Клинико-иммунологическая эффективность и безопасность комбинированных препаратов в лечении бронхиальной астмы у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Левина, Юлия Григорьевна

• Левина, Юлия Григорьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Левина, Юлия Григорьевна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Особенности терапии бронхиальной астмы у детей (обзор литературы).

Глава И. Материалы и методы исследования.

2.¡Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

Глава III. Клинико-иммунологическая эффективность комбинированной и традиционной терапии у детей, страдающих бронхиальной астмой.

3.1. Клиническая эффективность комбинированной и традиционной терапии у больных бронхиальной астмой детей.

3.2. Иммунологическая оценка эффективности комбинированной и традиционной терапии у детей, страдающих бронхиальной астмой

Глава IV. Влияние техники ингаляции при длительном применении высоких доз ингаляционных кортикостероидов на минеральную плотность костей у детей.

Глава V. Обсуждение результатов.

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая эффективность и безопасность комбинированных препаратов в лечении бронхиальной астмы у детей»

Актуальность проблемы.

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний в мире, которым страдают 4 - 10 % населения планеты (ВОЗ, 1999). Смертность от Б А в России составляет около 0,2 на 100 тысяч детей в возрасте 0-15 лет (ВОЗ, 2000). Сравнительно низкий уровень смертности от Б А не является показателем полного благополучия в лечении этого заболевания. Изучение летальных исходов у больных БА показывает, что почти 50% смертей можно было бы предотвратить, так как они связаны с неадекватным лечением или неправильным оказанием медицинской помощи. Неадекватное лечение БА у детей приводит к неконтролируемому течению с сохранением воспалительных изменений в бронхах, персистенцией бронхиальной обструкции и частому использованию бронхолитиков (Геппе H.A., 1997, 2001). Основными целями терапии БА у детей в настоящее время являются достижение и поддержание контроля над симптомами болезни (GTNA, 2002).

Под современной адекватной терапией подразумевается воздействие на оба компонента патогенеза БА - воспаление и спазм бронхов. Работы по оценке эффективности совместной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и р2-агонистами длительного действия (ДДБА) проводятся с 1994 года. В настоящее время существуют достоверные данные о том, что эти два класса лекарств обладают комплементарным механизмом действия (Greening А., 1994, Woolcock А., 1996, Чучалин А.Г., 1998, Геппе H.A., 1999). Главным преимуществом такой комбинированной терапии является увеличение эффективности лечения бронхиальной астмы даже при использовании низких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (Greening А., 1994, Woolcock А., 1996), что повышает безопасность терапии.

Известно, что основную роль в патогенезе иммунной стадии аллергического воспаления, и в частности, воспаления бронхов при БА., играет цитокинопосредованная гиперпродукция иммуноглобулинов (Ig) класса Е

Балаболкин И.И., 1985, Гущин И.С., 1998, Потапнев М.П., 1997, Ishizaka К., 1989). Почти единодушным является признание повышенного содержания в сыворотке таких цитокинов, как интерлейкин 1 (ИЛ 1), фактор некроза опухоли а (ФНО а), интерлейкин 4 (ИЛ 4), интерлейкин 5 (ИЛ 5), интерлейкин 6 (ИЛ 6), интерлейкин 8 (ИЛ-8), интерлейкин 13 (ИЛ 13), снижение уровня интерферона-j (ИНФ у), интерлейкина 10 (ИЛ 10) и интерлейкина 12 (ИЛ 12) у детей с БА. Отмечается и более высокий уровень ряда цитокинов при обострениях и тяжелом течении астмы, что позволяет использовать этот показатель для оценки эффективности лечения и индивидуализации патогенетической терапии, в которой большое внимание отводится регуляции баланса Thl/Th2 цитокинов (Намазова Л.С. 2000., Ботвиньева В.В., 2004, Stelmach I., 1996, Purello-D'Ambrosio F., 1999, Wang L., 2002).

Степень выраженности нежелательного эффекта ИГКС на костную ткань в настоящее время четко не определена (Allen D, 2002). Результаты ряда исследований последних лет показывают, что длительное применение средних доз ИГКС у детей не оказывает негативного влияния на плотность костной ткани (Hopp R., 1995, Martinati L., 1996, Boot А., 1997, Paoli de Valéry M, 2000, Bahceciler NN, 2002). Однако существуют данные о том, что применение высоких доз ИГКС может приводить к снижению костной минеральной плотности (Toogood J., 1995, Boot А., 1997, Wisniewski А., 1997, Saravi FD, 2000, Wong С., 2000).

