Влияние ингаляционных глюкокортикостероидов на состояние костной массы у детей с бронхиальной астмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Кулешова, Юлия Александровна

• Кулешова, Юлия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кулешова, Юлия Александровна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы - Особенности метаболизма костной ткани у детей с бронхиальной астмой

Глава 2. Объем и методы исследования.

Глава 3. Клиническая характеристика наблюдаемых детей.

Глава 4. Характеристика костного метаболизма у детей, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды.

4.1 Состояние костной массы у детей с бронхиальной астмой

Глава 5. Влияние ингаляционных глюкокортикостероидов с различной степенью биодоступности на минеральную плотность костной ткани

Глава 6.

6.1 Биохимические маркеры костного метаболизма у больных с бронхиальной астмой.

6.2 Состояние минерального обмена у дете бронхиальной астмой

Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ингаляционных глюкокортикостероидов на состояние костной массы у детей с бронхиальной астмой»

Актуальность проблемы.

Бронхиальная астма принадлежит к числу наиболее распространенных аллергических болезней у детей (8-15% в детской популяции). По данным различных авторов тяжелое течение регистрируется у 4 - 15% детей с этим заболеванием (Балаболкин И.И., Кудрявцева А.В., 1997, ISAAC, 1998). При этом, тяжелая форма болезни существенно снижает качество жизни больного ребенка. В связи с этим проблема повышения эффективности и безопасности терапии бронхиальной астмы, особенно тяжелых ее форм, приобретает приоритетное значение.

Согласно Национальной программе "Бронхиальная астма у детей, стратегия лечения и профилактика (1997)", терапия тяжелой формы бронхиальной астмы предусматривает использование глюкокортикостероидных препаратов, как системных, так и ингаляционных. В педиатрической практике наиболее широкое распространение получили глюкокортикостероиды для ингаляционного введения. Обладая мощным противовоспалительным эффектом, они обеспечивают высокий уровень контроля за течением болезни, снижают число тяжелых обострений болезни, улучшают показатели функции внешнего дыхания, редко дают выраженные системные побочные реакции (Reed R.E., 1990; Paterson G.Y., 1997, Чучалин А.Г.,2003).

На фоне широкого применения ингаляционных глюкокортикостероидов актуальным остается вопрос о безопасности их использования у детей с бронхиальной астмой (Hughes J.P.,1996, Aris R.M.,1999, Prise J.,2002). В связи с этим, особое внимание в последние годы уделяется изучению влияния ингаляционных глюкокортикостероидов на функциональное состояние надпочечников, скорость линейного роста ребенка, нарушение костного метаболизма, а также слизистые оболочки ротовой полости(№со1аг1к W.K., 1994; Wisniewski A.M., 1997; Pauwels R., 1998). Вместе с тем, все представленные в настоящее время результаты научных исследований в этом направлении носят противоречивый характер (Barnes P.J., Pedersen S.,2001). Так, до сих пор нет единого мнения об абсолютной безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов у детей. Это связано с тем, что при оценке побочных эффектов у детей с бронхиальной астмой, используются различные методологические подходы, не учитывают возраст, пол ребенка, тяжесть болезни, длительность приема, период назначения, а также дозу применяемого препарата (Bootsma G.T., 1996, Baker J.N., 1998; Allen D.B., 2002).

Большое теоретическое и практическое значение имеют исследования, направленные на изучение факторов риска, причин и частоты развития остеопении у детей с бронхиальной астмой (БА), получающих ингаляционные глюкокортикостероиды. До настоящего времени остается недостаточно изученным состояние минерализации скелета у детей на фоне приема ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в различные возрастные периоды. Вместе с тем важность понимания этого вопроса трудно преувеличить, поскольку 86-90% пиковой костной массы формируется в детском и подростковом возрасте ( Bonjour J.Ph., 1991; Soyka L.A., 2000; I.M. Vander Sluis I.M., 2001). С другой стороны, изучение этой проблемы чрезвычайно важно для оптимизации технологий лечения бронхиальной астмы и повышения качества жизни этой категории пациентов. Вышеизложенное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования:

Оценить минеральную костную плотность и метаболизм костной ткани у детей с бронхиальной астмой в зависимости от возраста, пола, тяжести течения заболевания, длительности применения и вида ингаляционных глюкокортикостероидов.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения болезни у обследованных детей.

2. Оценить состояние костной минеральной плотности и частоту встречаемости остеопении у детей с бронхиальной астмой.

3. Изучить биохимические маркеры костного метаболизма: костную щелочную фосфатазу, остеокальцин, С-концевые телопептиды в сыворотке крови и оксипролин в моче у обследованных детей.

4. Исследовать показатели минерального обмена - кальция, магния, фосфора в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой.

Научная новизна работы

Впервые проведена оценка влияния ИГКС на уровень костной минеральной плотности и маркеры костного ремоделирования у детей 10-16 лет с бронхиальной астмой.

Впервые индивидуальные значения костной массы у детей с бронхиальной астмой оценивались с применением референтной базы, стандартизованных показателей и таблиц сопряженных значений - площади сканируемой поверхности к длине тела; содержания минерала в костной ткани к площади сканируемой поверхности (Щеплягина JI.A., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В., 2004).

Выявлено, что более низкие показатели костной минеральной плотности (ВМС и BMD) существенно чаще встречаются у детей с тяжелой формой бронхиальной астмы. Установлено, что степень снижения костной минеральной плотности зависит от пола и существенно выше у девочек (р<0,05).

Установлена частота встречаемости остеопении и ее зависимость от тяжести течения болезни. Частота остеопении выявлена у 22 (23%) детей с бронхиальной астмой, в том числе с тяжелой формой - у 26%, со средне-тяжелой формой заболевания - у 6% ( р<0,05).

