]. Увеличение содержания Hsp70 в крови регистрируется у пациентов с острым инфарктом миокарда, начиная с первых суток и до 14 дня после события, при этом его концентрация соответствует уровню провоспалительных цитокинов (IL-6, TNFa) в сыворотке и степени прогрессирования сердечной недостаточности [50]. Интересные результаты исследования жидкостей, оттекающих по дренажам во время и после кардиохирургических и торакальных операций, получены S.T. Becker с соавторами. Ими зарегистрировано повышение концентрации Hsp70 во всех пробах, при этом его концентрация в дренажной жидкости после операций на открытом сердце, коррелировала с содержанием в крови классического маркера повреждения кардиомиоцитов - сердечной фракции креатинфосфокиназы (КФК-МВ) [87].

Обобщая эти наблюдения можно сделать вывод, что ^программированная гибель клеток (некроз) происходит в условиях экстремальной и потенциально опасной для организма альтерации, когда реализация программы апоптоза невозможна. Как следствие, в организме активируются защитные реакции, в том числе запускаются механизмы стерильного воспалительного ответа, в котором алармины играют роль главных триггерных механизмов [17].

Интенсивность и скорость развертывания воспалительной реакции зависят от силы и продолжительности действия повреждающего агента. Неблагоприятные воздействия достаточной силы и длительности вызывают непрограммированную гибель клеток и немедленное выделение ими во внеклеточную среду аларминов. Стимуляция локального воспалительного ответа носит защитный характер, привлекает эффекторные клетки и способствует регенерации и заживлению поврежденных тканей [22]. Однако обширное повреждение органов и тканей приводит к массивному высвобождению аларминов, которые, проникая в кровоток, вызывают симптомы системного воспаления, такие как лихорадка, лейкоцитоз, а также стресс гуморальные и нервные реакции [119].

Описанный механизм развития стерильного воспалительного ответа характерен для большинства пациентов перенесших операцию коронарного шунтирования в условиях ИК. В процессе выполнения операции неизбежно возникают механические, ишемические и реперфузионные повреждения органов и тканей, что в раннем послеоперационном периоде приводит к активации иммунной системы, выбросу большого количества флогогенных факторов и переходу воспалительного процесса на системный уровень. Дальнейшее развитие воспалительного процесса зависит от сохраняющихся факторов альтерации и антивоспалительной резистентности (антиоксидантной, антипротеазнои, антимикробной, антиинтоксикационной и т.д.) [2].

1.2 Роль TLR 2, TLR4 в реализации стерильного воспалительного ответа

Сходство септического и стерильного СВО связывают с тем, что иммунная система реагирует примерно однотипным комплексом защитных реакций на внедрение патогена и на эндогенные молекулы поврежденных клеток (алармины) [31]. В том и другом случае в запуске воспалительной реакции участвует группа рецепторов врожденного иммунитета. Поверхностные TLRs и внутриклеточные

NLRs способны распознавать как внеклеточные высококонсервативные структуры микроорганизмов или PAMPs (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны), так и многие алармины, с последующей активацией транскрипции генов, кодирующих синтез одних и тех же провоспалительных регуляторных белков, включая цитокины и хемокины [16; 22].

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования подтверждают важную роль TLRs в формировании полноценного противомикробного иммунного ответа для оптимальной защиты организма. Эксперименты на мышах с нокаутированными генами TLR2 или TLR4 показали снижение выживаемости при инфицировании различными видами патогенных бактерий [36; 138].

Однако в развертывании избыточной патологической воспалительной реакции так же принимают участие TLRs, их внутриклеточные молекулярные адаптеры и сигнальные пути [125]. R. Thierry и коллеги обнаружили полную толерантность к LPS-индуцированному септическому шоку у мышей с нокаутированными генами TLR4 и цитозольного адаптерного белка MyD88, участвующего в передачи сигнала с TLR4 [118]. На той же модели эндотоксинового шока получены положительные результаты терапевтического и профилактического блокирования рецептора TLR4 антителами, ингибирующими внутриклеточный сигнальный каскад [118].

Кроме патогенов, лигандами для TLR2 и 4 являются алармины, среди них, белки теплового шока (HSPs) [20], HMGB-1 [72], кристаллы моноурата натрия [148] фрагменты внеклеточного матрикса (гиалуронан, бигликан, фрагменты гепарансульфата) [117] (Таблица 1). Сообщается об участии TLR4, TLR2 и их сигнальных путей в воспалительной реакции, обусловленной ишемическим и реперфузионным повреждением миокарда [50; 60].

Таблица 1 - Экзогенные и эндогенные лиганды TLR2 и TLR4

Вид рецептора Лиганды

эндогенные (алармины) экзогенные (патогены)

название ссылки на литературу название

TLR2 кристаллы моноурата натрия Liu-Bryan R, et al. 2005 пептидогликан липопротеин

TLR4 липополисахаридные фрагменты гепаран сульфата Johnson G.B., et al. 2002 липополисахариды

TLR2 и TLR4 HMGB1 Hsp60, Hsp70 гиалуронан бигликан Yu M. et al. 2006; Park JS., et al. 2006. Vabulas R.M. et al. 2001; Quintana F.J., Cohen I.R 2005; Asea A. 2008. Jiang D. et al. 2005; Scheibner K.A. et al. 2006. Schaefer L. et al. 2005.

Результат взаимодействия TLRs с патогенами и аларминами имеет большое сходство, поскольку приводит к клеточной активации с высвобождением от ингибирующего комплекса одного и того же транскрипционного фактор NF-kB [72], который активирует большое количество генов, кодирующих продукцию антимикробных пептидов, стресс-белков, ко-стимуляционных молекул и, самое важное, провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNFa.) [95; ,137]. Эти механизмы объясняют описанную ранее корреляционную связь содержания аларминов (Hsp, HMGB1) с выраженностью повреждения тканей, уровнем синтеза цитокинов, активностью воспалительного процесса [26; 44; 51], а так же тяжестью СВО и летальностью [46; 85; 129; 130].

