Недостаточность антитромбина как предиктор неблагоприятного исхода и показание к заместительной терапии при сепсисе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Редкин Иван Валерьевич

• Редкин Иван Валерьевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Редкин Иван Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ОРГАННО-СИСТЕМНЫХ НАРУШЕНИЯХ ПРИ СЕПСИСЕ И СЕПТИЧЕСКОМ ШОКЕ (обзор литературы)

1.1. Актуальность проблемы сепсиса

1.2. Мониторинг органной дисфункции

1.3. Органная дисфункция при сепсисе

1.4. Биомаркеры сепсиса

1.4.1 Биомаркеры не ассоциированные с коагулопатией

1.4.2 Биомаркеры ассоциированные с коагулопатией

1.5. Заместительная терапия антитромбином

1.6. Стандартные подходы исследования клинических исходов у пациентов с сепсисом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.3. Статистический анализ

ГЛАВА 3. УСТАНОВЛЕНИЕ ПРЕДИКТОРА НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ АНТИТРОМБИНОМ ПРИ ЕГО НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С СЕПСИСОМ И СЕПТИЧЕСКИМ ШОКОМ (результаты исследований)

3.1. Анализ динамики лабораторных показателей в контрольных точках исследования

3.2. Анализ показателей композитного исхода

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Сепсис - патологический процесс, основу которого составляют генерализованный синдром системного воспалительного ответа (ССВО, Systemic Inflammatory Response Syndrome — SIRS) и противовоспалительный синдром (Compensatory anti-inflammatory response syndrome - CARS) [204]. С 2016 г. сепсис определен как нейроэндокринная дезорганизация в работе органов и систем, вызванная инфекционным агентом [106]. Сепсис является основной причиной летального исхода при возникновении инфекционных заболеваний [106].

Система гемостаза априори участвует в формировании системного воспаления, в том числе и как компонент иммунного ответа [62, 215]. Активация процессов свертывания, формирование микротромбоза ограничивает очаг воспаления за счет блока в нем кровотока, что препятствует распространению инфекции. Процесс локализации и ограничения очага проходит под контролем общих метаболических и местных клеточных факторов, и систем [184]. В случае высокой вирулентности патогена, неспособности систем, регулирующих воспалительный процесс в поддержании гомеостаза, в ответе на инфекцию наступает их дезорганизация - развитие сепсиса. Он проявляется системной воспалительной реакцией, эндотелиальной дисфункцией [10, 30, 58,], которая ведет к распространению тромбоза за пределы первичного очага, формированию ДВС синдрома (синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания) с вовлечением в воспалительный процесс ранее не пораженных инфекцией органов, т.е. полиорганной дисфункции [136].

Система коагуляции и врожденный иммунитет демонстрируют свое единство в патофизиологии сепсиса и септического шока [115]. Механизмы защиты (локальное повреждение эндотелия и микротромбозы), направленные первоначально на локализацию инфекции в очаге, т.е. на выживаемость, при

системной реакции ведут к неконтролируемому системному повреждению эндотелия, полиорганной недостаточности и летальному исходу [58, 129].

Повышенная генерация тромбина и отложение фибрина в микроциркуляторном русле наблюдается уже в первые 3-5 часов бактериемии и эндотоксемии. Данные аутопсий, умерших при тяжелом сепсисе, указывают на тромбозы микроциркуляторного русла органов [199].

Воспалительная реакция активирует процесс свертывания крови, поэтому ДВС рассматривается как независимый фактор риска летальности у пациентов с сепсисом, а терапевтическая стратегия предупреждения и лечения сепсиса и септического шока направлена на предотвращение индукции процессов коагуляции и фибринолиза [123].

Системное воспаление тесно связано с системой гемостаза — воспаление запускает коагуляцию, а продукты коагуляции - генерацию воспаления. Процесс сопровождается истощением активности антикоагулянтов (антитромбина, протеинов С и Б), потреблением факторов свертывания [45, 126].

В норме, каскад прокоагуляции находится в равновесии с факторами и процессами антикоагуляции. При генерализации воспаления антикоагулянтные системы истощаются, а прокоагулянтные активируются.

При ДВС уже на первой стадии наблюдается достоверное снижение уровня основного антикоагулянта - антитромбина; при его дефиците адекватное функционирование всей антикоагулянтной системы становится невозможным [6].

Тесная взаимосвязь системного воспалительного ответа с нарушениями в системе коагуляции позволяет предположить, с одной стороны, что ключевые факторы системы свертывания крови могут быть чувствительными и специфичными маркерами тяжести течения сепсиса, с другой стороны, коррекция недостаточности факторов свертывания крови может оказать положительное влияние на процесс лечения сепсиса, в целом.

Степень разработанности темы.

Важность антитромбина и рекомендации по его использованию постоянно оцениваются по мере появления новых данных. Как в нашей стране, так и за рубежом, однако в последней редакции SEPSIS - III рекомендации по включению АТ в состав комплексного лечения сепсиса отсутствуют, с пояснением: «Отсутствует рекомендация по использованию антитромбина в составе комплексной терапии сепсиса и септического шока», ввиду недостатка доказательств.

Следовательно, остаётся ряд не решённых и спорных вопросов, которые диктуют необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования - улучшить результаты лечения больных с сепсисом, предложив новый чувствительный и специфичный маркер тяжести течения заболевания - определение активности антитромбина и модифицировать терапию сепсиса путем коррекции недостаточности антитромбина.

Задачи исследования:

1. Изучить чувствительность и специфичность уровня антитромбина в сыворотке крови для оценки тяжести течения сепсиса и прогнозирования неблагоприятного исхода.

2. Изучить влияние заместительной терапии антитромбином на 28-дневную и полугодовую летальность и частоту развития осложнений у больных сепсисом.

3. Модифицировать терапию нарушений системы гемостаза при сепсисе путем экзогенного введения антитромбина при его недостаточности.

Научная новизна исследования.

Показана прогностическая значимость определения активности антитромбина относительно течения и исхода сепсиса у пациентов хирургического и не хирургического профиля.

Разработан алгоритм мониторинга показателей системы гемостаза у больных хирургического и не хирургического профиля, что позволяет своевременно скорректировать процесс лечения пациентов с сепсисом и септическим шоком.

Установлено, что коррекция активности антитромбина препаратами экзогенного антитромбина позволяет уменьшить развитие острого почечного повреждения, требующего проведения заместительной почечной терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Выявленная патогенетическая роль антитромбина позволяет прогнозировать течение и исход сепсиса. Полученные результаты дают возможность выявлять пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода сепсиса и септического шока. Предложенный алгоритм мониторинга показателей системы гемостаза при развитии сепсиса и септического шока у больных с инфекционными осложнениями хирургического и не хирургического профиля позволяет своевременно оповещать лечащего врача о тяжести течения септического процесса. Полученные результаты исследования позволяют модифицировать терапию сепсиса, включив в ее состав введение антитромбина при его дефиците.

Общая характеристика больных, материалы и методы исследования.

Диссертация выполнена в соответствии с правилами и принципами доказательной медицины, использованием клинических, лабораторных и статистических методов исследования. Исследование проходило в два этапа:

Первый этап - изучение антитромбина как маркера неблагоприятного исхода сепсиса - включал исходные лабораторные показатели пациентов

Во втором этапе - проводилось исследование эффективности коррекции недостаточности антитромбина.

Объектом исследования явились пациенты с инфекционными осложнениями хирургического и не хирургического профиля, находившиеся на лечении в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» и ФГКУ Главный клинический военный госпиталь в период с января 2015 года по декабрь 2018 года.

Изучаемые явления и показатели.

1. Показатели системы гемостаза (уровень антитромбина, фибриногена, тромбоцитов), воспалительного процесса (содержание лейкоцитов, лимфоцитов, С-реактивного белка, общего белка, альбумина) и маркера эффективности антибактериальной терапии (прокальцитонин).

2. Показатели композитного исхода заболевания: 28-девный период МАССЕ (основные неблагоприятные сердечно-сосудистые и церебральные осложнения) + ОПН (острая почечная недостаточность) + ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром) + ОПчН (острая печёночная недостаточность); 180-девный период МАССЕ (основные неблагоприятные сердечно-сосудистые и церебральные осложнения) + ХПН (хроническая почечная недостаточность) + перенесенная пневмония + ПН (печёночная недостаточность).

Положения, выносимые на защиту

1. Уровень антитромбина в сыворотке крови позволяет прогнозировать тяжесть течения сепсиса и его исход.

2. Своевременная коррекция антитромбина позволяет уменьшить частоту и тяжесть развития острой почечной недостаточности, требующей проведения заместительной почечной терапии.

Внедрение полученных результатов.

Результаты проведенного исследования внедрены в работу отделений реанимации ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф Владимирского Акт от 29.01.2019г., ФГКУ Главный клинический военный госпиталь два акта от 14.08.2019г.

По теме диссертации опубликовано 3 работы, из них в изданиях, рекомендованных ВАК - 3 статей, в журналах, цитируемых в базе SCOPUS 1 статья.

Журнальные статьи:

1. Лопатин А.Ф., Редкин И.В., Самойленко В.В., Петровская Э.Л., Молчанов И.В. Роль антитромбина в диагностике и лечении сепсиса. Анестезиология и реаниматология. - 2018. - № 3. - С

2. Редкин И. В., Лопатин А. Ф., Скрипкин Ю. В., Самойленко В. В., Лихванцев В. В. Определение уровня антитромбина позволяет прогнозировать клинические исходы сепсиса // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2018. - Т. 15. № 3. - С

3. Редкин И.В., Лопатин А.Ф., Яворовский А.Г., Лихванцев В.В. Заместительная терапия препаратами антитромбина в комплексном лечении сепсиса. // Общая реаниматология. - 2019. - Т. 15, №5. - С

Степень достоверности результатов определяется достаточным по объему количеством клинических наблюдений, включенных в исследование (123 пациента); сертифицированными лабораторными методами с использованием современных методов контроля параметров жизнедеятельности и лечения, соответствующего принятым стандартам. Достоверность результатов доказана с использованием программ статистического анализа STATISTICA 10.0, MedCalc 12.5.0. Все переменные подвергали проверке на нормальность распределения по критерию Шапиро-Уилка. Переменные, получившие нормальное распределение, представлены как средние арифметические величины (М) со стандартным отклонением (s). Для оценки статистической значимости отличий, нормально распределённых данных, применяли парный t-критерий Стьюдента - для сравнения связанных совокупностей, двух выборочный t-критерий Стьюдента -для сравнения несвязанных совокупностей. С целью определения связи между

количественными признаками использовали коэффициент корреляции Пирсона. Статистическую значимость отличий оценивали, используя следующие непараметрические критерии: и-критерий Манна-Уитни - для независимых групп; Т-критерий Уилкоксона - для связанных выборок; коэффициент корреляции Спирмена - для оценки связи между признаками. Для оценки значимости различий частот качественных признаков и относительных показателей использовали двусторонний точный F-критерий Фишера, а также коэффициент %2 и коэффициент ассоциации ф, а также рассчитывалось отношение шансов с 95% доверительным интервалом.

