Мультиплексный анализ альфа-2-макроглобулина, фетуина А и сывороточного амилоида А1 как факторов воспаления в сыворотке крови с использованием новых масс-спектрометрических подходов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Тараскин Александр Сергеевич

• Тараскин Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Тараскин Александр Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Личный вклад соискателя

Основная часть

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Молекулярные аспекты местной и системной воспалительной реакции

1.2 Синдром системной воспалительной реакции и сепсис

1.2.1 Определение синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса и

септического шока

1.3 Проблемы диагностики воспалительных процессов и сепсиса

1.3.1 Одновременное измерение нескольких маркеров системного воспаления

1.3.2 Роль альфа-2-макроглобулина при воспалении, сепсисе и других патологических состояниях

1.3.3 Роль сывороточного амилоида А при воспалении, сепсисе и других патологических состояниях

1.3.4 Роль фетуина А при воспалении, сепсисе и других патологических состояниях

1.4 Современные методы диагностики сепсиса и системного воспаления

1.4.1 Общие подходы

1.4.2 Иммуноферментный анализ

1.5 Масс-спектрометрические методы измерения

1.5.1 Метод масс-спектрометрии

1.5.2 Белковая масс-спектрометрия

1.5.3 Метод матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации с использованием времяпролетного анализатора (MALDI-TOF)

1.5.4 Методы количественной протеомики с применением масс-спектрометрических подходов

1.5.5 Методика количественного анализа целевых белков методом MALDI-TOF

1.6 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Банк сывороток

2.2 Синтетические пептиды

2.3 Получение изотопно-меченого стандарта из синтетических пептидов

2.4 Обработка трипсином сывороток крови человека

2.5 Регистрация и обработка масс-спектров

2.6 Масс-спектрометричесское секвенирование

2.7 Очищенный альфа-2-макроглобулин и альфа-1-антитрипсин

2.8 Проведение иммуноферментного анализа

2.9 Обработка и статистический анализ результатов

ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение

3.1 Поиск и идентификация пептидов, относящихся к основным маркерам воспаления

3.2 Получение изотопно-меченого стандарта из синтетических пептидов

3.3 Получение кинетических кривых накопления продуктов триптического гидролиза альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови

3.4 Установление особенностей протекания реакции взаимодействия трипсина с основными ингибиторами протеаз в сыворотке крови

3.5 Получение кинетических кривых накопления продуктов триптического гидролиза фетуина А в сыворотке крови

3.6 Получение кинетических кривых накопления продуктов триптического гидролиза сывороточного амилоида А1 в сыворотке крови

3.7 Верификация разработанной масс-спектрометрической методики количественного определения альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови с помощью коммерческого набора для проведения иммуноферментного анализа

3.8 Верификация разработанной масс-спектрометрической методики количественного определения фетуина А в сыворотке крови с помощью коммерческого набора для проведения иммуноферментного анализа

3.9 Верификация разработанной масс-спектрометрической методики количественного определения сывороточного амилоида А в сыворотке крови с помощью коммерческого набора для проведения иммуноферментного анализа

3.10 Оценка возможности дифференциальной диагностики на основании измерения исследуемых маркеров воспаления

3.11 Многомерный статистический анализ для оценки совокупного влияния уровней исследуемых маркеров воспаления, а также уровней цитокинов, измеренных для характеристики использованных сывороток

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

108

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мультиплексный анализ альфа-2-макроглобулина, фетуина А и сывороточного амилоида А1 как факторов воспаления в сыворотке крови с использованием новых масс-спектрометрических подходов»

Актуальность работы

Отсутствие специфических критериев диагностики синдрома системной воспалительной реакции (systemic inflammatory response syndrome, SIRS), в том числе сепсиса, обуславливает необходимость разработки подходов дифференциальной диагностики генерализованного воспаления инфекционного и неинфекционного происхождения. Применяемая в настоящее время стандартная микробиологическая диагностика SIRS требует не менее 48 часов для выявления этиологического агента, причем во многих случаях время проведения анализа может оказаться значительно больше. Кроме того, на ее результаты может влиять предшествующая антибактериальная терапия и несоблюдение надлежащих требований при заборе биологического материала. Тем не менее, молекулярная диагностика SIRS, сепсиса и их возможных осложнений — трудновыполнимая задача вследствие высокой вариабельности и отсутствия специфических маркеров, характеризующих патогенез заболевания. В современной литературе описано свыше 178 различных биомаркеров SIRS, однако ни один из них не обладает необходимой надежностью, чтобы использовать его в качестве единственного диагностического критерия.

Очевидно, что для диагностики воспалительных процессов, а также характеристики патогенеза заболевания, наиболее целесообразным является одновременное измерение нескольких маркеров в одном эксперименте [1, 2]. Подобные попытки уже предпринимались, когда одновременно оценивались уровни различных комбинаций таких биомаркеров, как альфа-2-макроглобулин (а2-МГ), С-реактивный белок, ферритин, фибриноген, гаптоглобин, прокальцитонин, сывороточные амилоиды А и Р, тканевой активатор плазминогена, пресепсин, сывороточный амилоид А, фетуин А, провоспалительные цитокины TNF (tumor necrosis factor, фактор некроза опухоли) и IL-6 (interleukin-6, интерлейкин-6) и другие [3, 4]. Однако в настоящее время нет

однозначного ответа на то, какой набор маркеров может быть использован для прогноза развития SIRS разной инфекционной этиологии и какими методами он может быть определен. В связи с этим актуальным представляется изученная в работе возможность одновременной количественной оценки в сыворотке крови сразу нескольких маркеров воспаления с использованием метода масс-спектрометрии.

Степень разработанности темы исследования

Наиболее удобным объектом для изучения профиля белковых биомаркеров при возникновении каких-либо патологических состояний в организме человека является сыворотка крови человека. Среди известных маркеров воспаления для мультиплексного определения перспективными являются альфа-2-макроглобулин, сывороточный амилоид А и фетуин А [2].

Альфа-2-макроглобулин представляет собой белок сыворотки крови, выполняющий широкий спектр регуляторных процессов в организме человека, основным из которых является ингибирование активностей целого ряда протеаз. Сывороточная концентрация а2-МГ обладает прогностическим потенциалом при оценке тяжести течения различных заболеваний [5-9].

Белки сывороточного амилоида А (serum amyloid A, SAA) отвечают за множество разнообразных функций в организме. Их деятельность направлена на активацию защитной системы организма в ответ на развитие патологии, при этом, когда организм длительное время не способен справится с заболеванием, присутствие SAA в избыточных количествах может приводить к новым нежелательным процессам и явлениям в организме. Основными циркулирующими формами SAA являются SAA1 и SAA2 (acute-phase serum amyloid A, A-SAA), представляющие собой белки острой фазы, уровень которых значительно возрастает в ответ на воспаления различного генеза подобно C-реактивному белку (C-reactive protein, CRP). При этом, A-SAA считаются более удобным маркером системного воспаления, так как их уровни гораздо оперативнее и интенсивнее реагируют на патологические изменения в организме

по сравнению с CRP. A-SAA являются неспецифическими маркерами воспаления, увеличение их концентрации в сыворотке крови напрямую связано с возрастанием тяжести течения заболевания, что делает их удобным диагностическим инструментом, позволяющим подбирать адекватные стратегии лечения.

Многообразие функций в организме, которыми обладает фетуин А, позволяет использовать его в качестве биомаркера большого круга заболеваний. Повышенные концентрации фетуина А способны провоцировать атеросклероз, резистентность к инсулину, дислипидемию и ожирение. Нормальный уровень фетуина А способствует укреплению костной ткани, а также препятствует избыточной кальцификации сосудов и появлению различных сердечнососудистых патологий. В свою очередь снижение уровня фетуина А может также быть ассоциировано с развитием системного воспаления, сепсиса или хронической болезни почек.

Среди различных методов одновременного выявления вышеперечисленных маркеров наибольшим потенциалом обладает метод масс-спектрометрии, позволяющий, во-первых, достоверно идентифицировать изучаемый белок, во-вторых, при применении некоторых подходов определять концентрацию отдельных компонентов в сложной белковой смеси. Вместе с тем, для идентификации и количественного анализа с помощью масс-спектрометрии, как правило, возникает необходимость выделить интересующий нас белковый объект, что практически исключает использование подобного подхода для серийных методов контроля. В связи с этим в данной работе предложен альтернативный вышеописанному подходу количественный мультиплексный анализ ряда белковых биомаркеров непосредственно в сыворотке крови человека при помощи современных масс-спектрометрических методик с применением изотопно-меченых внутренних стандартов. В основе предлагаемого подхода лежат имеющиеся в литературе данные о функциональных особенностях интересующих нас белков, а также способности а2-МГ и фетуина А участвовать в реакциях

ограниченного протеолиза. Именно ограниченный протеолиз лежит в основе образования множества активных форм белков, которые поступают в биологическую среду в виде предшественников [10, 11]. Особенностью разрабатываемого метода является применение способности трипсина образовывать комплекс с а2-МГ, в результате чего последний переходит в активное состояние за счет процесса ограниченного протеолиза, что приводит к потере трипсином способности к гидролизу высокомолекулярных белков в сыворотке крови. Сформированный комплекс сохраняет активный центр фермента, ограничивая протеолитическую активность в отношении отдельных субстратов, зарегистрировать которую можно с помощью предлагаемого масс-спектрометрического подхода.

Цель исследования

Цель исследования - разработка мультиплексного метода определения концентраций альфа-2-макроглобулина, фетуина А и сывороточного амилоида А1, основанного на взаимодействии трипсина с альфа-2-макроглобулином в сыворотке крови человека, а также оценка его применимости для диагностики синдрома системной воспалительной реакции различной инфекционной этиологии.