Учитывая вышесказанное, были сформулированы цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования.

Оптимизировать ингаляционную терапию больным детям со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы.

Задачи исследования.

1. Оценить клинико-иммунологическую эффективность ингаляционной терапии современными комбинированными лекарственными средствами.

2. Сравнить по основным клиническим и иммунологическим параметрам (цитокиновый статус) эффективность комбинированных препаратов Серетид (Фликсотид + Серевент ), Симбикорт (Будесонид + Формотерол) с эффективностью применения традиционной монотерапии ингаляционным кортикостероидом Фликсотидом (флутиказона пропионат).

3. Оценить влияние техники ингаляции на минеральную плотность костей у детей с БА при длительном назначении высоких доз ИГКС.

Научная новизна.

Впервые представлена комплексная клинико-иммунологическая оценка эффективности комбинированной терапии Серетидом и Симбикортом в сравнении с традиционной монотерапией Фликсотидом.

Установлено, что комбинированная терапия Серетидом и Симбикортом приводит к достижению контроля у 96,7% пациентов

Впервые изучена динамика продукции каскада цитокинов (ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 6, ИЛ 10, ИЛ 12, ИЛ 13 и ИФН у) в сыворотке крови до начала терапии и на фоне комбинированной терапии у детей с атопической бронхиальной астмой.

Выявлено, что при проведении комбинированной терапии отмечается достоверное снижение уровня ИЛ 4, ИЛ 13, достоверное повышение уровня ИФН у, ИЛ 10, ИЛ 12, достоверное снижение уровня ^Е в сыворотке крови, что может быть использовано для оценки эффективности проводимой комбинированной терапии у детей, страдающих атопической БА. Исследование уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови выявило тенденцию к снижению М, повышению ^А.

Впервые изучено влияние техники ингаляции на минеральную плотность костей у детей с БА при длительном назначении высоких доз ИГКС и установлено, что минеральная плотность костей изменяется при несоблюдении техники ингаляции (за счет системных эффектов всасываемых из ротоглотки в основной кровоток высоких доз ИГКС). В то же время минеральная плотность костей может оставаться в пределах возрастной нормы, несмотря на высокие дозы ИГКС, при соблюдении соответствующей техники ингаляции.

Практическая значимость.

Определены юшпико-иммунологические критерии эффективности комбинированной терапии у детей с неконтролируемой среднетяжелой и тяжелой БА.

Установлено, что лечение детей комбинированными препаратами Серетидом и Симбикортом более эффективно, приводит к более значимому возрастанию легочной функции, позволяет быстрее купировать симптомы астмы и достичь контроля над заболеванием, чем монотерапия ИГКС (флутиказона пропионат). Применение комбинированной терапии позволило снизить процент побочных явлений от проводимого лечения, число обращений за неотложной помощью и госпитализаций.

Выявлены позитивные сдвиги в цитокиповом ответе у больных, получавших Серетид и Симбикорт (активизация цитокинового ответа по ТЬ I типу), внедрена оценка эффективности лечения неконтролируемой среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА по результатам динамики цитокинового статуса.

Подтверждение эффективности этого режима терапии указывает на перспективность его широкого внедрения в педиатрическую практику в целях достижения и поддержания длительного контроля над заболеванием у детей с БА.

Впервые установлено, что, несмотря на длительное применение высоких доз ингаляционных кортикостероидов и ДДБА, при соблюдении правильной техники ингаляции, эта терапия является безопасной для пациентов, что подтверждается отсутствием влияния терапии на минеральную плотность костей и ЭКГ.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследований внедрены в практику работы отделения стационарозамещающих технологий НИИ педиатрии, Консультативнодиагностического центра Государственного Учреждения Научного Центра Здоровья Детей (ГУ НЦЗД РАМН), используются в лаборатории иммунологии ГУ НЦЗД РАМН и рекомендуются для использования в амбулаторных и лечебно-профилактических учреждениях педиатрического профиля.

Основные положения диссертации доложены на 13-ом и 14-ом Ежегодных Конгрессах Европейского Респираторного Общества (Вена, 2003 г., Глазго, 2004 г.), на VIII Конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 2003), на II Всероссийской конференции "Аллергология и иммунология для практической педиатрии" (Москва, 2004г.), на X съезде педиатров России (Москва, 2005).