Личный вклад автора в получении результатов.

Диссертантом была определена цель научной работы и сформулированы задачи исследования, осуществлен информационно-патентный поиск и критический анализ опубликованных работ, имеющих отношение к теме диссертационного исследования. Автор самостоятельно планировал этапы проведения исследований, сам непосредственно обследовал пациентов с сепсисом и септическим шоком хирургического и не хирургического профиля, находившиеся на лечении в отделениях интенсивной терапии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и ФГКУ Главного клинического военного госпиталя. Систематизация и научный анализ полученных результатов, формулировка выводов и положений, выносимых на защиту, также выполнены лично автором.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 70 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, содержащей материал и методы исследования, двух глав, отражающих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Описаны ограничения исследования и перспективы дальнейшей разработки темы. Результаты работы иллюстрированы 11 рисунками и 9 таблицами. Библиографический список включает 218 источника (66 отечественных и 152 зарубежных).

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены на: Х1Х-й сессии Московского научного общества анестезиологов и реаниматологов (г. Голицыно, 2018 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Избранные вопросы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (г. Москва, 2019 г.), II Всероссийский конгресс с международным участием «Актуальные вопросы медицины критических состояний» (г. Санкт-Петербург, 2019г.).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании секции «Хирургия» Учёного совета, отделения реаниматологии и кафедры анестезиологии и реанимации ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского от 29.08.2019 г.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ОРГАННО-СИСТЕМНЫХ НАРУШЕНИЯХ ПРИ СЕПСИСЕ И СЕПТИЧЕСКОМ ШОКЕ

(обзор литературы)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Недостаточность антитромбина как предиктор неблагоприятного исхода и показание к заместительной терапии при сепсисе»

1.1. Актуальность проблемы сепсиса

Последние эпидемиологические данные указывают на то, что распространенность сепсиса достигает 6% среди госпитализированных взрослых [134], в то время как научные прогнозы предполагают, что его частота может удвоиться в течение следующих 30 лет [91]. Более 20 лет существует унифицированный диагноз «сепсис», изучение которого, за эти годы, не дало достаточно полного представления о распространенности сепсиса в мире. В 2008 г. были опубликованы результаты международного исследования EPIC II (08.05.2007). Исследование включало в анализ 14 414 пациентов из 1265 ОРИТ 76 стран, в том числе данные 8 российских центров. Согласно этому исследованию, частота встречаемости сепсиса в мире составляет 50,9%, а в России - 58%. При этом на долю грамотрицательного сепсиса в мире приходится 62%, а в России 73,1% [18].

Госпитальная летальность при сепсисе в развитых странах составляет около 15% [134], в странах с низким уровнем организации здравоохранения эти показатели гораздо выше. Наиболее высокий уровень летальности (от 20% до 45%) наблюдается в отделениях реанимации и интенсивной терапии [156]. Наиболее частыми причинами сепсиса являются Staphylococcus aureus в 20,5% случаев, Pseudomonas spp. - 19,9%, Escherichia coli -16,0%, Klebsiella spp. - 12,7%, Enterococcus spp. - 10,9% и Staphylococcus epidermidis - 10,8%, Candida - 17,0% и другие микроорганизмы [28]. Первичными очагами инфекции у пациентов являются лёгкие (36-42%), мочеполовая система (10-18%), брюшная полость (89%) и раны мягких тканей (7-9%). Более чем у 20% пациентов, источник бактериемии не удается идентифицировать [153].

В 2016 году пересмотренное и дополненное экспертной группой SSC-III (Surviving Sepsis Campaign - III) определение сепсиса предлагает рассматривать данную нозологию, как опасную для жизни дисфункцию органов, вызванную дизрегуляцией ответной реакции организма на инфекцию [204]. В обращение введены новые термины и определения: S Сепсис — это синдром, сформированный как патогенными факторами, так и собственными реакциями организма, и их последствиями, которые развиваются с течением времени. Сепсис от банального инфекционного процесса отличает аберрация или дизрегуляция реакций организма и наличие органной дисфункции S Сепсис-индуцированная органная дисфункция может быть оккультной (скрытой); поэтому её присутствие следует рассматривать у любого пациента с инфекцией. И наоборот, нераспознанная инфекция впоследствии становится причиной возникновения органной дисфункции. Органная дисфункция повышает вероятность инфицирования S Клинический и биологический фенотип сепсиса может быть модифицирован предшествующей острой болезнью, хроническими сопутствующими заболеваниями, медикаментами и вмешательствами S Органная дисфункция, определяется как изменение общей оценки SOFA от 2 баллов и более:

S SOFA с показателем + 2 отражает повышение общего риска летальности примерно на 10% у пациентов, находящихся на лечении с подозрением на инфекцию.

S Сепсис - угрожающее жизни состояние, которое возникает, когда реакция

организма на инфекцию повреждает собственные ткани и органы. S Септический шок представляет собой стадию сепсиса, в которой нарушения кровообращения, и клеточно-метаболические нарушения являются настолько глубокими, что способны привести пациента к летальному исходу.

S Септический шок - это сепсис с артериальной гипотензией MAP <65 мм рт. ст., уровнем лактата в сыворотке крови >2 ммоль/л (18 мг/дл) требующий, вазопрессорной и инотропной поддержки, несмотря на адекватный объём инфузионной реанимационной помощи. Госпитальная летальность может составлять более 40% [106].

Сепсис и по сей день остаётся тяжелым заболеванием с ассоциированной летальностью 15-20% [86, 183].

1.2. Мониторинг органной дисфункции

Мониторинг - система наблюдения за функциями организма, способная быстро оповещать о возникновении угрожающих ситуаций, что позволяет своевременно корректировать лечение и не допускать развитие осложнений [98]. Своевременный и точный диагноз сепсиса позволяет безотлагательно начать этиотропную и патогенетическую терапию. Несмотря на широкий спектр возможностей современной клинической материальной базы, диагностический подход остается сложной и нерешенной проблемой. В клинической практике широко используются системы диагностики - прогностические шкалы и их составляющие, которые являются интегральными показателями функций организма. Они основаны на подсчете баллов, критериев синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), органной дисфункции и недостаточности (SOFA) и быстрой оценки тяжести состояния (qSOFA) [150].

Шкала SOFA в силу ее широкой известности и простоты применимости была принята в большинстве стационаров. Значение в 2 балла отражает появление как минимум 10% риска смерти в сравнении с индексом в 1 балл, что соответствует определению «жизнеугрожаемая инфекция» [53, 85]. Она позволяет оценивать тяжесть органно-системных нарушений, шести органов и систем: сердечнососудистой, дыхательной, коагуляционной, почечной, печеночной, и

неврологической от отсутствия дисфункции (0 баллов) до тяжелой недостаточности (4 балла). Шкала имеет определённую прогностическую ценность и широко применяется, как исследователями, так и врачами практикующего звена [15, 137].

Эти инструменты, в первую очередь, были разработаны для прогнозирования исхода сепсиса [71]. Целевая группа «Сепсис-3» формулирует концепцию «сепсис должен быть идентифицирован с использованием двух клинических критериев: наличием опасной для жизни дисфункции органов и посева крови» [204]. Оба эти критерия будут эффективны только для отсроченной диагностики и, следовательно, частично не способны к ранней диагностике и прогнозу исхода заболевания.

1.3. Органная дисфункция при сепсисе

Развитие сепсиса характеризуется, как нерегулируемой реакцией организма на инфекцию, так и иммуносупрессией [200]. Последствия этого каскадного процесса приводят к клеточной дисфункции и в конечном итоге к дисфункции и отказу органов. Знание патофизиологических процессов, происходящих при сепсис-ассоциированной дисфункции органов может помочь в оптимизации ведения пациентов и послужить ценной информацией для разработки новых методов лечения. Патологические процессы, инициирующие, вызванную сепсисом органную дисфункцию, акцентированы на нарушениях микроциркуляции и клеточных изменениях в органах [166]. Дизрегуляция клеточной функции, включающая митохондриальную дисфункцию [122] и программирование механизмов гибели клеток (апоптоз, КЕТов1в /образование внеклеточной ловушки нейтрофилов/ и пироптоз), провоцирует дисфункцию органов [102, 125].

При сепсисе может быть поражена любая система органов. В клинической практике принято оценивать шесть систем: сердечно-сосудистую, респираторную, почечную, гемостатическую, печеночную и неврологическую. Изменения в каждой из них могут варьироваться от легкой дисфункции до полной недостаточности

органа. Орган может претерпеть дисфункцию, но это не означает, что она необратима. По этой причине ведутся споры, к примеру, об использовании термина «острое повреждение почек» (ОПП) в качестве альтернативы «острой почечной недостаточности». Многие клиницисты предпочитают использовать термины «почечная дисфункция» в более легких случаях и «почечная недостаточность» в более тяжелых случаях [39].

Важно отметить, что дисфункция одного органа встречается редко, отчасти из-за наличия сопряженности функций органов и систем - «взаимосвязи между органами и системами», поэтому дисфункция одного органа приводит к повреждению другого. При сепсисе функции нескольких систем органов обычно нарушаются одновременно [45]. Число вовлеченных в патологический процесс органов напрямую коррелируют с летальностью: чем больше их скомпрометировано, тем выше летальность. Для объективной количественной оценки дисфункции органов предложено использовать шкалу SOFA [203].