Повреждение тканей так же приводит к высвобождению из внеклеточного матрикса растворимых форм гиалуронана, фрагментов гикозаминогликана, [78; 122], которые способны стимулировать воспалительный ответ через TLR4. Кроме того фрагменты поврежденного внеклеточного матрикса действуют подобно

хемоаттрактанту, привлекая в зону альтерации фагоциты, что, в конечном итоге, способствует процессам восстановления и репарации тканей.

Алармины при участии TLRs способны инициировать и избыточные воспалительные реакции и этому прямое свидетельство представили Johnson Geoffrey с соавторами. В эксперименте на мышах ими была продемонстрирована возможность индукции СВО непосредственным введением гепаран сульфата или опосредованным эластазой высвобождением из внеклеточного матрикса гепаран сульфат протеогликана. Активация СВО в этом случае происходила с вовлечением ТЬЯ4-зависимых сигнальных путей, поскольку животные мутированные по рецептору TLR4 были не чувствительны к такому воздействию [94].

Таким образом, патологические генерализованные формы воспалительного ответа могут запускаться и поддерживаться аларминами через TLRs и их сигнальные пути.

1.3 TREM-1 - особенности изолированной и совместной активации с TLRs, значение в системном воспалительном ответе

Формирование адекватного защитного эффекта требует амплификации начальных сигналов, поступающих с паттерн-распознающих рецепторов (PRRs) с вовлечением других молекул и рецепторов. Таким амплифицирующим потенциалом обладает активирующий рецептор миелоидных клеток TREM-1 (триггерный рецептор, экспрессируемый миелоидными клетками-1) [25;. 155].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Матвеева, Вера Геннадьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Варианты развития острого системного воспаления / Е. Ю. Гусев, Л. Н. Юрченко, В. А. Черешнев и др. // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т. 7, № 2. -С. 9-17.

2. Гусев, Е. Ю. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса / Е. Ю. Гусев, В. А. Черешнев, Л. Н. Юрченко // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 9-21.

3. Наумова, Е. В. Возможности оценки плотности поверхностных рецепторов лимфоцитов по значению средней интенсивности флюоресценции (mean) методом проточной цитофлюориметрии. Стандартизация условий проведения анализа / Е. В. Наумова, М. Е. Почтарь, М. Н. Лузина //Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. -№10. - С. 43-^48.

4. Пипегин, Б. В. Алармины - эндогенные активаторы воспаления и врожденного иммунитета / Б. В. Пинегин, М. И. Карсонова // Иммунология. -2010.-№ 5.-С. 246-255.

5. Полиорганная недосч атомность при кардиохирургических вмешательствах / С. В. Иванов, Л. С. Бароараш, Е. В. Григорьев и др. // Общая реаниматология. -2010.-№5.-С. 31-34.

6. Синдром полиоргапчой недостаточности у больных после операций в условиях искусственчого кровообращения / М. А. Бабаев, А. А. Еременко, Н. М. Минболатова и др. // Хирургия. - 2013. - № 2. - С. 119-123.

7. Чаленко, В. В. Классификация острых нарушений функций органов и систем при синдроме полиорганной недостаточности / В. В. Чаленко // Анестезиология и реаниматология. - 1998. - № 2. - С. 25-30.

8. Черешнев, В. А. Иммунологические и патофизиологические механизмы системного воспаления / В. А. Черешнев, Е. Ю. Гусев // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 14, № 1-2. - С. 9-20.

9. Ярiшин, А. А. Иммунология : учебник / А. А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010.-752 с.

10. A clonogenic bone marrow progenitor specific for macrophages and dendritic cells / D. K. Fogg, C. Sibon, C. Miled et al. // Science. - 2006. - Vol. 311, № 5757. - P. 83-87.

11.A role for triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in host defense during the early-induced and adaptive phases of the immune response / J. R. Bleharski, V. Kicssler, C. Buonsanti ct al. // J. Immunol. - 2003. - Vol. 170, № 7. - P. 38123818.

12. A sccond large controlled clinical study of E5, a monoclonal antibody to endotoxin: results of a prospective, multicenter, randomized, controlled trial. The E5 Sepsis Study Group / R. C. Bone, R. A. Balk, A. M. Fein et al. // Crit Care Med. - 1995. -Vol. 23, №6.-P. 994-1006.

13. A soluble form of the triggering receptor expressed on myeloid cells-1 modulates the inflammatory response in murine sepsis / S. Gibot, M. N. Kolopp-Sarda, M. C. Bene et al. // J. Exp. Med. - 2004. - Vol. 200, № 11. - P. 1419-1426.

14. Acute pancreatitis as initial manifestation of adult Henoch-Schu,nlein purpura: report of a case and review of literature / M. Frigui, D. Lehiani, M. Koubaa et al. // Eur J Gastroenterol I lepatol. - 2011. - Vol. 23, № 2. - P. 189-192.

15. Adib-Conquy, M. Compensatory anti-inflammatory response syndrome / M. Adib-Conquy, J. M. Cavai! Ion // Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 101, № 1. - P. 36-47.

16. Adib-Conquy, M. St ¡ ess molecules in sepsis and systemic inflammatory response syndrome / M. Adib-Conquy, J. M. Cavaillon // FEBS Letters. - Vol. 581, № 19. -P. 3723-3733.

17. Ahrmins : awaiting a clinical response / J. K. Chan, J. Roth, J. J. Oppenheim et al. // J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 122, № 8. - P. 2711-2719.

