Влияние антигипертензивных средств на показатели обмена оксида азота у больных артериальной гипертонией. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Хамидуллина, Алла Ривгатовна

• Хамидуллина, Алла Ривгатовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хамидуллина, Алла Ривгатовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. АДМА и оксид азота при артериальной гипертонии.

1.2. Изменение уровней АДМА и метаболитов оксида азота при применении антигипертензивных средств.

ГЛАВА 2 . МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн и методы исследовния.

2.2. Характеристика пациентов.

2.3. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. ВЗАИМОСВЯЗИ УРОВНЕЙ АДМА И МЕТАБОЛИТОВ ОКСИДА АЗОТА У ПАЦИЕНТОВ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ (РЕЗУЛЬТАТЫ

СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ).

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ НА УРОВЕНЬ АДМА И МЕТАБОЛИТОВ ОКСИДА АЗОТА (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ).

4.1. Влияние антигипертенивных средств на уровни АДМА и метаболитов оксида азота.

4.2. Сравнительный анализ влияния различных антигипертензивных средств на уровни АДМА и МОА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние антигипертензивных средств на показатели обмена оксида азота у больных артериальной гипертонией.»

Актуальность темы

Артериальная гипертония (АГ) является наиболее распространённым заболеванием сердечно-сосудистой системы [2].

АГ характеризуется нарушением функции эндотелия периферических, коронарных и почечных сосудов, что было показано во многих исследованиях [59].

Эндотелий представляет собой функциональный барьер между сосудистой стенкой и циркулирующей кровью, состоящий из одного слоя клеток [74]. Он продуцирует ряд факторов, регулирующих тонус сосудов, адгезию клеток, тромборезистентность, пролиферацию гладкомышечных клеток, воспаление стенки сосуда. Учитывая площадь (1500 кв. метров) и вес (1,5-2,0 кг.) эндотелия в организме человека, его следует считать самым большим эндокринным органом. Таким образом, эндотелий играет важную роль в гомеостазе [76].

Установлено, что эндотелий вырабатывает три основные группы биологически активных веществ: вазодилататоры, вазоконстрикторы и другие, среди которых - гепарин, активаторы плазминогена, тромбомодулин, брадикинин, факторы роста и т.д. [1, 3, 4, 8, 97]. К основным эндотелиальным вазоконстрикторам, прежде всего, относятся эндотелии-1, серотонин, простогландин Н2 и тромбоксан А2. Самым мощным из известных эндогенных вазодилататоров является оксид азота (ОА)[1, 3, 4, 5, 9].

Впервые работы Furchgott и Zawadzki продемонстрировали, что фактором, расслабляющим эндотелий, является оксид азота [49].

OA образуется из L-аргинина под влиянием эндотелиальной N0 синтазы в присутствии кофактора тетрагидробиоптерина [48]. Затем OA проникает к гладкомышечным клеткам сосуда и активирует гуанилатциклазу, что ведёт к расслаблению клеток и дилатации сосуда [13]. Асимметричный диметиларгинин (АДМА) является эндогенным конкурентным антагонистом синтазы OA. К другим эндогенным аналогам L-аргинина относятся N-монометиларгинин (НММА) и симметричный диметиларгинин (СДМА) [55]. Пока неясно, каков вклад АДМА и НММА в регуляцию синтазы OA. Наибольшее количество опубликованных работ посвящено АДМА, поскольку его концентрация превышает концентрацию НММА в крови в пять раз [82, 53].

Распад примерно 80% АДМА осуществляется с помощью диметиларгинин диметиламиногидролазы (ДАДАГ) с образованием цитруллина и диметиламина [72].

Фармакологическое ингибирование активности ДАДАГ на материале сосудов приводило к постепенной вазоконстрикции, уменьшаемой введением L-аргинина [86]. Это позволило предположить, что АДМА постоянно образуется в стенке сосуда и ДАДАГ препятствует его накоплению.

Концентрация АДМА в плазме крови находится в пределах 0,3-1,4 мкмоль/л [58].

Увеличение уровня АДМА ассоциируется с уменьшением образования OA, что было показано в эксперименте и в клинических исследованиях [98].