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Левина, Юлия Григорьевна

Выводы:

1. При неконтролируемом течении астмы применение комбинированных препаратов Серетида и Симбикорта с использованием низких и средних доз ИГКС в сочетании с (32-агонистом длительного действия приводит к достоверно более быстрому купированию симптомов БА, улучшению легочной функции и достижению контроля над заболеванием, чем монотерапия ИГКС - флутиказона пропионат в высоких дозах (р<0,001).

2. Эффективность терапии комбинированными препаратами Серетид и Симбикорт аналогична. Препараты обеспечивают длительный контроль над заболеванием и не оказывают негативного действия на сердечнососудистую систему.

3. При неконтролируемом течении бронхиальной астмы у детей отмечается повышенный синтез ИЛ 4, ИЛ 5 и ИЛ 13 и низкое содержания ИНФ у, ИЛ 10 и ИЛ 12, а также гиперпродукция ^Е, что подтверждает гипотезу о дисбалансе ТЫ/ТЬ.2 у детей, страдающих БА.

4. На фоне комбинированной терапии препаратами Серетид и Симбикорт и монотерапии ИГКС (флутиказона пропионат) у детей с атопической бронхиальной астмой наряду с положительной динамикой клинической симптоматики отмечены следующие изменения ряда иммунологических показателей: достоверное снижение уровня ^Е, уровня ИЛ 4, ИЛ 13, достоверное повышение уровня ИФН у, ИЛ 10, ИЛ 12 в сыворотке крови, по сравнению с исходными данными.

5. При несоблюдении техники ингаляции отмечается снижение минеральной плотности костей (за счет системных эффектов всасываемых из ротоглотки в основной кровоток высоких доз ИГКС). В то же время минеральная плотность костей может оставаться в пределах возрастной нормы, несмотря на высокие дозы ингаляционных кортикостероидов при соблюдении соответствующей техники ингаляции.

Практические рекомендации:

1. В терапии бронхиальной астмы неконтролируемого среднетяжелого и тяжелого персистирующего течения у детей, при неэффективности монотерапии средними и высокими дозами ИГКС, в целях достижения контроля над заболеванием рекомендуется применять комбинированные препараты Серетид или Симбикорт с использованием ИГКС в низких и средних дозах в сочетании с |32-агонистами длительного действия.

2. В качестве иммунологических критериев эффективности комбинированной терапии, а также монотерапии ИГКС у детей с БА рекомендуется определение уровней ИЛ 4, ИЛ 13, ИНФ у, ИЛ 10, ИЛ 12,

3. Детям, страдающим БА, рекомендуется проходить регулярное обучение по образовательной программе "Астма-школа" (групповые и индивидуальные занятия) для поддержания навыка правильной техники ингаляции, а врачам, осуществляющим ведение пациентов с БА, следует контролировать правильность техники ингаляции при каждом визите пациента.

4. Необходимо организовать образовательные программы для педиатров с целью повышения их знаний по бронхиальной астме и преемственности между врачами, оказывающими первичную медицинскую помощь и врачами специалистами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Левина, Юлия Григорьевна, 2005 год

1. Абаджиди М.А., Лукушкина Е.Ф., Маянская И.В., Толкачева Н.И., Ашкинази В.И. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой // Цитокины и воспаление,- 2002,- №3.

2. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р. Пролонгированные Ь2-агонисты: место в терапии обструктивных болезгней легких // Consilium Medicum.- 2001.-т.З,-№3,- c.l 15-119.

3. Ботвиньева В.В., Филянская Е.Г., Джгаркава И.З., Намазова Л.С. Роль интерлейкина 4 и гамма-интерферона в патогенезе Th-2 иммунного ответа при бронхиальной астме у детей // Материалы конференции педиатров России,- 2002,- с. 14.

4. Ботвиньева В.В., Филянская Е.Г. Аллергенспецифическая терапия при БА у детей // Врач,- 2005,- №7,- с.40-42.

5. Балаболкин И.И., Намазова Л.С., Ковальчук Л.В. и др. Интерлейкин 1 и 2 в патогенезе бронхиальной астмы у детей // Иммунология,- 1994,- №1. -с.33-36.

6. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.,1985. - 176с.

7. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика.-М., 1997.-С.93.

8. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика, Научно-практическая программа.- 2004,- 46с.