18. Alterations in mucosal morphology and permeability, but no bacterial or endotoxin translocation takes ¡ !ace after intestinal ischemia and early reperfusion in pigs / E. Schlichting, T. Grotmol, H. КдЫег et al. // Shock. - 1995. - Vol. 3, № 2. - P. 116124.

19. Ancuta, P. CD16+ monocytes produce IL-6, CCL2, and matrix metalloproteinase-9 upon interaction with CX3CL1-expressing endothelial cells / P. Ancuta, J. Wang, D. Gabuzda // J. Leukoe Biol. - 2006. - Vol. 80, № 5. - p. 1156-1164.

20. Arachidonic acid oxygenation by COX-1 and COX-2 : mechanisms of catalysis and inhibition / L. J. Marnctt, S. W. Rowlinson, D. C. Goodwin et al. // J. Biol. Chem. -1999. - Vol. 274, № 33. - P. 22903-22906.

21.Asea, A. Heat shock proteins and toll-like receptors / A. Asea // Handb Exp Pharmacol. -2008. - j\h 183.-P. 111-127.

22. Bianchi, M. E. DAMPs, PAMPs and alarmins : all we need to know about danger / M. E. Bianchi//J. Leukoe Biol. - 2007.-Vol. 81, № l.-P. 1-5.

23. Bone, R. G. Sepsis ■ a new hypothesis for pathogenesis of the disease process / R. G. Bone, C. J. Grod/in, R. A. Balk// Chest. - 1993. - Vol. 112, № 1. - P. 235-242.

24. Bone, R. C. The ACCP-SCCM consensus conference on sepsis and organ failure / R. C. Bone, W. J. Sibbald, C. L. Sprung // Chest. - 1992. - Vol. 101, № 6. - P. 1481-1483.

25. Bouchon, A. Cutting edge : inflammatory responses can be triggered by TREM-1, a novel receptor expressed on neutrophils and monocytes / A. Bouchon, J. Dietrich, M. Colonna // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164, № 10. - P. 4991-4995.

26. Burn trauma induce earl}' HMGB1 release in patients : its correlation with cytokines / J. Lantoo, V. Imldi, E. Roth et al. // Shock. - 2010. - Vol. 33, № 6. - P. 562-567.

27. Busbridge, N. J. Stress and the single cytokine : interleukin modulation of the pituitary-ad renal axis / N. J. Busbridge, A. B. Grossman // Molecular and Cell Endocrinol. - 1991. - Vol. 82, № 2-3. - P. 209-214.

28. CD 14 expression and production by human hepatocytes / G. L. Su, K. Dorko, S. C. Strom et al. // J. Hq atol. - 1999. - Vol. 31, № 3. - P. 435^142.

29. Change in the ratio ol mterleukin-6 to interleukin-10 predicts a poor outcome in patients with systemic inflammatory response syndrome / T. Taniguchi, Y. Koido, J. Aiboshi et al. // Crii Tare Med. - 1999. - Vol. 27, № 7. - P. 1262-1264.

30. Changes in the Monocytic Subsets CD14dimCD16+ and CD14++CD16- in Chronic Systolic Heart Failure Patients / O. Amir, I. Spivak, I. Lavi et al. // Mediators of Inflammation. - 2012. - pii 616384.

31. Chen, G. Y. Sterile inflammation : sensing and reacting to damage / G. Y. Chen, G. Nucez // Nat Rev Immunol. - 2010. - Vol. 10, № 12. - P. 826-837.

32. Chereshnev, V. A. Immunological and Pathophysiological mechanisms of Systemic Inflammation / V. A. Chereshnev, E. Y. Gusev // Med. Immunol. - 2012. - Vol. 14, № 1-2.-P. 9-20.

33. Clinical evaluation of circulating interleukin-6 and interleukin-10 levels after surgery-induced inflammation / K. Miyaoka, M. Iwase, R. Suzuki et al. // J. Surg Res. - 2005. - Vol. 125, № 2. - P. 144-150.

34. Colonna, M. TREM-1 (Triggering Recept Expressed on Myeloid Cells) : A New Player in Acute Inflammatory Responses / M. Colonna, F. Facchetti // J. Infectious Diseases. - 2003. - Vol. 187, suppl 2. - P. S397-S401.

35. Cutting edge : endotoxin tolerance I mouse peritoneal macrophages correlates with down-regulation of surface Toll-like receptor 4 expression / F. Nomura, S. Akashi, Y. Sakao et al. // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164, № 7. - P. 3476-3479.

36. Cutting edge : Toll-like receptor (TLR)2 and TLR4-mediated pathogen recognition in resistance to airborne infection with Mycobacterium tuberculosis / N. Reiling, C. Hulscher, A. Fehrenbach et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169, № 7. - P. 34803484.

37. Cutting Edge: Expression Patterns of surface and Soluble Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1 in Human Endotoxemia / S. Knapp, S. Gibot, A. de Vos et al. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173, № 12.-P. 7131-7134

38. Cytokines in the systemic inflammatory response syndrome: a review / Y. Iwata, K. Furuichi, K. Kitagawa et al. // HSR Proceedings in Intensive Care and Cardiovascular Anesthesia. - 2010. - Vol. 2, № 3. - P. 161-175.

39. Deitch, E. A. Bacterial translocation of the gut flora / E. A. Deitch // J. Trauma. -1990.-Vol. 12, suppl. - P. S184-S189.

40. Deitch, E. A. Gut lymph and lymphatics : a source of factors leading to organ injury and dysfunction / E. A. Deitch // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1207, suppl 1. -P. E103-E111.

41. Different functions of monocyte subsets in familial hypercholesterolemia: potential function of CD14+CD16+ monocytes in detoxification of oxidized LDL / S. Mosig, K. Rennert, S. Krause et al. // FASEB J. - 2009. - Vol. 23, № 3. - P. 866-874.