Имеется точка зрения, что АДМА - одна из основных причин дисфункции эндотелия. Авторами [15] впервые было показано, что АДМА является эндогенным ингибитором синтазы OA. У пациентов с хронической почечной недостаточностью был увеличен уровень АДМА, а диализ приводил к снижению его уровня и улучшению функции эндотелия. Впоследствии между высоким уровнем АДМА и такими сердечно-сосудистыми факторами риска как возраст, артериальная гипертония, диабет, инсулинорезистентность, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипергомоцистеинемия были выявлены ассоциации [44, 84, 93, 79, 46, 26, 68, 87].

Исследователи показали, что у больных АГ уровни АДМА и L-аргинина отрицательно коррелируют с функцией эндотелия [30].

Имеется ряд работ по влиянию антигипертензивных средств на показатели обмена оксида азота - АДМА и МОА. Наиболее изученными группами препаратов в этом отношении являются ингибиторы АПФ и БРА. Меньше данных по этому вопросу по бета-блокаторам, имеющиеся факты являются противоречивыми. Отсутствуют данные по воздействию на АДМА комбинации ингибитора АПФ и диуретика, а также агонистов имидазолиновых рецепторов. Всё это послужило поводом для инициации настоящей работы.

Объект и предмет исследования

Объектом исследования являлись 114 человек с 1-2 степенью выраженности артериальной гипертонии в возрасте от 42 до 78 лет (27 мужчин и 87 женщин). Всем исследуемым проводились общеклинические, инструментальные и лабораторные методы исследования. Предмет исследования составили показатели обмена оксида азота -асимметричный диметиларгинин и метаболиты оксида азота (нитраты/нитриты) в плазме крови у больных артериальной гипертонией 1-2 степеней.

Цель исследования

Оценить влияние антигипертензивных средств на показатели обмена оксида азота у больных артериальной гипертонией 1-2 степеней.

Задачи исследования

1. Определить содержание АДМА и нитратов/нитритов в плазме крови у больных артериальной гипертонией 1-2 степеней.

2. Выяснить взаимосвязи уровней АДМА и нитратов/нитритов в плазме крови у больных артериальной гипертонией 1 -2 степеней.

3. Изучить влияние антигипертензивного лечения на концентрацию АДМА и нитратов/нитритов в плазме крови у больных артериальной гипертонией 1-2 степеней.

4. Установить различия в действии изучаемых антигипертензивных средств на содержание АДМА и нитратов/нитритов в плазме крови у больных артериальной гипертонией 1-2 степеней.

Методы исследования

В работе проводилось общеклиническое обследование, современные инструментальные и лабораторные методы исследования: концентрации асимметричного диметиларгинина определялись путем иммуноферментного анализа, концентрации метаболитов оксида азота (нитратов/нитритов) -флуорометрическим и колориметрическим методами.

Достоверность полученных данных и их научная новизна

Для получения достоверных результатов проведено достаточное количество экспериментов. Полученные данные были подвергнуты статистической обработке с использованием современных методов анализа и детально аргументированы. Обработку полученных результатов проводили с помощью программы Excel 7.0 с использованием пакета программ

GraphPadlnStat 3.0. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовали парный непараметрический метод анализа по Уилкоксону. Межгрупповое сравнение проводили по методу Манн-Уитни с применением критерия Фишера. Для выявления взаимосвязи между определяемыми показателями применяли метод линейного корреляционного анализа по Спирмену (г). Результаты представлены в виде M±SD, где М - выборочное среднее, SD - выборочное стандартное отклонение. Различия считались достоверными при р<0,05.

Научная новизна полученных результатов, по мнению автора, состоит в выявлении следующих процессов. Впервые выявлена прямая зависимость уровня асимметричного диметиларгинина от систолического артериального давления, индекса массы тела и обратная зависимость от уровня метаболитов оксида азота. Установлено, что разные классы антигипертензивных средств оказывают разнонаправленное действие на уровни асимметричного диметиларгинина и метаболитов оксида азота. В исследовании изучено действие на уровни асимметричного диметиларгинина и метаболитов оксида азота комбинированного антигипертензивного средства, состоящего из ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида, а также агониста имидазолиновых рецепторов рилменидина.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты проведенного исследования позволяют углубить современные представления о дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии. Для всесторонней оценки действия антигипертензивных средств необходимо учитывать их воздействие на функцию эндотелия, оцениваемую по уровням асимметричного диметиларгинина (АДМА) и метаболитов оксида азота (МОА). При выборе антигипертензивного препарата необходимо отдавать предпочтение лекарствам, оказывающим благоприятное действие на обмен АДМА и МОА.