9. Геппе Н.А., Карпушкина А.В. Направления совершенствования бронхолитической терапии при бронхиальной астме у детей и подростков // Consilium Medicum.- 2001. т.З,- №14,- с.33-34.

10. Геппе Н.А., Гребенева И.В., Карпушкина А.В. Материалы научно-практической конференции "Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика."- М,- 1999,- с. 13.

11. И.Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Бунатян А.Ф., Ильин А.Г., Беда М.В., Медникова О.Б. Дифференцированный подход к назначениюингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей // Пульмонология,- 1999,- т.9,- №4,- с.71-76.

12. Геппе Н.А., Карпушкина А.В. Оптимизация кортикостероидной терапии при бронхиальной астме у детей // Consilium Medicum.- 2001,- т.З.- №4,-с.24-30.

13. Глобальная стратегия лечения и профилактика бронхиальной астмы (GINA).- 2002,- с.89.

14. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М,- 1998. - 252.С.

15. Дубынина В.П., Зоркина Т.Г., Торбеева А.П., Полякова Т.С. Сальметерол в терапии больных бронхиальной астмой тяжелого течения с разнообразной сопутствующей патологией // Лечащий врач.- 1999,- №23,- с.29.

16. Княжеская Н.П. Форадил в терапии бронхиальной астмы и ХОБЛ // Атмосфера,- 2001,- №1(2).- с.26-8.

17. Мачарадзе Д.Ш. Симбикорт новый комбинированный препарат для лечения бронхиальной астмы // Аллергология,- 2001,- №4.

18. Медуницин Н.В. // Russian Journal of immunology. 1999,- vol.4 - s.l -p.46-52.

19. Намазова Л.С. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей. Автореф. дисс. . докт. мед. наук,- 2000.

20. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" // РМЖ, приложение,- 1998,- №6(2). с.3-48.

21. Петров В.И., Смоленов И.В., Смирнов Н.А. Роль и место сальметерола в лечении бронхиальной астмы у детей: обзор литературы // Аллергология,-2000,-№4,- С.27-34.

22. Петровская Ю.А., Петровский Ф.И., Куликов Е.С. Еще раз о безопасности ингаляционных кортикостероидов // Аллергология,- 2003,- №2.

23. Потапнев М.П., Печковский Д.В.// Пульмонология. 1997. - №3. - с.74-81.

24. Просекова Е.Б и др. Динамика ИЛ lß и ИЛ 6 в оценке активности воспалительного процесса и эффективности терапии при бронхиальной астме у детей // Российский вестник перинаталогии и педиатрии,- 2001 .№1,- с.25-42.

25. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. М., 1999. -470 с.

26. Сепиашвили Р.И., Мачарадзе Д.Ш. Антиастматические препараты пролонгированного действия. International Journal on Immunorehabilitation 1997, N7: 57-58.

27. Тополян A.A. Иммуноглобулин E: структура, продукция, биологические эффекты и диагностическое использование // Аллергология. 1998. - №2. - с.4-7.

28. Тузанкина И.А., Синявская O.A., Шершнев В.И. Иммунопатологические состояния в педиатрической практике. Екатеринбург, 1998. - 135с.

29. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. Санкт-Петербург,-1995. - 336с.

30. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и противовоспалительная терапия Санкт-Петербург,- 1998,- 688 с.

31. ЗЕХанферян P.A. Механизмы регуляции синтеза IgE // Вестник АМН СССР,- 1991.- №12,- с.29-32.

32. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных глкжокортикостероидов // Пульмонология. 1999. - № 2. - С.73-79.

33. Черняк Б.А., Ворожева И.И. Новый этап комбинированной терапии бронхиальной астмы. Серетид: клиническая эффективность и безопасность // Аллергология,- 2000,- №1,- с.32-39.

34. Чучалин АГ., Черняк Б.А, Медникова Р.Б., Беда М.В. Эффективность сочетанного применения флутиказона пропионата и сальметерола при 1 8-месячной терапии больных стероидозависимой бронхиальной астмой // Пульмонология,- 1998,- т.8,- №3,- с.64-70.

35. Adcoclc IM, Stevens DA, Barnes PJ. Interactions of glucocorticoids and beta 2-agonists // Eur Respir J.- 1996,- №1.- p. 160-8.

36. Adinoff AD, Hollister JR. Steroid-induced fractures and bone loss in patients with asthma // N Engl J Med.- 1983,- vol.4.- №309(5)- p.265-8.