42. Differential down-regulation of HLA-DR on monocyte subpopulations during systemic inflammation / O. Y. Kim, A. Monsel, M. Bertrand et al. // Critical Care. -2010.-Vol. 14, № 2. - P. R61.

43. Differential expression of Toll-like receptor 2 in human cells / T. H. Flo, O. Halaas, S. Torp et al. // J. Leukoe Biol. - 2001. - Vol. 69, № 3. - P. 474-481.

44. Dynamic changes in HMGB1 levels correlate with inflammatory responses during cardiopulmonary bypass / Z. Zhang, Y. Wu, Y. Zhao et al. // Experimental and therapeutic medicine. - 2013. - Vol. 5, № 5. - P. 1523-1527.

45. Early postoperative compensatory anti-inflammatory response syndrome is associated with septic complications after major surgical trauma in patients with cancer / D. Mokart, C. Capo, J. L. Blache et al. // Br J Surg. - 2002. - Vol. 89, № 11.-P. 1450-1456.

46. Early release of high mobility group box nuclear protein 1 after severe trauma in humans : role of injury severity and tissue hypoperfusion / M. J. Cohen, K. Brohi, C. S. Calfee et al. // Crit Care. - 2009. - Vol. 13, № 6. - P. R174.

47. Effects of the TREM 1 pathway modulation during hemorrhagic shock in rats / S. Gibot, F. Massin, C. Alauzet et al. // Shock. - 2009. - Vol. 32, № 6. - P. 633-637.

48. Effects of the TREM-1 pathway modulation during mesenteric ischemia-reperfusion in rats / S. Gibot, F. Massin, C. Alauzet et al. // Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 36, №2.-P. 504-510.

49. Efficacy and safety of the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody F(ab')2 fragment afelimomab in patients with severe sepsis and elevated interleukin-6 levels / E. A. Panacek, J. C. Marshall, T. E. Albertson et al. // Crit Care Med. - 2004. -Vol. 32, № 11. - P. 2173-2182.

50. Elevated circulating levels of heat shock protein 70 are related to systemic inflammatory reaction through monocyte Toll signal in patients with heart failure after acute myocardial infarction / M. Satoh, Y. Shimoda, T. Akatsu et al. // Eur J. Heart Fail.-2006.-Vol. 8, №8.-P. 810-815.

51. Elevation of High-Mobility Group Protein Box-1 in Serum Correlates with Severity of Acute Intracerebral Hemorrhage / Y. Zhou, K. L. Xiong, S. Lin et al. // Mediators of Inflammation. - 2010. - pii 142458.

52. Endocytic pathways regulate Toll-like receptor 4 signaling and link innate and adaptive immunity / H. Husebye, O. Haiaas, S. Harald et al. // The EMBO J. - 2006. -№25.-P. 683-692.

53. Endocytosed HSP60s use Toll-like receptor 2 (TLR2) and TLR4 to activate the Toll-interleukin-1 receptor signaling pathway in innate immune cells / R. M. Vabulas, P. Ahmad-Nejad, C. da Costa et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, № 33.-P. 31332-31339.

54. Endogenous signals released from necrotic cells augment inflammatory responses to bacterial endotoxin / R. Mezayen, M. Gazzar, M. C. Seeds et al. // Immunol. Lett. -2007.-Vol. Ill, № 1.-P. 36-44.

55. Endotoxemia and bacteremia during hemorrhagic shock. The link between trauma and sepsis? / B. F. Rush, A. J. Sori, T. F. Murphy et al. // Ann. Surg. - Vol. 207, № 5.-P. 549-554.

56. Evidence of systemic cytokine release in patients undergoing cardiopulmonary bypass / J. Halter, J. Steinberg, G. Fink et al. // J. Extra Corpor Technol. - 2005. -Vol. 37, №3.-P. 272-277.

57. Expression and significance of toll-like receptor 2,4 of peripheral blood mononuclear cells in acute abdomen patients associated with systemic inflammatory response syndrome / J. Xiong, Y. Wang, Z. Zhu et al. // J. Huazhong Univ Sei Technolog Med Sei. - 2006. - Vol. 26, № 5. - P. 570-572.

58. Expression of TREM-1 mRNA in acute pancreatitis / D. Y. Wang, R. Y. Qin, Z. R. Liu et al. // World J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 10, № 18. - P. 2744-2746.

59. Expression of triggering receptor on myeloid cell land histocompatibility complex molecules in sepsis and major abdominal surgery / N. Gonz61ez-Rold6n, E. Ferat-Osorio, R. Aduna-Vicente et al. // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11, № 47. -P. 7473-7479.

60. Extracellular HSP60 induces inflammation through activating and up-regulating TLRs in cardiomyocytes / J. Tian, X. Guo, X. M. Liu et al. // Cardiovasc Res. -2013. - Vol. 98, № 3. - P. 391-401.

61. Factors larger than 100 kd in post-hemorrhagic shock mesenteric lymph are toxic for endothelial cells / C. Jr. Adams, D. Z. Xu, Q. Lu et al. // Surgery. - 2001. - Vol. 129, №3.-P. 351-363.

62. Fortin, C. F. Effects of TREM-1 activation in human neutrophils: activation of signaling pathways, recruitment into lipid rafts and association with TLR4 / C. F. Fortin, O. Lesur, Jr. T. Fulop // International Immunol. - 2006. - Vol. 19, № 1. - P. 41-50.

63. Fractalkine Preferentially Mediates Arrest and Migration of CD 16 + Monocytes / P. Ancuta, R. Rao, A. Moses et al. // JEM. - 2003. - Vol. 197, № 12. - P. 1701-1707.

64. Geissmann, F. Blood monocytes consist of two principal subsets with distinct migratory properties / F. Geissmann, S. Jung, D. R. Littman // Immunity. - 2003. -Vol. 19, № 1.-P. 71-82.