Цель выработки критериев диагностики заключатся в том, чтобы с их помощью можно было идентифицировать однородную группу пациентов со сходной патофизиологией и клиническими характеристиками, для проведения специальных лечебных мероприятий [63, 119]. Для достижения этих целей диагностические критерии (тесты) должны соответствовать следующим трем условиям: быть легкодоступными и простыми в использовании; обеспечивать точность диагностики и иметь прогностическую ценность. Новое понимание определения сепсиса, как процесса полиорганной дисфункции (SSC - III, 2016) [204], пред наукой и практикой ставит новую задачу - найти новые маркеры, объективно отражающие единства патофизиологических механизмов воспалительного процесса при сепсисе, обеспечивающие высокую специфичность и чувствительность диагностики динамики заболевания.

Сердечно-сосудистая дисфункция. Артериальная гипотензия является наиболее распространенным следствием сердечно-сосудистой дисфункции у

пациентов с сепсисом. Основными факторами, влияющими на развитие артериальной гипотензии, являются: гиповолемия, снижение тонуса сосудов и депрессия сократимости миокарда с глобальным снижением фракции выброса левого и правого желудочков [158]. При сепсисе возникает феномен распределительной (дистрибутивной) сердечно-сосудистой дисфункции, что приводит к дистрибутивному шоку. В основе дистрибутивного шока лежит снижение системного сосудистого сопротивления. Как правило, в начальных стадиях шока сердечный выброс остаётся высоким, но может снижаться в результате сепсис-ассоциированной депрессии миокарда [65]. В клинической картине пациентов с сепсис-ассоциированной сердечно-сосудистой дисфункцией прослеживается два основных момента: отсутствие эффекта от инфузионной терапии с целью восполнения сосудистого русла и низкое насыщение венозной крови кислородом (ScvO2), что отражает несоответствие между транспортом кислорода и его потреблением тканями [27].

Индуцированная депрессия сократимости миокарда возникает в результате прямого токсического действия медиаторов сепсиса на кардиомиоциты [158]. Лечение гипотензии и нарушения перфузии тканей, в отсутствии эффекта от инфузионной терапии, проводится вазопрессорными и инотропными препаратами (норадреналин, вазопрессин, добутамин). Степень тяжести дисфункции может быть определена концентрацией и скоростью вводимых вазопрессоров по шкале VIScore (Vasoactive Inotropes Score). Расчет проводится по максимальному значению скорости инфузии симпатомиметиков (добутамин (мкг/кг/мин) + норадреналин [(мкг/кг/мин) х 100]) [44]. Нарушение клеточного метаболизма отражается повышением уровня лактата в крови, до значений >2,2 ммоль/л. Состояние, при котором требуется введение вазопрессоров для поддержания минимального среднего артериального давления (65 мм рт. ст), несмотря на адекватное восполнение объёма циркулирующей крови и уровень лактата в крови более 2,2 ммоль/л - рассматривается как септический шок [204]. Системные нарушения кровообращения достаточно легко выявляются. Микроциркуляторные

нарушения [166] могут сохраняться и после восстановления системного кровотока [157]. В сепсис-ассоциированную микроциркуляторную дисфункцию вовлечены различные патофизиологические механизмы, включая прямые эффекты воздействия циркулирующих медиаторов воспаления и эндотоксинов, вазодилатация, отеки и микротромбозы [65, 166, 179, 181]54.

Дыхательная дисфункция. После первоначального описания острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сделанного Ashbaugh et al [73] в 1967 году, было предложено несколько определений, которые были дополнены Bernard G.R. et al. 1994г. и использовались до публикации «Acute Respiratory Distress Syndrome: The Berlin Definition» в JAMA, 20 июня 2012 году [74]. В соответствии с результатами работы Берлинской согласительной комиссии определены критерии ОРДС:

1. Временной: возникновение синдрома в пределах недели от момента воздействия возможного причинного фактора (новые симптомы или усугубление симптомов поражения легких).

2. Визуализация: рентгенографические двусторонние затемнения, которые нельзя объяснить выпотом, ателектазом, узлами. Предпочтительнее компьютерная томография органов грудной клетки.

3. Механизм отёка: респираторная недостаточность не объясняется полностью сердечной недостаточностью или избытком жидкости; требуется дополнительное исследование (Эхо-КГ) для исключения гидростатического отека, если нет факторов риска ОРДС.

4. Нарушение оксигенации (гипоксемия):

4.1. Легкая: 200 мм рт. ст. <PaO2/FiÜ2 = <300 при ПДКВ или CPAP >= 5 см вод. ст.

4.2. Умеренная: 100 мм рт. ст. <PaO2/FiÜ2 = <200 при ПДКВ или CPAP >=5 см вод. ст.

4.3. Тяжелая: PaO2/FiÜ2 =<100 при ПДКВ или CPAP >= 5 см вод. ст. [74].

ОРДС характеризуется диффузным повреждением эпителия альвеол и эндотелия микроциркуляторного, русла связанным с увеличением проницаемости аэрогематического барьера, венозным полнокровием и тромбозом сосудов. Гипоксемия является ведущим признаком легочной дисфункции у пациентов с сепсисом.

Активированные нейтрофилы и макрофаги, находящиеся в легочном интерстиции и альвеолах, играют важную роль в воспалительном процессе, секретируя сериновые протеазы, катепсины и металлопротеиназы. Матричные металлопротеиназы представляют собой семейство цинкозависимых эндопептидаз, вовлеченных в ремоделирование внеклеточного матрикса и ответ организма на инвазию патогена. Активность матричных металлопротеиназ находится под контролем провоспалительных цитокинов и ингибиторов матричных металлопротеиназ, такими как тканевые ингибиторы матричных металлопротеиназ, которые впоследствии влияют на продукцию провоспалительных цитокинов ГЬ-1р и 1Ь-6, уровень которых коррелирует с тяжестью заболевания и летальностью [135].

Одним из ведущих патофизиологических механизмов ОРДС при сепсисе выступает нарушение микроциркуляторной гемодинамики с картиной тромбоза сосудистого русла [27].

Почечная дисфункция. Острая почечная недостаточность при сепсисе признана одним из наиболее часто встречающихся осложнений [39]. Летальность взрослых пациентов с ОПН при сепсисе около 60%, [131], но может достигать 67% у пациентов хирургического профиля [72]. Острая почечная недостаточность у пациентов с сепсисом определяет длительность пребывания в палате ОРИТ, является неотъемлемым фактором неблагоприятного исхода и повышенной летальности [40, 41, 66, 72, 190]. Сепсис-ассоциированная острая почечная недостаточность (СА-ОПН) развивается в контексте «микрососудистой дисфункции», являясь последствием эндотелиального повреждения [58, 109, 169,

178]. Помимо своей роли контроля вазоконстрикции/вазодилатации и сосудистой проницаемости, эндотелиальные клетки регулируют также баланс между коагуляцией и антикоагуляцией. Эндотелий играет значимую роль в патогенезе, обусловленном нарушением коагуляции при сепсисе [30, 58, 142]. Активированные или/и поврежденные эндотелиальные клетки проявляют усиленную прокоагулянтную активность [9]. Изменения в системной гемодинамике влияют на почечную микроциркуляцию, формируя почечную гиперемию с неэффективной клеточной оксигенацией. Особенно чувствительно к гемодинамическим нарушениям и гипоксемии мозговое вещество почек, поскольку это сопряжено с низким PaO2 в нефронах кортико-медуллярного перехода. Эндотелиальная дисфункция способствует повреждению нефронов, локальному застою крови в микроциркуляторном русле почек, высвобождению провоспалительных цитокинов и активации системы коагуляции [202]. Процесс инициирует феномен апоптоза, приводящий в последствии к органной дисфункции [121]. Известно три разновидности генеза нефропатий: иммунная, метаболическая и токсическая, что подчеркивает прямую связь с состоянием системы гемостаза [60].

Факторами риска развития СА-ОПН являются: возраст, преморбидное состояние, продолжительность механической вентиляции лёгких, длительность артериальной гипотензии при среднем артериальном давлении менее 65 мм рт. ст. [185]. В нашей стране [9] и за рубежом ведётся активный поиск новых биомаркеров острого повреждения почек, так как рекомендации по диагностики, профилактике и лечению СА-ОПН, включая «Sepsis III», [195] не смогли привести к желаемому снижению частоты или тяжести ОПН. Ряд работ показал, что применение «ранней целенаправленной терапии» в лечении септического шока не влияет на заболеваемость и исход ОПН [165]. Таким образом, на сегодняшний день не определена эффективная профилактика и терапия, которые могли бы предупредить и радикально вмешаться в исход СА-ОПН [110].

Неврологическая дисфункция. Сепсис-ассоциированная дисфункция головного мозга (САДГМ), сепсис-ассоциированная энцефалопатия или сепсис-индуцированный делирий - рассматривается как церебральная дисфункция, которая сопровождает сепсис в отсутствие инфекции центральной нервной системы и других возможных причин дисфункции головного мозга [7]. Психические расстройства у пациентов с сепсисом встречаются в 23—32% случаев и являются плохим прогностическим признаком. В дебюте она вызывает дезориентацию и спутанность сознания. Вовремя не распознанная САДГМ приобретает прогредиентное течение, изменяя сознание пациента вплоть до комы [43]. Очаговые неврологические признаки обычно отсутствуют, но нарушения электроэнцефалограммы визуализируются [7]. САДГМ страдает до 70% пациентов с сепсисом, она часто возникает на ранней стадии заболевания, иногда опережая поражение других органов [43].