Задачи исследования

1. Идентифицировать методом MALDI масс-спектрометрии пептиды, принадлежащие альфа-2-макроглобулину, фетуину А и сывороточному амилоиду А1, в обработанных трипсином сыворотках крови здоровых доноров, пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей, у которых наблюдалось развитие сепсиса, пациентов с подтвержденными гриппом А и СОУГО-19. Отобрать пептиды-кандидаты, подходящие для применения в качестве изотопно-меченых стандартов и

получить изотопно-меченые стандарты путем прямого введения изотопов

18

O в аналогичные синтетические пептиды.

2. С помощью метода MALDI масс-спектрометрии изучить особенности протекания реакций взаимодействия трипсина с основными ингибиторами протеиназ, присутствующими в сыворотке крови (альфа-2-макроглобулин, альфа-1 -антитрипсин).

3. Исследовать кинетику реакций образования выбранных пептидов в процессе гидролиза трипсином изучаемых маркерных белков (альфа-2-макроглобулина, фетуина А и сывороточного амилоида А1) в сыворотке крови человека.

4. С помощью регрессионного анализа сравнить концентрации альфа-2-макроглобулина, фетуина А и сывороточного амилоида А1, полученные с использованием разработанной методики на основе MALDI масс-спектрометрии с применением изотопно-меченых стандартов и с использованием коммерческих наборов для иммуноферментного анализа.

5. Оценить возможность применения разработанной методики для дифференциации групп пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей, пациентов с гриппом и с коронавирусной инфекцией и здоровыми донорами.

Научная новизна

В работе впервые была продемонстрирована возможность мультиплексного количественного определения нескольких воспалительных маркеров (альфа-2-макроглобулин, фетуин А и сывороточный амилоид А1) с применением MALDI-TOF масс-спектрометрии в сыворотке крови человека без ее предварительного фракционирования. Впервые методы количественной MALDI масс-спектрометрии, применяемые для измерения маркеров воспаления, были верифицированы иммунологическими методами анализа, в частности иммуноферментным анализом. Впервые показана возможность использования данного подхода для дифференциации групп пациентов с гнойно-

воспалительными заболеваниями мягких тканей, пациентов с респираторными вирусными инфекциями и здоровыми донорами по совокупности предлагаемого набора маркеров: альфа-2-макроглобулин, фетуин А и сывороточный амилоид А1. Теоретическая и практическая значимость работы

Разработанный метод мультиплексного количественного анализа альфа-2-макроглобулина, фетуина А и сывороточного амилоида А1 в сыворотке крови может быть применен как для независимого определения концентрации этих маркеров, так и в перспективе для оценки тяжести протекания заболевания и контроля лечения при инфекционных болезнях и системном воспалении. Данный подход позволяет измерять концентрацию сывороточных альфа-2-макроглобулина, фетуина А и сывороточного амилоида А1 в течение 4 часов. В дальнейшем возможно расширение спектра определяемых маркеров. Теоретическая значимость исследования состоит в изучении степени совокупного изменения уровней таких факторов воспаления, как фетуин А и сывороточный амилоид А в результате развития системного воспаления и протекания распространенных вирусных инфекций (грипп и коронавирусная инфекция) у человека.

Методология и методы исследования

Для получения результатов и их анализа в работе были применены молекулярно-биологические и биохимические методы современной протеомики, а также методы статистического анализа. Для получения стандартов пептидов, используемых для дальнейшего определения концентрации белков методом

МЛЬВ1 масс-спектрометрии, применяли методику изотопного мечения

18

синтетических пептидов кислородом О. Изучение протеомного профиля образцов сыворотки крови было произведено с помощью масс-спектрометрического анализа образцов сыворотки, обработанных трипсином. Подтверждение аминокислотной последовательности идентифицированных компонентов сыворотки было произведено методом тандемной масс-

спектрометрии. Верификацию разработанного метода масс-спектрометрической количественной оценки, а также измерение сывороточных С-реактивного белка и цитокинов осуществляли с помощью иммуноферментного анализа. Статистическую обработку данных проводили с помощью метода наименьших квадратов, критериев Вальда-Вольфовица, Лемана-Розенблатта, Стьюдента, Уилкоксона для связанных выборок с поправкой Имана, [/-критерия Манна-Уитни. Наличие сдвига между распределениями производилось путем сравнения многомерных математических ожиданий и обобщенных медиан с применением соответственно критерия Хотеллинга и обобщенного критерия Стьюдента, с одной стороны, и многомерного критерия знаков - с другой. Достаточность оснований считать рассмотренные многомерные распределения различающимися определялась с использованием обобщения критерия типа Колмогорова-Смирнова для двумерного случая и обобщенного непараметрического энергетического критерия в прочих случаях.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В сыворотке крови, подвергнутой обработке трипсином без предварительного фракционирования, надежно выявляются пептиды альфа-2-макроглобулина, фетуина А и сывороточного амилоида А1, концентрация которых однозначно связана с концентрацией исходных белков, что позволяет определить их концентрации масс-спектрометрически с применением изотопно-меченых внутренних пептидных стандартов.

2. Разработанный масс-спектрометрический метод позволяет проводить одновременное определение сывороточной концентрации альфа-2-макроглобулина, фетуина А и сывороточного амилоида А1 в едином эксперименте.

3. Совокупность уровней маркеров воспаления - альфа-2-макроглобулина, фетуина А и сывороточного амилоида А1 позволяют статистически достоверно отличать группу пациентов с гнойно-воспалительными

заболеваниями мягких тканей от группы пациентов с вирусными инфекциями (грипп и коронавирусная инфекция), а также от группы практически здоровых людей.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточной выборкой сывороточных образцов, использованных при проведении анализа, а также современными методами исследования, которые соответствуют цели работы и поставленным задачам. Сформулированные в тексте диссертации научные положения, выводы и практические рекомендации основаны на фактических данных, продемонстрированных в таблицах и рисунках. Статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.

Результаты работы были представлены на международных и российских конференциях. По материалам исследования были опубликованы 9 печатных работ, среди них в рецензируемых научных журналах - 3, в сборниках тезисов докладов - 6.

Личный вклад соискателя

Автор принимал непосредственное участие во всех этапах реализации научно-исследовательской работы по диссертации. Соискатель участвовал в формировании банка сывороток пациентов, самостоятельно подобрал соответствующий поставленной задаче набор методов анализа первичного материала. При определяющем участии автора был осуществлен полный комплекс необходимых измерений по всем разделам работы, проанализированы и обобщены результаты исследований, сформулированы выводы. Содержание работы неоднократно было отражено в выступлениях на научных форумах и

международных конференциях. Написание статей по теме диссертации и обсуждение результатов проводилось совместно с соавторами.

Статистический анализ и обработка полученных результатов с помощью специализированного программного обеспечения были осуществлены в сотрудничестве с Семеновым Константином Константиновичем, доцентом Высшей школы киберфизических систем и управления Института компьютерных наук и технологий Санкт-Петербургского политехнического университета Петра Великого.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Молекулярные аспекты местной и системной воспалительной реакции

Воспаление - это адаптивный ответ организма на развитие патологического процесса, вызванного действием инфекционного агента или повреждением тканей. На начальном этапе острого воспалительного ответа, вызванного инфекцией или поражением тканей, происходит целевая доставка защитных компонентов крови к месту инфекции или травмы [12]. Особенности данного процесса наиболее изучены для бактериальных инфекций. В общем случае распознавание инфекционного агента опосредуется паттерн-распознающими рецепторами (ПРР, pattern recognition receptors, PRR), включающими цитоплазматические рецепторы (Nucleotid binding oHgornerization domain — NOD-белки, Retinoic acid inducible gene I protein — R1G-I, Leucine rich repeat containing receptors — NLR); клеточные мембранные рецепторы (Toll-подобные рецепторы человека, Toll-like Receptors — TLR1-13, CD14, С-Туре Lectin Receptors — CLR и другие) и растворимые молекулы (СЗЬ-компонент комплемента, белки острой фазы и прочие). Основными участниками распознавания выступают Toll -подобные рецепторы, благодаря способности выявлять практически все основные типы патогенов: бактерии, вирусы, грибы, простейшие и паразиты [13-15].

Паттерн-распознающие рецепторы узнают так называемые молекулярные паттерны патогенов или повреждения — МПП (pathogen-associated molecular patterns, PAMP)/ (damage-associated molecular pattern, DAMP). В качестве подобных паттернов выступают структуры, похожие у многих микроорганизмов, и необходимые для их жизнедеятельности, что обуславливает достаточно высокую консервативность сайтов распознавания благодаря небольшой вероятности мутаций. К таким PAMP относят эндотоксин-липополисахарид

грамотрицательных бактерий (ЛПС, lipopolysaccharide protein, LPS), липотейхоевую кислоту, пептидогликаны грамположительных бактерий, маннан, флагеллин и некоторые другие [14]. DAMP - молекулы эндогенного происхождения, свидетельствующие о наличии тканевого повреждения, такие как продукты деградации коллагена, некоторые ядерные белки, фрагменты РНК и ДНК, мембранные фосфолипиды и другие продукты повреждения клеток и межклеточного матрикса. Эндогенные молекулы-паттерны являются для клеток маркерами продуктов тканевой деградации и, следовательно, информируют их через PRR о повреждении других клеток [16].