37. Agertoft L, Pedersen S. A randomized, double-blind dose reduction study to compare the minimal effective dose of budesonide Turbuhaler and fluticasone propionate Diskhaler // J of Allergy and Clinical Immunology.- 1997,- №99.-p.773-80.

38. Agertoft L., Pedersen S. Bone mineral density in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled budesonide // Am J Respir Crit Care Med.- 1998,- №157(1).- p.178-83.

39. Allen DB. Growth supression by glucocorticoid therapy. // Endocrinol.Metabol.Clin.North.Am.- 1996,- №25,- p.699-717.

40. Amirav, I, Newhouse, MT. Aerosol therapy with valved holding chambers in young children: importance of the facemask seal // Pediatrics.- 2001,- №108,-p.389.

41. Anderson SD, Rozea PJ, Dolton R, Lindsay DA. Inhaled and oral bronchodilator therapy in exercise induced asthma // Aust N Z J Med.- 1975.-№5,- p.544-50.

42. Anenden V, Egemba G, ICessel B et al // Eur Resp J.- 1998,- №12- p. 157.

43. Bahceciler NN, Sezgin G, Nursoy MA, Barlan IB, Basaran MM. Inhaled corticosteroids and bone density of children with asthma // J Asthma.- 2002,- №39(2).- p. 151-7.

44. Baraldi E, Bollini MC, De Marchi A, Zacchello F. Effect of beclomethasone dipropionate on bone mineral content assessed by X-ray densitometry in asthmatic children: a longitudinal evaluation // Eur Respir J.1994,- №7(4)-p.710-4.

45. Barbato A, Cracco A, Tormena F, Novello A Jr. The first 20 minutes after a single dose of inhaled salmeterol in asthmatic children // Allergy.1995,- №50,- p.506-10.

46. Barnes PJ, S Pedersen, Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments // Am J Respir Crit Care Med 1998.-№157,- p.51-53.

47. Barnes PJ. Effect of beta-agonists on inflammatory cells // J Allerg and Clin Immunol.- 1999.- vol.104.- №2,- p. 10-7.

48. Birkebaek NH, Esberg G, Andersen K et al. Bone and collagen turnover during treatment with inhaled dry powder budesonide and beclomethasone dipropionate // Arch Dis Child.- 1995,- vol.73.- №6.- p.524-7.

49. Bisgaard H. Delivery of inhaled medication to children // J Asthma.- 1997,-№34,- p.443-67.

50. Bisgaard H. Long-acting beta(2)-agonists in management of childhood asthma: A critical review of the literature // Pediatr Pulmonol.- 2000,- №29,- p.221-34.

51. Boot AM, de Jongste JC, Verberne AA et al. Bone mineral density and bone metabolism of prepubertal children with asthma after long-term treatment with inhaled corticosteroids // Pediatr Pulmonol.- 1997,- vol.24.- №6,- p.379-84.

52. Bootsma G.B., Dekhuijzen P.N.R., Festen J., et al. Fluticasone propionate does not influence bone metabolism in contrast to beclomethasone dipropionate // Am J Respir Crit Care Med. 1996. - vol. 153. - p. 924-230.

53. Bouquet J, Jeffery PK., Busse WW et al. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling // Am J Respir Crit Care Med.- 2000,-vol. 161.-p. 1720-1745.

54. British Guidelines for the diagnosis and management of asthma. National Institute of Health.

55. Britton MG, Earnshaw JS, Palmer JBD. A twelve month comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients // Eur Respir J.- 1992,- vol. 5,-p.1062.

56. Brocklebank, D, Wright, J, Cates, C. Systematic review of clinical effectiveness of pressurised metered dose inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering corticosteroids in asthma // BMJ.- 2001,-vol.323.-p.896.

57. Buhl R., Creemers J.P.H.M., Vondra V., Martelli N.A. Once-daily budesonide/formoterol via a single inhaler is effective in mild-to-moderate persistent asthma // Eur Respir J.- 2001.- №18,- suppl 33 p.21.

58. Collins S, Caron MG, Lefkowitz R J. Beta-adrenergic receptors in hamster smooth muscle cells are transcriptionally regulated by glucocorticoids // J Biol Chem.- 1988,- vol.263.- p.9067-907.

59. Cunningham, SJ, Crain, EF. Reduction of morbidity in asthmatic children given a spacer device // Chest.- 1994,- vol.106.- p.753.