Патофизиология САДГМ до сих пор неясна и, вероятно, многофакторна, включая диффузное воспаление, эксайтотоксичность, что приводит, как к дисфункции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), так и ишемии головного мозга. Эксайтотоксичность представляет собой патологический процесс, ведущий к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов [48, 160]. Цитокины, активация каскада комплемента, токсичные медиаторы и клеточные фрагменты фагоцитов, а также продукты жизнедеятельности бактерий инициируют нарушение целостности ГЭБ [34, 47]. У септических пациентов в отсутствие сосудистой окклюзии церебральная ишемия является результатом снижения мозгового кровотока, вторичного по отношению к артериальной гипотензии. Снижение мозгового кровотока, как следствие нарушения церебральной ауторегуляции у пациентов с сепсисом, может происходить даже при нормальной системной гемодинамике и способствовать гипоксии тканей мозга [34]. Изменение церебральной ауторегуляции, т.е. гомеостатического механизма, который защищает ткани мозга от потенциально повреждающих эффектов гипо- и гиперперфузии, можно рассматривать в качестве основной детерминанты

церебральной ишемии во время сепсиса. Церебральные артериолы могут оказаться неспособными активно регулировать свой калибр и поддерживать адекватный мозговой кровоток и церебральную перфузию в целом [20, 132]. Резепов Н.А. и соавторы проводили оценку важности выраженности системного воспалительного ответа, интенсивности окислительного стресса и тяжести общего состояния пациента для прогнозирования продолжительности делирия и исходов терапии у пациентов с сепсис-ассоциированном делирием [48]. В настоящее время известно, что делирий опасен не только сам по себе, но и тем, что может существенно повлиять на результаты лечения [34]. У пациентов с тяжелым течением сепсиса и септическим шоком, развивается церебральная дисфункция в виде коматозного состояния различной стадии. Развитие САДГМ связано с более высокой летальностью, низким качеством жизни выживших и долгосрочными неврологическими последствиями [20, 167]. Настоящее время причины развития этих нарушений достаточно полно объясняет теория нейровоспаления, учитывающая патогенетическое влияние системной воспалительной реакции и сопутствующей эндотелиальной дисфункции на функцию ЦНС [48].

Печеночная дисфункция. У пациентов с сепсисом спектр дисфункции печени может варьировать от субклинической до симптоматической печеночной недостаточности, а в критическом состоянии может наблюдаться «шоковая печень». «Шоковая печень» - это клинический синдром гемодинамических, клеточных, иммунологических и молекулярных расстройств. Длительная дисфункция печени не позволяет адекватно реагировать иммунной системе [93]. Сепсис-ассоциированная дисфункция печени (САДП) может проявляться в двух клинических формах: холестазе, вызванном желтухой/сепсисом, и гепатите [94]. Проявлением САДП может быть коагулопатия. Эти процессы недостаточно изучены из-за сложности их механизмов.

Широкий спектр коагулопатии может наблюдаться при САДП, начиная с умеренного отклонения лабораторных результатов (увеличенное время

свертывания, уменьшенное количество тромбоцитов) до тяжелой коагулопатии и/или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром)

[5].

Основной причиной коагулопатии является микрососудистое эндотелиальное повреждение, приводящее к дисбалансу между фибринолизом и коагуляцией[5]. Изменения, наблюдаемые при эндотелиальном повреждении, включают потерю тонуса сосудов, обструкцию капилляров сгустками тромбоцитов или фибрина, а также деградацию гепарин-сульфата, ведущего в прокоагулянтное состояние [58, 146].

Коагулопатия является еще одним симптомом заболевания печени. Несколько факторов могут способствовать гемостатическим изменениям при заболеваниях печени, одним из которых является снижение активности антитромбина [5, 29].

Диагностика дисфункции печени при сепсисе, согласно критериям SSC-III, основана на увеличении концентрации билирубина в сыворотке > 2 мг/дл (34,2 мкмоль/л) и возникновении коагулопатии (МНО > 1,5) [194]. Функцию печени можно оценить, используя статические и динамические параметры. Статические параметры включают в себя секреторную способность (билирубин); параметры холестаза (щелочная фосфатаза, у-глутамилтрансфераза); активность внутриклеточных ферментов (АлАТ, АсАТ и глутаматдегидрогеназа); синтезирующая способность (альбумин, антитромбин, факторы свертывания крови V и VII). Индуцированное сепсисом повреждение печени оказывает существенное влияние на исход. Изменения бактериального или липополисахаридного (LPS) клиренса, увеличение выделения провоспалительных цитокинов, способствуют дисфункции ряда органов [217].

Дисфункция системы коагуляции. Тромбоз - это реакция организма на повреждение сосудов, которая предотвращает чрезмерное кровотечение и поддерживает целостность сосудов [118]. Дисфункция системы коагуляции

является механизмом, который способствует развитию полиорганной недостаточности при сепсисе [10, 14, 21, 144, 205]. Нарушение свертываемости крови вызвано циркулирующими цитокинами, медиаторами воспаления, активацией системы свертывания, потреблением таких антикоагулянтов, как антитромбин, протеин С и ТАП (тканевой активатор плазминогена) [50]. Вариабельность этих нарушений достаточно широка. Начальные проявления активации коагуляции могут быть выявлены высокочувствительными анализами на активацию факторов свертывания крови. Клиническая стадия диагностируется при незначительном снижении количества тромбоцитов и субклиническом изменении показателей свертывания крови [59].

Повышенное образование фибрина и нарушение его деградации приводит к микрососудистому тромбозу, ведущему к ишемии тканей и последующему развитию органной дисфункции [45, 145]. Дисфункция системы коагуляции обусловливает формирование диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) [19], проявляющегося распространенным микрососудистым тромбозом в сосудах малого и среднего калибра и одновременными кровотечениями [5, 21, 145, 189, 218]. Частота ДВС при сепсисе и септическом шоке колеблется около 40,7% в исследовании KyberSept [92] и 22,4% в исследовании PROWESS (рекомбинантный активированный протеин C) [114]. Кровотечение связано с потреблением и последующим истощением факторов свертывания крови и тромбоцитов [163]. Ряд обсервационных исследований продемонстрировали высокую взаимосвязь между дисфункцией процессов коагуляции и повышенным уровнем летальности пациентов с сепсисом в ОРИТ [67, 69, 88, 212, 101].

Министерство здравоохранения и социального обеспечения Японии (JMHW) предложило критерии для диагностики ДВС-синдрома в 1976 году [99]. Они включали оценку глобальных коагуляционных тестов, основных заболеваний и клинических симптомов. Подкомитет Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) в 2001 году предложил систему подсчета для явного и не явного

ДВС, САК [180]. Основываясь на этих системах подсчёта, стало легче ставить и обосновывать диагноз пациентам с сепсисом.

Японская ассоциация неотложной медицины (JAAM) предложила другую систему оценки САК и ДВС, которая была нацелена на раннюю диагностику этих состояний для пациентов, находившихся в отделениях интенсивной терапии [159]. Кроме того, были предложены критерии для определения как сепсис-ассоциированной коагулопатии, так и ДВС - критерии Корейского общества по тромбозу и (KSTH) и Китайская система оценки ДВС-синдрома (CDSS) [141, 207]. За последние пятнадцать лет было проведено как минимум шесть исследований для выявления и подтверждения точности диагностики каждой из систем оценки САК и ДВС [67, 127, 148, 162, 176, 209]. Руководства по клинической практике Японии и Италии для ведения САК и ДВС рекомендуют использование критериев JMHW, ISTH или JAAM, в то время как британское руководство рекомендует критерии ISTH [107, 124, 116].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Редкин Иван Валерьевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Э-димер - диагностический и прогностический маркер тромботических заболеваний / С.А. Васильев [и др.] // Сборник трудов конференции "Геморрагические диатезы, тромбозы, тромбофилии" г. Киров. - 2014. - С. 1526.

2. Э-димеры и с-реактивный белок у больных с гнойно-деструктивными заболеваниями легких /А.П. Момот [и др.]// Бюллетень медицинской науки.2018г. Т.10, №2. - С. 52-57.

3. Антитромбин III в интенсивной терапии / И. Нехаев [и др.] // Тромбоз гемостаз и реология. - 2015. - № 1. - С. 13-21.

4. Антитромбин III: функциональная характеристика и клиническое значение/ Я.М. Ена [и др.] // Биохимия. - 1993. - № 9. - С. 18.

5. Афанасьев, А.А. Состояние системы гемостаза у больных с сепсисом/ А.А. Афанасьев, С.В. Матросова //Вестник анестезиологии и реаниматологии. -2018. Т. 15, №3. - С. 78-79.

6. Балуда, В. П. Физиология системы гемостаза / В. П. Балуда, И. И. Деянов, И. Л. Тлепшуков // Под ред. проф. В. П. Балуды М.: Москва, 1995. - с.

7. Белобородова, Н. В. Сепсис-ассоциированная энцефалопатия (обзор) / Н. В. Белобородова, И. В. Острова // Общая реаниматология. - 2017. - Т. 13, № 5.-С.121-139.

8. Вельков, В. В. С-реактивный белок - в лабораторной диагностике острых воспалений и в оценке рисков сосудистых патологий/ В. В. Вельков // Клинико-лабораторный консилиум. - 2008. - Т. 2, № 21. - С. 37-48.

9. Веснина, Ж. В. Новые и потенциальные биомаркеры острого повреждения почек / Ж. В. Веснина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2018. - № 7. - С. 388-396.

10. Взаимосвязь уровня эндогенных факторов сосудистой регуляции и показателей системы гемостаза у больных с сепсисом/ Е.В. Клычникова [и др.] // Тромбоз гемостаз и реология. - 2015. - № 1. - С. 69-75.

11. Воробьева, Н. А. Роль антитромбина в диагностике и интенсивной терапии острого ДВС-синдрома / Н. А. Воробьева // Атеротромбоз. - 2017. - № 2. - С. 53-69.

12. Выраженный дефицит антитромбина III на фоне синдрома системного воспалительного ответа как предиктор ДВС-синдрома/ Е. Л. Непорада [и др.] //Экология человека. - 2009. - №3. - С. 60-64.

13. Высокодозная терапия концентратом антитромбина III больных септическим шоком в состоянии агранулоцитоза / Г. М. Галстян [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2014. - № 59. - С. 39-45.

14. Гамзатов, Х. А. Гемостаз при абдоминальном сепсисе / Х. А. Гамзатов, Д. В. Гуржий // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2011. - № 3. - С. 121-123.

15. Гельфанд, Б. Р. Интенсивная терапия: национальное руководство / Б. Р. Гельфанд, А. И. Салтанов - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - Т. 2. - 984 с.

16. Гиперкоагуляционный синдром: классификация, патогенез, диагностика, терапия. / А.И. Воробьев [и др.] // Гематология и трансфузиология. 2016; 61(3): 116-122. БО1: 10.18821/0234-5730-2016-61-3-116-122

17. Гмурман, В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика: учеб. пособие для студентов вузов/ В.Е. Гмурман// - М: Высш. образование, 2007. 478 с.