65. Ghosh, S. Organ damage during cardiopulmonary bypass by from / S. Ghosh, D. J. Cook, F. Falter // Cardiopulmonary Bypass. - Cambridge university press, 2009. -216 p.

66. Gordon, S. Monocyte and macrophage heterogeneity // S. Gordon, P. R. Taylor // Nat Rev Immunol. - 2005. - Vol. 5, № 12. - P. 953-964.

67. Gut and muscle tissue P02 in endotoxemic dogs during shock and resuscitation / B. Vallet, N. Lund, S. E. Curtis et al. // J. Appl Physiol. - 1994. - Vol. 76, № 2. - P. 793-800.

68. Heterogeneity of Human Monocytes : An Optimized Four-Color Flow Cytometry Protocol for Analysis of Monocyte Subsets / T. Tallone, G. Turconi, G. Soldati et al. // J. of Cardiovasc. Trans.Res. - 2011. - Vol. 4, № 2. - P. 211-219.

69. Heterogeneity of human peripheral blood monocyte subsets / E. Grage-Griebenow, H. D. Flad, M. Ernst // J. Leukoc Biol. - 2001. - Vol. 69, № 1. - P. 11-20.

70. HGMB1 is markedly elevated within six hours of mechanical trauma in humans / E. D. Peltz, E. E. Moore, P. C. Eckels et al. // Shock. - 2009. - Vol. 32, № 1. - P. 1722.

71. High mobility group box 1 levels in on and off-pump cardiac surgery patients / A. Haque, F. Kunimoto, H. Narahara et al. // Int Heart J. - 2011. - Vol. 52, № 3. - P. 170-174.

72. High mobility group box 1 protein interacts with multiple Toll-like receptors / J. S. Park, F. Gamboni-Robertson, Q. He et al. // Am J. Physiol Cell Physiol. - 2006. -Vol. 290, № 3. - P. 917-924.

73. Hirai, S. Systemic inflammatory response syndrome after cardiac surgery under cardiopulmonary bypass / S. Hirai // Ann. Thorac Cardiovasc Surg. - 2003. - Vol. 9, №6.-P. 365-370.

74. HMGB1 signals through Toll-like receptor (TLR) 4 and TLR2 / M. Yu, H. Wang, A Ding et al. // Shock. - 2006. - Vol. 26, № 2. - P. 174-179.

75. Hsp70 and cardiac surgery: molecular chaperone and inflammatory regulator with compartmentalized effects cell Stress Chaperones // P. R. de Jong, A. W. Schadenberg, N. J. Jansen et al. // Cell Stress Chaperones. - 2009. - Vol. 14, № 2. -P. 117-131.

76. Human CD14dim monocytes patrol and sense nucleic acids and viruses via TLR7 and TLR8 receptors / J. Cros, N. Cagnard, K. Woollard et al. // Immunity. - 2010. -Vol. 33, №3.-P. 375-386.

77. Hyaluronan fragments act as an endogenous danger signal by engaging TLR2 / K. A. Scheibner, M. A. Lutz, S. Boodoo et al. // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177, № 2. -P. 1272-1281.

78. Hyaluronan Fragments Stimulate Endothelial Recognition of Injury through TLR4 / K. R. Taylor, J. M. Trowbridge, J. A. Rudisill et al. // J. Biological Chemistry. -2004.-Vol. 279, № 17. -P. 17079-1708.

79. Identification of a novel dendritic cell-like subset of CD64(+) / CD16(+) blood monocytes / E. Grage-Griebenow, R. Zawatzky, H. Kahlert et al. // Eur J. Immunol. -2001. -Vol. 31, № l.-P. 48-56.

80. Immature monocytes acquire antigens from other cells in the bone marrow and present them to T cells after maturing in the periphery / F. Tacke, F. Ginhoux, C. Jakubzick et al. // J. Exp Med. - 2006. - Vol. 203, № 3. - P. 583-597.

81. Immunodepression in sepsis and SIRS assessed by ex vivo cytokine production is not a generalized phenomenon : a review / J. M. Cavaillon, M. Adib-Conquy, I. Clojiz-Tayarani et al. // J. Endotoxin Res. - 2001. - Vol. 7, № 2. - P. 85-93.

82. Impact of serum high-mobility group box 1 protein elevation on oxygenation impairment after thoracic aortic aneurysm repair / T. Kohno, T. Anzai, H. Shimizu et al. // Heart and vessels. - 2011. - Vol. 26, № 3. - P. 306-312.

83. Increased levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in patients with acute pancreatitiss / T. Yasuda, Y. Takeyama, T. Ueda et al. // Crit Care Med. - 2008. - Vol. 36, № 7. - P. 2048-2053.

84. Increased plasma levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 1 and procalcitonin after cardiac surgery and cardiac arrest without infection // M. Adib-Conquy, M. Monchi, C. Goulenok et al. // Shock. - 2007. - Vol. 28, № 4. - P. 406-410.

85. Increased serum heat-shock protein 70 levels reflect systemic inflammation, oxidative stress and hepatocellular injury in preeclampsia / A. Molvarec, J. Jr. Rigy, L. Levente et al. // Cell Stress and Chaperones. - 2009. - Vol. 14, № 2. - P. 151— 159.

86. Increasing numbers of hepatic dendritic cells promote HMGB1 mediated ischemia-reperfusion injury / A. Tsung, N. Zheng, G. Jeyabalan et al. // J. Leukoc. Biol. -2007.-Vol. 81, № l.-P. 119-128.

87. Inducible HSP70 levels in thoracic wound fluid indicate myocardial damage after open heart surgery / S. T. Becker, H. P. Wendel, R. Vonthein et al. // J. Cardiovasc Surg. - 2007. - Vol. 48, № 2. - P. 233-237.