60. Dahl R, Lundback B, Malo JL et al. A dose-ranging study of fluticasone propionate in adult patients with moderate asthma. International Study Group // Chest.- 1993,- vol.104.- p.1352-1358.

61. D'Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Salmeterol xinafoate as maintenance therapy compared with albuterol in patients with asthma // JAMA.- 1994,- vol. 271,- p.1412.

62. Dowling RB, Rayner CF, Rutman A, Jackson AD. Effect of salmeterol on Pseudomonas aeruginosa infection of respiratory mucosa // Am J Respir Crit Care Med.- 1997,- vol.155.- №1,- p.327-36.

63. Eboriadou M., Hatzistilianou M. et al // Abstracts of the 1998 European Respiratory Annual Congress. Geneva, 1998. p.101.

64. Edsbacker S. Pharmacological factors that influence the choice of inhaled corticosteroids // Drugs.- 1999,- vol.58.- suppl.4.- p.7-16.

65. Eickelberg O, Roth M, Lorx et al. Ligand-independent activation of the glucocorticoid receptor by beta2-adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells // J Biol Mol Chem.-1999,- vol.274.- №2,- p.1005-10.

66. Faurschou P, Engel A-M, Haanaes OC. Salmeterol in two different doses in the treatment of nocturnal bronchial asthma poorly controlled by other therapies // Allergy.- 1994,- vol. 49,- p.827.

67. Fink, JB. Aerosol device selection: evidence to practice // Respir Care.- 2000,-vol.45.- 874.

68. Gaining Optimal Asthma Control.- 2002.

69. Graff-Lonnevig V, Browaldh L. Twelve hours' bronchodilating effect of inhaled formoterol in children with asthma: a double-blind cross-over study versus salbutamol // Clin Exp Allergy.- 1990,- vol.20.- 429-32.

70. Granlund K. M., Asking L., Lindblad T., Rollwage U., Steckel H. An in-vitro comparison of budesonide/formoterol and fluticasone/salmeterol in dry powder inhalers // Eur Respir J.- 2000.- vol.18.- suppl 31.- p.455

71. Greening AP, Ind PW, Northfield M. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid//Lancet.- 1994,- vol.344.- p.219-24.

72. Hoekx J.C.M., Hedlin G., Pedersen W., et al. Fluticasone propionate compared with budesonide: A double-blind trial in asthmatic children using powder devices at a dosage of 400 mug/day // Eur Respir J.- 1996,- vol.9.- p.2263-2272.

73. Jeppsson AB, Kallstrom BL, Waldeck B. Studies on the interaction between formoterol and salmeterol in guinea-pig trachea in vitro // Pharmacol Toxicol.-1992,-vol.71.-№4,-p.272-7.

74. Johnson M, Butchers PR, Coleman RA et al. The pharmacology of salmeterol. // Life Sciences.- 1993,- vol.52.- p.2131-2147.

75. Johnson M. Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids //J Allergy Clin Immunol.- 1998,- vol.101.- p.434-9.

76. Kemp JP, Bierman CW, Cocchetto DM. Dose-response study of inhaled salmeterol in asthmatic patients with 24-hour spirometry and Holter monitoring // Ann Allergy.- 1993,- vol.70.- №4,- p.316-22.

77. Le Merre C et al. Effect on lung function and inflammatory markers of single doses of inhaled budesonide in asthmatics // Am J Respir Crit Care Med.-1997,-vol.155.-p.352.

78. Lewandowicz-Uszynska A, Jankowski A, Korobczak I et al. Level of GM-CSF and IL-4 in serum of children with bronchial asthma // Pneumonol Alergol Pol.- 1996,- vol.64.- №7-8,- p.450-4.

79. Linden A., Bergendal A., Ullman A. et al. Salmeterol, formoterol, and salbutamol in the isolated guinea pig trachea: differences in maximum relaxant effect and potency but not in functional antagonism // Thorax.- 1993,- vol.48.-p.547-53.

80. Lipworth B.J., Jackson C.M. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium // Drug Safety 2000 - vol. 23 - p.l 1-33.

81. Martinati LC, Bertoldo F, Gasperi E et al. Effect on cortical and trabecular bone mass of different anti-inflammatory treatments in preadolescent children with chronic asthma // Am J Respir Crit Care Med.- 1996,- vol.153.-№1.-p.232-6.