Связывание PAMP с различными PRR вызывает секрецию эндогенных факторов врожденного иммунного ответа, включая систему комплемента, и воспалительной трансформации многих типов клеток через активацию внутриклеточных сигнальных путей, факторов трансдукции и транскрипции, которые контролируют экспрессию генов воспалительного и иммунного ответа. Примерами таких факторов являются транскрипционный фактор NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) [17], IRAKs (interleukin-1 receptor-associated kinases) [18], AP-1 (Activator protein 1) и Fos/Jun ДНК-связывающие белки [19, 20], MyD88 (myeloid differentiation primary response gene (88)) [21], STAT (signal transducer and activator of transcription) [22] и многие другие.

Микробные PAMP и эндогенные DAMP могут действовать как через специализированные, так и через общие рецепторы. К DAMP можно отнести большинство Toll-подобных рецепторов человека. Например, полная активация TLR4 происходит после связывания эндотоксина с липополисахарид-связывающим белком (lipopolysaccharide binding protein, LBP) и взаимодействия данного комплекса с CD14-рецептором (cluster of differentiation 14) и дополнительным белком MD2 (myeloid differentiation 2, lymphocyte antigen 96). Потом через систему белков TIRAP, IRAK и MyD88, образующих сигнальный комплекс с митоген-активирующей протеинкиназой (mitogen-activated protein

kinase, MAPK), активируется транскрипционный фактор NF-kB и запускается транскрипция ранних провоспалительных генов, кодирующих синтез интерлейкина 1 (interleukin-1, IL-1) и фактора некроза опухоли (TNF) [23].

Развитие воспаления направлено на ограничение и устранение внеклеточных паразитов, как правило, бактерий. Триггерами воспалительного процесса могут выступать как продукты тканевой деградации, иммунные комплексы, микробные молекулярные паттерны, так и некоторые другие факторы, активирующие сразу несколько основных компонентов воспалительной реакции. При этом первоначальная выраженная активация даже одного звена может запустить каскад всего воспалительного процесса в целом. Медиаторными молекулами для такой активации могут служить цитокины, биогенные амины, эйкозаноиды, продукты активации систем комплемента и гемостаза, некоторые свободные радикалы и прочие медиаторы воспаления.

Основная роль в регуляции упомянутых выше механизмов воспаления принадлежит цитокинам. Цитокины — связующее звено компонентов приобретенной и врожденной иммунной системы. Т-клетки и активированные макрофаги, а также другие виды лейкоцитов, тромбоциты, эндотелиоциты посткапиллярных венул (ПКВ) и различные типы стромальных клеток, в том числе глиальные клетки головного мозга выступают основными продуцентами цитокинов. На первом этапе локальная воспалительная реакция контролируется такими провоспалительными цитокинами, как IL-1, IL-6, IL-8, IL-12; TNF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ, colony stimulating factor 2 (granulocyte-macrophage), GM-CSF), интерферонами, а также их эндогенными антагонистами, такими как IL-10, антагонистом рецептора интерлейкина 1(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1RA) и растворимыми рецепторами к TNF (soluble tumor necrosis factor alpha receptors, sTNFR) [24-26].

В случае превалирования провоспалительных компонентов над противовоспалительными происходит повреждение первичных барьерных структур в тканях и секреция медиаторов воспаления в кровоток. Присутствие

провоспалительных цитокинов в циркулирующей крови притягивает в область воспаления лейкоциты, факторы комплемента и свертывания крови, белков острой фазы для выполнения защитной, а затем и восстановительной функции воспаления. При этом наряду с другими эндокринными факторами цитокины инициируют развитие системной воспалительной реакции. Подобные системные изменения при воспалительном процессе направлены на локализацию очага воспаления и восстановление тканей поврежденного органа. К различным системным адаптационным изменениям при воспалении относятся: лихорадка; усиление лейкоцитопоэза в костном мозге; миграция нейтрофилов из сосудистого и костномозгового депо; избыточная секреция белков острой фазы в печени; включение механизмов стрессорной реактивности с характерными изменениями метаболического и эндокринного фона в крови; развитие генерализованных форм иммунного ответа [27].

Нарушение регуляции гомеостаза, избыток провоспалительных медиаторов воспаления приводят к структурно-функциональной перестройке эндотелиоцитов посткапиллярных венул и изменению параметров циркуляции крови за пределами первичного очага воспаления, запуску синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС-синдром), развитию моноорганной и полиорганной дисфункции. Характерным отличием системного воспаления от классического является генерализация ответных механизмов иммунной системы и распространение воспалительных агентов по всему организму [2, 28-31].

Таким образом, системное воспаление - это типовой, мультисиндромный, фазоспецифичный патологический процесс, развивающийся при системном повреждении и характеризующийся тотальной воспалительной реактивностью эндотелиоцитов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, а на заключительных этапах и микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах и тканях. Основными феноменами системного воспаления являются изменения структуры клеток, тканей и органов, сопровождающееся нарушением их жизнедеятельности, микроциркуляторные

расстройства на фоне системного развития клеточного стресса, полиорганная дисфункция и системная тканевая деструкция [2, 28, 30, 31].

1.2 Синдром системной воспалительной реакции и сепсис

1.2.1 Определение синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса и септического шока

На данный момент появляется все больше научных работ, а также специализированных международных конференций и симпозиумов, посвященных как изучению биологической концепции системного воспаления и сепсиса в целом, так и отдельных составляющих комплексной проблемы своевременной диагностики. Несмотря на все усилия, направленные на разработку оптимальных стратегий лечения и прогнозирования возможных осложнений, значимые успехи в лечении сепсиса и синдрома системной воспалительной реакции по-прежнему отсутствуют [27].

Еще в середине ХХ века ученые стали задумываться о том, что причины инфекции необходимо искать в физиологии организма, а не в физиологии микроба. К концу ХХ века мировое научное сообщество пришло к выводу о том, что сепсис необходимо рассматривать в качестве системной реакции организма на инфекционный очаг. Такие представления легли в основу первой согласительной конференции по сепсису и синдрому системной воспалительной реакции Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины - ЛССР/БССМ, которая состоялась в 1991 году в Чикаго [29, 32].

В дальнейшем концепция синдрома системной воспалительной реакции и сепсиса ещё не раз претерпевала изменения вплоть до 3-го международного консенсуса по определению сепсиса и септического шока в 2015 году [28, 33-35]. По результатам конференции было принято следующее определение: «сепсис характеризуется появлением в связи с инфекцией органной дисфункции по шкале

SOFA (sepsis-related (sequential) organ failure assessment), оцениваемой в 2 или более баллов, а септический шок является клиническим вариантом течения сепсиса с развитием артериальной гипотензии, не устраняемой посредством инфузии». [27, 34, 35].

Однако в 2016 году эксперты Российской Ассоциации Специалистов по Хирургическим Инфекциям (РАСХИ) посчитали оправданным внести в определение развитие дистантных пиемических очагов, появление которых может не приводить к органной дисфункции, но указывать на генерализацию воспаления с повреждением тканей в других анатомических зонах [35]. Отсюда, согласно современным представлениям: «сепсис — это патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую) в сочетании с остро возникшими признаками органной дисфункции и/или доказательствами микробной диссеминации» [35].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тараскин Александр Сергеевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Pierrakos C. Sepsis biomarkers: a review / Pierrakos C., Vincent J.-L. // Critical care - 2010. - Т. 14 - № 1 - C.R15.

2. Mancini N.Sepsis diagnostic Methods and Protocols: Method & Molecular Microbiology / N. Mancini - , 2015.- 17-31c.

3. Han J.H. Use of a combination biomarker algorithm to identify medical intensive care unit patients with suspected sepsis at very low likelihood of bacterial infection / Han J.H., Nachamkin I., Coffin S.E., Gerber J.S., Fuchs B., Garrigan C., Han X., Bilker W.B., Wise J., Tolomeo P., Lautenbach E. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 2015. - Т. 59 - № 10 - С.6494-6500.

4. Bunney, P. E., Zink, A. N., Holm, A. A., Billington, C. J., & Kotz C.M. Combined biomarkers discriminate a low likelihood of bacterial infection among surgical intensive care unit patients with suspected sepsis / Bunney, P. E., Zink, A. N., Holm, A. A., Billington, C. J., & Kotz C.M. // Physiology & behavior - 2017. -Т. 176 - № 1 - С.139-148.

5. Christensen U. Mechanism of a2-Macroglobulin-Proteinase Interactions. Studies with Trypsin and Plasmin / Christensen U., Sottrup-Jensen L. // Biochemistry

- 1984. - Т. 23 - № 26 - С.6619-6626.

6. Larsson L.J. The conformational changes of a2-macroglobulin induced by methylamine or trypsin. Characterization by extrinsic and intrinsic spectroscopic probes / Larsson L.J., Lindahl P., Hallen-Sandgren C., Bjork I. // Biochemical Journal

- 1987. - Т. 243 - № 1 - С.47-54.

7. Atkinson H.M. Determination of alpha-2-macroglobulin complexes by a new immuno-activity assay / Atkinson H.M., Parmar N., Berry L.R., Chan A.K.C. // Thrombosis Research - 2012. - Т. 129 - № 5 - С.635-640.

8. Justus C.W.E. Quantification of free a2-macroglobulin and a2-macroglobulin-protease complexes by a novel ELISA system based in streptococcal a2-macroglobulin receptors / Justus C.W.E., Müller H.P., Simon M.M., Kramer M.D.

// Journal of Immunological Methods - 1990. - T. 126 - № 1 - C. 103-108.

9. Abbink J.J. Quantification of functional and inactivated a2-macroglobulin in sepsis / Abbink J.J., Nuijens J.H., Eerenberg A.J.M., Huijbregts C.C.M., Strack Van Schijndel R.J.M., Thijs L.G., Hack C.E. // Thrombosis and Haemostasis - 1991. - T. 65 - № 1 - C.32-39.