18. Гридчик, И.Е. Об эпидемиологии сепсиса в России (обзор). / И.Е. Гридчик, И.В. Молчанов, В.В. Кулабухов // Вестник Росздравнадзора, 2017. - №4. - С. 22-27.

19. Гузовская, Е.В. Патогенетические особенности синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови различной этиологии / Е.В. Гузовская, С.Н. Серебренникова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2017. - № 2. - С.76-81.

20. Делирий у больных в критических состояниях: критерии оценки тяжести, прогноз, лечение / Б. Р. Гельфанд [и др.] // Анналы хирургии. - 2016. - Т.21, №1-2. - С. 60-73.

21. Использование теста генерации тромбина для оценки коагуляционной и антикоагулянтной активности системы гемостаза у больных с абдоминальным сепсисом / Х. А. Гамзатов [и др.] // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2013.

- № 5. - С. 66-70.

22. Карвальхо, А.К.А. Гемостаз и тромбоз. В кн.: Шиффман Ф.Д. (ред.). Патофизиология крови. Пер. с англ. М.-СПб.: Издательство БИНОМ-Невский диалект, 2000: 191-282.

23. Каримов, Р.Н. Статистика для врачей, биологов и не только/Р.Н. Каримов, Ю.Г. Шварц//монография в 2ч. Саратов. Сарат. Гос. Ун-т. - 2010г. - Ч.1 200 с. Ч.2. 204 с.

24. Кречетова, А.В. Система свертывания крови при сепсисе / А.В. Кречетова, Галстян Г.М., Васильев С.А.// Гематология и трансфузиология. - 2010. - №2 5. -С. 20-34.

25. Липец, Е.Н. Интегральные лабораторные тесты гемостаза в диагностике гиперкоагуляции и оценке риска тромбоза/ Е.Н. Липец, Ф.И. Атауллаханов, М.А. Пантелеев// Онкогематология. - 2015г. №3. - С. 73-91.

26. Момот, А.П. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома/ А.П. Момот, Мамаев А.Н.// Клиническая онкогематология. - 2008г.

- Т.1, №1. - С. 63-71.

27. Мороз, В.В. ОРДС — патогенез и терапевтические мишени/ В.В. Мороз, А.В. Власенко, А.М. Голубев // АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. -2014г. - № 4. - С. 45-52.

28. Мосенцев, Н.Н. Современная схема патофизиологии сепсиса, основанная на анализе значимости его биомаркеров/ Н.Н. Мосенцев, Л.А. Мальцева, Н.Ф. Мосенцев // Вестник интенсивной терапии. - 2010. - № 4. - С. 9-16.

29. Морозов, Ю.А. Нарушения системы гемостаза при патологии печени и их диагностика/ Ю.А.Морозов, Р.В.Медников, М.А.Чарная// Геморрагические диатезы, тромбозы, тромбофилии. 2014. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/narusheniya-sistemy-gemostaza-pri-patologii-pecheni-i-ih-diagnostika.

30. Моррисон, В. В. Динамика показателей гемостаза и эндотелиальной дисфункции при термической травме / В. В. Моррисон, А. Ю. Божедомов//Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2019г. - №2. - С. 72-76.

31. Нарушения в системе гемостаза у больных с тяжёлым сепсисом и септическим шоком/ Д.А. Типисев [и др] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. -2011. - № 3. - С. 28-41.

32. Непорада, Е.Л. Возможности коррекции дефицита антитромбина III в терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания: дис. канд. мед. наук: 14.00.05 и 14.00.37 / Непорада Елена Леонидовна. - Архангельск. 2008. - 93 с.

33. Непорада, Е.Л. Концентрат антитромбина III в сравнении со свежезамороженной плазмой при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания / Е.Л. Непорада, О. В. Турундаевская, Н. А. Воробьева // Экология человека. - 2008. - №7. - С. 47-52.

34. Неспецифический делирий в отделении интенсивной терапии и реанимации. / В.В. Лихванцев [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2015. - № 2. -с.55-59.

35. Олефиренко, Г.А. Применение С-реактивного белка в лабораторной практике. В сб.: Лабораторная диагностика. Под ред. В.В. Долгова, О.П. Шевченко. - М.; Издательство «Реафарм» 2005. - 440 с. - С.144-146.

36. Определение уровня антитромбина позволяет прогнозировать клинические исходы сепсиса / И. В Редкин. [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2018. - Т. 15. - № 3. - С. 41-46.

37. Опыт лечения портальных тромбозов у пациентов c хроническими миелопролиферативными заболеваниями/ А.Л. Меликян [и др.] // Терапевтический архив. 2016. - Т.88, №1. - С. 89-95. doi: 10.17116/terarkh201688189-95

38. Опыт применения концентрата антитромбина в многопрофильной клинике/ И.С. Кириенко [и др.] // Вестник интенсивной терапии. - 2018. - № 2. - С. 4650.

39. Остерманн, М. Острое повреждение почек у пациентов в критическом состоянии как общемировая проблема / М. Остерманн // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2019. - Т.16, №2. - С. 83-95.

40. Острое почечное повреждение в структуре полиорганной недостаточности при тяжелом сепсисе / В. А. Багин [и др.] // Инфекции в хирургии. - 2010. - № 4. - С. 17-19.

41. Острое почечное повреждение при сепсисе/ А.В. Назаров [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2010. - № 13. - С. 159-165.

42. Панченко, Е. П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е. П. Панченко, А. Б. Добровольский. - М., 1999. - 462 с. ISBN 5-93305-001-6.

43. Пасечник, И.Н. Церебральная дисфункция как компонент формирования полиорганной недостаточности у хирургических больных (лекция). / И.Н. Пасечник [и др.] // Хирургия. - 2015. - № 6. - с.4-16.

44. Периоперационные предикторы неблагоприятного исхода сосудистых вмешательств/ В.В. Мороз [и др.] // Общая реаниматология. - 2017. - Т. 13, № 3. - С. 6-12.

45. Полиорганная недостаточность, ССВР, ДВС-синдром и антитромбин III/ И. Нехаев [и др.] // Инфекции в хирургии. - 2015. - № 1. - С. 17-26.

46. Полушин, Ю.С. Нарушение почечной функции у пациентов в критическом состоянии / Ю.С. Полушин, Д.В. Соколов // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2018. - № 5. - С. 54-64.

47. Послеоперационная мозговая дисфункция. / Н.В. Цыган [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2017. - Т. 117, № 4. - с 34-39.

48. Предикторы тяжести течения и продолжительности лечения сепсис-ассоциированного делирия / Н. А. Резепов [и др.] // ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ. - 2017. - Т.13, № 6. - С. 28-37.

49. Пресепсин и прокальцитонин - маркеры сепсиса и тяжелой пневмонии/ Е.А. Титова [и др] //Бюллетень медицинской науки. - 2017. - Т.6, №2. - С. 81-85.

50. Преснякова, М. В. Информационная значимость гемостазиологических нарушений при развитии «Раннего» сепсиса у тяжелообожженных/ М. В. Преснякова // Экология человека. 2013г. №3. - С. 46-53.

51. Расстройства сознания после плановых операций у больных с цереброваскулярной недостаточностью/ В.В. Лихванцев [и др.] // Общая реаниматология. - 2015. - Т. 11. №1. - С. 39-52. БО1: 10.15360/1813-9779-20151-39-52.

52. Роль антитромбина в диагностике и лечении сепсиса / А.Ф. Лопатин [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2018. - № 3. - С. 19-24.

53. Руднов, В. А. Сепсис-3: обновленные ключевые положения, потенциальные проблемы и дальнейшие практические шаги/ В. А. Руднов, В. В. Кулабухов // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2016. - Т13, №4, - С. 4-11.

54. Руководство пользователя «EXCELL 10/18». АО «Аналитика» М., 2002. 198 с.

55. Руководство пользователя «Биохимический анализатор XL 640». Москва: ЗАО «Эрба Рус». - 2011. - 228 с.

56. Руководство пользователя «коагулометр-автомат АМАХ DESTINY-plus». Москва: Москва, 2013.

57. Сепсис: избранные вопросы диагностики и лечения/под ред. Н.В. Дмитриевой, И.Н. Петуховой, Е.Г. Громовой. - М.: ИД «АБВпресс». - 2018. - 416с.:ил

58. Сепсис-индуцированное повреждение эндотелиального гликокаликса (обзор литературы)/ Я.Ю. Ильина [и др.] // Вестник интенсивной терапии. - 2019. - № 2. - С. 32-39.

59. Сошитова, Н.П. Использование глобальных методов оценки состояния гемостаза при сепсисе/ Н.П. Сошитова, М.А. Пантелеев, Ф.И. Атауллаханов // Проблемы клинической медицины. - 2012. - № 1. - С. 27-35.

60. Сравнительная характеристика состояния гемостаза у больных с нефропатией различного генеза (иммунного, метаболического, токсического)/ О.Ф. Сибирева [и др.] //Наркология. - 2019. - № 4. - С. 49-63.

61. Стандартизация осложнений и исходов оперативного лечения/ В.В. Лихванцев [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2015. - Т. 12. №4. - С. 53-66.

62. Тактика ведения пациентов с сепсисом и септическим шоком в многопрофильном стационаре: учебное пособие/ Ю.Ю. Сапичева [и др.] // Москва: Москва, 2015. - 35 с.

63. Хацко, В. В. Этиология, патогенез и диагностика сепсиса (обзор литературы) / В. В. Хацко, В.В. Потапов, О.К. Зенин// Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2017. - Т. 43, №3. - С. 139-150.

64. Цыплаков, А.А. Некоторые эконометрические методы. Метод максимального правдоподобия в эконометрии: учебное пособие / А.А. Цыпкало. -Новосибирск: «ЭФ НГУ», 1997. 126 с.

65. Чаулин, А.М. Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом/ А.М. Чаулин, Д.В. Дупляков // КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. - 2019. - Т.7, №2. - С. 13-23.

66. Эпидемиология, оценка тяжести и исходы острого почечного повреждения у больных с тяжелым сепсисом / В. П. Балуда [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2010. - № 13. - С. 87-90.

67. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference/ M. Levi [et al.] // Crit Care Med. - 2003. - Vol. 31, № 4. - P. 1250-1256.

68. A multicenter, prospective validation study of the Japanese Association for Acute Medicine disseminated intravascular coagulation scoring system in patients with severe sepsis/ S. Gando [et al.] // Crit Care. - 2013. - Vol. 17, № 3. - P. 111.

69. A new scoring system derived from base excess and platelet count at presentation predicts mortality in paediatric meningococcal sepsis/ A. Couto-Alves [et al.] // Crit Care. - 2013. - Vol. 17, № 2. - P. 68.

70. A randomized, controlled, multicenter trial of the effects of antithrombin on disseminated intravascular coagulation in patients with sepsis/ S. Gando [et al.] // Crit Care. - 2013. - Vol. 17, № 6. - P. 297.

71. Academy of Emergency Medicine and Care- Society of Clinical Biochemistry and Clinical Molecular Biology consensus recommendations for clinical use of sepsis biomarkers in the emergency department/ G. Lippi [et al.] // Emerg Care J. - 2017. -Vol. 13. - P. 68-77.

72. Acute kidney injury is surprisingly common and a powerful predictor of mortality in surgical sepsis/ L.E. White [et al.] // J Trauma Acute Care Surg. - 2013. - Vol. 75, № 3. - P. 432-438.

73. Acute respiratory distress in adults/ D.G. Ashbaugh [et al.] // Lancet. 1967. - Vol. 2, №7511. - P. 319-323.

74. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition/ A.D. Force [et al.] // JAMA. - 2012. - Vol. 307, № 23. - P. 2526-2533.

75. Acute-phase Concentrations of soluble fibrinogen inhibit neutrophil adhesion under flow conditions in vitro through interactions with ICAM-1 and MAC-1 (CD11b/CD18)/ J. Pillay [et al.] // J Thromb Haemost. - 2013. - Vol. 11, № 6. - P. 1172-1182.

76. Altman, D.G. Practical statistics for medical research. London: Chapman and Hall. 1991. 642 p.

77. American College of Surgeons. National Surgical Quality Improvement Program. Chicagos IL: American College of Surgeons; 2014. http:// acsnsqip.org. [Accessed 23 June 2014].

78. Antithrombin and mortality in severe pneumonia patients with sepsisassociated disseminated intravascular coagulation: an observational nationwide study/ T. Tagami [et al.] // J Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 12, № 9. - P. 1470-1479.

79. Antithrombin III in patients with severe sepsis. A randomized, placebo-controlled, doubleblind multicenter trial plus a meta-analysis on all randomized, placebo-controlled, double-blind trials with antithrombin III in severe sepsis/ B. Eisele [et al.] // Intensive Care Med. - 1998. - Vol. 24, № 7. - P. 663-672.

80. Antithrombin III supplementation in severe sepsis: beneficial effects on organ dysfunction/ D. Inthorn [et al.] // Shock. - 1997. - Vol. 8, № 5. - P. 328-334.

81. Antithrombin supplementation and mortality in sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: a multicenter retrospective observational study/ M. A Hayakawa [et al.] // Shock. - 2016. - Vol. 46, № 6. - P. 623-631.

82. Antithrombin: a new look at the actions of a serine protease inhibitor/ J. Roemisch [et al.] // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2002. - Vol. 13, № 8. - P. 657-670.

83. Antoniak S. Multiple roles of the coagulation protease cascade during virus infection/ S. Antoniak, N. Mackman// Blood. - 2014. Vol. 123, №17. - P. 26052613.

84. Antoniak S. The coagulation system in host defense/ S. Antoniak // Res Pract Thromb Haemost. - 2018. Vol. 2, № 3. - P. 549-557.

85. Assessment of clinical criteria for sepsis: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). / C.W. Seymour [et al.] // JAMA, 2016, vol. 315, no. 8, pp. 762-774.

86. Assessment of the worldwide burden of critical illness: the Intensive Care Over Nations (ICON) audit / J.L. Vincent [et al.] // Lancet Respir. Med. - 2014. - Vol. 2, № 5. - P. 380-386.

87. Baudo F. Antithrombin III (ATIII) replacement therapy in patients with sepsis and/or postsurgical complications: a controlled double-blind, randomized, multicenter study/F. Baudo// Intensive Care Med. - 1998. - Vol. 24, №4. - P. 336342.

88. Benediktsson, S. Routine coagulation tests on ICU admission are associated with mortality in sepsis: an observational study/ S. Benediktsson, A. Frigyesi, T. Kander // Acta Anaesthesiol Scand. - 2017. - Vol. 61, № 7. - P. 790-796.

89. Boral, B.M. Disseminated intravascular coagulation/ B.M. Boral, D.J. Williams, L.I. Boral // Am J Clin Pathol. - 2016. - Vol. 146. - P. 670-680.

90. Cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation outcome reports: update and simplification of the Utstein templates for resuscitation registries: a statement for healthcare professionals from a task force of the ILCR/ I. Jacobs [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 3385-3397.

91. Caring for the critically ill patient. Current and projected workforce requirements for care of the critically ill and patients with pulmonary disease: can we meet the requirements of an aging population? / D.C. Angus [et al.] // J Am Med Assoc. -2000. - Vol. 284. P. 2762-2770.

92. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial/ B.L. Warren [et al.] // JAMA. - 2001. - Vol. 286. - P. 1869-1878.

93. Circulating neutrophil dysfunction in acute liver failure/ N.J. Taylor [et al.] // Hepatology. - 2013. - Vol. 57, № 3. - P. 1142-1152.

94. Clinical review: The liver in sepsis/ N. Nesseler [et al.] // Critical Care. - 2012. -Vol. 16, № 5. - P. 235.

95. Clinical Usefulness of Procalcitonin and C-Reactive Protein as Outcome Predictors in Critically Ill Patients with Severe Sepsis and Septic Shock/ J.A. Ryu [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 9. P. e0138150.

96. Clots are potent triggers of inflammatory cell gene expression: indications for timely fibrinolysis/ R.A. Campbell [et al.] //Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2017. - Vol. 37. - P. 1819-1827.

97. Coagulation blockade prevents sepsis-induced respiratory and renal failure in baboons. / K.E. Welty-Wolf [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2001. - Vol. 164, №№ 10,1. - P. 1988-1996.

98. Craft, T. Key Questions in Anaesthesia. Lincoln: Bios Scientific, 1993/ - ISBN 5225-00611-6.

99. Criteria for diagnosis of DIC based on the analysis of clinical and laboratory findings in 345 DIC patients collected by the research committee on DIC in Japan/ N. Kobayashi [et al.] // Bibl Haematol. -1983. - Vol. 49. - P. 265-275.

100. Davis, J. The Relationship Between Precision-Recall and ROC Curves/ J. Davis, M. Goadrich // Proc. Of 23 International Conference on Machine Learning. Pittsburgh, PA. - 2006. - AMC Press - P. 233-240

101. D-dimer and histamine in early stage bacteremia: a prospective controlled cohort study/ M. Schwameis [et al.] // Eur J Intern Med. - 2015. - Vol. 26, № 10. - P. 782786.

102. Delano, M.J. Sepsis-induced immune dysfunction: can immune therapies reduce mortality? / M.J. Delano, P.A. Ward // J. Clin. Invest. - 2016. - Vol. 126. - P. 23-31.

103. Dell R.B. Sample size determination/ S. Holleran, R. Ramakrishnan // ILAR Journal.

- 2002. - Vol. 43. - P. 207-213.

104. Dellepiane, S. Detrimental cross-talk between sepsis and acute kidney injury: new pathogenic mechanisms, early biomarkers and targeted therapies/ S. Dellepiane, M. Marengo, V. Cantaluppi // Crit Care. - 2016. - Vol. 20. - P. 61.

105. Determinants of long-term survival after major surgery and the adverse effect of postoperative complications/ S.F. Khuri [et al.] // Ann Surg. - 2005. - Vol. 242, № 3. - P. 326-341.

106. Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) / M. Shankar-Hari [et al.] // JAMA. - 2016. - Vol. 315, № 8. - P. 775-787.

107. Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation: guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET)/ M. Di Nisio [et al.] // Thromb Res. - 2012. - Vol. 129. - P. e177-e184.

108. Diagnosis-specific sickness absence as a predictor of mortality: the Whitehall II prospective cohort study/ J. Head [et al.] // BMJ. - 2008. - vol. 337. - P. a1469.

109. Doi, K. Role of kidney injury in sepsis/ K. Doi // J Intensive Care. - 2016. - Vol. 4.

- P. 17.

110. Doyle, J.F. Update on sepsis-associated acute kidney injury: emerging targeted therapies/ J.F. Doyle, L.G. Forni // Biologics: Targets and Therapy. - 2016. - Vol. 10. - P. 149-156.

111. Dynamic cerebral autoregulation to induced blood pressure changes in human experimental and clinical sepsis/ R.M. Berg [et al.] // Clin Physiol Funct Imaging. -2015. - Vol. 36, №6. - P. 490-496.

112. Efficacy and bleeding risk of antithrombin supplementation in septic disseminated intravascular coagulation: a secondary survey/ T. Iba [et al.] // Crit Care. - 2014. -Vol. 18, № 5. - P. 497.

113. Efficacy and safety of anticoagulant therapy in three specific populations with sepsis: a meta-analysis of randomized controlled trials/ Y. Umemura [et al.] // J Thromb Haemost. - 2016. - Vol. 14, № 3. - P. 518-530.

114. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis/ G.R. Bernard [et al.] // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 699-709.

115. Engelmann, B. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. / B. Engelmann, S. Massberg // Nat Rev Immunol. - 2013. - Vol. 13, № 1. P. 34-45.

116. Expert consensus for the treatment of disseminated intravascular coagulation in Japan / H. Wada [et al.] // Thromb Res. - 2009. - Vol. 125, № 1. - P. 6-11.

117. Four-day antithrombin therapy does not seem to attenuate hypercoagulability in patients suffering from sepsis/ C. Gonano [et al.] // Crit Care. - 2006. - Vol. 10, № 6. - P. 160.