88. Induction of triggering receptor expressed on myeloid cells 1 in murine resident peritoneal macrophages by monosodium urate monohydrate crystals / Y. Murakami, T. Akahoshi, I. Hayashi et al. // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54, № 2. - P. 455462.

89. Inflammatory Response After Open Heart Surgery Release of Heat-Shock Protein 70 and Signaling Through Toll-Like Receptor-4 / B. Dybdahl, A. Wahba, E. Lien et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 6. - P. 685-690.

90. Injury primes the innate immune system for enhanced Toll-like receptor reactivity / H. M. Paterson, T. J. Murphy, E. J. Purcell et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171, № 3. - P. 1473-1483.

91. Innate Immune Responses to TREM-1 Activation : Overlap, Divergence, and Positive and Ne gative Cross-Talk with Bacterial Lipopolysaccharide / K. Dower, D. K. Ellis, K. Saraf et al. // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180, № 5. - P. 3520-3534.

92. Intestinal permeability after severe trauma and hemorrhagic shock is increased without relation to septic complication / R. M. Roumen, T. Hendriks, R. A. Wevers et al. // Arch. Surg. - 1993. - Vol. 128, № 4. - P. 453-457.

93. Involvement of CDllb+ GR-1 low cells in autoimmune disorder in MRL-Faslpr mouse / Y. Iwata, K. Furuichi, K. Kitagawa et al. // Clin. Exp. Nephrol. - 2010. -Vol. 14, №5.-P. 411-417.

94. Johnson, G. B. Cutting Edge : An Endogenous Pathway to Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)-Like Reactions through Toll-Like Receptor 4 The / G. B. Johnson, G. J. Brunn, J. L. Piatt // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172, № 1. - P. 2024.

95. Karin, M. Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-[kappa]B activity / M. Karin, Y. Ben-Neriah // Annu. Rev. Immunol. - 2000. - Vol. 18. - P. 621-663.

96. Kitchens, R. L. Modulatory effects of sCD14 and LBP on LPS-host cell interactions / R. L. Kitchens, P. A. Thompson // J. of Endotoxin Research. - 2005. - Vol. 11, № 4.-P. 225-229.

97. Lipid rafts : feeling is believing / R. M. Henderson, J. M. Edwardson, N. A. Geisse et al. // News Physiol. Sei. - 2004. - Vol. 19. - P. 39-43.

98. Lipopolysaccharide activation of human endothelial and epithelial cells is mediated by lipopolysaccharide-binding protein and soluble CD 14 / J. Pugin, C. C. Schurer-Maly, D Leturcq et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1993. - Vol. 90, № 7. - P. 2744-2748.

99. Lipopolysaccharide Rapidly Traffics to and from the Golgi Apparatus with the Tolllike Receptor 4-MD-2-CD14 Complex in a Process That Is Distinct from the Initiation of Signal Transduction / E. Latz, A. Visintin, E. Lien et al. // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 49. - P. 47834-47843.

100. Lipopolysaccharide-Induced Up-Regulation of Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1 Expression on Macrophages Is Regulated by Endogenous Prostaglandin E2 / Y. Murakami, H. Kohsaka, H. Kitasato et al. // J. Immunol. -2007.-Vol. 178, №2. -P. 1144-1150

101. Lipoteichoic Acid and Toll-like Receptor-2 Internalization and Targeting to the Golgi Are Lipid Raft-dependent / M. Triantafilou, M. Manukyan, A. Mackie et al. // J. Biol chem. - 2004. - Vol. 279, № 39. - P. 40882-40889.

102. Location is everything: lipid rafts and immune cell signaling / M. Dykstra, A. Cherukuri, H. W. Sohn et al. // Annu. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 21. - P. 457481.

103. Lower limb ischemia-reperfusion injury triggers a systemic inflammatory response and multiple organ dysfunction / M. M. Yassin, D. W. Harkin, A. A. Barros D'Sa et al. // World J. Surg.-2002.-Vol. 26, № l.-P. 115-121.

104. Major stress hormones suppress the response of macrophages through down-regulation of TLR2 and TLR4 / Q. Du, S. Min, L. Y. Chen et al. // J. Surg Res. -2012. - Vol. 173, № 2. - P. 354-361.

105. Martinez, F. O. The transcriptome of human monocyte subsets begins to emerge / F. O. Martinez // J. Biol. - 2009. - Vol. 8, № 11. - P. 99.

106. Monocyte-mediated defense against microbial pathogens / N. V. Serbina, T. Jia, T. M. Hohl et al. // Annu. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 26. - P. 421-452.

107. Moore, F. A. Gut bacterial translocation via the portal vein: a clinical perspective with major torso trauma / F. A. Moore, E. E. Moore, R. Poggetti // J. Trauma. -1991.-Vol. 31, №5.-P. 629-638.

108. Muller, W. A. New Mechanisms and Pathways for Monocyte Recruitment / W. A. Muller. // J. Exp Med. - 2001. - Vol. 194, № 9. - P. f47-f52.

109. Multiple roles of antimicrobial defensins, cathelicidins, and eosinophil-derived neurotoxin in host defense / D. Yang, A. Biragyn, D. M. Hoover et al. // Annu. Rev. Immunol. -2004. - Vol. 22. - P. 181-215.

110. Munford, R. S. Normal response to injury prevent systemic inflammation and can be immunosuppressive / R. S. Munford, J. Pugin // Am J. Respir. Crit. Care Med. -2001.-Vol. 163, №2.-P. 316-321.

111. MYD88-dependent and -independent activation of TREM-1 via specific TLR ligands / H. Zheng, C. A. Heiderscheidt, J. M. Gao et al. // Eur. J. Immunol. - 2010. -Vol. 40, № l.-P. 162-171.