Не установлена зависимость между частотой встречаемости и длительностью терапии ИГКС. У больных с тяжелой формой заболевания при длительности терапии ИГКС менее 1 года остеопения диагностируется у 18,5%, а при длительности терапии более 2-х лет - у 30, 1% больных.

Доказано, что степень снижения костной минеральной плотности у пациентов, получающих ингаляционный беклометазон дипропионат существенно больше, чем у больных, получающих флутиказон пропионат. Установлена взаимосвязь между уровнем костной минеральной плотности и длительностью приема ингаляционного беклометазона дипропионата у детей с тяжелой формой бронхиальной астмы (г=-0,53, р<0,05).

При длительности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами более 2-х лет, независимо от пола, замедляются темпы костного ремоделирования, что сопровождается уменьшением показателей сывороточной щелочной фосфатазы, остеокальцина и С-концевых телопептидов, а также при тяжелой форме, независимо от длительности терапии, отмечаются более низкие показатели ионизированного кальция и фосфора в сыворотке крови.

Практическая значимость работы:

Доказано, что остеопения развивается чаще у детей с тяжелой формой бронхиальной астмы, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды более 2-х лет, преимущественно при использовании препаратов с высокой степенью биодоступности.

У девочек по сравнению с мальчиками снижение минеральной плотности кости наиболее существенно.

Более низкие значения минеральной плотности кости на фоне приема ингаляционных глюкокортикостероидов сопровождаются снижением маркеров формирования (костной щелочной фосфатазы, остеокальцина) и резорбции ( С-концевых телопептидов) кости.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты используются в клиниках НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

1. Научно - практической конференции " Фармакотерапия аллергических заболеваний" ( сентябрь, 2001г., г.Москва).

2. 12 Национальном конгрессе по заболеваниям органов дыхания (октябрь 2002г., г.Москва).

3. 13 Национальном конгрессе по заболеваниям органов дыхания (ноябрь, 2003г.,г.Москва).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Кулешова, Юлия Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Бронхиальная астма у 70% обследованных детей, характеризуется тяжелым, плохо контролируемым течением болезни, частыми обострениями, требующими длительной ингаляционной глюкокортикостероидной терапии. У 76% детей имеет место сопутствующая патология со стороны верхних дыхательных путей, у 38% - кожи, у 86% - желудочно-кишечного тракта, что усугубляет течение основного заболевания.

2. У детей с тяжелой формой бронхиальной астмы при длительности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами более 2-х лет содержание минерала в костной ткани (ВМС) и значения костной минеральной плотности (BMD), независимо от Z-score, существенно ниже. Степень снижения абсолютных значений костной минеральной плотности существенно выше у девочек по сравнению с мальчиками (р<0,05).

3. Остеопения выявляется у 23% детей с бронхиальной астмой, обследованных в аллергологическом отделении многопрофильного стационара. Частота встречаемости остеопении составляет 26% при тяжелом течении болезнити 6% - при средне-тяжелой форме заболевания (р<0,05).

4. Прием ингаляционного беклометазона дипропионата приводит к снижению костной минеральной плотности (г=-0,53, р<0,05) независимо от длительности лечения.

5. При длительности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами более 2-х лет отмечается уменьшение показателей сывороточной щелочной фосфатазы, остеокальцина и С-концевых телопептидов, что свидетельствует о снижении темпов костного ремоделирования; при тяжелой форме Б А, независимо от длительности терапии, отмечаются более низкие показатели ионизированного кальция и фосфора в сыворотке крови.

Практические рекомендации

С учетом установленных закономерностей рекомендуется включить в стандарт диагностики костной минеральной плотности у детей с бронхиальной астмой, получающих ИГКС костную денситометрию.

При индивидуальной оценке значений остеоденситометрии рекомендуется использовать таблицы сопряженных значений длины тела, площади сканируемой поверхности и содержания минерала в костной ткани для исключения гипердиагностики остеопении в детском возрасте.

При тяжелой форме бронхиальной астмы в комплексную терапию у детей, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды целесообразно включать препараты кальция с целью профилактики нарушений костного метаболизма.

Детям с тяжелой формой бронхиальной астмы целесообразно назначать ингаляционные глюкокортикостероиды с низкой степенью биодоступности.

Клинический пример 1.

Людмила Л., история болезни № 1927/2003

Наследственность по аллергическим заболеваниям отягощена - у дедушки — бронхиальная астма.

Из анамнеза известно - ребенок от 2-й беременности, протекавшей с гестозом первой и второй половины, с угрозой прерывания во второй половине, ОРВИ. Роды срочные, масса 2950 г, длина 49 см. Раннее развитие без особенностей.

Грудное вскармливание до 1 месяца, с переходом на искусственное вскармливание молочными адаптированными смесями.

Перенесенные заболевания - частые ОРЗ (до 9-10 в год).

Дебют атопического дерматита с 1 месяца после перевода ребенка на искусственное вскармливание. Отмечалось поражение сгибательных поверхностей предплечий, конечностей. В дальнейшем отмечалось улучшение течения атопического дерматита.

В 8 лет в осенне-зимний период девочка трижды перенесла обструктивный бронхит. В возрасте 9-ти лет в мае у ребенка развился типичный приступ затрудненного дыхания. Купировали приступ приемом эуфиллином. Осенью этого же года был выставлен диагноз: Бронхиальная астма. Терапия инталом, тайледом — без эффекта. Приступы стали развиваться на фоне ОРВИ, в ночное время, после физической и эмоциональной нагрузки, во время цветения. Получала в качестве базисной терапии ингаляционный глюкокортико стероид флютиказон пропионат в дозе 125 мкг 2 раза в сутки через спейсер. На фоне этой терапии состояние с полоэ/сительной динамикой: количество приступов уменьшилось, стали протекать легче. Длительность приема флютиказона пропионата на момент госпитализации — 2 года и 9 месяцев непрерывно.