82. Mahajan P, Pearlman D, Okamoto L. The effect of fluticasone propionate on functional status and sleep in children with asthma and on the quality of life of their parents // J Allergy Clin Immunolog.- vol.102.- №1.- p. 19-23.

83. McAlpine LG, Thomas NC. Prophylaxis of exercise-induced asthma with inhaled formoterol, a long-acting beta 2-adrenergic agonist // Respir Med.-1990,-vol.84.-p.293.

84. Meier C, Jick H. Drug use and pulmonary death rates in increasingly symptomatic asthma patients in the UK // Thorax.- 1997,- vol.52.- p.612.

85. Meltzer EO, Orgel HA, Ellis EF, Eigen HN, Hemstreet MP. Long-term comparison of three combinations of albuterol, theophylline, and beclomethasone in children with chronic asthma // Allergy Clin Immunol.-1992,-vol.90.-p.2-11.

86. Morrow Brown H, Storey G, George WHS. Beclomethasone dipropionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma // BMJ.- 1972,- vol.l.-p.585-590.

87. Nakanishi, AK, Lamb, BM, Foster, C, Rubin, BK. Ultrasonic nebulization of albuterol is no more effective than jet nebulization for the treatment of acute asthma in children // Chest.- 1997,- vol.111,- p. 1505.

88. Nana, A, Youngchaiyud, P, Maranetra, N, et al. Beta 2-agonists administered by a dry powder inhaler can be used in acute asthma // Respir Med.- 1998,-vol.92.-p.167.

89. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Institutes of Health pub no 97-4051. Bethesda, MD, 1997

90. Newman, SP, Newhouse, MT. Effect of add-on devices for aerosol drug delivery: deposition studies and clinical aspects // J Aerosol Med.- 1996 -vol.9.- p.55.

91. O'Callaghan C, Barry PW. The science of nebulised drug delivery // Thorax.- 1997,- vol.52.- suppl 2,— p.31.

92. O'Callaghan, C, Clark, AR, Milner, AD. Why nebulise for more than five minutes? // Arch Dis Child.- 1989,- vol.64.- p. 1270.

93. Oddera S, Silvestri M, Testi R, Rossi GA. Salmeterol enhances the inhibitory activity of dexamethasone on allergen-induced blood mononuclear cell activation // Respiration.- 1998,- vol.65.- №3,- p. 199-204.

94. Packe GE, Douglas JG, McDonald AF et al. Bone density in asthmatic patients taking high dose inhaled beclomethasone dipropionate and intermittent systemic corticosteroids // Thorax.- 1992,- 47,- №6,- p.414-7.

95. Palmqvist M, Arvidsson P, Beckman O, Peterson S, Lotvall J. Onset of bronchodilation of budesonide/formoterol vs. salmeterol/fluticasone in single inhalers // Pulm Pharmacol Ther.- 2001vol. 14. -№1p.29-34

96. Palmqvist M, Ibsen T, Mellen A, Lotvall J. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. AMJ Respir Crit Care Med.- 1999,- vol.160.- p.244-9.

97. Paoli de Valeri M, Gomez EM, Valeri E et al. Effect of budesonide on bone density and metabolism in asthmatic children // Salud Publica Mex.-2000,-vol.42.-№4 p.9-14.

98. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group // N Engl J Med.-1997,- vol.337.- №20.-p.l405-ll.

99. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma // N Engl J Med.- 1992,- vol. 327. -p.1420.

100. Pedersen S. Inhalers and nebulizers: which to choose and why // Respir Med.- 1996,- vol.90.- p.69-77.

101. Pedersen, S. Aerosol treatment of bronchoconstriction in children, with or without a tube spacer // N Engl J Med.- 1983,- vol.308.- p. 1328.

102. Price JF, Weller PH. Comparison of fluticasone propionate and sodium cromoglycate for the treatment of childhood asthma (an open parallel group study) // Respir Med.- 1995,- vol.89.- p.363-8

103. Raphael GD, Lanier RQ, Baker J et al. A comparison of multiple doses of fluticasone propionate and beclomethasone dipropionate in subjects with persistent asthma // J Allerg Clin Immunol.- 1999,- vol.103.- p.796-803.

