Сравнительное изучение метаболических эффектов комбинированных антигипертензивных препаратов с фиксированными дозами ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и диуретиков у лиц с артериальной ги тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Строева, Марина Викторовна

• Строева, Марина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Строева, Марина Викторовна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Роль метаболических факторов риска в развитии сердечнососудистых заболеваний и их осложнений.

1.2. Метаболические эффекты антигипертензивных препаратов.

1.3. Комбинированная антигипертензивная терапия: актуальность применения диуретиков в составе комбинированных препаратов.

Глава И. Материалы и методы исследования.

11.1. Клиническая характеристика пациентов.

11.2. Клинические и инстументальные методы исследования.

11.3. Биохимические методы исследования.

11.4. Оценка эректильной функции.

11.5. Расчет суммарного коронарного риска.

11.6. Протокол исследования.

11.7. Статистический анализ.

Глава III. Результаты собственных исследований.

Глава IV. Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное изучение метаболических эффектов комбинированных антигипертензивных препаратов с фиксированными дозами ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и диуретиков у лиц с артериальной ги»

Актуальность темы

Артериальная гипертония (АГ) является одним из основных сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), ведущих к таким осложнениям, как: инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт (МИ), хроническая сердечная и почечная недостаточности (Assmann G. et al., 1988; MacMahon S. et al., 1990; Walker W. et al., 1992; Kannel W., 1996). С огласно данным эпидемиологических исследований, в России зарегистрировано около 42 млн. больных АГ, что составляет 40% взрослого населения (Оганов Р.Г. и др., 2005). Главной задачей лечения пациентов с АГ является максимальное снижение суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Одним из важнейших условий этого является адекватный контроль артериального давления^ (АД), т.е. достижение его целевого*уровня: В популяции целевые уровни АД различны: если в основном-это значение составляет <140/90 мм рт. ст., то при сахарном диабете (СД) и поражении почек рекомендуется снижение его'уровня меньше 130/80 мм рт. ст. (Чазова И.Е., 2004). Однако^ в настоящее время в России только 5,7% мужчин и 17,5% женщин эффективно контролируют АД (Шальнова С.А., 2006). Особенно-трудно осуществлять эффективный контроль АД у пациентов с метаболическими нарушениями и высоким риском ССО (МамедовМ.Н., 2004, Мычка В.Бц 2007). Это связано с тем, что в развитие АГ участвует несколько патогенетических механизмов: активация симпато-адреналовой системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, нарушение реабсорбции натрия и задержка жидкости в организме, изменение транспорта ионов - К, Са, Na (Небиеридзе Д.В., 2005; De Fronzo R., 1981; Munzel M. et al., 1995; Feener E., 2001). Для достижения целевого уровня АД у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями часто необходимо применение комбинированной антигипертензивной терапии (КАГТ) (Hansson L. et al., 1998). Например, применение ингибиторов-ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) в комбинации с диуретиком может рассматриваться как один из вариантов перспективной терапии (Johnston D. et al., 1985). С другой стороны, метаболические эффекты антигипертензивных препаратов (АГП) могут играть негативную роль в развитие ССЗ и СД. В последние годы в литературе широко обсуждаются метаболические эффекты различных групп АГП, в частности, их влияние на углеводный обмен и частоту развития СД. Padwal R. и соавт. в 2004 году опубликовали данные о сравнительном анализе влияния "новых/старых" АГП. Мета-анализ 12 рандомизированных исследований показал, что ИАПФ и антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) по сравнению с традиционными препаратами (диуретики и/или ß-адреноблокаторы (ß-АБ)) или плацебо снижают частоту развития СД на 27% и 23%, соответственно.

Целесообразность длительного применения диуретиков в средне-терапевтических дозах в качестве АГП у лиц с АГ и метаболическими нарушениями активно обсуждается. С одной стороны, мета-анализ крупномасштабных исследований, изучавших эффективность антигипертензивной терапии (АГТ) диуретиками, выявил снижение риска развития МИ*на 38%, а ишемической болезни сердца (ИБС) - на 16% (Collins R., 1990). С другой - широко обсуждается вопрос о целесообразности использования этих препаратов для лечения пациентов с АГ и высоким сердечно-сосудистым-риском« из-за их негативного влияния на углеводный и липидный обмены (Kaplan N., 1988). Отдельно следует выделить тиазидоподобный диуретик индапамид, не вызывающий нарушений углеводного и липидного обменов, т.е. являющийся метаболически нейтральным (Leonetti G., 1990).