При поступлении жалобы на кашель в ночное время.

Данные клинического осмотра: состояние средней тяжести по основному заболеванию, самочувствие удовлетворительное. Вес — 43 кг, рост -158 см. Физическое развитие среднее, гармоничное. Колсные покровы бледные, чистые. Видимые слизистые оболочки чистые, катаральных явлений нет. Миндалины 1 степени, рыхлые, чистые. Носовое дыхание умеренно затрудненно, отделяемое скудное. В легких дыхание э/сесткое, хрипов нет. Сердечная деятельность удовлетворительная. Живот мягкий, безболезненный. Стул неустойчивый. Диурез в норме.

Данные лабораторно - инструментального обследования.

Клинический анализ крови - без патологии, эозинофилы 3%.

Общеклинический анализ мочи - без особенностей.

Уровень глинка в сыворотке крови снижен до 9,8 мкМоль/л.

Иммунологический анализ крови — уровень общего Ig Е в сыворотке крови повышен - 320 МЕ/мл, некоторое повышение IgG и IgM, уровень IgA в норме.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выявило увеличение желчного пузыря (56x13 мм), перегиб в теле; уплотнение стенок поджелудочной железы, умеренную неоднородность печеночной паренхимы за счет холестаза.

Функция внещнего дыхания: ФЖЕЛ -112%, ОФВ1 -95%, ИТ -84%, ПСВ -95%, МОС25 -81%, МОС50 - 65%, МОС75 - 54%. Заключение: Умеренное нарушение бронхиальной проходимости преимущественно на уровне периферических отделов.

Коэ/сные скарификагщонные пробы: Выявлена поливалентная сенсибилизация низкой степени к бытовым и пыльцевым аллергшенам.

Рентгенография грудной клетки — без патологии.

Рентгенография кистей: Костный возраст соответствует календарному, синостоза в 1-ой пястной кости еще нет.

Клинический диагноз: Бронхиальная астма, атопическая форма, тяэ/селое персистирующее течение с частыми приступами, период обострения. Атопический дерматит, распространенная форма, период ремиссии. Круглогодичный аллергический ринит. Дискинезия желчевыводящих путей.

Результаты денситометрии:

Показатели Фактические значения показателя Стандартизованные по возрасту Стандартизованные по длине

Средняя «должная» -1ст Средняя «должная» -1а

ВМС 28,2 37,25 29,43 35,19 28,28

BMD 0,815 0,997 0,859 0,960 0,821

Z-score -2,7 SD

У девочки имеется снижение содержания минерала и минеральной костной плотности при сравнении показателей со стандартизованными по возрасту и по длине тела.

Рекомендовано: лечение основного тяжелого заболевания с возможным переводом на комбинированный препарат ( будесонид + формотерол), провести коррекцию выявленных нарушений минеральной плотности костной ткани препаратами кальция и витамина Д занятия лечебной физкультурой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кулешова, Юлия Александровна, 2005 год

1. Бакаиова Т.Д. Особенности роста, полового развития, состояния костной ткани у подростков с конституциональной задержкой роста и пубертата. Автореф. канд.дисс.-Москва.-2002.-21с.

2. Баранов А.А., Щеплягина JI.A., Баканов М.И., Пинелис В.Г. Маркеры костного метаболизма в критические периоды роста и развития детей и подростков. // В кн.: XY111 съезд физиологического общества им. И.П.Пирогова. 25-28 сентября 2001 г.-ст. 475.

3. Баранов А.А., Щеплягина JI.A. Фундаментальные и прикладные исследования по проблемам роста и развития детей и подростков. //Русский педиатрический журнал. 2000.- №5.-с.5-12.

4. Беневольская JI.И.//Остеопороз и остеопатии. 1998г. 1.-С.4-7.

5. Борисова О.И. Бронхиальная астма у детей в условиях возрастающего экологического неблагополучия. // Экологические проблемы педиатрии. -М.- 1998.- с.125-131.

6. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза Педиатров России и

7. Международного фонда охраны-здоровья-матери и ребенка^ // Вопросысоврем. Педиатрии.-2004.- т.3.-приложение №2.

8. Величковский Б.Т., Баранов А.А.,Кучма В.Р. Рост и развитие детей и подростков в России. Вестник РАМН 2004 г, № 1, с 43-45.

9. Вельтищев Ю.Е. Экологически детерминированные нарушения состояния здоровья детей // Экологические и гигиенические проблемы педиатрии. Материалы 3 конгресса Педиатров России.-1998.-с.13-14.

10. Вельтищев Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, нормальные вариации, соматотип, нарушения и их коррекция. Лекции для врачей/ Приложение к ж. Российский вестник перин, и педиатрии. Лекции для врачей.-М, 2000.-79 с.

11. Ю.Вельтищев Ю.Е., Ветров И.П. Объективные показатели нормального развития и состояния здоровья ребенка ( номативы детского возраста). Москва, 2004.-96 с.

12. П.Гельцер Б.И., Кочеткова Е.А. Анализ показателей плотности костной ткани у больных бронхиальной астмой // Тер. Архив.-2002.-№1.-с.64-67.

13. Геппе Н.А. Бронхиальная астма: комплексный подход к терапии. // Consilium medicum.-2001 .-т.З .-№. 3.-с. 12-18.

14. Гилязутдинов И.А. Гормонально зависимый остеоророз./ В кн. Опухоли гомонально зависимых и гормон продуцирующих органов.-М.-2001.- с.464.

15. Дедов И.И., Чернова Т.О. и др. Костная денситометрия в диагностике и мониторинге остеопатий // Остеопороз и остеопатии. 2000.-3.-с. 16-19.

16. Дедух Н.В., Бенгус Л.М., Басти А. Магний и костная ткань (Обзор литературы и собственные данные) // Остеопороз и остеопатии. -2003. -№1.- с. 18-22.