118. Gaertner, F. Blood coagulation in immunothrombosis-At the frontline of intravascular immunity/ F. Gaertner, S. Massberg // Semin Immunol. - 2016. - Vol. 28, № 6. - P. 561-569.

119. Gando, S. What's new in the diagnostic criteria of disseminated intravascular coagulation? / S. Gando, F. Meziani, M. Levi // Intensive Care Med. - 2016. - Vol. 42, № 6. - P. 1062-1064.

120. Georgescu, A.M. Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (suPAR) -a possible biomarker for bacteremia in sepsis/ A.M. Georgescu, J. Szederjesi, S.

Voidazan// Revista Romana de Medicina de Laborator. - 2015. - Vol. 23, № 1. - P. 59-73.

121. Godin, M. Clinical approach to the patient with AKI and sepsis/ M. Godin, P. Murray, R.L. Mehta // Semin Nephrol. - 2015. - Vol. 35, № 1. - P. 12-22.

122. Gomez, H. Metabolic reprogramming and tolerance during sepsis- induced AKI / H. Gomez, J.A. Kellum, C. Ronco // Nat. Rev. Nephrol. - 2017. - Vol. 13, № 3. - P. 143-151.

123. Graetz, T.J. Sepsis: preventing organ failure in sepsis - the search continues. / T.J. Graetz, R.S. Hotchkiss // Nat Rev Nephrol. - 2017. - Vol. 13. - P. 5-6.

124. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for standards in haematology/ M. Levi [et al.] // Br J Haematol. - 2009. - Vol. 145, № 1. - P. 24-33.

125. Haak, B. W. The role of the gut microbiota in sepsis / B. W. Haak, W.J. Wiersinga // Lancet Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. 2, № 2. - P. 135-143.

126. Haemostasis and innate immunity - a complementary relationship: a review of the intricate relationship between coagulation and complement pathways/ C.B. Keragala [et al.] // Br J Haematol. - 2017. - Vol. 180, № 6. - P. 782-798.

127. Hayakawa, M. A prospective comparative study of three sets of criteria for disseminated intravascular coagulation: ISTH criteria vs Japanese criteria/ M. A Hayakawa, S. Gando, H. Hoshino // Clin Appl Thromb Hemost. - 2007. - Vol. 13, № 1. - P. 65-72.

128. Hedlund, J. Procalcitonin and C-reactive protein levels in community-acquired pneumonia: correlation with etiology and prognosis/ J. Hedlund, L.O. Hansson // Infection. - 2000. - Vol. 28, № 2. - P. 68-73.

129. Iba, T. Derangement of the endothelial glycocalyx in sepsis./ T. Iba, J.H. Levy // J Tromb Haemost. - 2019. - Vol. 17, №2. - P. 283-294.

130. Iba, T. Present and future of anticoagulant therapy using antithrombin and thrombomodulin for sepsis-associated disseminated intravascular coagulation: a

perspective from Japan/ T. Iba, J. Thachil // Int J Hematol. - 2015. - Vol. 103, № 3.

- P. 253-261.

131. Impact on mortality of the timing of renal replacement therapy in patients with severe acute kidney injury in septic shock: the IDEAL-ICU study: study protocol for a randomized controlled trial/ S.D. Barbar [et al.] // Trials. - 2014. - Vol. 15. - P. 270.

132. Impaired cerebral autoregulation is associated with brain dysfunction in patients with sepsis/ I.A. Crippa [et al.] // Crit Care. - 2018. - Vol. 22, № 1. - P. 327.

133. Incidence and predictors of major perioperative adverse cardiac and cerebrovascular events in noncardiac surgery/ S. Sabate [et al.] // Br J Anaesth. - 2011. - Vol. 107. -P. 879-890.

134. Incidence and trends of sepsis in US hospitals using clinical vs claims data, 2009-2014/ C. Rhee [et al.] // J Am Med Assoc. - 2017. - Vol. 318, № 13. - P. 1241-1249.

135. Inflammation and lung injury in an ovine model of fluid resuscitated endotoxemic shock/ M.R. Passmore [et al.] // Respir Res. - 2018. - Vol. 19, № 1. - P. 231.

136. Innate Immunity in the Persistent Inflammation, Immunosuppression, and Catabolism Syndrome and Its Implications for Therapy / H. Horiguchi [et al.] // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 595.

137. Iterative user interface design for automated Sequential Organ Failure Assessment score calculator in sepsis detection/ C.A. Aakre [et al.] // JMIR Hum. Factors. - 2017.

- Vol. 4. - P. 14.

138. Jencks, S.F. Rehospitalizations among patients in theMedicare fee-for-service program/ S.F. Jencks, M.V. Williams, E.A. Coleman // NEngl J Med. - 2009. - Vol. 360, № 14. - P. 1418-1428.

139. Khwaja, A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury/ A. Khwaja // Nephron Clin Pract. - 2012. - Vol. 120, № 4. - P. 179-184.

140. Ko, Y.P. Fibrinogen is at the interface of host defense and pathogen virulence in Staphylococcus aureus infection / Y.P. Ko, M.J. Flick // Semin Thromb Hemost. -2016. - Vol. 42, № 4. - P. 408-421.

141. Lee, J.H. Diagnosis of overt disseminated intravascular coagulation: a comparative study using criteria from the International Society versus the Korean Society on Thrombosis and Hemostasis / J.H. Lee, J.W. Song, K.S. Song // Yonsei Med J. -2007. - Vol. 48. - P. 595-600.

142. Lelubre, C. Mechanisms and treatment of organ failure in sepsis/ C. Lelubre, J.L. Vincent // Nature Reviews Nephrology. - 2018. - Vol. 14, № 7. - P. 417-427.

143. Levi M. Pathogenesis and treatment of disseminated intravascular coagulation in the septic patient. / M. Levi // J Crit Care. - 2001. - Vol. 16, № 4. - P. 167-77.

144. Levi, M. Coagulation and sepsis/ M. Levi, T. van der Poll // Thromb Res. - 2016. -Vol. 149. - P. 38-44.

145. Levi, M. Coagulation in patients with severe sepsis/ M. Levi, T. van der Poll // Semin Thromb Hemost. - 2015. - Vol. 41, № 1. - P. 9-15.

146. Lipinska-Gediga, M. Sepsis and septic shock-is a microcirculation a main player? / M. Lipinska-Gediga // Anaesthesiol Intensive Ther. - 2016. -Vol. 48, № 4. - P. 261265.

147. Lord, S.T. Fibrinogen and fibrin: scaffold proteins in hemostasis/ S.T. Lord // Fibrinogen and fibrin: scaffold proteins in hemostasis. Curr Opin Hematol. - 2007. - Vol. 14, № 3. - P. 236-241.

148. M. Wang Retrospective evaluation of new chinese diagnostic scoring system for disseminated intravascular coagulation/ M. Wang [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10. - P. e0129170.

149. Management of patients with respiratory infections in primary care: procalcitonin, C-reactive protein or both? / M. Meili [et al.] // Expert Rev Respir Med. - 2015. -Vol. 9, № 5. - P. 587-601.

150. Marik, P.E. SIRS, qSOFA and new sepsis definition/ P.E. Marik, A.M. Taeb // J Thorac Dis. - 2017. - Vol. 9, № 4. - P. 943-5.

151. Maruna, P. Physiology and Genetics of Procalcitonin/ P. Maruna, K. Nedelníková, R. Gürlich // Physiol. Res. - 2000. - Vol. 49 (Suppl. 1). - P. S57-61.

152. Mat Nor, M.B. Procalcitonin clearance for early prediction of survival in critically ill patients with severe sepsis/ M.B. Mat Nor, A. Md Ralib // Crit Care Res Pract. -2014. - P. 1-7.

153. Mayr, F.B. Epidemiology of severe sepsis/ F.B. Mayr, S. Yende, D.C. Angus // Virulence. - 2014. - Vol. 5. - P. 4-11.

154. Measurement of procalcitonin levels in children with bacterial or viral meningitis/ D. Gendrel [et al.] // Clin Infect Dis. - 1997. - Vol. 24, № 6. - P. 1240-1242.

155. Meisner, M. Procalcitonin-Biochemistry and Clinical Analaysis/ M. Meisner, S.K. Dresden-Neustadt // UNI-MED. 1st edition. Amsterdam. - 2010.

156. Melville, J. ICU mortality rates in patients with sepsis compared with patients without sepsis/ J. Melville, S. Ranjan, P. Morgan // Crit Care. - 2015. - Vol. 19(Suppl 1). - P. 14.

157. Microcirculatory alterations in patients with severe sepsis: impact of time of assessment and relationship with outcome/ D. De Backer [et al.] // Crit. Care Med. -2013. - Vol. 41. - P. 791-799.

158. Myocardial depression in sepsis: from pathogenesis to clinical manifestations and treatment/ E. Antonucci [et al.] // J. Crit. Care. - 2014. - Vol. 29. - P. 500-511.

159. Natural history of disseminated intravascular coagulation diagnosed based on the newly established diagnostic criteria for critically ill patients: results of a multicenter, prospective survey/ S. Gando [et al.] // Crit Care Med. - 2008. - Vol. 36, № 1. - P. 145-150.

160. Neuroanatomy of sepsis-associated encephalopathy / N. Heming [et al.] // Crit Care. - 2017. - Vol. 21, № 1. - P. 65.

161. New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey/ T. Iba [et al.] // BMJ Open. - 2017. - Vol. 7, № 9. - P. e017046.

162. Non-overt disseminated intravascular coagulation scoring for critically ill patients: the impact of antithrombin levels/ M. Egi [et al.] // Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 101. - P. 696-705.

163. Okamoto, K. Sepsis and disseminated intravascular coagulation/ K. Okamoto, T. Tamura, Y. Sawatsubashi // Journal of Intensive Care. - 2016. - Vol. 4. - P. 23.

164. Optimal antithrombin activity threshold for initiating antithrombin supplementation in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: a multicenter retrospective observational study/ M. A Hayakawa [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2018. - Vol. 24, № 6. - P. 874-883.

165. Outcome of patients with acute kidney injury in severe sepsis and septic shock treated with early goal-directed therapy in an intensive care unit/ W. Ahmed [et al.] // Saudi J Kidney Dis Transpl. - 2014. - Vol. 25, №3. - P. 544-551.