104. Rubin BK, Fink JB. Aerosol therapy for children // Respir Care Clin N Am.- 2001,-vol.7.-p.175.

105. Selroos, O, Backman, R, Forsen, KO, et al. Local side-effects during 4-year treatment with inhaled corticosteroids~a comparison between pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler // Allergy.- 1994,- vol.49.- p.888.

106. Shaw M, Jackson W. Symbicort. Product Monograph. The single inhaler for asthma. Clinical Vision Ltd and AstraZeneka.- 2001.- p. 1-52.

107. Shaw RJ, Waller JF, Hetzel MR, Clark TJ. Do oral and inhaled terbutaline have different effects on the lung? // Br J Dis Chest.- 1982,- vol.76 p.171-6

108. Shrewsbury S, Pylce S, Britton M. A meta-analysis of increasing inhaled steroid or adding salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA) // BMJ.- 2000. Vol.320.-p.1368-1373.

109. Simons FE, Soni NR, Watson WT, Becker AB. Bronchodilator and bronchoprotective cffects of salmeterol in young patients with asthma // J Allergy Clin Immunol.- 1992,- vol.90.- p.840-6.

110. Stelmach I et al. IL-10 serum levels in children with moderate asthma // Pneumonol Alergol Pol.- 1996,- vol.64.- p№7-8.- p.450-4.

111. Stelmach I, Jerzynska J, Kuna P. A randomized, double-blind trial of the effect of glucocorticoid, antileukotriene and beta-agonist treatment on IL-10serum levels in children with asthma // Clin Exp Allergy.- 2002,- vol.32.-№2.-p.264-9.

112. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease // Europ Respirat J.- 2003,- vol.21.-№1.- p.74-81.

113. Tan KS, Grove A, McLean A, Gnosspelius Y et al. Systemic corticosteriod rapidly reverses bronchodilator subsensitivity induced by formoterol in asthmatic patients // Am J Respir Crit Care Med.- 1997.-vol.156.- p.28-35.

114. The Childhood Asthma Managment Program Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N Engl J Med.- 2000,- vol.343.- p.1054-63.

115. Tinkelman DG, Reed CE, Nelson HS, Offord KP. Aerosol beclomethasone dipropionate compared with theophylline as primary treatment of chronic, mild to moderately severe asthma in children // Pediatrics.- 1993.-vol.92.- p.64-77.

116. Toogood JH, Baskerville J, Jennings B et al. Use of spacers to facilitate inhaled corticosteroid treatment of asthma // Am Rev Respir Dis.- 1984.-vol.129.-p,723.

117. Ullman A, Svedmyr N. Salmeterol, a new long acting inhaled beta 2 adrenoceptor agonist: comparison with salbutamol in adult asthmatic patients // Thorax.- 1988,- vol.- 43,- №9,- p.674-8.

118. Wang L et al. Changes of serum interleulcin (IL)-12 and IL-13 in asthmatic patients and regulatory effects of glucocorticoids on them // Pneumonol Alergol Pol.- 2002,- vol.70.- №1-2,- p.25-33.

119. Walters EH, Walters JAE, Gibson, MDP. Inhaled long acting beta agonists for stable chronic asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

120. Weersink EJM, Douma RR, Postma DS, Koeter GH. Fluticasone propionate, salmeterol xinafoate, and their combination in the treatment of nocturnal asthma // Am J Respir Crit Care Med.- 1997,- vol.155.- p. 1241.

121. Wilson R, Read R, Cole P. Interaction of Haemophilus influenzae with mucus, cilia, and respiratory epithelium // J Infect Dis.- 1992,- vol.165.- suppl. 1.- p.100-2.

122. Wisniewski AF, Lewis SA, Green DJ et al. Cross sectional investigation of the effects of inhaled corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with asthma // Thorax.- 1997,- vol.52.- №10,- p.853-60.

123. Wong CA, Walsh LJ, Smith CJ et al. Inhaled corticosteroid use and bone-mineral density in patients with asthma // Lancet.- 2000,- vol.355.-№9213,- p.99-403.

124. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N et al. Comparison of addition of SM to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids // Am J Respir Crit Care Med.- 1996.-153.- p. 1481-8.

125. World Health Organisation. 2000. Statistics database. (Internet) 10.01.00 http//www.who.int/whosis/statistics.

126. Zetterstrom O, Buhl R, Mellem H et al. Improved asthma control with budesonide/formoterol in a single inhaler, compared with budesonide alone // Eur Respir J.- 2001,- vol.18.- 162-268.1. Ф.И.О.