Материалы диссертации могут быть использованы: а) в учебном процессе - в преподавании кардиологии; б) в научной работе - для дальнейшего изучения влияния антигипертензивных средств на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровень АДМА прямо коррелирует с систолическим АД, уровнем креатинина и ИМТ, а уровень МОА отрицательно коррелирует с уровнем систолического АД, уровнем креатинина и АДМА.

2. Эффекты антигипертензивных средств на уровни АДМА и МОА различаются как по принадлежности к классу препаратов, так и по разнонаправленности действия одного и того же препарата.

3. Наиболее положительным действием на функцию эндотелия, оцениваемую по уровням АДМА и МОА, обладает комбинированный антигипертензивный препарат, состоящий из ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида, а негативным — агонист имидазолиновых рецепторов рилменидин и бета-блокатор метопролол тартрат при их краткосрочном применении.

Личный вклад соискателя

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало планирование и проведение исследований по всем разделам диссертации, формулирование целей и задач, определение объёма и методов исследования, статистическую обработку, анализ и обобщение всех полученных данных. Самостоятельно проведены забор крови и подготовка сыворотки для исследования уровней асимметричного диметиларгинина и метаболитов оксида азота (нитратов/нитритов) к последующему исследованию на аппаратах Microplate reader М680 и Hitachi MPF-4. Формулирование выводов, рекомендаций, положений, выносимых на защиту принадлежат лично автору.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Европейских конгрессах по артериальной гипертензии (Берлин 2008, Милан 2009), Российской научно-практической конференции по артериальной гипертонии

Москва 2008), Международном конгрессе по артериальной гипертензии (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации по теме диссертации

Основные результаты диссертационного исследования отражены в 7 научных работах, в том числе 1-й статье в ведущем рецензируемом научном журнале, рекомендованном Высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикаций — 0,7 у.п.л., в том числе авторское участие - 0,55 у.п.л.

Реализация результатов работы

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу клинического госпиталя МСЧ МВД по Республике Татарстан (г. Казань), клинической больницы №2 г. Казани и используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии (в преподавании кардиологии).

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Хамидуллина, Алла Ривгатовна

выводы

1. У больных артериальной гипертонией 1-2 степеней уровень АДМА в среднем равен 0,586±0,209 мкмоль/л, а уровень МОА (нитритов+нитратов) в среднем равен 29,39±15,31 мкмоль/л.

2. У больных артериальной гипертонией 1-2 степеней уровень АДМА увеличивается с увеличением ИМТ, САД и уровня креатинина, а уровень МОА снижается с увеличением САД, уровня креатинина и АДМА.

3. Антигипертензивные средства при их краткосрочном (2-недельном) применении оказывают разнонаправленные эффекты на уровни АДМА, а также на уровни МОА.

4. Достоверное снижение уровня АДМА происходит при применении ингибитора АПФ зофеноприла только у 13,5% больных (на 48%) и бета-блокатора метопролола тартрата у 33,3% (на 31,5%), а достоверное повышение уровня АДМА - при применении бета-блокатора метопролола тартрата у 66,7% (на 31,5%).

5. Достоверное снижение уровня МОА происходит при применении ингибитора АПФ зофеноприла у 62,2% больных (на 36,3%), агониста имидазолиновых рецепторов рилменидина у 50% больных (в 3,1 раза), блокатора рецепторов ангиотензина 2 ирбесартана у 40% больных (в 2,38 раза), а повышение уровня МОА - при применении комбинированного антигипертензивного препарата периндоприл + индапамид у 66,7% больных (на 43,6%), бета-блокатора метопролола тартрата у 58,3% больных (на

19,9%), блокатора рецепторов ангиотензина 2 ирбесартана у 60% больных (на 64,8%).

6. При достижении целевого уровня САД наиболее благоприятный эффект на метаболизм оксида азота у больных артериальной гипертензией 1-2 степеней, оцениваемый по уровню МОА, оказывает комбинированный антигипертензивный препарат, состоящий из ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида. Применение ингибитора АПФ зофеноприла приводит к увеличению уровня АДМА, что может быть проявлением его негативного эффекта на функцию эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При применении антигипертензивных средств необходимо учитывать их воздействие на функцию эндотелия, оцениваемую по уровню АДМА и МОА. При нарушенной функции эндотелия следует отдать предпочтение комбинированному антигипертензивному препарату, состоящему из ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида, стремясь при этом к достижению целевого уровня САД.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хамидуллина, Алла Ривгатовна, 2010 год

1. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия (часть I) / А. А. Попова и др. // Вестник современной клинической медицины. 2009. - Т. 2. - Вып.2.-С. 41-46.