17. Ермакова И.А., Пронченко И.А. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза. // Остеопороз и остеопатии. -1998.-№1,-С. 24-27.

18. Ермоленко В.М. Фосфорно-кальциевый обмен и почки. //Нефрология: Руководство для врачей. / Под ред. И.Е. Тареевой.-М.: Медицина, 2000.-С.63-75.

19. Жафярова С.А., Лысова Н.Ф. Основные закономерности роста и развития детей и подростков /Новосибирск.-Издательство Государственного педагогического университета.-1997.-30 с.

20. Кахановский И.М., Соломатин А.С. Беклометазона дипропионат, будесонид и флунизолид в лечении бронхиальной астмы ( обзор литературы и собственные исследования ). Тер. Архив 3:34-38,1995.

21. Каганов С.Ю. Бронхиальная астма у детей. // М.„Медицина,,- 1999.-с.368.

22. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит. / Под ред. Чучалина А.Г.- М.: Издательство .Атмосфера, 2002.-c.41.

23. Корнилов Н.В., Аврунин А.С. /Адаптационные процессы в организации скелета.- С-Петербург.-2001.- 296 с.

24. Короткова Т.А. Влияние генетических и внешнесредовых факторов на формирование костной массы у подростков ( обзор литературы ) // Остеопороз и остеопатии. 2004. - №3, с. 34-40.

25. Короткова Т.А. Минеральная плотность костной ткани у подростков (обзор литеоатуры) //Остеопороз и остеопатии. -2004. -№2. с. 30-34.

26. Котова С.М., Карлова Н.А., Максимцева И.М., Жорина О.М. Формирование скелета у детей и подростков в норме и патологии. Пособие для врачей. СПб. : Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова. 2002. с4-42.

27. Крысь-Пугач А.П., Кинчая Полищук Т.А. Остеопороз и остеопения — -- у детей и подростков-// 3 Российский симпозиум по остеопорозу.2000.-С-Пб.- с.120-121.

28. Лесняк О.М. Тезисы лекций и докладов Ш Российского симпозиума по остеопорозу. СПб, 2000; с.76-77.

29. Максимцева И.М. Остеопенический синдром у детей и подростков: вопросы патогенеза, диагностики и лечения // Автореф.-1998.-С-Пб.- 22 с.

30. Марченкова JI.A. Остеопороз: достижения и перспективы ( материалы Всемирного конгресса по остеопорозу, 15-18 июня 2003 г., Чикаго, США ) // Остеопороз и остеопарии. с. 2-5.

31. Моисеева Т.Ю. Минерализация костной ткани растущего организма. // Автореф. Дисс. Докт. Мед. наук.-Москва.-2004. — 24с.

32. Моисеева Т.Ю., Щеплягина Л.А. Особенности минерализации костной ткани у мальчиков-подростков.// Российский педиатрический журнал. 2004. -№4. - с.46-51.

33. Насонов Е.Л. Проблемы остеопороза: изучение биохимических маркеров костного метаболизма. // клиническая медицина. 1998. №5. с.20-23.

34. Национальная программа, Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика,, ( Всероссийское науч. о-во, Союз педиатров России ). -М. 1997.

35. Зб7Петров В.И, Смоленов И;В., Смирнов Н.А. Безопасность и побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов у детей с бронхиальной астмой.//Пульмонология. 1998. -№3. -с.88-94.

36. Петровская Ю.А., Петровский Ф.И., Куликов Е.С. Еще раз о безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов. // Аллергология.-2003.- №2.-с.17.

37. ЗБ.Пронина Е.В., Игнатьева С.М. Кандидоз бронхов как осложнение гормонотерапии при бронхиальной астме у детей. // Нац. Конгресс по болезням органов дыхания, 7-й: Материалы. -М., 1997. -с.81.

38. Профилактика, диагностика и лечение остеопороза.// Заключение согласительной конференции Национальных институтов здоровья США 2000. // Клиническая фармакология и терапия. 2001. №10.-с.70-74.

39. Раппопорт И.К. Состояние здоровья подростков и современные подходы к проведению врачебных профессиональных консультаций. Вестник РАМН 2003.-№8.-с. 19-23.

40. Рахманов А.С. Бакулин А.В. Костная денситометрия в диагностике остеспении // Остеопороз и остеопатии 1998.- с.28-30.

41. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальный остеопороз ( патогенетические аспекты, диагностика и лечение ) Автореф.докт.мед.наук.-Москва.-2001.- 40с.

42. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Москва.-2001.-296с.

43. Святкина О.В. Патогенетическое значение структурно-функциональных изменений мембран иммунокомпетентных клеток и возможности их коррекции при атопической бронхиальной астме у детей. // Дисс. докт. Мед. Наук. -М. -1997. 172с.

44. Скрипникова И.А. Современные подходы к профилактике остеопороза // Лечащий врач.-2001.-2.-е. 15-19.

45. Суточникова О.А. Ингаляционные глюкокортикостероиды наиболее эффективные и безопасные противовоспалительные препараты для лечения астмы. //РМЖ. - 1997. -т.5-№17. -с. 1115-1121.

46. Усачева А.Ю. Характеристика воспаления стенки бронхов у детей с бронхиальной астмой. //Автореф. Канд.мед.наук. -М. -1999.

47. Хаитов P.M., Jlycc JI.B., Архипова Т.У. и др. Распространенность симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей по критериям 1SSAC. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. -1998. -№9. -с.58-69.

48. Цой А.Н. Клиническая фармакология ингаляционных глюкокортикостероидов. //Пульмонология. -1996. -№2. -с.85-90.

49. Чумаков О.В., Картамышева Н.Н. Остеопения: современные подходы к фармакологической коррекции./Педиатрия.-2004. -№5. с.84-87.