10. Christensen U. Mechanism of a2-Macroglobulin-Proteinase Interactions. Studies with Trypsin and Plasmin / Christensen U., Sottrup-Jensen L. // Biochemistry - 1984. - T. 23 - № 26 - C.6619-6626.

11. Nawratil P. Limited Proteolysis of Human a 2 -HS Glycoprotein/Fetuin / Nawratil P., Lenzen S., Kellermann J., Haupt H., Schinke T., Müller-Esterl W., Jahnen-Dechent W. // Journal of Biological Chemistry - 1996. - T. 271 - № 49 -C.31735-31741.

12. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation / Medzhitov R. // Nature - 2008. - T. 454 - № 7203 - C.428-435.

13. Kuzmich N.N. TLR4 signaling pathway modulators as potential therapeutics in inflammation and sepsis / Kuzmich N.N., Sivak K. V., Chubarev V.N., Porozov Y.B., Savateeva-Lyubimova T.N., Peri F. // Vaccines - 2017. - T. 5 -№ 4 - C.1-25.

14. Kumar H. Pathogen recognition by the innate immune system / Kumar H., Kawai T., Akira S. // International Reviews of Immunology - 2011. - T. 30 - № 1 -C.16-34.

15. Bidula S. Ficolins and the recognition of pathogenic microorganisms: An overview of the innate immune response and contribution of single nucleotide polymorphisms / Bidula S., Sexton D.W., Schelenz S. // Journal of Immunology Research - 2019. - T. 2019.

16. Roh J.S. Damage-Associated Molecular Patterns in Inflammatory Diseases / Roh J.S., Sohn D.H. // Immune Network - 2018. - T. 18 - № 4 - C.1-14.

17. Liu T. NF-kB signaling in inflammation / Liu T., Zhang L., Joo D., Sun S.C. // Signal Transduction and Targeted Therapy - 2017. - T. 2 - № March.

18. Ringwood L. The involvement of the interleukin-1 receptor-associated kinases (IRAKs) in cellular signaling networks controlling inflammation / Ringwood L., Li L. // Cytokine - 2008. - Т. 42 - № 1 - С.1-7.

19. Vesely P.W. Translational regulation mechanisms of AP-1 proteins / Vesely P.W., Staber P.B., Hoefler G., Kenner L. // Mutation Research - Reviews in Mutation Research - 2009. - Т. 682 - № 1 - С.7-12.

20. Zenz R. Activator protein 1 (Fos/Jun) functions in inflammatory bone and skin disease / Zenz R., Eferl R., Scheinecker C., Redlich K., Smolen J., Schonthaler H.B., Kenner L., Tschachler E., Wagner E.F. // Arthritis Research and Therapy -2008. - Т. 10 - № 1 - С.1-10.

21. Lu Y.C. LPS/TLR4 signal transduction pathway / Lu Y.C., Yeh W.C., Ohashi P.S. // Cytokine - 2008. - Т. 42 - № 2 - С.145-151.

22. Kaplan M.H. STAT signaling in inflammation / Kaplan M.H. - 2419. - № March - С.10-12.

23. Cui J. Mechanisms and pathways of innate immune activation and regulation in health and cancer / Cui J., Chen Y., Wang H.Y., Wang R.F. // Human Vaccines and Immunotherapeutics - 2014. - Т. 10 - № 11 - С.3270-3285.

24. Dinarello C.A. Impact of basic research on tomorrow ' s Proinflammatory Cytokines / Dinarello C.A. // Chest - 2000. - Т. 118 - № 2 - С.503-508.

25. Opal S.M. Anti-inflammatory cytokines / Opal S.M., DePalo V.A. // Chest - 2000. - Т. 117 - № 4 - С.1162-1172.

26. Becher B. GM-CSF: From Growth Factor to Central Mediator of Tissue Inflammation / Becher B., Tugues S., Greter M. // Immunity - 2016. - Т. 45 - № 5 -С.963-973.

27. Карсанов А.М. Сепсис (четверть века поисков): монография / Карсанов А.М., Маскин С.С., Ремизов О.В., Коровин А.Я. - 2017.

28. Fujishima S. Organ dysfunction as a new standard for defining sepsis / Fujishima S. // Inflammation and Regeneration - 2016. - Т. 36 - № 1 - С.1-6.

29. Bone R.C. Toward an Epidemiology and Natural History of SIRS

(Systemic Inflammatory Response Syndrome) / Bone R.C. // JAMA: The Journal of the American Medical Association - 1992. - Т. 268 - № 24 - С.3452-3455.

30. Черешнев В.А. Иммунологические и патофизиологические механизмы системного воспаления / Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. // Медицинская иммунология - 2012. - Т. 14 - № 1-2 - С.9-20.

31. Monti G.Clinical aspects of sepsis: An overview / G. Monti, G. Landoni, D. Taddeo, F. Isella, A. Zangrillo - , 2015.- 17-33c.

32. Physicians A.C. of C. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. / Physicians A.C. of C. // Critical care medicine - 1992. - Т. 20 - № 6 - С.864-874.

33. Levy M.M. 2001 sccm/esicm/accp/ats/sis international sepsis definitions conference / Levy M.M., Fink M.P., Marshall J.C., Abraham E., Angus D., Cook D., Cohen J., Opal S.M., Vincent J.-L., Ramsay G. // Intensive care medicine - 2003. -Т. 29 - № 4 - С.530-538.

34. Singer M. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) / Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., Shankar-Hari M., Annane D., Bauer M., Bellomo R., Bernard G.R., Chiche J., Coopersmith C.M., Hotchkiss R.S., Levy M.M., Marshall J.C., Martin G.S., Opal S.M., Rubenfeld G.D., Der T. Van, Vincent J., Angus D.C. // Jama - 2016. - Т. 315 - № 8 - С.801-810.

35. Гельфанд Б.Р. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение / Гельфанд Б.Р., Багненко С.Ф., Байбарина Е.Н., Белобородов В.Б., Белоцерковский Б.З., Белых А.Н., Буслаева Г.Н., Власенко А.В., Галстян Г.М., Гельфанд Б.Р. - 2017.

36. Marshall J.C. International sepsis forum. Biomarkers of sepsis / Marshall J.C., Reinhart K. // Crit Care Med - 2009. - Т. 37 - № 7 - С.2290-2298.

37. Чеботкевич В.Н. Современные методы лабораторной диагностики сепсиса / Чеботкевич В.Н., Кайтанджан Е.И., Бурылев В.В., Щетинкина Е.Е. -2013. - С.295-300.

38. Liu B. Diagnostic value and prognostic evaluation of Presepsin for sepsis in an emergency department / Liu B., Chen Y.-X., Yin Q., Zhao Y.-Z., Li C.-S. // Critical Care - 2013. - T. 17 - № 5 - C.R244.

39. Dinarello C.A. Proinflammatory cytokines / Dinarello C.A. // Chest - 2000. - T. 118 - № 2 - C.503-508.

40. Samraj R.S. Role of biomarkers in sepsis care / Samraj R.S., Zingarelli B., Wong H.R. // Shock (Augusta, Ga.) - 2013. - T. 40 - № 5 - C.358.

41. Reinhart K. Biomarkers in the critically ill patient: procalcitonin / Reinhart K., Meisner M. // Critical care clinics - 2011. - T. 27 - № 2 - C.253-263.

42. Christ-Carin M. Procalcitonin in bacterial infections-hype, hope, more or less? / Christ-Carin M. // Swiss medical weekly - 2005. - T. 135 - № 3132.

43. Vincent J.-L. Biomarkers in the critically ill patient: C-reactive protein / Vincent J.-L., Donadello K., Schmit X. // Critical care clinics - 2011. - T. 27 - № 2 -C.241-251.

44. Shozushima T. Usefulness of presepsin (sCD14-ST) measurements as a marker for the diagnosis and severity of sepsis that satisfied diagnostic criteria of systemic inflammatory response syndrome / Shozushima T., Takahashi G., Matsumoto N., Kojika M., Okamura Y., Endo S. // Journal of Infection and Chemotherapy - 2011. - T. 17 - № 6 - C.764-769.

45. Ulla M. Diagnostic and prognostic value of presepsin in the management of sepsis in the emergency department: a multicenter prospective study / Ulla M., Pizzolato E., Lucchiari M., Loiacono M., Soardo F., Forno D., Morello F., Lupia E., Moiraghi C., Mengozzi G. // Critical Care - 2013. - T. 17 - № 4 - C.R168.

46. Shimizu T. Diagnostic potential of endotoxin scattering photometry for sepsis and septic shock / Shimizu T., Obata T., Sonoda H., Akabori H., Miyake T., Yamamoto H., Tabata T., Eguchi Y., Tani T. // Shock - 2013. - T. 40 - № 6 -C.504-511.

47. Noguchi M. Usefulness of the endotoxin activity assay as a biomarker to assess severity in ICU patients / Noguchi M., Ikeda T., Ikeda K., Suda S., Kodaira A.,

Ueno T., Ohmi A. // Critical Care - 2014. - T. 18 - № Suppl 1 - C.P212.

48. Stoma I. Combination of sepsis biomarkers may indicate an invasive fungal infection in haematological patients / Stoma I., Karpov I., Uss A., Krivenko S., Iskrov I., Milanovich N., Vlasenkova S., Lendina I., Belyavskaya K., Cherniak V. // Biomarkers - 2019. - T. 24 - № 4 - C.401-406.