112. Oppenheim, J. J. Alarmins : chemotactic activators of immune responses / J. J. Oppenheim, D. Yang // Curr Opin Immunol. - 2005. - Vol. 17, № 4. - P. 359-365.

113. Overexpression of Toll-like receptor 4 amplifies the host response to lipopolysaccharide and provides a survival advantage in transgenic mice / F. Bihl, L. Salez, M. Beaubier et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol. 170, № 12. - P. 6141-6150.

114. Pasnik, J. Role of interleukin 10 in inflammatory response after cardiovascular surgery with cardiopulmonary bypass / J. Pasnik // Postepy Hig Med Dosw. - 2006. -№60.-P. 8-14.

115. Peptidoglycan of Staphylococcus aureus Upregulates Monocyte Expression of CD 14, Toll-Like Receptor 2 (TLR2), and TLR4 in Human Blood: Possible Implications for Priming of Lipopolysaccharide Signaling / J. S. Hadley, J. E. Wang, S. J. Foster et al. // Infection and immunity. - 2005. - Vol. 73, № 11. - P. 7613-7619.

116. Perioperative serum levels of tumour-necrosis-factor alpha (TNF-alpha), IL-1 beta, IL-6, IL-10 and soluble IL-2 receptor in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass without and with correction for haemodilution / A. Roth-

Isigkeit, T. V. Borstel, M. Seyfarth et al. // Clin. Exp. Immunol. - 1999. - Vol. 118, №2.-P. 242-246.

117. Piccinini, A. M. DAM Pening inflammation by modulating TLR signaling / A. M. Piccinini, K. S. Midwood // Mediators of Inflammation. - 2010. - pii: 672395.

118. Protection from lethal Gram-negative bacterial sepsis by targeting Toll-like receptor 4 / T. Roger, C. Froidevaux, D. Le Roy et al. // PNAS. - 2009. - Vol. 106, №7.-P. 2348-2352.

119. Pugin, J. How tissue injury alarms the immune system and causes a systemic inflammatory response syndrome / Pugin J. // Annals of Intensive Care. - 2012. -Vol. 2, № 1. - P. 27.

120. Quintana, F. J. Heat shock proteins as endogenous adjuvants in sterile and septic inflammation / F. J. Quintana, I. R. Cohen // Immunol. - 2005. - Vol. 175, № 5. - P. 2777-2782.

121. Receptor-mediated monitoring of tissue well-being via detection of soluble heparan sulfate by Toll-like receptor4 / G. B. Johnson, G. J. Brunn, Y. Kodaira et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol.' 168, № 10. - P. 5233-5239.

122. Recognition of Hyaluronan Released in Sterile Injury Involves a Unique Receptor Complex Dependent on Toll-like Receptor 4, CD44, and MD-2 / K. R. Taylor, K. Yamasaki, K. A. Radek et al. // J. Biological Chemistry. - 2007. - Vol. 282, № 25. -P. 1826-1827.

123. Regulation of lung injury and repair by Toll-like receptors and hyaluronan / D. Jiang, J. Liang, J. Fan et al. // Nature Med. - 2005. - Vol. 11, № 11. - P. 11731179.

124. Regulation of Toll-like receptor (TLR)2 and TLR4 on CD14dimCD16+ monocytes in response to sepsis-related antigens / N. A. Skinner, C. M. Maclsaac, J. A. Hamilton et al. // Clin Exp Immunol. - 2005. - Vol. 141, № 2. -P. 270-278.

125. Schnare, M. Toll-like receptors : sentinels of host defence against bacterial infection / M. Schnare, M. Rollinghoff, S. Qureshi // Int. Arch. Allergy. Immunol. -2006.-Vol. 139, № l.-P. 75-85.

126. Selective mobilization of CD14+CD16+ monocytes by exercise / B. Steppich, F. Dayyani, R. Gruber et al. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2000. - Vol. 279, № 3. -P. 578-586.

127. Senescent CD 14+ CD 16+ Monocytes Exhibit Proinflammatory and Proatherosclerotic Activity / A. Merino, P. Buendia, A. Martin-Malo et al. // J. Immunol.-2010.-Vol. 186, №3.-P. 1809-1815.

128. Serum cytokine levels in human septic shock. Relation to multiple-system organ failure and mortality / M. R. Pinsky, J. L. Vincent, J. Deviere et al. // Chest. - 1993.

- Vol. 103, № 2. - P. 565-575.

129. Serum Hsp70 as an early predictor of fatal outcome after severe traumatic brain injury in males / A. B. da Rocha, C. Zanoni, G. R. de Freitas et al. // J. Neurotrauma.

- 2005. - Vol. 22, № 9. - P. 966-977.

130. Serum levels of Hsp 72 measured early after trauma correlate with survival / J. F. Pittet, H. Lee, D. Morabito et al. // J. Trauma. - 2002. - Vol. 52, № 4. - P. 611-617.

131. Soluble lipopolysaccharides receptor (CD 14) is released via two differentmechanisms from human monocytes and CD 14 transfectants / P. Bufler, G. Stiegler, M. Schuchmann et al. // EurJ Immunol. - 1995. - Vol. 25, № 2. - P. 604.

132. Soluble triggering receptorexpressed on myeloid cells 1 is released in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease / M. P. Radsak, C. Taube, P. Haselmayer et al. // Clin. Dev. Immunol. - 2007. - pii 52040.

133. Stimulation of Macrophages and Neutrophils by Complexes of Lipopolysaccharide and Soluble CD14 / E. Hailman, T. Vasselon, M. Kelley et al. // J. Immunol. - 1996. -Vol. 156, № 11.-P. 4384-4390.

134. Structure-function analysis of CD 14 as a soluble receptor for lipopolysaccharide / S. Viriyakosol, J. C. Mathison, P. S. Tobias et al. // J. Biol Chem. - 2000. - Vol. 275, №5.-P. 3144-3149.