50. Чучалин А.Г., Медников Б.Л., Белевский А.С., Сенкевич Н.Ю., Дидковский Н.А. Бронхиальная астма: руководство для врачей России. //Consilium medicum. -2000. -т.2. -№1. -с. 11-21.

51. Чучалин А.Г., Белевский А.С., Смоленов И.В. и соавт. Качество жизни детей с бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового популяционного исследования. // Аллергология.-2003.-№4.-с.3-11.

52. Шевченко С.Д., Ермак Т.А. Остеопенический синдром у детей и подростков, больных сколиозом. /Российский педиатрический журнал.-2005.-№1.-с.21-24.

53. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В. Возрастные особенности минерализации костной ткани у детей // Рос.пед.журнал.-2002,-№6-с.37-39.

54. Щеплягина JI. А., Моисеева Т.Ю., Богатырева А.О. Минеральная плотность кости у детей и подросткой // Актуальные проблемы подростковой медицины. Под ред.Румянцева А.Г., Панкова Д.Д., М.,2002г., с .115-117.

55. Щеплягина Л.А. Закономерности формирования роста и развития здорового ребенка. // Российский педиатрический журнал. 2003.- №6,-с.4-7.

56. Щеплягина Л. А., Круглова И.В. Костная денситометрия в педиатрической практике. // Российский педиатрический журнал. 2002. №2. -с.57.

57. Щеплягина Л.А., Марченкова О.Н., Моисеева Т.Ю., Арсеньева Е.Н. Остеокальцин у практически здоровых детей раннего и дошкольного возраста. //Российский педиатрический журнал. 2005.-№1. -с.48.

58. Щеплягина Л. А., Моисеева Т.Ю. Кальций и развитие кости. //Российский педиатрический журнал. 2002.-№2. -с.34-36.

59. Abbinante-Nissen JM, Simpson LG, Leikauf GD. Corticosteroids increasesecretory leukocyte protease inhibitor transcript levels in airway epithelialcells. //Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:A869.

60. Agertoft L., Pedersen S. Short-term knemometry and urine Cortisol excretion in children treated with fluticasone propionate and budesonide: A dose response study. //Ibid.-1997.-V. 10, №7.-p. 1507-1512.

61. Agertoft L., Pedersen S. Bone, growth and collaqen markers in children treated with fluticasone propionate and budesonide. // Eur. Respir. J. 1996; 9(Suppl 23): 295s.

62. Agertoft L., Pedersen S. Effects of long-term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. //Respir Med 1994;5:369-72.

63. Agertoft L., Pedersen S. Importance of the inhalation delice on the effect of budesonide. Arch. Dis. Child. 69:130 133, 1993.

64. Ali N.J., Capewel S., and Ward M.J. Bone furnovtr during high dose inhaled corticosteroid therapy. Thorax 46:160-64, 1991.

65. Allen DB., Bronsky EA., LaForce CF., et al. Growth in asthmatic children treated with fluticasone propionate. // J of Pediatrics 1998;132:472-477.

66. Allen D.B. Inhaled Corticosteroid Therapy for Asthma in Preschool Children : Growth Issues. // PEDIATRICS.-2002.-v. 109.- №2.-p.373-380.

67. Aurbach G.D., Marx S.J., Spiegel A. M., Metabolic Bone Disase.- 2000.- n. 28 -p.1477-1513.

68. Bachrach LK. Acguisition of optimal bone mass in childhood and adolescents // Trends Endocrinol Metab. 2001;-12(l);-p.22-28.

69. Bachrach L.K. Division of Endocrinology, Stanford University School of Medicine // Trends Endocrinol Metab.-2001.-v. 12.- l.-p.22-28.

70. Bailey D.A., Martin A.D., McKay H.A. Calcium accretion in girls and boys during puberty a longitudinal analysis . // Bone Miner. Res.-2000.- 11. — p2245-2250.

71. Baker S.S., Cochran W.J., Flores C.A. et al. American Academy of Pediatrics. Committee- on Nutrition: Calcium- reguirements of infants, children, and abolescents. Pediatrics 1999; 104 .-p.l 152-1157.

72. Ballard P.A., Purdie D.W., Langton C.M., et al. Prevalence of Osteoporosis and Related Risk Factors in UK Women in Seventh Decade Osteoporosis Case Finding by Clinical Referral Criteria or Predictive Model // Osteoporosis Int. 1998.-8.- p. 535-539.

73. Balfour-Lynn.L. Growth retardation in asthmatic children treated with inhaled beclomethasone dipropionate. Lancet 1:475, 1988.

74. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma. // Arch.Dis.Child., 1986; 61: 1049-1055.

75. Barnes PJ., Adcock IM. Anti-inflammatory actions of steroids : molecular mechanisms. // Trends Pharmacol Sci 1993; 14: 436-41.

76. Barnes PJ. Cytokines as mediators of chronic asthma. // Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 42-9.

77. Barnes PJ. Effect of corticosteroids on airway hyperresponsiveness. // Am Rev Respir Dis 1990; 141: 70-6.

78. Bisgaard H., Petersen S., Damkjaer Nielsen M., Osterballe O. Adrenal function in asthmatic children treated with inhaled budesonide. Acta Paediatrica Scandinavica. 80 : 213-17, 1991.

79. Bisgaard H. Systemic activity of inhaled topical steroid in toddlers studied by knemometry. // Acta Paediatr. Int. J. Paediatr.-1993.-v.82, № 2.-p.l066-1071.

80. Bisgaard H. Use of inhaled corticosteroids in pediatric asthma. // Pediatr. Pulmonol.-1997.-Suppl. 15.-p.27-33.

81. Boner A.L., Piacentini G.L. Inhaled corticosteroids in children Is there a safe dosage? // Drug Saf.-1993.-v.9, №l.-p.9-20.