49. Coffin S.E. Ill Patients with Suspected Sepsis / Coffin S.E., Gerber J.S., Fuchs B.D., Garrigan C., Han X., Bilker B., Wise J., Tolomeo P., Han J.H. - 2019. -T. 46 - № 7 - C.1106-1113.

50. Li H. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses // Lancet. - 2020. - T. 395. - № 10235. - 1517-1520c.

51. Colantuoni A. COVID-19 Sepsis and Microcirculation Dysfunction // Front. Physiol. - 2020. - T. 11.

52. Kalil A.C. Influenza virus-related critical illness: Pathophysiology and epidemiology // Crit. Care. - 2019. - T. 23. - № 1.

53. Lin G.L. Epidemiology and Immune Pathogenesis of Viral Sepsis // Front. Immunol. - 2018. - T. 9. - 2147c.

54. Teng F. Outcome prediction using the Mortality in Emergency Department Sepsis score combined with procalcitonin for influenza patients / Teng F., Wan T.-T., Guo S.-B., Liu X., Cai J.-F., Qi X., Liu W.-X. // Medicina clinica - 2019.

55. Howel J.B. Interaction of a2-macroglobulin with trypsin, chymotrypsin, plasmin, and papain / Howel J.B., Beck T., Bates B., Hunter M.J. // Archives of Biochemistry and Biophysics - 1983. - T. 221 - № 1 - C.261-270.

56. Sottrup-Jensen L. Alpha-macroglobulins: structure, shape, and mechanism of proteinase complex formation. / Sottrup-Jensen L. // Journal of Biological Chemistry - 1989. - T. 264 - № 20 - C. 11539-11542.

57. Toropygin I.Y. Controlled trypsinolysis of human cancer and non-cancer sera for direct matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry / Toropygin I.Y., Mirgorodskaya O.A., Moshkovskii S.A., Serebryakova M. V., Archakov A.I. // International Journal of Mass Spectrometry -

2012. - T. 325-327 - C.121-129.

58. Rehman A.A. alpha-2-Macroglobulin: a physiological guardian / Rehman A.A., Ahsan H., Khan F.H. // Journal of cellular physiology - 2013. - T. 228 - № 8 -C.1665-1675.

59. Cater J.H. Alpha-2-Macroglobulin, a Hypochlorite-Regulated Chaperone and Immune System Modulator / Cater J.H., Wilson M.R., Wyatt A.R. // Oxidative medicine and cellular longevity - 2019. - T. 2019 - C.5410657.

60. Yoshino S. Molecular form and concentration of serum a2-macroglobulin in diabetes / Yoshino S., Fujimoto K., Takada T., Kawamura S., Ogawa J., Kamata Y., Kodera Y., Shichiri M. // Scientific Reports - 2019. - T. 9 - № 1 - C.1-10.

61. Wyatt A.R. Protease-activated alpha-2-macroglobulin can inhibit amyloid formation via two distinct mechanisms / Wyatt A.R., Constantinescu P., Ecroyd H., Dobson C.M., Wilson M.R., Kumita J.R., Yerbury J.J. // FEBS Letters - 2013. - T. 587 - № 5 - C.398-403.

62. Larsson L.J. The conformational changes of a2-macroglobulin induced by methylamine or trypsin. Characterization by extrinsic and intrinsic spectroscopic probes / Larsson L.J., Lindahl P., Hallen-Sandgren C., Bjork I. // Biochemical Journal

- 1987. - T. 243 - № 1 - C.47-54.

63. Gressner O.A. Impact of quality control accepted inter-laboratory variations on calculated Fibrotest/Actitest scores for the non-invasive biochemical assessment of liver fibrosis / Gressner O.A., Beer N., Jodlowski A., Gressner A.M. // Clinica Chimica Acta - 2009. - T. 409 - № 1-2 - C.90-95.

64. Ghale-Noie Z.N. High Serum Alpha-2-Macroglobulin Level in Patients with Osteonecrosis of the Femoral Head. / Ghale-Noie Z.N., Hassani M., Kachooei A.R., Kerachian M.A. // The archives of bone and joint surgery - 2018. - T. 6 - № 3

- C.219-224.

65. Kostova M.B. PSA-alpha-2-macroglobulin complex is enzymatically active in the serum of patients with advanced prostate cancer and can degrade circulating peptide hormones / Kostova M.B., Brennen W.N., Lopez D., Anthony L., Wang H.,

Platz E., Denmeade S.R. // Prostate - 2018. - T. 78 - № 11 - C.819-829.

66. Hall J.R. Levels of a-2 Macroglobulin in cognitively normal Mexican-Americans with Subjective Cognitive Decline: A HABLE Study. / Hall J.R., Wiechmann A.R., Johnson L.A., Edwards M.L., O'Bryant S.E. // Current neurobiology - 2019. - T. 10 - № 1 - C.22-25.

67. Ritchie R.F. Reference Distributions for Alpha2-Macroglobulin: A Practical, Simple and Clinically Relevant Approach in a Large Cohort / Ritchie R.F., Palomaki G.E., Neveux L.M., Navolotskaia O., Ledue T.B., Craig W.Y. // Journal of Clinical Laboratory Analysis - 2004. - T. 18 - № 2 - C.139-147.

68. Buck M. Structure and Expression of Different Serum Amyloid A (SAA) Variants and their Concentration-Dependent Functions During Host Insults / Buck M., Gouwy M., Wang J., Snick J., Opdenakker G., Struyf S., Damme J. // Current Medicinal Chemistry - 2016. - T. 23 - № 17 - C. 1725-1755.

69. Sun L. Serum amyloid A1: Structure, function and gene polymorphism // Gene. - 2016. - T. 583. - № 1. - 48-57c.

70. Tomita T. Human Serum Amyloid A3 (SAA3) Protein, Expressed as a Fusion Protein with SAA2, Binds the Oxidized Low Density Lipoprotein Receptor / Tomita T., Ieguchi K., Sawamura T., Maru Y. // PLOS ONE - 2015. - T. 10 - № 3 -C.e0118835.

71. Larson M.A. Induction of human mammary-associated serum amyloid A3 expression by prolactin or lipopolysaccharide / Larson M.A., Wei S.H., Weber A., Weber A.T., McDonald T.L. // Biochemical and Biophysical Research Communications - 2003. - T. 301 - № 4 - C.1030-1037.

72. Bunney, P. E., Zink, A. N., Holm, A. A., Billington, C. J., & Kotz C.M. Structure of Serum Amyloid A Suggests a Mechanism for Selective Lipoprotein Binding and Functions: SAA as a Hub in Macromolecular Interaction Networks Nicholas / Bunney, P. E., Zink, A. N., Holm, A. A., Billington, C. J., & Kotz C.M. // Physiology & behavior - 2017. - T. 176 - № 6 - C. 139-148.

73. Westermark G.T. AA Amyloidosis: Pathogenesis and Targeted Therapy /

Westermark G.T., Fändrich M., Westermark P. // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease - 2015. - T. 10 - № 1 - C.321-344.

74. Ye R.D. Emerging functions of serum amyloid A in inflammation / Ye R.D., Sun L. // Journal of Leukocyte Biology - 2015. - T. 98 - № 6 - C.923-929.

75. Buck M. De The cytokine-serum amyloid A-chemokine network / Buck M. De, Gouwy M., Wang J.M., Snick J. Van, Proost P., Struyf S., Damme J. Van // Cytokine and Growth Factor Reviews - 2016. - T. 30 - C.55-69.

76. Targonska-St<?pniak B. Serum amyloid a as a marker of persistent inflammation and an indicator of cardiovascular and renal involvement in patients with rheumatoid arthritis / Targonska-St<?pniak B., Majdan M. // Mediators of Inflammation - 2014. - T. 2014.

77. Luzzani A. Comparison of procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis / Luzzani A., Polati E., Dorizzi R., Rungatscher A., Pavan R., Merlini A. // Critical Care Medicine - 2003. - T. 31 - № 6 - C.1737-1741.

78. Lannergärd A. The time course of body temperature, serum amyloid A protein, C-reactive protein and interleukin-6 in patients with bacterial infection during the initial 3 days of antibiotic therapy / Lannergärd A., Viberg A., Cars O., Karlsson M.O., Sandström M., Larsson A. // Scandinavian Journal of Infectious Diseases - 2009. - T. 41 - № 9 - C.663-671.

79. Zhou J. Association between serum amyloid A levels and cancers: A systematic review and meta-analysis / Zhou J., Sheng J., Fan Y., Zhu X., Tao Q., He Y., Wang S. // Postgraduate Medical Journal - 2018. - T. 94 - № 1115 - C.499-507.

80. Thorand B. Sex differences in the relation of body composition to markers of inflammation / Thorand B., Baumert J., Döring A., Herder C., Kolb H., Rathmann W., Giani G., Koenig W., Wichmann H.E., Löwel H., Meisinger C., Illig T., Holle R., John J. // Atherosclerosis - 2006. - T. 184 - № 1 - C.216-224.

81. Page M.J. Serum amyloid A binds to fibrin(ogen), promoting fibrin amyloid formation / Page M.J., Thomson G.J.A., Nunes J.M., Engelbrecht A.M., Nell T.A., Villiers W.J.S. de, Beer M.C. de, Engelbrecht L., Kell D.B., Pretorius E. //

Scientific Reports - 2019. - T. 9 - № 1 - C.1-14.

82. Zhao Y. Association between serum amyloid A and obesity: a metaanalysis and systematic review / Zhao Y., He X., Shi X., Huang C., Liu J., Zhou S., Heng C.-K. // Inflammation Research - 2010. - T. 59 - № 5 - C.323-334.