135. Subpopulations of Mouse Blood Monocytes Differ in Maturation Stage and Inflammatory Response / C. SunderkoEtter, T. Nikolic, M. J. Dillon et al. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172, № 7. - P. 4410-4417.

136. Surface phenotype analysis of human monocyte to macrophage maturation / R. Andreesen, W. Brugger, C. Scheibenbogen et al. // J. Leukoc. Biol. - 1990. - Vol. 47, №6.-P. 490-497.

137. Takeda, K. TLR signaling pathways / K. Takeda, S. Akira // Seminars in Immunol.

- 2004. - Vol. 16, № 1. - P. 3-9.

138. Takeuchi, O. Cutting edge : TLR2-deflcient and MyD88-deficient mice are highly susceptible to Staphylococcus aureus infection / O. Takeuchi, K. Hoshino, S. Akira // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165, № 10. - P. 5392-5396.

139. The CD16(+) (FcgammaRIII(+)) subset of human monocytes preferentially becomes migratory dendritic cells in a model tissue setting / G. J. Randolph, G. Sanchez-Schmitz, R. M. Liebman et al. // J. Exp. Med. - 2002. - Vol. 196, № 4. - P. 517-527.

140. The effect of lower limb ischaemia-reperfusion on intestinal permeability and the systemic inflammatory response / W. K. Edrees, L. L Lau, I. S. Young et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2003. - Vol. 25, № 5. - P. 330-335.

141. The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte subsets with divergent and complementary functions / M. Nahrendorf, F. K. Swirski, E. Aikawa et al. // J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204, № 12. - P. 3037-3047.

142. The increased expression of TREM-1 on monocytes is associated with infectious and noninfectious inflammatory processes / E. Ferat-Osorio, N. Esquivel-Callejas, I. Wong-Baeza et al. // J. Surg Res. - 2008. - Vol. 150, № 1. - P. 110-117.

143. The matrix component biglycan is proinflammatory and signals through Toll-like receptors 4 and 2 in macrophages / L. Schaefer, A. Babelova, E. Kiss et al. // J. Clin. Invest. -2005. -Vol. 115, № 8. -P. 2223-2233.

144. The myeloid differentiation antigen CD 14 is N- and O-glycosylated. Contributionof N-linked glycosylation to different soluble CD 14 isoforms / F. Stelter, M. Pfister, M. Bernheiden et al. // Eur J. Biochem. - 1996. - Vol. 236, № 2.

- P. 457-464.

145. The nuclear protein HMGB1 is secreted by monocytes via a non-classical, vesicle-mediated secretory pathway / S. Gardella, C. Andrei, D. Ferrera et al. // EMBO Rep. - 2002.-Vol. 3,№ 10.-P. 995-1001.

146. The Proinflammatory CD14+CD16+DR++ Monocytes Are a Major Source of TNF / K. U. Beige, F. Dayyani, A. Horelt et al. // J. Immun. - 2002. - Vol. 168, № 7. - P. 3536-3542.

147. TLR2 and TLR4 in Ischemia Reperfusion Injury / F. Arslan, B. Keogh, P. McGuirk et al. // Mediators of Inflammation. - 2010. - pii 704202.

148. TLR2 signaling in chondrocytes drives calcium pyrophosphate dehydrate and monosodium urate crystal-induced nitric oxide generation / R. Liu-Bryan, K. Pritzker, G. S. Firestein et al. // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174, № 8. - P. 50165023.

149. Toll-like receptor-2 modulates left ventricular function following ischemia-reperfusion injury / Y. Sakata, J. W. Dong, J. G. Vallejo et al. // American J. Physiology. - 2007. - Vol. 292, № 1. - P. H 503-H509.

150. Toll-like receptors in ischemia-reperfusion injury / T. V. Arumugam, E. Okun, S. C. Tang et al. // Shock. - 2009. - Vol. 32, № 1. - P. 4-16.

151. TREM-1 amplifies inflammation and is a mediator of septic shock / A. Bouchon, F. Facchetti, M. A. Weigand et al. // Nature. - 2001. - Vol. 410, № 6832. - P. 11031107.

152. TREM-1 Expression on Monocytes is not a Parameter Specific for Infectious Etiology of Systemic Inflammatory Response Syndrome / M. Prmcha, R. Zazula, M. Mbller et al. // Prague Medical Report. - 2011. - Vol. 112, № 3. - P. 205-215

153. TREM-1 Promotes Pancreatitis- Associated Intestinal Barrier Dysfunction / S. Dang, Y. Shen, K. Yin et al. // Gastroenterology Research and Practice. - 2012. -Vol. 2012.-pii 720865.

154. TREM-1 promotes survival during septic shock in mice / S. Gibot, F. Massin, M. Marcou et al. // Eur. J. Immunol. - 2007. - Vol. 37, № 2. - P. 456^166.

155. Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) amplifies the signals induced by the NACHT-LRR (NLR) pattern recognition receptors / M. G. Netea, T. Azam, G. Ferwerda et al. // J. Leukoc Biol. - 2006. - Vol. 80, № 6. - P. 1454-1461.

156. Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 expression on monocytes is associated with inflammation but not with infection in acute pancreatitis / E. Ferat-Osorio, I. Wong-Baeza, N. Esquivel-Callejas et al. // Critical Care. - 2009. - Vol. 13, № 3. - P. R69

157. Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1 in Neutrophil Inflammatory Responses: Differential Regulation of Activation and Survival / M. P. Radsak, H. R. Salih, H. G. Rammensee et al. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172, № 8. - P. 49564963.

158. Ziegler-Heitbrock, L. The CD14+ CD16+ blood monocytes: their role in infection and inflammation / L. Ziegler-Heitbrock // J. Leukocyte Biology. - 2007. - Vol. 81, issue 3.-P. 584-592.