Таким образом, к числу требований, предъявляемых к АГП, относится не только эффективный контроль АД, но и их метаболическая нейтральность. С учетом необходимости длительного лечения АГП пациентов с АГ, оценка системных эффектовэтих препаратов имеет важное значение.

Однако, до сегодняшнего дня остается не вполне ясным, как проявляются метаболические эффекты диуретиков при использовании в комбинации с ИАПФ. В связи с этим, представляется актуальным проследить динамику метаболических факторов риска (ФР) ССЗ на фоне КАГТ. Литературные данные о метаболических эффектах КАГТ малочисленны и являются предметом дискуссии.

Цель исследования:

Целью настоящего исследования является изучение антигипертензивных и метаболических эффектов двух комбинированных АГП с фиксированными дозами ИАПФ и тиазидного или тиазидоподобного диуретика по сравнению с монотерапией ИАПФ.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность трех АГП (Хартила, Нолипрела, Ирузида) в плане достижения целевых уровней АД у пациентов с АГ 1-2 степени и метаболическими нарушениями.

2. Изучить динамику показателей липидного, углеводного и пуринового обменов, а также концентрации калия на фоне терапии тремя различными АГП у больных АГ и метаболическими нарушениями.

3. Изучить влияние моно- и КАГТ на эректильную функцию (ЭФ) у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями.

4. Проанализировать влияние ИАПФ в моно- и КАГТ с мочегонными препаратами на гипертрофию миокарда левого желудочка с помощью >■ электрокардиографии (ЭКГ).

5. Оценить динамику суммарного коронарного риска на фоне различных вариантов АГТ у больных АГ и метаболическими нарушениями.

Научная новизна

Проведен анализ влияния КАГТ с фиксированными дозами ИАПФ и тиазидным или тиазидоподобным диуретиками на липидный спектр крови, показатели углеводного и пуринового обменов и ЭФ у больных АГ и метаболическими нарушениями по сравнению с монотерапией ИАПФ.

Впервые оценено влияние ИАПФ в монотерапии и в комбинации с мочегонными препаратами на уровень суммарного коронарного риска у больных с учетом не только антгипертензивного, но и метаболического эффектов.

Впервые изучено влияние КАГТ на ЭФ мужчин с АГ и метаболическими нарушениями.

Практическая значимость

Результаты исследования позволяют оценить возможности и ограничения комбинированных АГП с участием ИАПФ и диуретиков у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями. Наряду с хорошим антигипертензивным действием препаратов Нолипрел и Ирузид, данные препараты обладают слабоположительным или нейтральным метаболическим действием, что позволяет рекомендовать их для лечения больных АГ, имеющих метаболические нарушения. Представленные данные о нейтральном действии указанных препаратов на ЭФ у мужчин позволяют рекомендовать их также для терапии АГ пациентам с ЭД.

Внедрение

Результаты научной работы использовались для разработки схемы лечения пациентов с АГ и метаболическими нарушениями в лечебно-профилактическом учреждении Юго-Восточного административного округа города Москвы (ГУЗ «Городская больница № 49 УЗ ЮВАО города Москвы»).

Публикации

• По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них 2 публикации в журналах, рекомендованных ВАК.

Основные результаты работы, представлены на Международных и Всероссийских конгрессах и форумах: III Международный конгресс по предиабету и метаболическому синдрому - (Франция, 2009г), Российский национальный конгресс кардиологов - (Москва, 2009г), VI Всероссийский форум с международным участием "Мужское здоровье" (Москва, 20 Юг), Всероссийская конференция Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2010 (Москва, 20 Юг), Национальный XX Европейский конгресс по артериальной гипертонии - (Норвегия, 20 Юг).

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» 19 июля 2010г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 38 отечественных и 127 зарубежных источников. Работа изложена на 108 страницах печатного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 23 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Строева, Марина Викторовна

выводы

1. Монотерапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (Хартилом) и терапия комбинированными препаратами с фиксированными дозами - ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и индапамида (Нолипрелом) или ингибитора ангиотензин-превращающего фермента* и гидрохлоротиазида (Иру зи дом) способствует достоверному снижению артериального давления у пациентов с артериальной! гипертонией 1-2 степени и метаболическими нарушениями: Статистический* анализ не: выявляет значимой разницы между двумя режимами антигипертензивной терапии.