166. Pathophysiology of microcirculatory dysfunction and the pathogenesis of septic shock/ D. De Backer [et al.] // Virulence. - 2014. - Vol. 5. - P. 73-79.

167. Potentially modifiable factors contributing to sepsis-associated encephalopathy/ R. Sonneville [et al.] // Intensive Care Med. - 2017. - Vol. 43, № 8. - P. 1075-84

168. Practical guides to understanding sample size and minimal clinically important difference (MCID)/ J.G. Neely [et al.] // Otolaryngol Head Neck Surg. - 2007. - Vol. 136, № 1. - P. 14-18.

169. Prevention and treatment of sepsis- induced acute kidney injury: an update/ P.M. Honore [et al.] // Ann. Intensive Care. 2015. - Vol. 5, № 1. - P. 51.

170. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis/ B. Uzzan [et al.] // Crit Care Med. - 2006. - Vol. 34, № 7. - P. 1996-2003.

171. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects/ P. Dandona [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1994. - Vol. 79, № 6. - P. 1605-1608.

172. Procalcitonin levels in patients with positive blood culture, positive body fluid culture, sepsis, and severe sepsis: a cross-sectional study/ Y. Yu [et al.] // Infect Dis (Lond). - 2015. - Vol.48, № 1. - P. 63-69.

173. Prognostic accuracy of different disseminated intravascular coagulation criteria in critically ill adult patients: a protocol for a systematic review and meta-analysis/ J. Yoshimura [et al.] // BMJ Open. - 2018. - Vol. 8, № 12. - P. e024878.

174. Prognostic and diagnostic value of eosinopenia, C-reactive protein, procalcitonin, and circulating cell-free DNA in critically ill patients admitted with suspicion of sepsis/ J. Garnacho-Montero [et al.] // Crit Care. - 2014. - Vol. 18, № 3. - P. 116. doi: 10.1186/cc13908 PMID: 24903083.

175. Prognostic value of sepsis-induced coagulation abnormalities: an early assessment in the emergency department/ F. Innocenti [et al.] // Internal and Emergency Medicine. - 2018. - Vol. 14, № 3. - P. 459-466.

176. Prospective external validation of the new scoring system for disseminated intravascular coagulation by Japanese Association for Acute Medicine (JAAM)/ K. Iwai [et al.] // Thromb Res. - 2010. - Vol. 126, № 3. - P. 217-221.

177. Publishers, F.T. ROC Graphs: Notes and Practical Considerations for Researchers. Kluwer: Academic Publishers. - 2004.

178. Recent advances in pathophysiology and biomarkers of sepsis-induced acute kidney injury/ I. Umbro [et al.] // J Infect. - 2016. - Vol. 72, № 2. - P. 131-142.

179. Renal perfusion in sepsis: from macro- to microcirculation/ E. H. Post [et al.] // Kidney Int. - 2017. - Vol. 91, № 1. - P. 45-60.

180. Scientific Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH): Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation/ F.B. Taylor [et al.] // Thromb Haemost. - 2001. - Vol. 866 № 5. - P. 1327-1330.

181. Second consensus on the assessment of sublingual microcirculation in critically ill patients: results from a task force of the European Society of Intensive Care Medicine/ C. Ince [et al.] // Intensive Care Med. - 2018. - Vol. 44, № 3. - P. 281299.

182. Selection and interpretation of diagnostic tests and procedures/ P.F. Griner [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 1981. - Vol. 94. - P. 555-600.

183. SepNet Critical Care Trials Group. Incidence of severe sepsis and septic shock in German intensive care units: the prospective, multicentre INSEP study/ SepNet

Critical Care Trials Group // Intensive Care Med. - 2018. - Vol. 42, № 1. pp. 19801989.

184. Sepsis, thrombosis and organ dysfunction./ N. Semeraro [et al.] // Thromb Res. -2012. - Vol. 129. - P. 290-295.

185. Sepsis-associated acute kidney injury/ R. Alobaidi [et al.] // Semin Nephrol. - 2015.

- Vol. 35, №1. - P. 2-11.

186. Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patients/ F.L. Ferreira [et al.] // JAMA. - 2001. - Vol. 286, № 14. - P. 1754-1758.

187. Serum procalcitonin and C-reactove protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis/ L. Simon [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2004. - Vol. 39. - P. 206-217.

188. Sheskin, D.J. Handbook of parametric and nonparametric statistical procedures/ D.J. Sheskin// Chapman & Hall /CRC: Boca Raton, 2004. ISBN: 1-58488-440-1

189. Simmons, J. The Coagulopathy of Acute Sepsis/ J. Simmons, J.F. Pittet // Curr Opin Anaesthesiol. - 2015. - Vol. 28, № 2. - P. 227-236.

190. Small acute increases in serum creatinine are associated with decreased long- term survival in the critically ill/ A. Linder [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014.

- Vol. 189, № 9. - P. 1075-1081.

191. Sokratov, N.V. Effect of antithrombin III on local hemostasis in the kidneys during experimental nephritis/ N.V. Sokratov // Bull. Exp. Biol. Med. - 2004. - Vol. 138. -P. 185-188.

192. Standards for definitions and use of outcome measures for clinical effectiveness research in perioperative medicine: European PerioperativeClinicalOutcome (EPCO) definitions: a statement from the ESA-ESICM joint taskforce on perioperative outcome measures/ I. Jammer [et al.] // Eur. J. Anaesthesiol. - 2015. -Vol. 32, № 2. - P. 88-105.

193. Supplemental dose of antithrombin use in disseminated intravascular coagulation patients after abdominal sepsis/ T. Tagami [et al.] // Thromb Haemost. - 2015. - Vol. 114, № 3. - P. 537-545.

194. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012/ R.P. Dellinger[et al.] // Crit Care Med. - 2013. - Vol. 41, № 2. - P. 580-637.

195. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016/ A. Rhodes [et al.] // Intensive Care Med. - 2017. - Vol. 43, № 3. - P. 304-377.

196. Thachil, J. Disseminated intravascular coagulation - new pathophysiological concepts and impact on management/ J. Thachil // Expert Rev Hematol. - 2016. -Vol. 9, № 8. - P. 803-814.

197. The diagnostic accuracy of procalcitonin and C-reactive protein for sepsis: A systematic review and meta-analysis/ M. Tan [et al.] // J Cell Biochem. - 2018. - Vol. 120, № 4. - P. 5852-5859.

198. The effect of a thyroid hormone infusion on vasopressor support in critically ill children with cessation of neurologic function/ A.F. Zuppa [et al.] // Crit Care Med. - 2004. - Vol. 32, № 11. - P. 2318-2322.

199. The endothelium in sepsis. / C. Ince [et al.] // Shock. - 2016. - Vol. 45, № 3. - P. 259-270.

200. The immunopathology of sepsis and potential therapeutic targets/ T. van der Poll [et al.] // Nat. Rev. Immunol. - 2017. - Vol. 17, № 7. - P. 407-420.

201. The potential role of procalcitonin and interleukin 8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis/ B. Rau [et al.] // Gut. - 1997. - Vol. 41, № 6. - P. 832840.

202. The renal microcirculation in sepsis/ B. Ergin [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. -2015. - Vol. 30. - P. 169-177.

203. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine/ J.L. Vincent [et al.] // Intensive Care Med. - 1996. - Vol. 22. - P. 707-710.

204. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) / M. Singer [et al.] // JAMA. - 2016. - Vol. 315, № 8. - P. 801-810.

205. The understanding and management of organism toxicity in septic shock/ K.R. Genga [et al.] //J Innate Immun. - 2018. - Vol. 10, № 5-6. - P. 502-514

206. Third universal definition of myocardial infarction/ K. Thygesen [et al.] // Eur. Heart. J. - 2012. - Vol. 33. - P. 2551-2567.

207. Thrombosis and hemostasis study group in hematology branch of the Chinese Medical Association. Chinese experts' consensus on the diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation (2012 edition)/ Thrombosis and hemostasis study group in hematology branch of the Chinese Medical Association // Chin J Haematol. -2012. - Vol. 33. - P. 978-979.

208. Tissue factor deficiency increases alveolar hemorrhage and death in influenza A virus-infected mice/ S. Antoniak [et al.] // J Thromb Haemost. - 2016. - Vol. 14. - P. 1238-1248.

209. Toh, C.H. Performance and prognostic importance of a new clinical and laboratory scoring system for identifying non-overt disseminated intravascular coagulation/ C.H. Toh, C. Downey // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2005. - Vol. 16. - P. 69-74.

210. Treatment effects of high-dose antithrombin without concomitant heparin in patients with severe sepsis with or without disseminated intravascular coagulation/ J. Kienast [et al.] // J Thromb Haemost. - 2006. - Vol. 4, № 1. - P. 90-97.

211. Understanding the molecular mechanisms of NETs and their role in antiviral innate immunity/ J.M. Agraz-Cibrian [et al.] // Virus Res. - 2017. - Vol. 228. - P. 124-133.

212. Universal changes in biomarkers of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis, regardless of causative microorganism [ISRCTN74215569]/ G.T. Kinasewitz [et al.] // Crit Care. - 2004. - Vol. 8, № 2. - P. R82-R90.

213. Use of procalcitonin to reduce patients' exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial/ L. Bouadma [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 375, № 9713. - P. 463-474.

214. Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of a multicenter, prospective study/ J.L. Vincent [et al.] // Crit Care Med. - 1998. - Vol. 26, № 11. - P. 1793-1800.

215. van der Poll, T. The coagulation system and its function in early immune defense. / T. van der Poll, H. Herwald // Thromb Haemost - 2014. - Vol. 112, №4 - P. 640648.

216. Ware, L.B. The acute respiratory distress syndrome/ L.B. Ware, A.M. Matthay // The New England Journal of Medicine. - 2000. - Vol. 342, № 18. - P. 1334-1349.

217. Yan, J. The role of the liver in sepsis. / J. Yan, S. Li, S. Li // Int. Rev. Immunol. -2014. - Vol.33. - P. 498-510.

218. Zelaya, H. Tissue factor at the crossroad of coagulation and cell signaling/ H. Zelaya, A.S. Rothmeier, W. Ruf // Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. - 2018. -Vol. 16, № 10. - P. 1941-1952.