2. Артериальная гипертония: распространённость, осведомлённость, приём антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации / С. А. Шальнова и др. // Российский кардиологический журнал. 2006. — №4. - С. 45-50.

3. Бабак О. Я. Механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / О. Я. Бабак, Ю. Н. Шапошникова, В. Д. Немцова // Украинский терапевтический журнал. -2004. -№1. -С. 14-21.

4. Братусь В. В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В. В. Братусь // Украинский ревматологический журнал. -2003. -№4. -С. 3-11.

5. Марков X. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / X. М. Марков // Кардиология. 2005. - №12. - С. 62-67.

6. Метельская В. А. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови / В. А. Метельская, Н. Г. Туманова // Клиническая лабораторная диагностика. 2005 - №6. - С. 15-18.

7. Небиеридзе Д. В. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии / Д. В. Небиеридзе, Р. Г. Оганов. М.: Универсум Паблишинг, 2005. - 243 с.

8. Петрищев Н. Н. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (обзор литературы) / Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2000. - №2. - С. 148-163.

9. Покровский В. И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В. И. Покровский, Н. А. Виноградов // Терапевтический архив. 2005. - №1. - С. 82-87.

10. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертонии. — М., 2004. 120 с.

11. Сайфутдинов Р. Г. Парамагнитные центры биологических жидкостей человека и их диагностическая и патогенетическая роль при некоторых заболеваниях внутренних органов: дис. . докт. мед. наук / Р. Г. Сайфутдинов. Иркутск, 1989. - 437 с.

12. Сайфутдинов Р. Г. Роль оксида азота при заболеваниях внутренних органов (обзор литературы) / Р. Г. Сайфутдинов // Вестник современной клинической медицины. 2009. - Т. 2. - Вып. 3. - С. 48-53.

13. Северина И. С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота / И. С. Северина // Биохимия. -1998.-Вып. 7.-С. 976-983.

14. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension / J. A. Panza et al. // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323, N1. - P. 22-27.

15. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronicrenal failure / P. Vallance et al. // Lancet. 1992. - Vol. 339, N5. - P. 572-575.106

16. AD VANCE Collaborative Group // Lancet. 2007. - Vol. 370, N1. - P. 829840.

17. An endogenous inhibitor of nitric oxide synthase regulates endothelial adhesiveness for monocytes / R. Boger et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. -Vol. 36, N5.-P. 2287-2295.

18. Anggard E. Nitric oxide: mediator, murderer, and medicine / E. Anggard // Lancet. 1994. - Vol. 343, N8907. - P. 1199-1206.

19. Angiotensin-converting enzyme activity is involved in the mechanism of increased endogenous nitric oxide synthase inhibitor in patients with type 2 diabetes mellitus / A. Ito et al. // Jpn. Circ. J. 2002. - Vol. 66, N11. - P. 811815.

20. Angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin ATI-receptor antagonism equally improve endothelial vasodilator function in L-NAME-induced hypertensive rats / V. De Gennaro Colonna et al. // Eur. J. Pharmacol. 2005. -Vol. 516, N3.-P. 253-259.

21. Anthony S. Endogenous production of nitric oxide synthase inhibitors / S. Anthony, J. Leiper, P. Vallance // Vase. Med. 2005. - Vol. 10. - Suppl. 1. - P. 39.

22. Antihypertensive drugs and reversing of endothelial dysfunction in hypertension / S. Taddei et al. 11 Curr. Hypertens. Rep. 2000. - Vol. 2, N1. - P. 64-70.

23. Antioxidant vitamins С and E improve endothelial function in children and adolescents with hyperlipidemia: Endothelial Assessment of Risk From Lipids in Youth (EARLY) trial / M. M. Engler et al. // Circulation. 2003. - Vol. 108, N7. -P. 1059-1063.

24. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia / R. H. Boger et al. // Circulation. -1998.-Vol. 98, N2.-P. 1842-1847.

25. Asymmetric Dimethylarginine and Reduced Nitric Oxide Bioavailability in Young Black African Men / N. Melikian et al. // Hypertension. 2007. - Vol. 49, N4.-P. 873-877.

26. Asymmetric Dimethylarginine, L-Arginine, and Endothelial Dysfunction in Essential Hypertension / F. Perticone et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. - Vol. 46, N3.-P. 518-523.

27. Asymmetric dimethylarginine, oxidative stress, and vascular nitric oxide synthase in essential hypertension / D. Wang et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2009. - Vol. 296, N2. - P. 195-200.

28. Biochemical evidence for impaired nitric oxide synthesis in patients with peripheral arterial occlusive disease / R. H. Boger et al. // Circulation. 1997. -Vol. 95, N8.-P. 2068-2074.

29. Brachial Artery Flow-Mediated Dilation and Asymmetrical Dimethylarginine in the Cardiovascular Risk in Young Finns Study / M. Juonala et al. // Circulation. -2007.-Vol. 116, N12. -P. 1367-1373.

30. Cardiovascular Effects of Systemic Nitric Oxide Synthase Inhibition With Asymmetrical Dimethylarginine in Humans / J. Kielstein et al. // Circulation. -2004. Vol. 109, N5. - P. 172-177.

31. Changes of serum asymmetric dimethylarginine in essential hypertension before and after the treatment / W. R. Zhang et al. // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2005. - Vol. 30, N1. - P. 57-59.

32. Cooke J. P. Nitric oxide synthase: role in the genesis of vascular disease / J. P. Cooke, V. J. Dzau // Annu Rev. Med. 1997. - Vol. 48, N3. - P. 489-509.

33. Correlates of arterial stiffness in an ageing population: Role of asymmetric dimethylarginine / D. T. Ngo et al. // Pharmacol. Res. 2009. - Vol. 6, N5. - P. 95-98.

34. DDAH regulates NO synthesis: genetic and physiological evidence / H. Dayoub et al. // Circulation. 2003. - Vol. 108, N4. - P. 1043-1048.

35. Defective L-arginine-nitric oxide pathway in offspring of essential hypertensive patients / S. Taddei et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94, N6. - P. 1298-1303.

36. Determination of asymmetric dimethylarginine (ADMA) using a novel ELISA assay / R. Wesemann et al. // Clin. Chem. Lab. Med. 2004. - Vol. 42, N12. - P. 1377-1383.

37. Effect of long-term irbesartan treatment on endothelium-dependent vasodilation in essential hypertensive patients / E. Bragulat et al. // Br. J. Biomed. Sci. -2003. Vol. 60, N4. - P. 191-196.

38. Effect of Telmisartan on Nitric Oxide Asymmetrical Dimethylarginine System/F. Scalera et al. //Hypertension. -2008. - Vol. 51, N3. -P. 696-711.

39. Electron Paramagnetic Resonance in Biochemistry and Medicine / R. G. Saifoutdinov et al.. New York, 2000. - 268 p.

40. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis / H. Miyazaki et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99, N9. - P. 1141-1146.

41. Endogenous Nitric Oxide Synthase Inhibitors, Arterial Hemodynamics, and Subclinical Vascular Disease. The PREVENCION Study / J. Chirinos et al. // Hypertension. -2008. Vol. 52, N6. - P. 1051-1061.

42. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocyst(e)inemia: role of asymmetric dimothylarginine / M. C. Stuhlinger et al. // Circulation. 2003. -Vol. 108, N8.-P. 933-938.

43. Endothelial Function in Hypertension / eds.: D. Webb, P. Vallance. New York: Springer, 1997. - 345 p.

44. Forstermann U. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace / U. Forstermann, T. Munzel // Circulation. 2006. - Vol. 113, N13.-P. 1708-1714.

45. Furchgott R. F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R. F. Furchgott, J. V. Zawadzki // Nature. 1980. - Vol. 288, N5789. - P. 373-376.

46. Garaliene V. Endothelium and nitric oxide / V. Garaliene // Medicina. 2008. -Vol. 44, N7.-P. 564-569.

47. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data / P. M. Kearney et al. //Lancet. -2005. Vol. 365, N9455. - P. 217-223.

48. Grisham M. B. Quantitation of nitrate and nitrite in extracellular fluids / M. B. Grisham, G. G. Johnson, J. R. Jr. Lancaster // Methods Enzymol. -1996. Vol. 268, N3.-P. 237-246.

49. Identification of a novel polymorphism in the 3'UTR of the L-arginine transporter gene SLC7A1: contribution to hypertension and endothelial dysfunction / Z. Yang et al. // Circulation. 2007. - Vol. 115, N10. - P. 12691274.

50. Identification of two human dimethylarginine dimethylaminohydrolases with distinct tissue distributions and homology with microbial arginine deiminases / J. Leiper et al. // Biochem. J. 1999. - Vol. 343. - Pt. 1. - P. 209-214.

51. Impaired L-arginine transport and endothelial function in hypertensive and genetically predisposed normotensive subjects / C. Ahlers et al. // Circulation. -2004.-Vol. 110, N4.-P. 3680-3686.

52. Impaired 1-Arginine Transport and Endothelial Function in Hypertensive and Genetically Predisposed Normotensive Subjects / M. Schlaich et al. // Circulation.- 2004. Vol. 110, N24. - P. 3680-3686.

53. Jacobi J. Asymmetrical dimethylarginine in renal disease: limits of variation or variation of limits? / J. Jacobi, P. Tsao // Am. J. Nephrol. 2008. - Vol. 28, N2. -P. 224-237.

54. Kelm M. Metabolic Fate of Nitric Oxide and Related N-oxides / M. Kelm, K. Yoshida // Methods in Nitric Oxide Research / editors: M. Feelisch, J. S. Stamler.- Chicago, 1996. P. 47-58.

55. Landmesser U. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? / U. Landmesser, B. Hornig, H. Drexler // Circulation. 2004. - Vol. 109, N21. -Suppl. l.-P. 27-33.

56. Landmesser U. Endothelial function and hypertension / U. Landmesser, H. Drexler // Current Opinion in Cardiology. 2007. - Vol. 22, N4. - P. 316-320.

57. Left ventricular hypertrophy, cardiac remodelling and asymmetric dimethylarginine (ADMA) in hemodialysis patients / C. Zoccali et al. // Kidney Int. 2002. - Vol. 62, N5. - P. 339-345.

58. Leiper J. Biological significance of endogeneous methylarginines that inhibits nitric oxide synthases / J. Leiper, P. Valance // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43, N3.-P. 542-548.

59. Maas R. Pharmacotherapies and their influence on ADMA / R. Maas // Vascul. Med. 2005. - Vol. 10, N9. - P. 49-57.

60. McDermott J. R. Studies on the catabolism of NG-methylarginine, NG,N'G-dimethylarginine and NG,NG-dimethylarginine / J. R. McDermott // Biochem. J. -1976.-Vol. 154, Nl.-P. 179-184.

61. Mensink G. B. The relationship between resting heart rate and all-cause, cardiovascular and cancer mortality / G. B. Mensink, H. Hoffmeister // Eur. Heart J. -1997.-Vol. 18, N9.-P. 1404-1410.

62. Mild-to-moderate hypertriglyceridemia in young men is associated with endothelial dysfunction and increased plasma concentrations of asymmetricdimethylarginine / P. Lundman et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 38, Nl.-P. 111-116.

63. Nebivolol treatment reduces serum levels of asymmetric dimethylarginine and improves endothelial dysfunction in essential hypertensive patients / A. F. Pasini et al. // Am. J. Hypertens. 2008. - Vol. 21, N11. - P. 1251-1257.

64. Negro R. Endothelial effects of antihypertensive treatment: focus on irbesartan / R. Negro // Vascular Health and Risk Management. 2008. - Vol. 4, N1. - P. 89101.

65. Novel mechanism for endothelial dysfunction: dysregulation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase / A. Ito et al. // Circulation. 1999. -Vol. 99, N24. - P. 3092-3095.

66. Ogawa T. Purification and properties of a new enzyme, NG,NG-dimethylarginine dimethylaminohydrolase, from rat kidney / T. Ogawa, M. Kimoto, K. Sasaoka II J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264, N17. - P. 10205-10209.

67. Onder M. The Endothelium / M. Onder, B. Barutcuoglu // One Way Publishing. 2006. - Vol. 6, N7. - P. 32-38.

68. Palmer R. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine / R, Palmer, D. Ashton, S. Moncada // Nature. 1988. - Vol. 333, N6174. - P. 664666.

69. Petty R. G. Endothelium the axis of vascular health and disease / R. G. Petty, J. D. Pearson // J. R. Coll. Physicians. - 1989. - Vol. 23, N2. - P. 92-101.

70. Plasma asymmetric dimethylarginine and coronary and peripheral endothelial dysfunction in hypertensive patients / S. Takiuchi et al. // Am. J. Hypertens. -2004. Vol. 17, N9. - P. 802-808.

71. Plasma Asymmetric Dimethylarginine and Incidence of Cardiovascular Disease and Death in the Community / R. Boger et al. // Circulation. 2009. -Vol. 119, N12.-P. 1592-1600.

72. Plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine are increased in patients with type 2 diabetes mellitus / F. Abbasi et al. // Am. J. Cardiol. 2001. -Vol. 88, N10.-P. 1201-1203.

73. Plasma levels of nitric oxide and related vasoactive factors following long-term treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitor in patients with essential hypertension / M. Kohno et al. // Metabolism. 1999. - Vol. 48, N10. - P. 12561259.

74. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients / F. Perticone et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104, N2. - P. 191-196.

75. Purufication and characterization of D-3-aminoisobutyratepiruvate ammotransferasefrom fat liver / S. Ueno et al. // Biochem. Biophys. Acta. 1990. -Vol. 1033, N3.-P. 169-175.

76. Rassaf T. Circulating NO pool: assessment of nitrite and nitroso species in blood and tissues / T. Rassaf, M. Feelisch, M. Kelm // Free Radic. Biol. Med. -2004. Vol. 36, N4. - P. 413-422.

77. Reduced urinary excretion of nitric oxide metabolites and increased plasma levels of asymmetric dimethylarginine in men with essential hypertension / A. Surdacki et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999. - Vol. 33, N4. - P. 652-658.

78. Reduction of asymmetric dimethylarginine involved in the cardioprotective effect of losartan in spontaneously hypertensive rats / D. Li et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2007. - Vol. 85, N8. - P. 783-789.

79. Regulation of nitric oxide synthesis by dimethylarginine dimethylaminohydrolase / R. MacAllister et al. // Br. J. Pharmacol. 1996. -119, N8.-P. 1533-1540.

80. Relationship between insulin resistance and an endogenous nitric oxide synthase inhibitor / M. C. Stuhlinger et al. // JAMA. 2002. - Vol. 287, N11.-P. 1420-1426.

81. Renin-angiotensin system is involved in the mechanism of increased serum asymmetric dimethylarginine in essential hypertension / A. Ito et al. // Jpn. Circ. J. -2001. Vol. 65, N8. - P. 775-778.

82. Risk of acute coronaiy events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine / V. P. Valkonen et al. // Lancet. 2001. - Vol. 358, N9299. -P. 2127-2128.

83. Salt Loading on Plasma Asymmetrical Dimethylarginine and the Protective Role of Potassium Supplement in Normotensive Salt-Sensitive Asians / Y. Fang et al. // Hypertension. 2006. - Vol. 48, N4. - P. 724-730.

84. Schechter A. N. Hemoglobin and the paracrine and endocrine functions of nitric oxide / A. N. Schechter, M. T. Gladwin // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348, N15.-P. 1483-1485.

85. Structural insights into the hydrolysis of cellular nitric oxide synthase inhibitors by dimethylarginine dimethylaminohydrolase / J. Murray-Rust et al. // Nat. Struct. Biol. -2001. Vol. 8, N8. - P. 679-683.

86. Study on the relationship between plasma nitrite and nitrate level and salt sensitivity in human hypertension: modulation of nitric oxide synthesis by salt intake / N. Fujiwara et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101, N8. - P. 856-861.

87. Sulhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension / C. Napoli et al. // Am. Heart J. 2004. -Vol. 148, N2.-P. 5.

88. Telmisartan decreases plasma levels of asymmetrical dimethyl-L-arginine and improves lipid and glucose metabolism and vascular function / Y. Ono et al. // Int. Heart J. 2009. - Vol. 50, N1. - P. 73-83.

89. The effects of losartan and enalapril therapies on the levels of nitric oxide, malondialdehyde, and glutathione in patients with essential hypertension / G. Donmez et al. // Jpn. J. Physiol. 2002. - Vol. 52, N5. - P. 435-440.

90. Vallance P. Cardiovascular biology of the asymmetric dimethylarginine: dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway / P. Vallance, J. Leiper // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24, N6. - P. 1023-1030.

91. Vallance P. Importance of asymmetrical dimethylarginine in cardiovascular risk / P. Vallance // Lancet. 2001. - Vol. 358, N9299. - P. 2096-2097.

92. Yoo J. H. Elevated levels of plasma homocysteine and asymmetric dimethylarginine in elderly patients with stroke / J. H. Yoo, S. C. Lee // Atherosclerosis.-2001.-Vol. 158, N3.-P. 425-430.