2. Шестимесячная антигипертензивная терапия; со ступенчатым увеличением- доз ингибитора'-ангиотензин-превращающего фермента -Хартила, комбинации ингибитора; ангиотензин-превращающего фермента и индапамида - Нолипрела, комбинации! ингибитора ангиотензин-превращающего? фермента и гидрохлоротиазида; -Ирузида, приводит к достижению целевых уровней артериального;, давления; у большинства' пациентов с артериальной гипертонией' и метаболическими нарушениями: у 76,2%, у 80,9%, у 85% пациентов, соответственно.

3; Антигипертензивная моно- и комбинированная терапия ингибиторами ангиотензиншревращающего фермента и диуретиками оказывает слабоположительное влияние на показатели липидного > спектра крови: Хартил способствует статистически значимому снижению уровня холестерина липопротеидов* низкой* плотности; Нолипрел. достоверно снижает уровень общего- холестерина; холестерина, липопротеидов низкой плотности и увеличивает уровень, холестерина липопротеидов высокой; плотности;: Ирузид приводит к снижению- концентрации' триглицеридов в крови. По влиянию на липидный спектр крови между монотерапией и комбинированной; терапией не: выявлено достоверных различий.

4. Комбинации фиксированных доз диуретиков с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента: не оказывают негативного влияния на показатели углеводного обмена, такие как: гликемия натощак, гликемия после теста толерантности к глюкозе, базальный уровень иммунореактивного инсулина и индекс инсулинорезистентности НОМА ГО и сопоставимы с монотерапией ингибитором ангиотензин-превращающего фермента. У больных с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями, монотерапия Хартилом способствует снижению уровня базального инсулина на 11%

5. Антигипертензивная комбинированная терапия; в> состав которой входят ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента,, тиазидный или?тиазидоподобный диуретики, не ухудшает обмена калия и мочевой кислоты, у. пациентовс: артериальной гипертонией; и метаболическими: нарушениями по сравнению с монотерапией ингибитором ангиотензин-превращающего фермента.

6. Комбинированная* терапия* ингибиторами ангиотензин-превращающего. фермента и диуретиками, так, же,, как и монотерапия ингибитором, ангиотензин-превращающего фермента; не ухудшает эректильную функцию у мужчин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями;

7. Шестимесячная монотерапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента — Хартилом, так, же, как терапия комбинированными, препаратами — Нолипрелом; или Ирузидом не приводит к достоверным изменениям; гипертрофии? миокарда левого желудочка, оцениваемой по электрокардиографическим критериям.

8; Под-, воздействием, как* монотерапии, ингибитором ангиотензин-превращающего фермента; так. и комбинированной: терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента в сочетании; с диуретиками; достоверно снижается риск развития смертельных и несмертельных коронарных событий в ближайшие 8 лет у мужчин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями: Хартил — на 27%, Нолипрел - на 30%, Ирузид - на 23%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У мужчин с артериальной гипертонией 1-2 степени и метаболическими нарушениями для достижения целевых уровней артериального давления может использоваться как монотерапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, так и комбинированная антигипертензивная терапия с применением ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и диуретиков.

2. Хорошие антигипертензивное и слабоположительное или нейтральное метаболическое действия комбинированных препаратов с фиксированными дозами ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и тиазидных или тиазидоподобных диуретиков позволяет их применять у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями.

3. У мужчин с артериальной гипертонией и эректильной дисфункцией для снижения артериального давления могут применяться комбинированные антигипертензивные препараты с фиксированными дозами ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и тиазидоподобных или тиазидных диуретиков.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Строева, Марина Викторовна, 2010 год

1. Александров Ан.А., Поддубская Е.А. Геометрия левого желудочка, артериальная гипертония и ожирение: поиск новых путей профилактики. Профилактика заболеваний и укрепления здоровья. 2003;5:6-11

2. Верткин А.Л: Эректильная дисфункция в практике врача-кардиолога. Русский медицинский журнал. 2003; 11(19): 2-4

3. Гамидов С.И., Иремашвили В.В. Эректильная дисфнукция и-сердечнососудистые заболевания: новый, взгляд на старую проблему. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006; 5(6): 123-128

4. Глезер М.Г., Сайгитов Р.Т. Артериальная гипертония* у женщин, в условиях поликлинической практики. Результаты эпидемиологического- исследования. АФИНА. Проблемы женского здоровья. 2009; 4(1): 5-17.

5. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. Из-во.МИА. Москва. 2006; стр.200-201

6. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Сложности клинической диагностики и лечения диастолической хронической сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией. Сердечная недостаточность. 2009; 10(4): 208-15

7. Евдокимова A.A., Мамедов М.Н., Шальнова С.А., Деев А.Д., Такарева З.Н., Еганян P.A., Огаиов Р.Г. Оценка распространенности факторов риска в случайной городской выборке мужчин и женщин. Профилактическая медицина. 2010; Том 13, №2, стр. 3-4.

8. Ю.Карпов Ю.А. ФЛАГ программа достижения целевых уровней АД артериального давления при лечении больных артериальной гипертонией фозиноприлом. Кардиология. 2002; 42(1): 52-7.

9. Карпов Ю.А., Деев А.Д. Исследование ПРИВИЛЕГИЯ Престариум в лечении артериальной гипертонии: антигипертензивная эффективность и безопасность в сравнении с эналаприлом. Кардиология 2007; 47(7): 35-40

10. Ланг Г.Ф. О гипертонии. Архив гос. Клиники института для Усовершенствования врачей. Л: 1922. Т.1. стр. 6-66.

11. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Артериальная гипертония в клинической практике врача: современная стратегия диагностики и лечения. Качество жизни. 2005; №3 (10): стр. 10-16

12. Мамедов М.Н., Чепурина H.A. Определение суммарного сердечнососудистого риска в^ клинической практике. Руководство для врачей. Москва. 2008: 20-34

13. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.'Г. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии., Из-во Универсум Паблишинг. Москва 2005. стр. 66-71.

14. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC). Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2008г. №2. 93-123.

15. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Синицын В.Е., Чазова И.Е. Эффективность Гизаара у больных артериальной гипертензией с гипертрофией левого желудочка. Артериальная гипертония. 2002; 2(8): 57-60

16. Руководство по артериальной гипертонии. Под редакцией Чазова Е.И., Чазовой И.Е. Из-во Медиа<Медика. Москва. 2005: 581-616, 655-677

17. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Шумилина М.В. и др. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты бета-блокаторов нового поколения. РМЖ 2001; 9(18): 754-757.

18. Третий пересмотр рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Национальные клинические рекомендации. «Силицея-Полиграф». Москва 2008; стр.20-56.

19. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Новые возможности в лечении больных с метаболическим синдромом (результаты исследования ALMAZ). Системные гипертензии 2006; 8(2): 14-8

20. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Артериальная гипертония, курение, почки -что общего? Системные гипертензии 2008; 2: 60-3

21. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. КЛИП-АККОРД: лечим пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертонией. Консилиум медикум 2007; 9(2): 7-111

22. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В. В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации.,РКЖ 2006; 4: 45-50.

23. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н;, Платонова Е.В. Российские клинические, и эпидемиологические исследования в кардиологии. Справочник. Выпуск Т., Москва 2010. Кардиофорум. Стр. 26-48.

24. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальной •гипертензии. Из-во Информатик. Москва-1999 год, стр. 10-18

25. Alderman MH: Serum.Uric Acid as a Cardiovascular Risk Factor for Heart Disease. Current Hypertension Reports 2001, 3:184189.

26. Alhenc-Gelas F., Tsai S; J., Callahan K. S. et al. Stimulation; of prostaglandin formation, by vasoactive mediators in cultured human endothelial:cells. Basic Res Cardiol: 1982; 24: 723-42.

27. Anderson T.J'., Overhiser R.W., Haber H., Charbonneau F. A comparative study of four antihypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease. J Am Coll Cardiol. 1998; 31(2, suppl A): 32-7A. abstract.

28. Assmann G, Schulte H. The Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study: prevalence of hyperlipidemia in persons with hypertension and/or diabetes mellitus and the relationship to coronary heart disease. Am Heart J 1988; 116:1713-1724.0S.

29. Bakris G. L. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. A randomized controlled trial//JAMA. 2004; 292:2227-36.

30. Bartnik M., Ryden L., Ferrari'R. et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J. 2004 Nov;25(21):1880-90

31. Berne C., Pollare T., Lithell H.: Effects of antihypertensive treatment onf insulin sensitivity with special reference to ACE inhibitors. Diabetes Care. 1991, 14 (suppl 4): 39-47.

32. Bonner G., Pres S., Schunk U. et al. Hemodynamic effects of bradykinin on systemic and pulmonary circulation in healthy and hypertensive humans. J Cardiovasc Pharmacol. 1990; 15 (suppll 6): 46-56.

33. Borlotti A., Parazzinin F., Collo E., Landoni M. The epidemiology of erectile dysfunction and its risk factors. Int.J.Androl. 1997; 20: p. 323-328

34. Busse R., Lamontagne D. Endothelium-derived bradykinin is responsible for the increase in calcium produced by angiotensin-converting enzyme inhibitors in human endothelial' cells. Naunyn-Schmiedeberg Arch Pharmacol. 1991; 344: 126-9.

35. Byyny RL., LoVerde M., Lloyd S. et al: Cytosolic calcium and insulin resistance in elderly patients with essential hypertension. Am J Hypertens. 1992;5:459-64.

36. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet.2004; 364:1684-89.

37. Casale PN, Devereux RB, Milner M, Zullo G, Harshfield GA, Pickering TG, Laragh JH. Value of echocardiographic measurement of left ventricular mass in. predicting cardiovascular morbid events in hypertensive men. Ann Intern Med. 1986; 105: 173-178.

38. Chen HJ, Bai CH, Yeh WT, Chiu HC, Pan WH. Influence of metabolic syndrome and general obesity on the risk of ischemic stroke. Stroke. 2006 Apr; 37(4): 1060-4.

39. Cosentino F., Bonetti S., Rehoric R., Eto M. et al. Nitric-oxide-mediated Relaxations in salt-induced hypertension: effect of chronic beta 1- Selective receptor blockade. J. Hypertens. 2002; 20(3): 421-428.

40. Gosse P. Left ventricular hypertrophy — the problem and possible solutions,.

41. J Int Med Res. 2005; 33 Suppl 1:3A-11A.

42. Dahlov B., Devereux R. B., Kjeldsen S. E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction ih hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359:995-1003.

43. De Groot A., Mathy M., van Zwieten P. et al. Involvement of the betta 3 Adrenoceptor in nebivolol-induced vasorelaxation- in the rat aorta //J. Cardiovasc. Pharmacol. 2003; 42:232-6.

44. DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet. 1999; 354:617-21.

45. DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM. A Balanced overview. Diabetes Care 1992; 15: 318-68.

46. Dzau V. Mechanism of protective affects of ACE inhibition on coronary artery disease. Eur Heart J. 1998; 19: J2-J6

47. Estes H.E.Jr., Jackson K.P. The electrocardiogram in left ventricular hypertrophy: past and future. J of Electrocardiology. 2009; 42: 589-592.

48. European Guidelines of CVD prevention in clinical practice. 3rd edition. Europ. J. of CV Prevention & Rehabilitation. 2003; 10 (Supp 1): S1-S78.

49. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26: 3160-7

50. Ferrara L., Di Marino L., Russo O. et al. Doxazosin and Captopril in mildly hypercholesterolemic hypertensive patients: The Doxazozin-Captopril in Hypercholesterolemic Hypertensives Study. Hypertension 1993; 21: 97-104, 13-12.

51. Ferrari R., Lettino M., Ceconi C. et al. Ischemic Heart Disease. 130 Questions & Answers. 2nd Edition. 2006.

52. Filer J.S. Leptin resistanse and obesity.Presented at the 60 scientific sessions of the American diabetes association. June 13, 2000; San-Antonio, Texas.

53. Fogari R., Zoppi A. Effects of antihypertensive therapy on sexual1 activity in hypertensive men. Curr Hypertens Rep. 2002. Vol 4. №3. 202-210

54. Goya Wannamethee S.: Serum Uric Acid Is Not an Independent Risk Factor for Coronary Heart Disease. Current Hypertension Reports 2001',3:190196

55. Gress T. W., Nieto F.J., Shahar E. et al. Hypertension and'anthihypertensive therapy as risk factors for, type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. New Engl. J. Med. 2000. 342:905-12.

56. Grimm R., Grandits G., Cutler J', et al. Relationships of quality-jf-life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the Treatment of Mild Hypertension Study. Arch Intern Med 1997; 157: 638-48'.

57. Haffner S.M., Lehto S., Rönnemaa T., Pyöralä K., Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type- 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. New Engl.J.Med.1998; 339:229-34.

58. Hansson L., Zanchetti A., Carruther S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension:

59. Principal, results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) Randomized trial. Lancet. 1998; 351: 1755-62.

60. Harrower ADB., McFarlane G., Donnelly T. et al.: Effect of indapamide on Blood pressure and glucose tolerance, in non-insulin-dependent diabetes. Hypertension; 1985, 7 (suppl II): .161-163.

61. Haunter H. Human adipocytes state of the art. In: Progress in obesity research. 8 International congress on obesity. B. Guy-Grand; G. Ailhaud, eds. London: John Libbey & Company Ltd. 1999; 47-53

62. Homma Y. Predictors of atherosclerosis. J Atheroscler Thromb. 2004; 11(5):265-70.

63. HOPE study investigators Effects of an angiotensin-converting-enzime inhibitor, ramipril,.on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl. J. Med. 2000. 342: 145-53

64. Hubert H. B., Feinleib M., McNamara P. M. et al. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participant in the Framingham study// Circulation 1983; 67:968-77.

65. Hypertension- in Diabetes Study Group. Hypertension in Diabetes Study (HDS), II. Increased risk, of cardiovascular complications in hypertensive, type2 diabetic patients //Hypertension. 1993.--№11'. -P. 319-25.

66. Jacob S., Rett K., Henriksen E. J. Antihypertensive therapy and insulin, sensitivity: do we have to; redefine,the role of beta-bloking agents? // Amer. J. Hypertens. 1998; 11: 1258-65.

67. Jamerson K.A. on behalf of the ACCOMPLISH investigators: Avoiding cardiovascular events in combination therapy in partients living with systolic hypertension// American College of Cardiology Scientific Sessions; March 31,2008; Chicago, IL.

68. James WPT, Jackson-Leach R, Mhurdu CN, Kalamara E, Shayeghi M, Rigby N, Nishida C and Rodgers A. Overweight and Obesity. In Comparative Quantification of Health, Risks: Global and Regional Burden- of

69. Disease Attributable to Selected Major Risk Factors, eds. Ezzati M, Lopes AD, Rodgers A, Murray CJL. WHO, Geneva. 2003.

70. Johnson RJ, Kivlighn SD, Kim YG, et al.: Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricaemia in hypertension, cardiovascular disease, end renal disease. AM J Kidney Dis 1999, 33:225234. .

71. Jounela A J, Lilij M, Lumme J. Relation between low dose of hydrochlorothiazide, antihypertensive effect and adverse effects. Blood Press 1994; 3(4): 231-35.

72. Julien J., Tranche C., Souchet T. Left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. Epidemiology and prognosis. Arch Mal Coeur Vaiss2004; 97(3): 221-7.

73. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated, with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized;triah Lancet. 2004; 363:1198-204.

74. Kaan E., Zeigler D., Frohly P. et al. Effect of moxonidine and agmantine on glucose metabolism. Cardiovasc. Risk. Factors.l996;;5:331-8'.

75. Kannel WB, Gordon T, Castelli WP, Margolis JR. Electrocardiographic left ventricular hypertrophy and risk of coronary heart disease: the Framingham Study. Ann Intern Med; 1970; 72: 813-822.

76. Kaplan NM: New choices for the initial drug therapy of hypertension. AM J Cardiol. 1988, 1983; 51: 1786-1788.

77. Kasiske B.L., Ma J.Z., Kalil R.S., Louis T.A. Effects of antihypertensive therapy on serum lipids. Ann Intem-MedT995; 122: 133-41.

78. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002 Dec 4; 288 (21): 2709-16.

79. Lau T., Carlsson P.O., Leung P.S. Evidence for a local angiotensin-generation system and dose-dependent inhibition of glucose-stimulated insulin release by angiotensin II in isolated pancreatic islets // Diabetologia. 2004; 47:240-8.

80. Leonetti G., Rappelli A., Salvetti A. et al.-.Long-term effects of indapamide: final results of a two-year Italian multicenter study in systemic hypertension. Am J Cardiol. 1990; 65:67-71.

81. Levy D, Garrison RJ; Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med'1990; 322:1561-1566. OS.

82. Levy D, Salomon M, D'Agostino RB; Belanger AS, Kannel WB. Prognostic implications of baseline electrocardiographic features and serial changes in subjects with left ventricular hypertrophy.Circulation 1994; 90:1786-1793. OS.

83. Lithell H.: Effect of antihypertensive drugs on insulin, glucose, and lipid Metabolism. Diabetes Care. 1991; 14: 203-209.

84. Luscher T.F. (Endothelial dysfunction as a therapeutic target) The ENCORE trials European Heart J Supplements. 2000; 2 (Supplement D): 20-25.

85. McKinlay JB. The worldwide prevalence and epidemiology of erectile dysfunction. Int J Importence Res. 2000; suppl. 12: 6-12

86. McNeil A., Rosamond W., Girman C., Golden S et al. The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular disease in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Diabetes Care. 2005; 28(2): 385-389.

87. Messerli F. The ABCs of Antihypertensive therapy. Raven Press. New York. 1994.

88. Montorsi F., Assessment, diagnosis, and investigation of erectile dysfunction. Clin Cornerstone. 2005- Vol. 7 - P. 29-35.

89. MRS trial of treatment of mild hypertension: principal results BMJ 1985; 291: 97- 104.

90. Nathan-DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Zinman B. Management of hyperglycemia'in-type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initation and adjustment of therapy. Diabetologia. 2006; 49: 1711-17.

91. Nilsson P., Cifkova R., Kjeldsen S. Mancia G. Prevention of the 2 diabetes mellitus with antihypertensiva' drugs. European Society of Hypertension Scientific Newsletter. 2006; 7:.No 27

92. Nilsson P., Lindholm L., Scersten B.: Hyperinsulinemia and other metabolic disturbances in well-controlled hypertensive men and Women: an epidemiological study of the Dalby population. J Hypertens. 1990; 8: 95359.

93. Oparil S., Weber M. Hypertension: a companion to Brenner and Rector"s The Kidney. Philadelphia: W.B.Saunders Company, 2000.

94. Padwal R., Laupacis A. Antihypertensive therapy and incidence of the type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care 2005: 27: 247-255

95. Paoletti R., Bernini F., Corsini A. et al. The antiatherosclerotic effects of calcium antagonists. J Cardiovasc. Pharmacol. 1995; 25 (suppl.3): 6-10.

96. Pasanisi F., Ferrara AL., Lovine C. et al.: Effects of nifedipine on insulin secretion and plasma lipids in hypertensive patients. Curr Therap Res. 1986; 39: 894-99.

97. Pewsner D., Jüni P., Egger M. et al. Accuracy of electrocardiography in diagnosis of left ventricular hypertrophy in arterial hypertension: systematic rewiew. BMJ 2007; 335(7622): 711.

98. Pitt B., Pepine C., aNeill B., Haber H., Pressler M., Mancini G. B. J. Modulation of ACE inhibitor efficacy on coronary endothelial dysfunction by low density lipoprotein cholesterol. J Am Coll Cardiol. 1997; 29 (2, suppl A): 70A. Abstract 714-5.

99. Pollare T., Lithelf H., Berne C. A comparison of the effects of hydro chlorothiazide and Captopril on glucose and lipid metabolism in patients with hypertension. N Engl J Med. 1989; 321: 868-873.

100. Pollare T., Lithell H., Morlin C. Metabolie effects-on diltiazem and atenolol: results from a randomized double-blind study with parallel groups. J hypertens 1989; 7: 551-559.

101. Pool-PE., Seagren SC., Salel AF.: Metabolic consequences of treating hypertension. Am J Hypertens. 1991; 4: 494-502.

102. Reaven G. M. Role of insulin resistanse in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-607.

103. Rosen. R.C. Sexual dysfunction as an obstacle to compliance with antihypertensive therapy. Blood pressure. 1997; 6 (suppll): 47-51

104. Rosen RC, Riley A, Wagner G et al. The International Index of Erectile Function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology. 1997; Vol 49: 822-830

105. Roumeguere T, Wespes E, Carpentier Y et al. Erectile dysfunction is associated with a high prevalence of hyperlipidemia and coronary heart disease risk. Eur Urol 2003 - Vol. 44 - P. 355-359.

106. Salomaa W., Strandberg T.E., Vanhanen H. et al. Glucose tolerance and blood pressure: long term, follow up in middle aged men// Brit. Med. J. -1991.-№302.-P493-6.

107. SAS/STAX User's Guide, Version 6, Forth* Edition, Vol.1 & 2, SAS Institute Inc., Cary, NG,.USA, 1990:

108. Scherer PE. Adiponectin: its-multiple roles. Diabetes UK, Diabetic Medicine; 2006: 23 (Suppl.4), 43

109. Schersten B., Thulin T., Kuylewstierna J.: Clinical and Biochemical Effects of spironolactone administered, once daily in primary hypertension. Multicenter Swvedish study. Hypertension. 1980; 2:672-679.

110. Scholkens BA, Unger T. ACE Inhibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. Amsterdam Media Medica Publications. March 1993.

111. Seftel AD, Sun P, Swindle R. The prevalence of hypertension, hyperlipidemia, diabetes mellitus, and depression in men with, erectile dysfunction. J Urol.-2004.-Vol. 171.-N 6 Pt 1.-P. 2341-2345.

112. Seidell J.S. The worldwide epidemic of obesity. In: Progress in obesity research. 8-th International congress on obesity. B. Guy-Grand, G. Ailhaud, eds. London: John Libbey & Company Ltd. 1999; 661-8.

113. Shabsigh R, Perelman MA, Lockhart DC et al. Health issues of men: prevalence and correlates of erectile dysfunction. J Urol. 2005 - Vol. 174 -P. 662-667.

114. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) //JAMA. 1991. - №265. - P.3255-64.

115. Stalmer J., Stalmer R., Neaton J. D. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risk: US population data// Arch, intern. Med. 1993. -№153.-P. 598-615.

116. The ALLHAT Officers and Coordinators Major, outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensinconverting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288:2981-97.

117. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus// Diabetes Care 1997; 20: 1183-97.

118. The Goteborg Metoprolol Trial in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1984; 53: 1D-50D.

119. The Working Group on Hypertension in diabetes: Statement on hypertension in diabetes mellitus. Final report. Arch Int. Med. 1987; 147: 830-842.

120. Tuck M. L., Corry D. B. The metabolic effects of angiotensin receptor blockers. Curr. Hypertens. Rep. 2005; 2: 85-7.

121. Turner RC, Millns N, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery disease In non-insulin depend diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS:23) BMJ 1998; 316: 823-28.

122. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of microvascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. DMJ 1998; 317: 713-20.

123. Ulfendahl HR, Aurel M. Renin-Angiotensin/Portland Press/London. 1998, p. 305.

124. Unwin N., Shaw J., Zimmert P., Alberti G. Impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia: the current status on definition and intervention. Diabetes Med 2002; 19:1-17.

125. Valensi P. All in one. Monde Moderne (France) 2004: p 71-110, 184-209

126. Veterans Administration Cooperative Study Group on-Antihypertensive Agents: Propranolol or HCTZ alone for the initial treatment of hypertension.

127. Effect on plasma glucose and glucose tolerance. Hypertension. 1985; 7:t1008-1016.

128. Waters J., Ashford J., Jager B. et al. Trial of Physiotens in combination// J Clin-Basic. Cardiol. 1999; 2: 219-24:

129. Weidmann P. Metabolic profile- of indapamide sustained-release in partients with hypertention. Drug safety. 2001; 24:1155-65.

130. Weidmann P., Feffier C., Saxenhofer H. et all: Serum lipoproteins during treatment with.antihypertensive drugs. Drugs. 1998, 35(suppl 6): 118-134.

131. What's what. A guide to acronyms for. cardiovascular trials. 4th edition. Excerpta Medica 1999.

132. Whitebread S., Mele M., Kamber B:, de Gasparo M. Preliminary biochemical characterization of two angiotensin II receptor subtypes. Boichemic. Res. Commun. 1989; 163: 284-91.

133. WHO/FAO. