Оценка индивидуальной эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов в терапии бронхиальной астмы у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Паршуткина, Ольга Юрьевна

• Паршуткина, Ольга Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Паршуткина, Ольга Юрьевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Общая ч&сть. Эпидемиология.

1.2. Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей.

1.3. Место ингаляционных глюкокортикостероидов в терапии бронхиальной астмы.

1.4. Цели терапии пациентов с бронхиальной астмой и возможности их достижения.

1.5. Тяжелая и терапевтически резистентная бронхиальная астма.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка индивидуальной эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов в терапии бронхиальной астмы у детей»

Актуальность темы. Бронхиальная астма (БА) является хроническим заболеванием дыхательных путей и представляет серьезную проблему для здравоохранения во всех странах мира.

Распространенность БА варьирует в различных странах и популяциях, однако среди хронической патологии она является одной из самых частых,и составляет по данным медицинской статистики 4-9 %, а по данным эпидемиологических исследований — до 17 % популяции [Гавалов С.М. и соавт., 1998; Busquest et al., 1996; Dubois et al., 1998; Goren et al., 1997]. В последние годы отмечается неуклонное увеличение распространенности БА во всех странах, в том числе и в России [Геппе Н.А., Каганов С.Ю., 2002]. Ежегодно увеличивается распространенность БА и в детской популяции Санкт-Петербурга: за период с 1993 по 2002 гг. количество зарегистрированных детей с Б А в городе увеличилось в 2,6 раза и составляет 2,4 % [Коростовцев Д.С., 2004]. Увеличение распространенности астмы связано как с истинным ростом количества пациентов в популяции, так и с улучшением диагностики, в первую очередь, легких форм заболевания.

Согласно современным представлениям, патогенетической основой БА является хроническое воспаление дыхательных путей. Вследствие хронического воспалительного процесса формируется гипервосприимчивость бронхов, определяющая развитие бронхиальной обструкции, обратимой под влиянием лечения или спонтанно [Национальная программа., 1997, 2004; G1NA, 2002]. Профилактикой обострений служат ограничение контакта с аллергенами и неспецифическими факторами (триггерами), а также регулярное применение противовоспалительных препаратов — базисная терапия [Балаболкин И.И., 1985; Каганов С.Ю., 1997; Чучалин А.Г., 2001]. Самыми эффективными препаратами для контроля БА в настоящее время являются ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) [GINA, 2002]. Ингаляционные ГКС подавляют воспалительный процесс в дыхательных путях, уменьшают гипервосприимчивость бронхов, предотвращают возникновение симптомов БА [Barnes et al, 1998; Bisgaard, 1999; Pedersen, 1995].

Главным показателем эффективности терапии БА, определенным руководством GINA (2002-2005), является достижение контроля над заболеванием, который подразумевает минимальную выраженность симптомов, минимальную потребность в бронхолитиках короткого действия, отсутствие экстренных обращений за медицинской помощью, отсутствие ограничений в повседневной активности, включая физическую нагрузку, стабильные показатели пиковой скорости выдоха (ПСВ), отсутствие побочных эффектов от проводимой терапии. Данные масштабных международных опросов пациентов свидетельствуют, что, в целом, только у 5 % пациентов достигнут контроль заболевания, соответствующий критериям GINA [AIRE, 1999; Asthma in America, 1998]. В последние годы обсуждается вопрос о возможностях противовоспалительных лекарственных средств в решении основной задачи терапии — контроле БА [Bateman et al., 2001, 2004].

Тяжелая БА наиболее сложна и наименее предсказуема в своем течении [Чучалин А.Г., 2002]. Особую группу среди пациентов с тяжелой БА составляют те, у которых адекватно проводимая терапия не приводит к достижению контроля над течением заболевания. Именно в группе больных с терапевтически резистентным течением астмы имеется наибольший риск тяжелых приступов, вызовов бригад скорой медицинской помощи, госпитализаций (в том числе в отделения интенсивной терапии) и летальных исходов. Большинство авторов отмечает гетерогенность группы тяжелой БА [Ayres et al., 1998; Difficult/therapy-resistant asthma, 1999]. Отсутствие однозначных данных о характеристике пациентов, возможных патогенетических вариантах этой формы заболевания не позволяет в настоящее время сформулировать терапевтические подходы. Именно поэтому эксперты GINA выделяют изучение тяжелой, плохо поддающейся терапии астмы в одно из перспективных направлений научно-практических исследований.

Цель исследования. Оценить возможности долгосрочной противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами в достижении оптимального контроля бронхиальной астмы у детей с помощью комплекса кли-нико-функциональных методов и выделить группу пациентов с терапевтически резистентным течением заболевания.

Задачи исследования. Для выполнения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Разработать детализированную комплексную шкалу оценки клинических и функциональных показателей, характеризующую степень контроля бронхиальной астмы у детей.

2. Выделить и проанализировать группы пациентов с различным ответом на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами; выявить клинико-анамнестические и лабораторные данные, позволяющие прогнозировать ответ на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами.

3. Оценить возможности ступенчатого усиления базисной терапии в достижении оптимального контроля бронхиальной астмы.

4. Выделить и проанализировать группы пациентов с терапевтически резистентным и стероид резистентным течением бронхиальной астмы.

Положения, выносимые на защиту.

1. Использование комплексной клинико-функциональной оценки течения бронхиальной астмы позволяет констатировать низкий уровень контроля заболевания в популяции детей, получающих ингаляционные глюкокор-тикостероиды. S

2. Постановка в качестве цели терапии достижения отличного/хорошего контроля бронхиальной астмы дает возможность улучшить течение заболевания у большинства пациентов.

3. Метод ступенчатого усиления базисной терапии позволяет выделить группу пациентов с терапевтически резистентной бронхиальной астмой.

4. Проведение курса терапии системными глюкокортикостероидами может быть рекомендовано для верификации стероид резистентного течения бронхиальной астмы у детей.

5. Анализ клинико-анамнестических и лабораторных данных у пациентов с различным ответом на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами позволяет выявить особенности терапевтически резистентной бронхиальной астмы и факторы риска ее формирования.

Научная новизна работы. Впервые в отечественной педиатрической практике детализированы и апробированы комплексные критерии контроля БА у детей с учетом совокупности клинических и функциональных параметров.

Впервые проведен анализ возможностей долгосрочной базисной терапии в достижении полного контроля среднетяжелой и тяжелой БА у детей. Показано, что при применении современных схем ступенчатого усиления объема фармакотерапии у части пациентов невозможно достичь отличного/хорошего и даже удовлетворительного контроля заболевания.

Впервые проведен анализ терапевтически резистентного течения БА у детей; выявлены факторы, предрасполагающие к плохо контролируемому течению БА.

Впервые выделена группа пациентов со стероид резистентным течением БА на основании результатов лечебно-диагностического теста — курса терапии системными глюкокортикостероидами.

Практическая значимость работы. Полученные результаты могут быть использованы в работе детских поликлиник, детских консультативнодиагностических центров, специализированных (аллергологическое, пульмонологическое) и соматических отделений стационаров.

Разработанные критерии контроля астмы позволяют комплексно и объективно оценивать результаты противовоспалительной терапии, особенно на этапах ее пересмотра.

Представленные данные индивидуального многолетнего подбора объема базисной терапии ориентируют врача на постановку основной цели терапии — достижение «полного контроля» астмы, которое возможно у многих пациентов. .

Результаты анализа группы больных с терапевтически резистентной астмой могут быть использованы практическим врачом для раннего выявления и коррекции факторов риска неблагоприятного ответа на терапию иГКС, а также в выборе оптимальной индивидуальной тактики ведения наиболее сложных пациентов.

Диагностический тест с применением курса системных глюкокортикостероидов позволяет врачу провести дифференциальный диагноз между стероид чувствительной и стероид резистентной формами БА.

Внедрение в практику. Представленные в работе материалы внедрены в работу с больными Б А в детской аллергологической и пульмонологической службах Санкт-Петербурга. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре аллергологии и клинической фармакологии ФПК и 1111 СПбГПМА.

Материалы диссертационной работы доложены на 11 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (М., 2001), 12 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (М., 2002), XI Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (М., 2004), III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (М., 2004), научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии - врачу общей практики» (XI Булатовские чтения) (СПб., 2006).

Проведенная работа является разделом НИР кафедры аллергологии и клинической фармакологии ФПК и ПП СПбГПМА (шифр темы 04508; номер госрегистрации 01870055394).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Личный вклад автора. Автором произведены: планирование диссертации, разработка формализованного информационного бланка (ФИБ). Доля участия автора в сборе информации около 90 %, а в анализе и обобщении материала — 100 %. Лабораторные исследования выполнены совместно со специалистами Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. академика И. П. Павлова.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения полученных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 20 рисунками и 36 таблицами. Список литературы содержит 166 источников, в том числе 122 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Паршуткина, Ольга Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Дозозависимый эффект ингаляционных глюкокортикостероидов имеет выраженную индивидуальную вариабельность, которая обусловлена индивидуальной чувствительность к регулирующему влиянию глюкокортикосте-роидных гормонов и гетерогенностью бронхиальной астмы.

2. Использование разработанных критериев контроля бронхиальной астмы, учитывающих комплекс клинических и функциональных параметров, позволяет выявить, что в обследованной популяции детей, больных бронхиальной астмой, получающих терапию ингаляционными глюкокортикостероидами, только третья часть пациентов (33,8 %) достигает оптимального контроля заболевания, и почти половина (47,5 %) - не контролирует его.

3. Ступенчатое усиление противовоспалительной терапии дает возможность значительно улучшить контроль бронхиальной астмы у большинства пациентов, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды, однако отличный/хороший контроль, по нашим данным, может быть достигнут лишь у 66,2 % детей.

4. Сохранение неудовлетворительного контроля бронхиальной астмы на фоне терапии высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов и длительно действующими адреномиметиками позволяет констатировать терапевтически резистентное течение заболевания у 21,3 % обследованных пациентов из группы больных среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, нуждающихся в терапии ингаляционными глюкокортикостероидами.

5. Выявить пациентов со стероид резистентным течением бронхиальной астмы позволяет двухнедельный курс терапии системными глюкокортикостероидами в дозе 20 мг по преднизолону у детей до 12 лет и 40 мг - старше 12 лет. Стероид резистентная бронхиальная астма зафиксирована у 7,5 % больных, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды.

6. Факторами риска неблагоприятного ответа на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами являются: наличие атопического дерматита, ранний дебют атопического дерматита, проявления поллиноза, аллергические реакции на профилактические прививки, отсутствие подтвержденного результатами аллергообследования атопического механизма заболевания, длительность бронхиальной астмы более 10 лет, длительность промежутка времени между дебютом бронхиальной астмы и назначением ингаляционных стероидов 5 лет и более, сопутствующая эндокринная патология.

7. Изучение гомеостаза глюкокортикостероидных гормонов выявляет снижение содержания суммарных 11-ОКС в плазме крови детей, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды, наиболее выраженное в группе пациентов, резистентных к высоким дозам препаратов. Отрицательные корреляционные связи между уровнем 11-ОКС плазмы крови и длительностью бронхиальной астмы, длительностью терапии и дозой ингаляционных глюкокортикостероидов свидетельствуют о чувствительности данного метода в оценке функционального состояния надпочечников у детей, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды. Более низкие величины кортизолопоглощения лимфоцитов периферической крови у пациентов, нестабильных на высоких дозах ингаляционных глюкокортикостероидов свидетельствуют о снижении чувствительности клеток-мишеней пациентов этой группы к регулирующему действию глюкокортикостероидных гормонов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для достоверной оценки степени контроля бронхиальной астмы у каждого пациента необходимо использовать комплекс клинических и функциональных методов исследования, особенно на этапах пересмотра терапии. Нами предложен и апробирован вариант комплексной оценки течения заболевания, включающий 13 признаков.

2. Достижение отличного/хорошего контроля бронхиальной астмы следует формулировать в качестве основной цели терапии заболевания.

3. Повышение дозы ингаляционного глюкокортикостероида до высокой целесообразно у каждого пациента, не достигшего отличного/хорошего контроля бронхиальной астмы на низких/средних дозах с целью улучшения контроля заболевания, выявления индивидуального дозозависимого порога эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов и объективного отбора больных, нуждающихся в комбинированной терапии.

4. Оценка и, по возможности, своевременная коррекция факторов риска неблагоприятного ответа на терапию ингаляционными глюкокортикостерои-дами необходима на ранних этапах развития бронхиальной астмы. Это может являться профилактикой формирования терапевтически резистентных форм заболевания.

5. Курс терапии системными глюкокортикостероидами может быть рекомендован с лечебной целью - для стабилизации течения бронхиальной астмы у терапевтически резистентных пациентов, и с диагностической целью — для выделения группы стероид резистентных больных.

6. Пациенты с терапевтически резистентным и, особенно, стероид резистентным течением бронхиальной астмы требуют наиболее тщательного мониторинга состояния и дальнейшего поиска наиболее эффективных методов контроля заболевания. „

Изучение гомеостаза глюкокортикостероидных гормонов и чувствительности к ним клеток-мишеней является перспективным методом прогнозирования ответа на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами и требует дальнейшего изучения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Паршуткина, Ольга Юрьевна, 2006 год

1. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. — М.: Медицина, 1985. — 176 с.

2. Гавалов С.М., Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н. Клинико-эпидемиологические параллели и вопросы гиподиагностики бронхиальной астмы у детей // Аллергология. — 1998. — №2. — С. 8-14.

3. Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Бунатян А.Ф. и соавт. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей // Пульмонология. — 1999. — № 4. — С. 71-76.

4. Геппе Н.А., Каганов С.Ю. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» и ее реализация // Пульмонология. — 2002. — № 3. — С. 38-42.

5. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — М.: Фармарус принт, 1998. —251 с.

6. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. — Ленинград: Медицина, 1974. —399 с.

7. Емельянов А.В., Федосеев Г.Б., Сергеева Г.Р. и др. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга // Аллергология. — 2002. — №2. — С. 10-15.

8. Зисельсон А.В. Гетерогенность бронхиальной астмы у детей. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — Л., 1985. — 34 с.

9. Каганов С.Ю. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 1999. — 366 с.

10. Камаев А.В., Коростовцев Д.С. Клинико-функциональная характеристика детей-инвалидов по бронхиальной астме. В сб.: Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Вып. 3, 2003. — С. 185-189.

11. Камаев А.В., Паршуткина О.Ю., Коростовцев Д.С. Факторы риска тяжелой бронхиальной астмы у детей // Аллергология. — 2005. — № 1. — С. 3-8.

12. Коростовцев Д.С. Клиническое обоснование лечебной тактики как основа повышения эффективности системы оказания помощи детям с бронхиальной астмой. Автореферат дис . докт. мед. наук. — СПб, 2004. — 63 с.

13. Коростовцев Д.С., Камаев А.В., Аракелян P.H. и др. Атопический статус детей-инвалидов по БА // Аллергология. — 2003. — № 4. — С. 13-17.

14. Коростовцев Д. С., Макарова И.В. Мониторинг функции внешнего дыхания — оптимальный метод диагностики степени тяжести бронхиальной астмы у детей и контроля за ее лечением // Аллергология. — Д998. — № 1. —С. 22-26.

15. Коростовцев Д.С., Макарова И.В. Определение степени тяжести бронхиальной астмы у детей (к материалам Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика») // Аллергология. — 1998. — № 1. —С. 17-21.

16. Мамаев Н.Н. Использование серебрения цистронов рибосомной РНК для комплексной оценки гемопоэза при заболеваниях крови / Метод. Рекомендации. СПбГМУ им.ак. И.П.Павлова. —1998. — СПб. — 11с.

17. Национальная программа., 2004. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". М., 2004. — 46 с.

18. Нишева Е.С., Кириллов М.А., Арутюнян И.В. Стероид-резистентная бронхиальная астма. СПб, 1999. — 41 с.

19. Огородова Л.М., Кобякова О.С., Петровский Ф.И. и др. «Global asthma control»: возможно ли достижение целей терапии? (Результаты исследования в группе больных среднетяжелой бронхиальной астмой) // Аллергология.—2001.—№*1.—С. 15-20.

20. Огородова Л.М., Кобякова О.С., Петровский Ф.И. и др. Новые подходы к ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой // Аллергология. — 2002. — № 1. — С. 3-12.

21. Огородова Л.М. Тяжелая бронхиальная астма у детей // Consilium medicum.—2001 (Приложение). — С. 25-33.

22. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Коростовцев Д.С. и др. Тяжелая бронхиальная астма у детей: результаты многоцентрового национального исследования НАБАТ // Аллергология. — 2004. — № 2. — С. 3-9.

23. Петров В.И., Смоленов И.В., Аликова О.А., Смирнов Н.А. Эффктив-ность комбинированной терапии тяжелой бронхиальной астмы у детей // Аллергология. — 2000. — № 2. — С. 17-22.

24. Резник И.Б. Генетические механизмы развития бронхиальной астмы // Аллергология.— 1998. —№ 1. —С. 8-12.

25. Смирнов Н.А., Смоленов И.В. Бронхиальная астма в Центральной и Восточной Европе: представления больных и реальная клиническая практика (результаты исследования AIR СЕЕ) // Аллергология. — 2001.4. —С. 3-9.

26. Трофимов В.И. Особенности формирования бронхообструктивного синдрома у больных бронхиальной астмой при нарушении гормонального гомеостаза. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — JL, 1991. — 32 с.

27. Трофимов В.И. Глюкокортикоидная зависимость и резистентность // В кн.: «Бронхиальная астма» под ред. Федосеева Г.Б. — СПб: Медицинское информационное агенство, 1996. — С. 161-164.

28. Трофимов В.И., Долгодворов А.Ф., Шапорова H.JI. Роль изменений эндокринной системы в формировании обструкции бронхов // В кн.: «Бронхиальная астма» под ред. Федосеева Г.Б. — СПб: Медицинское информационное агенство, 1996. — С. 70-77.

29. Хаитов P.M., Jlycc Л.В., Арипова Т.У. и др. Распространенность симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодермато-зов у детей по критериям ISAAC. // Аллергия, астма и клинич. иммунол. —1998. — № 9. — С. 5,8-69.

30. Черняев А.Л., Гродова О.М., Самсонова М.В., Зашихин А.Л. Морфология и цитология бронхиальной астмы. // В кн.: «Бронхиальная астма» п/ред. Чучалина А.Г. в 2 томах. Т.1. — М.: Агар, 1997. — С. 10-52.

31. Черняк Б.А. Небронходилятаторные эффекты сальметерола // Аллергология. — 1999. — № 1. — С. 37-42.

32. Черняк Б.А., Воржева И.И. Новый этап комбинированной терапии бронхиальной астмы. Серетид: клиническая эффективность и безопасность // Аллергология. — 2000. — № 1. — С. 32-39.

33. Чучалин А.Г., Антонов Н.С., Сахарова Г.М. и соавт. Метод оптимизации антиастматической терапии. — М: Уневерсум Паблишинг, 1997. — 56 с.

34. Чучалин А.Г., Черняк Б.А., Медникова О.Б., Беда М.В. Эффективность сочетанного применения флутиказона пропионата и сальметерола при 18-месячной терапии больных стероид зависимой бронхиальной астмой // Пульмонология. — 1998. — № 3. — С. 64-70.

35. Чучалин А.Г. Тяжелая бронхиальная астма // Рус. Мед. журнал. — 2000.1. Т. 8, № 12. — С. 482-486.

36. Чучалин А.Г. Стратегия профилактики аллергии и бронхиальной астмы. // Астма. Ru. — 2001. — №0. — С. 2-5.

37. Шапорова H.JT. Механизмы формирования и методы коррекции корти-золзависимости и стероидрезистентности у больных бронхиальной астмой. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — СПб., 2003. —с. 34.

38. Шапорова Н.Л., Трофимов В.И. Глюкокортикоидные гормоны и их недостаточность при аллергическом воспалении // Аллергология. — 2000.3. —С. 24-28.

39. Adcock I.M., Lane S.J., Brown С.А. et al. Abnormal glucocorticoid receptor/AP-1 interaction in steroid resistant asthma // J. Exp. Med. — 1995.1. Vol. 182. —P. 1951—1958.

40. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long-term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. // Respir. Med. — 1994. — Vol. 88. — P. 373-381.

41. AIRE, 1999. Asthma insights and reality in Europe: Executive summary. Available at:http://www.asthma.ac.psiweb.com/executive/mnexecsummaryindex/html.

42. Allen D.B., Bronsky E.A., LaForce C.F. et al. Growth in asthmatic children treated with fluticasone propionate. Fluticasone Propionate Asthma Study Group //J. Pediatr. — 1998. — Vol. 132,№3,Pt. 1.— P. 472-477.

43. Allen D.B., Mullen M.L., Mullen B.A. A meta-analysis of effect of oral and inhaled corticosteroids on growth. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1994. — Vol. 93, №6. —P. 967-976.

44. Approaches to the Difficult-to-Treat Patient. Symposium held during the American College of Allergy, Asthma and Immunology Annual Meeting, November 10-15, 1995. Available at: http://www.macmcm.com/acaai/acaai95-02.htm

45. Asthma in America, 1998. Asthma in America survey: Executive summary. Available at: http://www.asthmainamerica.com/execsumover.htm.

46. Ayres J.G., Miles J.F., Barnes P.J. Brittle asthma // Thorax. — 1998. — Vol. 53, —P. 315-321.

47. Balson B.M., Kravitz E.K., McGeady S.J. Diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux in children and adolescents with severe asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 1998. — Vol. 81. — P. 159-164.

48. Barnes N.C. Safety of high-dose inhaled corticisteroids // Respir. Med. — 1993. — Vol. 87, Suppl. A. — P. 27-31.-15358. Barnes P.J., Adcock I.M. Steroid resistance in asthma // Q. J. Med. — 1995.1. Vol. 88. —P. 455-468.

49. Barnes P.J., Pedersen S. Efficacy and safety of inhaled corticisteroids in asthma // Amer. Rev. Respir. Dis. — 1993. — Vol. 148, № 4, Pt. 2. — P. 126.

50. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticisteroids in asthma. New developments // Am. J. Respir. Crit. Care Med.1998. —Vol. 157. —P. 1-53.

51. Barnes P.J. Theophylline: new perspectives on an old drug // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 167. — P. 813-818.

52. Barnes P. J. Corticosteroid Resistance in Airway Disease // The Proceedings of the American Thoracic Society. — 2004. — Vol. 1. — P. 264-268.

53. Bateman E., Bousquet J., Braunstein G.L. Is overall asthma control being achieved? A hypothesis-generating study // Eur. Respir. J. — 2001. — Vol. 17, №4. — P. 589-595.

54. Bateman E., Boushey H. A., Bousquet J. et al. Can guideline-defined asthma control being achieved? The gaining optimal asthma control study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2004. — Vol. 170 —P. 836-844.

55. Bateman E. Simplifying asthma treatment // ICC. — Berlin, 1999. — 174 p.

56. Bisgaard H., Gillies J., Groenewald M., Maden C. The effect of inhaled fluticasone propionate in the treatment of young asthmatic children: a dose comparison study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — Vol. 160. — P. 126-131.

57. Bolton P.B., Lefevre P., Mc Donald D.M. Salmeterol reduces early- and late-phase plasma leakage and leukocyte adhesion in rat air-ways // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — Vol. 155, № 4. — P.1428-1435,

58. Boulet L.P., Turcotte H., Boulet M. et al. Effects salmeterol on chronic and allergen-induced airway inflammation in mild allergic asthma // Internat. Respir. Forum. — London, 1997. — Vol. 3. — P. 89.

59. Bousquet J., Bateman E., Boushey H. et al. The effect of oral corticosteroids and high-dose combination therapy on achieving control of refractory asthma //J. Allergy Clin. Immunol.—2004.—Vol. 113, Suppl. 1. —P. 113.

60. Bray P.J., Cotton R.G. Variations of the human glucocorticoid receptor gene (NR3C1): Pathological and in vitro mutations and polymorphisms // Hum. Mutat. —2003. —Vol.21. —P. 557-568.

61. British Guideline., 2003. British Guideline on the Management of Asthma // Thorax. — 2003. — Vol. 58, Suppl I. — P. 1-92.

62. Busquets R.M., Anto J.M., Sunyer J. et al. Prevalence of asthma-related symptoms and bronchial responsiveness to exercise in children aged 13-14 yrs in Barcelona, Spain. // Eur. Respir. J. — 1996. — Vol.9. — P. 2094-2098.

63. Busse W., Chervinsky P., Condemi J. Budesonide delivered by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adult patients with chronic asnhma // J. Allergy Clin. Immunol. — 1998. — Vol. 101. —P. 457-463.

64. Call R.S., Ward G., Jackson S., Platts-Mills T.A. Investigating severe and fatal asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 1994. — Vol. 94. — P. 10651072.

65. Canadian asthma., 1999. Canadian asthma consensus report, 1999 // CMAJ. —1999. —Vol. 161, Suppl 11. —P. 1-62.

66. Castro A.C., Dang L.C., Soucy F. et al. Novel IKK inhibitors: beta-carbolines // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2003. — Vol. 13. — P. 2419-2422.

67. Chan M.T., Leung D.Y., Szefler S.J. et al. Difficalt-to-control asthma: clinical characteristics of steroid-insensitive asthma // J. Allergy Clin. Immunology. — 1998.—Vol. 101 — P. 594-601.

68. Chetta A., Forrest A. Airways remodeling is a distinctive feature of asthma and related to severity of disease // Chest. — 1997. — Vol. 111. — P. 852857.

69. Christodoulopoulos P., Leung D.Y., Elliot M.W. et al. Increased number of glucocorticoid receptors-expressing cells in the airways in fatal asthma // J. Allergy Clin. Immunology. — 2000. —Vol. 106 — P. 479-484.

70. Chung K.F., Barnes P.J. Cytokins in asthma // Thorax. — 1999. — Vol. 54.1. P. 825-857.

71. Connett G.J., Warde C., Wooler E., Lenney W. Use of budesonide in severe asthmatics aged 1-3 years // Arch. Dis. Child. — 1993. — Vol.69. — P.351-355.

72. Corren J., Adinoff A.D., Buchmeier A.D. et al. Nasal beclomethasone prevents the seasonal increase in bronchial responsiveness in patients with allergic rhinitis and asthma // J. Allergy clin. Immunol. — 1992. — Vol. 90.1. P. 250-256.

73. Crowley S., Hindmarsh P.C., Mathews D.R., Brook C.G. Growth and the growth hormone axis in prepubertal children with asthma // J. Pediatr. — 1995. —Vol. 126, № 2. — P. 297-303.

74. Davies В., Broocs G., Devoy M. The efficacy and safety of salmeterol compared to tteophylline: meta-analysis of nine controlled studies // Respir. Med. — 1998. — Vol. 92, № 3. — P. 256-263.

75. De Moor P., Heyns W. Cortisol binding affinity of plasma transcortin (CBA) as studied by competitive adsuption // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1968. — Vol. 28, №9. —P. 1281-1286.

76. Difficult/therapy-resistant asthma, 1999. Difficult/therapy-resistant asthma. ERS Task Force on Difficult/therapy-resistant asthma // Eur. Respir. J. — 1999. —Vol. 13. —P. 1198-1208.

77. Djukanovich R., Wilson J.W., Britten K.M. et al. Effect of an inhaled corticosteroid on airway inflammation and symptoms in asthma. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1992. — Vol. 145 — P. 669-674.

78. Eickelberg O., Roth M., Lorx R. et al. Ligand-independent activation of the glucocorticoid receptor by B2-adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells // J Biol Chem. — 1999. — Vol. 274. —P. 1005-1010.

79. European Allergy White Paper. — Brussels: The USB Institute of Allergy, 1997. —117 p.

80. Ferguson A.C., Spier S., Manjra A. et al. Effecacy and safety of high-dose inhaled steroid in children with asthma: a comparision of fluticasone propionate with budesonide // J. Pediatr. — 1999. — Vol.134, № 4 — P. 422427.

81. GINA, 2002. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (русский перевод). М.: Атмосфера, 2002. — 160 с.

82. GINA, 2003. Global Initiative for asthma. Global Strategy for asthma management and prevention. — 2003. — http//www.ginasthma.com. — 197 P

83. Goren Al, Hellmann S. Has the prevalence of asthma increased in children? Evidence from a long term study in Israel. // J. Epidemiol. Community Health. — 1997. — Vol.51 — P.227-232.

84. Guidelines for Managing Asthma in Children, AAAAI, NAEPP, NHLB Institute, 1999. — 36 p.

85. Gustafsson P.M., Kjellman N.I., Tibbling L. Oesophageal function and symptoms in moderate and severe asthma // Acta. Paediatr. Scand. — 1986.1. Vol.75. —P. 729-736.

86. Hearing.D., Norman M., Smyth C. et al. Wide variation in lymphocyte steroid sensitivity among healthy human volonters // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999 — Vol. 84. — P. 4149-4154.

87. Holloway J.W., Beghe В., Holgate S.T. The genetic basis of atopic asthma // Clin. Exp. Allergy. — 1999. Vol. 29. — P. 1023-1032.

88. Hopkin, 1999. Хопкин Ю.М. Причины атопии // Аллергология. — 1999. —№3. —С. 3-6.

89. Норр R.J., Degan J.A., Phelan J. et al. Cross-sectional study of bone density in asthmatic children // Paediatr. Pulmon. — 1995. — Vol. 20. — P. 189-192.

90. Howell W., Black D. Controlled silver staining of nucleolus organizations with protective colloidal developer. // Experienta (Basel). — 1980. — Vol. 36. —P.1014-1015.

91. Irusen E., Matthews J.G., Takahashi A. et al. P38 Mitogen-activated protein kinase-induced glucocorticoid receptor phosphorylation reduces its activity: role in steroid-insensitive asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 2002. — Vol. 109. —P. 649-657.

92. Irwin R.S., Curley F.J., French C.L. Difficult-to-control asthma. Contributing factors and outcome of a systematic management protocol // Chest. — 1993. — Vol. 103. —P. 1662-1669.

93. Jatakanon A., Hasuf C, Maziak W. Neutrophilic inflammation in severe persistent asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — Vol. 160, № 5. —P. 1532-1539.

94. Jenkins H., Cherniack R., Szefler S.J. et al. A comparison of the clinical characteristics of children and adults with severe asthma // Chest. — 2003. — Vol. 124. —P. 1318-1324.

95. Kalberg J.C., Yancey S., Emmett A.H. et al. A comparison of salmeterol versus zafirlucast in patients using inhaled corticosteroids // J. Allergy Clin. Immunol. —1999. — Vol. 103, Suppl. — P. 229.

96. Keeley D.J., Neill P., Gallivan S. Comparison of the prevalence of reversible airways obstruction in rural and urban Zimbabwean children. // Thorax. — 1991. —Vol.46 —P.549-553.

97. Konig P., Hilman L., Cervantes С et al. Bone metabolism in children with asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate // J. Pediatr — 1993. — Vol. 122. — P. 219-226.

98. Lai C., de Guia T.S., Kim Y. et al. Asthma control in the Asia-Pacific region: The Asthma Insights and Reality in Asia Pacific Study // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — Vol. 111. — P 263-268.

99. Lee J.C., Kumar S., Griswold D.E. et al. Inhibition of p38 MAP kinase as a therapeutic strategy // Immunopharmacology. — 2000. — Vol. 47. — P. 185—201.

100. Lemanske R.F. Inflammatory events in asthma: An expanding equation // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 105, № 6. — P. 264-269.

101. Leung L.,Bloom J. Update on glucocorticoid action and resistance // J. Allergy Clin. Immunology. — 2003, № 1. — P. 3-22.

102. Leung D., Spahn J., Szefler S. Immunologic basis and management of steroid-resistant asthma // Allergy Asthma Proc. — 1999. — Vol. 20. — P. 914.

103. Lock S.H., Kay A.B., Barnes N.C. Double-blind, placebo-controlled study of cyclosporin A as a corticosteroid-sparing agent in corticosteroid-dependent asthma//Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1996.— Vol. 153. —P. 509-514.

104. Масек V., Soru J., Korpriva S., Marin J. Persistent adenoviral infection and chronic airway obstruction in children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1994.—Vol. 150. —P. 7-10.

105. Martin M.E., Grunstein M.M., Larsen G.L. The relationship of gastroesophageal reflux to nocturnal wheezing in children with asthma // Ann. Allergy. — 1982. — Vol. 49. — P. 318-322.

106. McCown C., Neville R.G., Thomas G.E. et al. Effect of asthma and its treatment on grow: four year follow up of cohort of children from general practices in Tayside, Scotland // BMJ. — 1998. — Vol. 316. — P. 668-672.

107. McNally P.A., White M.V., Kaliner M.A. Sinusitis in an allergists's office: Analysis of 200 consecutive cases // Allergy Asthma Proc. — 1997. — Vol. 18. —P. 169-175.

108. De Moor P., Heyns W. Cortisol binding affinity of plasma transcortin (CBA) as studied by competitive adsorption. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1968. — Vol. 28, №9. p. 1281-1286.

109. Nelson H.S. The importance of allergens in the development of asthma and the persistence of symptoms // J. Allergy clin. Immunol. — 2000. — Vol. 105. —P. 628-632.

110. Nierop G., Gijzel W.P., Bel E.H. et al. Auranofin in the treatment of steroid dependent asthma: a dofible blind study // Thorax. — 1992. — Vol. 47. — P. 349-354.

111. Ninan Т.К., Russel G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment and grow // Arch. Dis. Child. — 1992. — Vol. 67. — P. 703-705.

112. Oliveira C.A., Sole D., Naspitz C.K. et al. Improvement of bronchial hyperresponsiveness in asthmatic children treated for concomitant sinusitis // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 1997. — Vol. 79. — P. 70-74.

113. Omran M, Russell G. Continuing increase in respiratory symptoms and atopy in Aberdeen schoolchildren. // BMJ. — 1996. — Vol.312 — P. 34-39.

114. Ownby D.R., Peterson X.E., Johnson C.C. Factors related to methacholine airway responsiveness in children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 1611. —P. 717-720.

115. Pedersen В., Dahl R., Karlstrom R. et al. Eosinophil and neutrophil activity in asthma in a one-year trial with inhaled budesonide. The impact of smoking // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1996.— Vol. 153. —P. 1519-1529.

116. Pedersen S., Hansen O.R. Budesonide treatment of moderate and severe asthma in children: A dose-response study // J. Allergy Clin. Immunology. — 1995. — Vol. 95. — P. 29-33.

117. Pedersen S. Do inhaled corticosteroids inhibit growth in children? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 164. — P. 521-535.

118. Priftanji A. V. Asthma and allergy in Albania. // European Journal of Allergy and Clinical Immunology — 1999. — Vol.54 — P. 1042-1047.

119. Price J. The role of inhaled corticosteroids in children with asthma // Arch. Dis. Child. — 2000. — Vol. 82, Suppl 2 — P. 10-14.

120. Ranganathan S.C., Payne D.N., Jaffe A. et al. Difficult asthma: defining the problems // Pediatr. Pulmonol. — 2001. — Vol. 31. — P. 114-120.

121. Rao R., Gregson R.K., Jones A.C. et al. Systemic effects of inhaled corticosteroids on growth and bone turnover in childhood asthma: a comparison of fluticasone with beclomethasone // Eur. Respir. J. — 1999. — Vol. 13. —P. 87-94.

122. Ray A.S., Prefontaine K.E., Ray P. Anti-inflammation: direct physical association and functional antagonism between transcription factor NF-KB and glucocorticoid receptor // Chest. — 1995. — Vol. 107, № 3, Suppl. — P. 139.

123. Rencken I., Patton W., Brasch R. Airway obstruction in pediatric patients. From Group to BOOP // Radiol. Clin. North. Amer. — 1998. — Vol. 36. — — P. 175-187.

124. Robinson D., Campbell D., Durham S. et al. Systematic assessment of difficult — to treat asthma // Eur. Respir. J. — 2003. — Vol. 22. — P. 478483.

125. Roth M., Johnson P.R., Rudiger J.J. et al. Interaction between glucocorticoids and B2 agonists on bronchial airway smooth muscle cells through synchronised cellular signaling // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 12931299.

126. Soler M., Matz J., Townley R. et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics // Eur. Respir. J. — 2001. — Vol. 18. — P. 254-261.

127. Stephan V., Kuehr J., Seibt A. et al Genetic linkage of HLAclass II locus to mite-specific IgE immune responsiveness // Clin. Exp. Allergy. — 1999. — Vol. 29. —P. 1049-1054.

128. Stenius-Aarniala В., Pousa Т., Kvarnstorm J. et al. Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma: randomized controlled study // BMJ. — 2000. — Vol. 320. — P. 827-832.

129. Strachan D.P., Carey I.M. Home environment and severe asthma in adolescence: a population based case-control study // BMJ. — 1995. — Vol. 311. —P. 1053-1056.

130. Szefler S.J., Leung D.Y. Glucocorticoid-resistant asthma: pathogenesis and clinical implications for.management // Eur. Respir. J. — 1997. — Vol. 10. — P. 1640-1647.

131. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. // Lancet. — 1998. —Vol.351. —PJ225-1232.

132. Weiland S.K., von Mutius E., Hirsch T. et al. Prevalence of respiratory and atopic disorders among children in the East and West of Germany five years after unification // Eur. Respir. J. — 1999. — Vol.14. — P. 862-870.

133. Wiesch D.G., Meyers D.A., Bleecker E.R. Genetics of asthma // J. Allergy Clin. Immunology. —2000. —Vol. 106. —P. 192-200.

134. Wolthers O.D., Pedersen S. Growth of asthmatic children during treatment with budesonide: A double blind trial // Brit. Med. J. — 1991. — Vol.303, № 6795. —P. 163-165.

135. Wolthers O.D., Pedersen S. Controlled study of linear growth in asthmatic children during treatment with inhaled glucocorticosteroids // Pediatrics. — 1992. — Vol.89, № 5. — P. 839-842.

136. Wolthers O.D., Juul Riis В., Pedersen S. Bone turnover in asthmatic children treated with inhaled budesonide // Eur. Respir. J. — 1992. — Vol.5, Suppl. 15. — P. 311.

137. Wolthers O.D., Pedersen S. Short term growth during treatment with inhaled fluticasone propionate and beclomethasone dipropionate // Arch. Dis. Child.1993. — Vol.68, № 5. p. 673-676.

138. Wolthers O.D. Long-, intermediate- and short-term growth studes in asthmatic children treated with inhaled glucocorticosteroids // Eur. Respir. J.1996. — Vol.9, № 4. — P. 821-827.

139. Woodcock A., Lundback В., Ringdal N. et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled steroid // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1996. — Vol.153 — P. 1481-1488.