82. Boyle I.T. Bones for the future // Acts Pediatr Scand.-1991.-v.373.-p.58-65.

83. Brattsand R., Axelson B. New inhaled qlucocorticosteroids. // In: Barnes PJ., editor. New druqs for asthma. Vol. 2. London: IBC Technical Services; 1992; 192-207.

84. Brattsand R., Thalen A., Roempke K., Kallstrom L., Gruvstad E. Development of new glucocorticoids with a very high ratio between topical and systemic activities. // Eur J Respir Dis 1982; 63(Suppl 122) : 62-73.

85. British Thoracic Society. Guidelines on the management of asthma. //Thorax 1993; 48(suppl) : 1-24.

86. Burke C., Power C.K., Norris A., Condes A., Achmekel B. et al. Lung function immunopathological changes after inhaled corticosteroid in asthma. Eur. Respir. J. 5 : 79-9, 1992.

87. Burney P.G., Chinn S., Rona R.J. Has the prevalence of asthma increased in children? Evidence from the National Stady of Health and browth, 19781986. // Br. Med. J. -1990. -300. -1306-10.

88. Cameron N., Tanner J.M., Whitehouse R.H. A longitudinal analysis of growth of limb segments in adolescents.//Ann. Human Biol.-1982.-n9. -p.211-220.

89. Carrie Fassler A.L., Bongiour L.P. Osteoporosis as pediatric problem. //Pediatr. Clin. North Am.-1995.-v.43.-n4.-p.811-824.

90. Cassidy J.T. Osteopenia and osteoporosis in children.// Clin. Exp. Rheumatol.-1999.-V.17.-n2. -p.245-250.

91. Chung K.F. Leukotriene receptor antagonists and biosynthesis inhibitors: potential breakthrough in asthma therapy. // Eur . Respir . J. 1995; 8 ; 120313.

92. Clark DJ-, Clark R.A., Lipworth B.J.Adrenab suppression- with inhaled budesonide and fluticasone propionate diven by large volume spacer to asthmatic children/ // Thorax.-1996.-v.51.-p.941-943.

93. Detrina D., Loro M.L., Sayre J., Kaufman F., Gilsanz V. Childhood bone measurements predict values at young adulthood. Bone 1998 23 : p.228.

94. Devoy M. Use of inhaled corticosteroids in children. // Archives of Disease in Childhood.-2003.-v.88.-p.461.

95. Djukanovic R., Wilson J.M., Britten Y.M. et al. Effects of inhaled corticosteroid on airway inflammation and symptoms of asthma. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992; 145 : 699-774.

96. Doull I.J. The effect of asthma and its treatment on growth. // Archives of Disease in Childhood.-2004.-v.89.-p.60-63.

97. Dworski R., Fitzgeraid GA., Oates JA., Sheller JR. Effect of oral prednisone on airway inflammatory mediators in atopic asthma. // Am J Respir Crit Care Med. 1994; 149 : 953-9.

98. Ellis K.J, Shypailo R.J, Hardin DS, et. al. Z-score prediction model for as-sessment of bone mineral content in pediatric diseases // J. Bone Miner Res.-2001.- v. 16.- №9.-p. 1658-64.

99. English AF., Neate MS., Guint DJ., Sareen M. Biological activities of corticosteroids used in asthma. // Am J Respir Crit Care Med. 1994; 149 : A212.

100. Ford MA, Turner L, Di Brezzo R, Cho HK. Bone densitometry in assessment of bone mineral density. // J. Ark Med Soc 2001.- v.98.- 3.-p.86-8.

101. Global Initiative for ASTHMA. NATIONAL INSTITUTE of HEALTH. National Heart, Lung and Blood Institute. Publication Number 95-3659. Junuary, 1995.

102. Gregson R.K., Rao R., Murrills A.J. et al. Effect of inhaled corticosteroids on bone mineral density in-childhood" asthma : comparison of fluticasone propionate with beclomethasone dipropionate. // Osteoporos Int.-1998.-v.8.-p.418-422.

103. Harding S.M. The human pharmacology of fluticasone propionate. Respir. Med. 84 (Suppl A ) : 25-29, 1990.

104. Heaney RP. Calcium, bone health, and osteoporosis.// Bone and Miner. Res.-1986.-v.4.-255-301.

105. Hightower L. Osteoporosis pediatric disease with geriatric conceguences. // Orthop. Nurs.-2000.-vl5.-n.5.-p.59-62.

106. Heinonen A, Sievanen H, Kannus P, et al. High-impact exercise and bones of growing girls a 9-month controlled trial.// Osteoporos. Int.-2000.-v.l 1.-n.-12.-p.1010-1017.

107. Hochhaus G., Mollmann H., Derendorf H., Gonzalez-Rothi RJ. Pharmacokinetic / pharmacodynamic aspects of aerosol therapy using glucocorticoids as a model. // J Clin Pharmacol. 1997; 37 : 881-92.

108. Hogger P., Bonsmann U., Rohdewald P. Efflux of glucocorticoids from human lung tissue to human plasma in vitro. // Eur Respir J. 1994; 7 : 382s.

109. Janson-Bjerklie S., Fahy J., Geaghan S., Golden J. Disappearance of eosinophils from bronchoalveolar lavage fluid after patient education and high-dose inhaled coryicosteroids: a case report. // Heart Lung. 1993: 22(3) : 235-8.

110. Jeffery P.K., Godfrey W.,Adelroth E., Nelson F., Rogers A., et al. Effects of treatment on airway in flammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 145 : 890-99, 1992.

111. Jennings B.H., Andersson K-E., Johansson S-A. The assessment of the systemic effects of inhaled glucocorticosteroids. The effects of inhaled budesonide with oral prednisolone of calcium metabolism. Eur. J. Clin. Pharmasol. 41 : 11-16, 1991b.

112. Johnson M. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inhaled glucocorticoids. // J Allergy Clin Immunol. 1996; 97 : 169-76.

113. Jones G., Nguen T.V. Association between maternal peak bone mass and bone mass in pubertal male and female children. //J/ Bone Miner. Res/-2000.-v. 15.-n. 10.-p. 1998-2004.

114. Kamada AK., Szefler SJ., Martin RJ., Booshey HA., Chinchilli VM., Dzusen JM., et al. Issues in the use of inhaled steroids . // Am J Respir Care Med. 1996; 153 : 1739-48.

115. Kanis I.A., Johansson H., Oden A., Johnell O.A. MetaAnalysis of Prior Corticosteroid Use and Fracture Risk. // J Bone Miner Res.-2004.-v.19.-№6.-p.893-899.

116. Kewley G.D. Possible association between beclomethasone dipropionate aerosole and cataracts. Aust. Paediatr. J. 16 : 117, 1980.

117. Konig P., Hillman L., Cercantes C. et al.Bone metabolism in children with asthma treated inhaled beclomethasone. // J. Ptdiatr.-1993.-v.122.-p.219-236.

118. Kulak C.A., Bilezikian J.P. Osteoporosis preventive strategies. // Int J Fertil Womens Med.-1998.-v.43.-n.2.-p.56-64.

119. Laitinen L.A., Laitinen A, Haahtela T. Airway mucosal inflammation even in patients with newly diagnosed asthma. // Am Rev Resper Dis 1993; 147: 697-704

120. Le Bourgeois M., Cormier C., Kindermans C. et al. Inhaled beclomethasone and bone metabolism in young asthmatic children a six month study. // J. Allergy Clin. Immunol.-1995.-v.96.-p.565-567.

121. Lindsay R., Meunier P.L. Osteoporosis : review of the evidence for prevention, diagnosis and treatment and costeffectivness analysis. Osteoporosis International 1998 ; 8 ( Suppl 4 ): S1-S88.

122. Lipworth B.J., Wilson A.M. Dose response to inhaled corticosteroids: benefits and risks. // Semin. Respir Crit. Care Med., 1998 ; 19-6: 625-646.

123. Lorenc R.S. Pediatric aspects of osteoporosis. // Pediatr. Pol.-1996.-v.71.-n.2.-p.83-92.

124. MacKenzie C.A., Weinberg E.G., Tabachnik E. et at. A placebo-controlled trial of fluticasone propionate in asthmatic children. // Eur J Paediatr 1993 ; 152 : 856-860.

125. Manalagas S.C., Kousteni S., Jilke K.L. Sex Steroids and Bone. // Endocrin. Socilty, review, 2002.-p.385-409.

126. Marshall D., Johnell O. Et al. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporetic fractures // BMJ.-1996:312:1254-1259.

127. Martinati L.C., Boner A.L. Inhaled corticosteroids in childhood: Risk and benefit. // Riv. Ital. Pediatr.-1995.-v.21. №1.-p. 16-29.

128. Matcovic V. Osteoporosis as a pediatric disease role of calcium and healthy.// J.Rheumatol.- 1992.-v.33.-n4.-p.54-59.

129. Milnes J.R., Cropmton G.K. Beclomethasone dispropionate aerosol and oropharyngeal candidiasis. //Br. Med. J. 1974; 3 : 797-798.

130. Mushtag Т., Ahmed S.F. The impact of corticosteroids on growth and bone health. // Arch. Dis. Child.-2002.-v.87.-p.93-96.

131. Nadasaka Y., Fujita E., Okawa K., Tanaka A., et al. Effect of inhaled steroid on bone metabolism in the treatment of bronchial asthma. Arerugi -Japanese J. of Allergology. 43 (12) : 1398-404, 1994.

132. NassifE., et al. Extrapulmonary effects of maintenance corticosteroid with alternate-day prednisone and inhaled beclomethasone in children with chronic asthma. N. Engl.J.Med. 304 : 71, 1981.

133. Nguyen TV, Maynard LM, Towne B, Roche AF et.al. Sex differences in bone mass acguisition during growth: // J. Clin Densitom.2001.-Summer.-4-№2.-p. 147-57.

134. Ninan TK, Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment and growth. // Arch Dis Child 1992; 67: 703-705.

135. О Neil T.I., Felsenberg D., Varlow J., Cooper C. et al. « The Prevalence of Vertebral Deformity in Euponean Men and Women.» The EVOS-Study. J. В MR. 1997. v. 11.№ 7. p. 1010-1017.

136. Pargent P., Breart G. Epidemiology and risk factor of osteoporosis. //Curr Opin Trends Endocrin. Metab. 2001.-v.l2.-n.l.-p.22-28.

137. Pedersen S. Important issues in childhood asthma. // Ibid.-1996.-v.6, №37.-p.192-198.

138. Pedersen S., Steffensen G., Ekman I., Tonnesson M., Borga O. Pharmacokinetics of budesonide in children with asthma. Eur.J.Clin. Pharmacol. 31 : 579-82, 1987.

139. Phillipps GH. Structure-activity relationships of topically active steroids: the selection of fluticasone propionate. // Respir Med 1990; 84(suppl) : 1923.

140. Prahl P. Adrenocortical suppression following treatment with beclomethasone and budesonide. Clin. Experiment. Allergy 21; 145-6, 1991.

141. Price JF, Weller PH. Comparison of fluticasone propionate and sodium cromoglycate for the treatment of childhood asthma. // Resrir Med 1995; 89: 363-368.

142. Price J.F. Inhaled corticosteroids : chinical relevance of safety measures. // Pediatr. Pulmonol.-1997.- Suppl.l5.-p.40-45.

143. Price JF. Asthma, growth and inhaled corticosteroids. // Respir Med 1993; 87A: 23-26.

144. Rabinovich C.E. Osteoporosis A Pediatric Perspective. // Arthritis Rheumatism.-2004.-v.50.-4.-p-1023-1025.

145. Rude R.R. Magnesium deficiency : a possible risk factor for osteoporosis. In: Nutritional aspects of Osteoporosis. Eds. P. Burckhard. B.Dowson-Hughes, R.P.Heaney. // Academic Press San Diego, San Francisco, New York, Boston, London, 2001.-p.263-271.

146. Saggese G, Baroncelli GI,Bertelloni S. Osteoporosis ih children and adoles-cents: diagnosis, risk factors, and prevention // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001.-v. 14.- №7.-p.833-859.

147. Schonau E Problems of bone analysis in childhood and adolescents // Pediatr. Nephrol. 1998:-12(5):-p.420-429.

148. Selroos O, Halme M. Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic and metered dose inhaler and dry powder inhaler. //Thorax 1991; 46:891-4.

149. Sentongo T.A., Haber B. Progress in the prevention and treatment of osteoporosis in pediatrics. // J. Pediatr. Gastroenterol . Nutr.-1999.-v.28.-n.3.-p.348-349.

150. Sheffer AL. International consensus report on diagnosis and management of asthma. // Clin Exp Allergy 1992; 22 (suppl) : 1-72.

151. Sheffer AL. National Heart Lung and Blood Institute National Asthma Education Programme Expert Panel Report: guidelines for the diagnosis and management of asthma.// J Allergy Clin Immunol 1991; 88:425-534.

152. Silverman M. Inhaled corticosteroids and the growth of lung function of children. // Eur. Respir. J.-2004.-v.23.-p.795-796.

153. Sluis I.M., Kaizer-Schram S.M. Osteoporosis in childhood Bohe density of Children in Health and Diseases. // J. of Pediatric Endocrinology . -2001.-14.-p.817-832.

154. Soyka A., Fairfield P., KlibanakiF. Hormonal Determinants and Disorder of Peak Bone Mass in Children // J.Clinic Endocrinol. Metabolism, 2000,-p.3951-3963.

155. Svendsen U.G. Fluticasone propionate ( a new inhaled steroid ) : clinical developments in mild to moderate abult asthmatics. Eur. Respir. J. (Suppl 10 ); 250s : S924 (Abstract ), 1990.

156. Tato L, Antoniazzi F, Zamboni G. Bone mass formation in childhood and risk of osteoporosis//Pediatr. Med. Chir. 1996:-18(4):-p.373-375.

157. Todd G., Dunlop K., McNaboe J.et al. Growth and adrenal supression in asthmatic children treated with high dose fluticasone propionate. // Lancet.-1996.-v.348.-p.27-29.

158. Toogood JH. Complications of topical steroid therapy for asthma.// Am Rev Respir Dis 1990; 141:89-96.

159. Toogood J.H. et al. Candidiasis and dysphonia complicating beclomethasone treatment of asthma. J.Allergy Clin. Immunol. 65 : 145-53, 1980.

160. Toogood J.H. et al. Effects of does and dosing schedule of inhaled bude-sonide on bone turnover. J.Allergy Clin. Jmmunol. 88 : 572, 1991.

161. Toogood J. H. et al. Use of spacers to facilitate inhaled corticosteroid treat-ment of asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 129 : 723-9, 1984.

162. Toogood J. H., Baslcerville J. and Johansson S.A. Factors accounting for steroid resistance in chronic asthma. Chest 88 (1) : 529, 1985.

163. Toogood J.H., Crilly R.G., Jones G., Nadean J., Wells G.A. Effect of high-dose inhaled budesonide on calcium and phosphate metabolism and the risk of osteoporosis. Am. Rev. Respir. Dis. 138 : 57-61, 1988.

164. Toogood J.H., Lefcoe N.M., Haines D.S.M. et al. A graded dose assessment of the efficacy of beclomethasone dipropionate aerosol for severe chronic asthma. J.Allergy Clin. Immunol. 59 : 298-308. 1977.

165. Toroptsova N., Kovalev V., Ushalcova M. et al. Osteoporosis and osteopenia prevalence in women population of the Moscow redion. // Osteoporosis Int.- 1998.-v.8.-n.3.-p.l9.

166. Van der Sluis IM, de Muinclc Keizer-Schrama SM. Osteoporosis in child-hood: bone density of children in health and disease.// J Pediatr Endjcrinol Metab.-2002.-v. 14.-№7.-p.817-32.

167. Vathenen AS, Knox AJ, Wisniewski A, Tattersfield AE. Time course of change in bronchial reactivity with an inhaled corticosteroid in asthma.// Am Rev Respir Dis 1991; 143:1317-21.

168. Vaz R., Senior В., Morris M., Binkiewich A. Adrenal effects of beclomethasone inhalation therapy in asthmatic children. J. Pediatr 100 : 600-2, 1982.

169. Volovitz B, Amir J, Malik H, Kauschansky A, Varsano I. Growth and pituitary-adrenal function in children with severe asthma treated with inhaled budesonide.//N Engl J Mod 1993; 329:1731-3.

170. Weeks CM, Duax WL, Wolti ME. A comparison of the molecular structures of six corticosteroids.// J Am Chem Soc 1973; 95:2S65-S.

171. Wolthers OD, Pedersen S. Short-term growth during treatment with inhaled fluticasone propionate and beclomethasone diproprionate. //Arch. Dis. Child.-1993.-v.68, №5.-p.673-676.

172. Wolthers O.D., Pedersen S. Controled study of linear growth in asthmatics children during treatment with inhaled glucocorticoids. Pediatr. 89 : 839-42, 1992.

173. Wolthers O.D., Pedersen S. Growth of asthmatic children during treatment with budesonide : a double-blind trialv-British Med. J. 303 : 163-5, 1991.