83. Lin H.Y. The prognostic value of serum amyloid A in solid tumors: A meta-analysis / Lin H.Y., Tan G.Q., Liu Y., Lin S.Q. // Cancer Cell International -2019. - T. 19 - № 1.

84. Sack G.H.J. Serum Amyloid A (SAA) Proteins. / Sack G.H.J. // Subcellular biochemistry - 2020. - T. 94 - C.421-436.

85. Johnson B.D. Serum amyloid A as a predictor of coronary artery disease and cardiovascular outcome in women: the National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) / Johnson

B.D., Kip K.E., Marroquin O.C., Ridker P.M., Kelsey S.F., Shaw L.J., Pepine C.J., Sharaf B., Bairey Merz C.N., Sopko G. // Circulation - 2004. - T. 109 - № 6 -

C.726-732.

86. Pickup J.C. Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system? / Pickup J.C., Crook M.A. // Diabetologia - 1998. - T. 41 - № 10 - C.1241-1248.

87. Griffiths K. Type 2 Diabetes in Young Females Results in Increased Serum Amyloid A and Changes to Features of High Density Lipoproteins in Both HDL2 and HDL3 / Griffiths K., Pazderska A., Ahmed M., Mcgowan A., Maxwell A.P., Mceneny J., Gibney J., Mckay G.J. // Journal of Diabetes Research - 2017. - T. 2017.

88. Mackey R.H. Lipoprotein Particles and Incident Type 2 Diabetes in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / Mackey R.H., Mora S., Bertoni A.G., Wassel C.L., Carnethon M.R., Sibley C.T., Goff D.C. // Diabetes Care - 2015. - T. 38 - № 4 - C.dc140645.

89. Calabresi L. HDL and atherosclerosis: Insights from inherited HDL disorders / Calabresi L., Gomaraschi M., Simonelli S., Bernini F., Franceschini G. //

Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids -2015. - T. 1851 - № 1 - C.13-18.

90. Marzi C. Acute-phase serum amyloid a protein andits implication inthedevelopment of type 2 diabetes in the KORA S4/F4 study / Marzi C., Huth C., Herder C., Baumert J., Thorand B., Rathmann W., Meisinger C., Wichmann H.E., Roden M., Peters A., Grallert H., Koenig W., Illig T. // Diabetes Care - 2013. - T. 36

- № 5 - C.1321-1326.

91. Yassine H.N. Serum amyloid A truncations in type 2 diabetes mellitus / Yassine H.N., Trenchevska O., He H., Borges C.R., Nedelkov D., Mack W., Kono N., Koska J., Reaven P.D., Nelson R.W. // PLoS ONE - 2015. - T. 10 - № 1.

92. Li Z. Serum amyloid a, a potential biomarker both in serum and tissue, correlates with ovarian cancer progression / Li Z., Hou Y., Zhao M., Li T., Liu Y., Chang J., Ren L. - 2019. - C.1-21.

93. Malle E. Serum amyloid A: An acute-phase protein involved in tumour pathogenesis // Cell. Mol. Life Sci. - 2009. - T. 66. - № 1. - 9-26c.

94. Zhang G. Serum amyloid A: A new potential serum marker correlated with the stage of breast cancer / Zhang G., Sun X., Lv H., Yang X., Kang X. // Oncology Letters - 2012. - T. 3 - № 4 - C.940-944.

95. Cocco E. Serum amyloid A (SAA): A novel biomarker for uterine serous papillary cancer / Cocco E., Bellone S., El-Sahwi K., Cargnelutti M., Casagrande F., Buza N., Tavassoli F.A., Siegel E.R., Visintin I., Ratner E., Silasi D.A., Azodi M., Schwartz P.E., Rutherford T.J., Pecorelli S., Santin A.D. // British Journal of Cancer

- 2009. - T. 101 - № 2 - C.335-341.

96. Shimada H. Clinical significance of serum tumor markers for gastric cancer: A systematic review of literature by the Task Force of the Japanese Gastric Cancer Association // Gastric Cancer. - 2014. - T. 17. - № 1. - 26-33c.

97. Schrödl W. Acute phase proteins as promising biomarkers: Perspectives and limitations for human and veterinary medicine / Schrödl W., Büchler R., Wendler S., Reinhold P., Muckova P., Reindl J., Rhode H. // Proteomics - Clinical

Applications - 2012. - C.1-49.

98. Yu M.H. Prognostic value of the biomarkers serum amyloid A and nitric oxide in patients with sepsis / Yu M.H., Chen M.H., Han F., Li Q., Sun R.H., Tu Y.X. // International Immunopharmacology - 2018. - T. 62 - № June - C.287-292.

99. Cicarelli D.D. Comparison of C-reactive protein and serum amyloid A protein in septic shock patients / Cicarelli D.D., Vieira J.E., Bensenor F.E.M. // Mediators of Inflammation - 2008. - T. 2008.

100. Yahia S. Serum amyloid A versus C-reactive protein in sepsis: new insights in an Egyptian ICU / Yahia S., El-Assmy M., Eldars W., Mahmoud M., Abdel Ghaffar N., Wahba Y. // Research and Opinion in Anesthesia and Intensive Care - 2019. - T. 6 - № 4 - C.429.

101. CHAMBERS R.E. Serum amyloid A protein compared with C-reactive protein, alpha 1-antichymotrypsin and alpha 1-acid glycoprotein as a monitor of inflammatory bowel disease / CHAMBERS R.E., STROSS P., BARRY R.E., WHICHER J.T. // European Journal of Clinical Investigation - 1987. - T. 17 - № 5 -C.460-467.

102. Ishihara S. Serum amyloid A level correlated with endoscopic findings in patients with Crohn's disease—Possible biomarker for evaluating mucosal healing / Ishihara S., Tada Y., Kawashima K., Kataoka M., Sonoyama H., Yamashita N., Oka A., Kusunoki R., Fukuba N., Mishima Y., Oshima N., Moriyama I., Yuki T., Kinoshita Y. // Digestive and Liver Disease - 2018. - T. 50 - № 6 - C.553-558.

103. Ishihara S. Serum amyloid A level correlated with endoscopic findings in patients with Crohn's disease—Possible biomarker for evaluating mucosal healing / Ishihara S., Tada Y., Kawashima K., Kataoka M., Sonoyama H., Yamashita N., Oka A., Kusunoki R., Fukuba N., Mishima Y., Oshima N., Moriyama I., Yuki T., Kinoshita Y. // Digestive and Liver Disease - 2018. - T. 50 - № 6 - C.553-558.

104. Niederau C. Inflammatory mediators and acute phase proteins in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis / Niederau C., Backmerhoff F., Schumacher B., Niederau C. // Hepato-Gastroenterology - 1997. - T. 44 - № 13 -

C.90-107.

105. Minderhoud I.M. What predicts mucosal inflammation in Crohn's disease patients? // Inflamm. Bowel Dis. - 2007. - T. 13. - № 12. - 1567-1572c.

106. Yarur A.J. Serum amyloid a as a surrogate marker for mucosal and histologic inflammation in patients with Crohn's disease / Yarur A.J., Quintero M.A., Jain A., Czul F., Barkin J.S., Abreu M.T. // Inflammatory Bowel Diseases - 2017. -T. 23 - № 1 - C.158-164.

107. Chung T.F. Serum amyloid A in Alzheimer's disease brain is predominantly localized to myelin sheaths and axonal membrane / Chung T.F., Sipe J.D., McKee A., Fine R.E., Schreiber B.M., Liang J.S., Johnson R.J. // Amyloid -2000. - T. 7 - № 2 - C. 105-110.

108. Svatikova A. Serum amyloid a in obstructive sleep apnea / Svatikova A., Wolk R., Shamsuzzaman A.S., Kara T., Olson E.J., Somers V.K. // Circulation -2003. - T. 108 - № 12 - C.1451-1454.

109. O'Brien K.D. Diet-Induced Weight Loss Is Associated with Decreases in Plasma Serum Amyloid A and C-Reactive Protein Independent of Dietary Macronutrient Composition in Obese Subjects / O'Brien K.D., Brehm B.J., Seeley R.J., Bean J., Wener M.H., Daniels S., D'Alessio D.A. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism - 2005. - T. 90 - № 4 - C.2244-2249.

110. Kristensen K. Serum Amyloid A Protein and C-Reactive Protein in Normal Pregnancy and Preeclampsia / Kristensen K., Wide-Swensson D., Lindström V., Schmidt C., Grubb A., Strevens H. // Gynecologic and Obstetric Investigation -2009. - T. 67 - № 4 - C.275-280.

111. Vashist S.K. Emerging Human Fetuin A Assays for Biomedical Diagnostics / Vashist S.K., Schneider E.M., Venkatesh A.G., Luong J.H.T. // Trends in Biotechnology - 2017. - T. 35 - № 5 - C.407-421.

112. Mori K. Fetuin-A: A Multifunctional Protein / Mori K., Emoto M., Inaba M. // Recent Patents on Endocrine, Metabolic & Immune Drug Discovery - 2012. -T. 5 - № 2 - C.124-146.

113. Jirak P. Clinical implications of fetuin-A / Jirak P., Stechemesser L., Moré E., Franzen M., Topf A., Mirna M., Paar V., Pistulli R., Kretzschmar D., Wernly B., Hoppe U.C., Lichtenauer M., Salmhofer H. // Advances in Clinical Chemistry -2019. - Т. 89 - С.79-130.

114. Dabrowska A.M. Fetuin-A (AHSG) and its usefulness in clinical practice. Review of the literature / Dabrowska A.M., Tarach J.S., Wojtysiak-Duma B., Duma D. // Biomedical Papers - 2015. - Т. 159 - № 3 - С.352-359.

115. Drapkina O.M. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk: Scientific problem state / Drapkina O.M., Yafarova A.A. // Rational Pharmacotherapy in Cardiology - 2017. - Т. 13 - № 5 - С.645-650.

116. Бирагова М.С. Роль нарушений минерального и костного обмена в развитии и прогрессировании кардиальной и почечной патологии у больных с длительным течением сахарного диабета 1-го типа and renal pathology in the patients presenting with long-lasting type 1 diabetes melli / Бирагова М.С., Грачева С.А., Глазунова А.М., Дубровская Т.И., Мартынов С.А. - 2013. - С.16-24.

117. Wang H. Anti-Inflammatory Role of Fetuin-A in Injury and Infection / Wang H., E. Sama A. // Current Molecular Medicine - 2012. - Т. 12 - № 5 - С.625-633.

118. Ketteler M. Association of low fetuin-A (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: A cross-sectional study / Ketteler M., Bongartz P., Westenfeld R., Wildberger J.E., Mahnken A.H., Böhm R., Metzger T., Wanner C., Jahnen-Dechent W., Floege J. // Lancet - 2003. - Т. 361 - № 9360 - С.827-833.

119. Eknoyan G. The burden of kidney disease: Improving global outcomes / Eknoyan G., Lameire N., Barsoum R., Eckardt K.U., Levin A., Levin N., Locatelli F., MacLeod A., Vanholder R., Walker R., Wang H. // Kidney International - 2004. - Т. 66 - № 4 - С.1310-1314.

120. Lebreton J.P. Serum concentration of human alpha2 HS glycoprotein during the inflammatory process. Evidence that alpha2 HS glycoprotein is a negative

acute-phase reactant / Lebreton J.P., Joisel F., Raoult J.P., Lannuzel B., Rogez J.P., Humbert G. // Journal of Clinical Investigation - 1979. - Т. 64 - № 4 - С.1118-1129.

121. Li W. A Hepatic Protein, Fetuin-A, Occupies a Protective Role in Lethal Systemic Inflammation / Li W., Zhu S., Li J., Huang Y., Rongrong Z., Fan X., Yang H., Gong X., Eissa N.T., Jahnen-Dechent W., Wang P., Tracey K.J., Sama A.E., Wang H. // PLoS ONE - 2011. - Т. 6 - № 2 - C.e16945.

122. Beltrán-García J. Sepsis and Coronavirus Disease 2019 / Beltrán-García J., Osca-Verdegal R., Pallardó F. V., Ferreres J., Rodríguez M., Mulet S., Ferrando-Sánchez C., Carbonell N., García-Giménez J.L. // Critical Care Medicine - 2020. - Т. Publish Ah - № 19 - С.1841-1844.

123. Mcha F. Pathogens in Sepsis: Fungi, Parasites Weinheim, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2009. - 145-173с.

124. Wheeler M.J. Automated immunoassay analysers // Ann. Clin. Biochem.

- 2001. - Т. 38. - № 3. - 217-229с.

125. Rosenthal-Allieri M.A. Analytical variability of the Fibrotest proteins / Rosenthal-Allieri M.A., Peritore M.L., Tran A., Halfon P., Benzaken S., Bernard A. // Clinical Biochemistry - 2005. - Т. 38 - № 5 - С.473-478.

126. Veremeenko K.N. Proteolysis in normal and pathological conditions [in Russian] / Veremeenko K.N., Goloborodko O.P., Kizim A.I. // К.: Здоров'я - 1988.

- Т. 198.

127. Plested J.S. ELISA New Jersey: Humana Press - 243-262с.

128. Gan S.D. Enzyme immunoassay and enzyme-linked immunosorbent assay / Gan S.D., Patel K.R. // Journal of Investigative Dermatology - 2013. - Т. 133 - № 9 - С.1-3.

129. Схемы проведения анализов [Электронный ресурс]. URL: http://immunotek.chem.msu.ru/product/metod/schemes_ELISA.pdf (accessed: 30.11.2020).

130. Wyatt A.R. Alpha-2-macroglobulin is acutely sensitive to freezing and

lyophilization: Implications for structural and functional studies / Wyatt A.R., Kumita J.R., Farrawell N.E., Dobson C.M., Wilson M.R. // PLoS ONE - 2015. - Т. 10 - № 6 - C.e0130036.

131. Downard K.M. Francis William Aston: The man behind the mass spectrograph Eur J Mass Spectrom (Chichester), 2007. - 177-190с.

132. Downard K.M. 1912: A titanic year for mass spectrometry // J. Mass Spectrom. - 2012. - Т. 47. - № 8. - 1034-1039с.

133. Ho C.S. Electrospray ionisation mass spectrometry: principles and clinical applications. / Ho C.S., Lam C.W.K., Chan M.H.M., Cheung R.C.K., Law L.K., Lit L.C.W., Ng K.F., Suen M.W.M., Tai H.L. // The Clinical biochemist. Reviews -2003. - Т. 24 - № 1 - С.3-12.

134. Lewis J.K. Matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry in peptide and protein analysis / Lewis J.K., Wei J., Siuzdak G. // Encyclopedia of Analytical Chemistry: Applications, Theory and Instrumentation - 2006.

135. Budzikiewicz H. Mass spectrometry and isotopes: A century of research and discussion // Mass Spectrom. Rev. - 2006. - Т. 25. - № 1. - 146-157с.

136. Лебедев А.Т. Задачи и достижения современной масс-спектрометрии (обзор) / Лебедев А.Т., Заикин В.Г. // Заводская лаборатория. Диагностика материалов - 2007. - Т. 73 - № 2 - С.21-30.

137. Лебедев А.Т. Основы масс-спектрометрии белков и пептидов / Лебедев А.Т., Артеменко К.А., Самгина Т.Ю. // М., Техносфера - 2012.

138. Swaney D.L. Value of using multiple proteases for large-scale mass spectrometry-based proteomics / Swaney D.L., Wenger C.D., Coon J.J. // Journal of proteome research - 2010. - Т. 9 - № 3 - С. 1323-1329.

139. McEwen C.N. Fifty years of desorption ionization of nonvolatile compounds / McEwen C.N., Larsen B.S. // International Journal of Mass Spectrometry - 2015. - Т. 377 - С.515-531.

140. Karas M. Ion formation in MALDI: the cluster ionization mechanism / Karas M., Krüger R. // Chemical reviews - 2003. - Т. 103 - № 2 - С.427-440.

141. Clark A.E. Matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry: a fundamental shift in the routine practice of clinical microbiology / Clark A.E., Kaleta E.J., Arora A., Wolk D.M. // Clinical microbiology reviews -2013. - Т. 26 - № 3 - С.547-603.

142. Ong S.-E. Stable isotope labeling by amino acids in cell culture, SILAC, as a simple and accurate approach to expression proteomics / Ong S.-E., Blagoev B., Kratchmarova I., Kristensen D.B., Steen H., Pandey A., Mann M. // Molecular & cellular proteomics - 2002. - Т. 1 - № 5 - С.376-386.

143. Манойлов А.В. Особенности включения стабильного изотопа 18О в сильнокислой среде в карбоксильные группы пептидов / Манойлов А.В., Новиков А.В., Бубляев Р.А., Серебрякова М.В., Козьмин Ю.П., Краснов Н.В. // Научное приборостроение - 2008. - Т. 18 - № 4.

144. Boersema P.J. Triplex protein quantification based on stable isotope labeling by peptide dimethylation applied to cell and tissue lysates / Boersema P.J., Aye T.T., Veen T.A.B. van, Heck A.J.R., Mohammed S. // Proteomics - 2008. - Т. 8 - № 22 - С.4624-4632.

145. Gygi S.P. Quantitative analysis of complex protein mixtures using isotope-coded affinity tags / Gygi S.P., Rist B., Gerber S.A., Turecek F., Gelb M.H., Aebersold R. // Nature biotechnology - 1999. - Т. 17 - № 10 - С.994-999.

146. Giron P. Cysteine tagging for MS-based proteomics / Giron P., Dayon L., Sanchez J.C. // Mass Spectrometry Reviews - 2011. - Т. 30 - № 3 - С.366-395.

147. Ross P.L. Multiplexed protein quantitation in Saccharomyces cerevisiae using amine-reactive isobaric tagging reagents / Ross P.L., Huang Y.N., Marchese J.N., Williamson B., Parker K., Hattan S., Khainovski N., Pillai S., Dey S., Daniels S., Purkayastha S., Juhasz P., Martin S., Bartlet-Jones M., He F., Jacobson A., Pappin D.J. // Molecular and Cellular Proteomics - 2004. - Т. 3 - № 12 - С. 1154-1169.

148. Anderson N.L. Mass Spectrometric Quantitation of Peptides and Proteins Using Stable Isotope Standards and Capture by Anti-Peptide Antibodies (SISCAPA) / Anderson N.L., Anderson N.G., Haines L.R., Hardie D.B., Olafson R.W., Pearson

T.W. // Journal of Proteome Research - 2004. - Т. 3 - № 2 - С.235-244.

149. Mirgorodskaya O.A. Absolute quantitation of proteins by a combination of acid hydrolysis and matrix-assisted laser desorption/ionization mass, spectrometry / Mirgorodskaya O.A., Kömer R., Novikov A., Roepstorff P. // Analytical Chemistry - 2004. - Т. 76 - № 13 - С.3569-3575.

150. Козьмин Ю.П. Прямое введение изотопов 18 в пептиды и белки для количественного анализа методом масс-спектрометрии / Козьмин Ю.П., Манойлов А.В., Серебрякова М.В., Миргородская О.А. // Биоорганическая химия - 2011. - Т. 37 - № 6 - С.793-806.

151. Mirgorodskaya O.A. Clinical proteomics: new diagnostic capabilities of mass spectrometry [in Russian] / Mirgorodskaya O.A., Manoilov A. V, Toropygin I.Y., Kozmin Y.P., Krasnov N. V, Samus N.L., Novikov A. V, Bublyaev R.A. // Nauchnoe Priborostroenie - 2008. - Т. 18 - № 4.

152. Lemeshko B.Y. Extending the Application of Grubbs-Type Tests in Rejecting Anomalous Measurements / Lemeshko B.Y., Lemeshko S.B. // Measurement Techniques - 2005. - Т. 48 - № 6 - С.536-547.

153. Miller J.N. Using the Grubbs and Cochran tests to identify outliers / Miller J.N. // Analytical Methods - 2015. - Т. 7 - № 19 - С.7948-7950.

154. ISO - ISO 5725-2:2019 - Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results — Part 2: Basic method for the determination of repeatability and reproducibility of a standard measurement method.

155. Christensen R.Analysis of Variance, Design, and Regression. Linear Modeling for Unbalanced Data / R. Christensen - CRC Press. Taylor & Francis Group, 2016. Вып. Second Edi- 603c.

156. Solopchenko G.N.Theory of Probability and Mathematical Statistics [in Russian] / G. N. Solopchenko - St. Petersburg: St. Petersburg Polytechnic University, 2016. Вып. Second Edi- 208c.

157. Banik S. Confidence Intervals for the Population Correlation Coefficient p / Banik S., Kibria B.M. // International Journal of Statistics in Medical Research -

2016. - Т. 5 - № 2 - С.99-111.

158. Tian L. Confidence interval estimation of a common correlation coefficient / Tian L., Wilding G.E. // Computational Statistics & Data Analysis -2008. - Т. 52 - № 10 - С.4872-4877.

159. Chaddock R.E.Principles and Methods of Statistics / R. E. Chaddock -The Riverside Press, 1925.- 471c.

160. The t test for the simple regression coefficient Boston, MA: Springer US, 2007. - 66-70с.

161. Koczak G. On Testing the Significance of the Coefficients in the Multiple Regression Analysis / Koczak G. // Acta Universitatis Lodziensis. Folia Oeconomica - 2012. - С.63-71.

162. Motulsky H.J. Fitting curves to data using nonlinear regression: a practical and nonmathematical review / Motulsky H.J., Ransnas L.A. // The FASEB Journal -1987. - Т. 1 - № 5 - С.365-374.

163. Wald A. On a Test Whether Two Samples are from the Same Population / Wald A., Wolfowitz J. // The Annals of Mathematical Statistics - 1940. - Т. 11 - № 2 - С.147-162.

164. David H.A. The Paired t Test Under Artificial Pairing / David H.A., Gunnink J.L. // The American Statistician - 1997. - Т. 51 - № 1 - С.9.

165. Goulden C.H.Methods of statistical analysis / C. H. Goulden - New York: Wiley, 1956.- 467c.

166. Armitage P. Statistical Methods in Medical Research / P. Armitage, G. Berry, J. N. S. Matthews / под ред. P. Armitage, G. Berry, J.N.S. Matthews. — John Wiley & Sons, 2008.

167. Conover W.J. Rank Transformations as a Bridge Between Parametric and Nonparametric Statistics / Conover W.J., Iman R.L. // The American Statistician -1981. - Т. 35 - № 3 - С.124.

168. Lewis T. An approximation to the exact distribution of the wilcoxon-mann-whitney rank sum test statistic / Lewis T., Davenport M. // Communications in

Statistics - Theory and Methods - 1976. - T. 5 - № 7 - C.587-598.

169. Rice J.A.Mathematical statistics and data analysis / J. A. Rice - Cengage Learning, 2006.

170. Fay M.P. Wilcoxon-Mann-Whitney or t-test? On assumptions for hypothesis tests and multiple interpretations of decision rules / Fay M.P., Proschan M.A. // Statistics surveys - 2010. - T. 4 - C.1.

171. Zimmerman D.W. Comparative power of Student t test and MannWhitney U test for unequal sample sizes and variances / Zimmerman D.W. // The Journal of Experimental Education - 1987. - T. 55 - № 3 - C.171-174.

172. Lemeshko B.Y. Statistical distribution convergence and homogeneity test power for Smirnov and Lehmann—Rosenblatt tests / Lemeshko B.Y., Lemeshko S.B. // Measurement Techniques - 2005. - T. 48 - № 12 - C.1159-1166.

173. Rosenblatt M. Limit theorems associated with variants of the von Mises statistic / Rosenblatt M. // The Annals of Mathematical Statistics - 1952. - C.617-623.

174. Lehmann E.L. Consistency and unbiasedness of certain nonparametric tests / Lehmann E.L. // The annals of mathematical statistics - 1951. - C.165-179.

175. Heckert N.A. Handbook 151: NIST/SEMATECH e-Handbook of Statistical Methods / Heckert N.A., Filliben J.J., Croarkin C.M., Hembree B., Guthrie W.F., Tobias P., Prinz J. - 2002.

176. Mardia K. V Multivariate analysis, 1979 / Mardia K. V, Kent J.T., Bibby J.M. // Probability and mathematical statistics. Academic Press Inc.

177. Oja H. Multivariate nonparametric tests / Oja H., Randles R.H. // Statistical Science - 2004. - T. 19 - № 4 - C.598-605.

178. Fasano G. A multidimensional version of the Kolmogorov-Smirnov test / Fasano G., Franceschini A. // Monthly Notices of the Royal Astronomical Society -1987. - T. 225 - № 1 - C.155-170.

179. Szekely G.J. Energy statistics: A class of statistics based on distances / Szekely G.J., Rizzo M.L. // Journal of statistical planning and inference - 2013. - T.

143 - № 8 - С.1249-1272.

180. Aslan B. Statistical energy as a tool for binning-free, multivariate goodness-of-fit tests, two-sample comparison and unfolding / Aslan B., Zech G. // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section A: Accelerators, Spectrometers, Detectors and Associated Equipment - 2005. - Т. 537 - № 3 -С.626-636.

181. Bolschikov V. Clustering of inaccurate data using information on its precision IOP Publishing, 2019. - 12023с.

182. Semenov K.K. The metrologically reasonable clustering of measurement results IOP Publishing, 2019. - 12054с.

183. Perkins D.N. Probability-based protein identification by searching sequence databases using mass spectrometry data / Perkins D.N., Pappin D.J.C., Creasy D.M., Cottrell J.S. // ELECTROPHORESIS: An International Journal - 1999. - Т. 20 - № 18 - С.3551-3567.

184. Gettins P.G.W. Serpin structure, mechanism, and function / Gettins P.G.W. // Chemical Reviews - 2002. - Т. 102 - № 12 - С.4751-4803.

185. Blaurock N. C-terminal alpha-1 antitrypsin peptide: A new sepsis biomarker with immunomodulatory function / Blaurock N., Schmerler D., Hünniger K., Kurzai O., Ludewig K., Baier M., Brunkhorst F.M., Imhof D., Kiehntopf M. // Mediators of Inflammation - 2016. - Т. 2016.

186. База медицинских знаний Хеликс: Альфа-1-антитрипсин [Электронный ресурс]. URL: https://helix.ru/kb/item/06-078.

187. База медицинских знаний Хеликс: Альфа-2-макроглобулин [Электронный ресурс]. URL: https://helix.ru/kb/item/06-256.

188. Thomsen N.K. Interaction between bovine trypsin and a synthetic peptide containing 28 residues of the bait region of human a2-macroglobulin / Thomsen N.K., Christensen U., Madsen K., Sottrup-Jensen L. // European Journal of Biochemistry - 1992. - Т. 209 - № 1 - С.409-414.

189. Protasov A. V. Quantitative Determination of the Series of Blood Serum

Markers Without Its Preliminary Fractionation Using the Special Features of Tripsine Interaction With Alpha-2-Macroglobulin Using Maldi-Ms [in Russian] / Protasov A. V., Taraskin A.S., Zabrodskaya Y.A., Bublyaev R.A., Novikova L.N., Mirgorodskaya O.A. // Nauchnoe Priborostroenie - 2019. - T. 29 - № 2 - C.30-43.

190. Komsa-Penkova R.S. Fetuin-A - Alpha2-Heremans-Schmid Glycoprotein: From Structure to a Novel Marker of Chronic Diseases Part 2. Fetuin-A - A Marker of Insulin Resistance and Related Chronic Diseases / Komsa-Penkova R.S., Kovacheva K.S., Golemanov G.M., Penkov V.P., Radionova Z. V., Georgieva-Alexandrova G.B., Izmajlov A. V. // Journal of Biomedical and Clinical Research -2020. - T. 11 - № 1 - C.7-15.

191. Gejyo F. Purification and characterization of the two forms of human plasma a2HS-glycoprotein / Gejyo F., Schmid K. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Protein Structure - 1981. - T. 671 - № 1 - C.78-84.

192. Jumeau C. Expression of SAA1, SAA2 and SAA4 genes in human primary monocytes and monocyte-derived macrophages / Jumeau C., Awad F., Assrawi E., Cobret L., Duquesnoy P., Giurgea I., Valeyre D., Grateau G., Amselem S., Bernaudin J.F., Karabina S.A. // PLoS ONE - 2019. - T. 14 - № 5 - C.1-19.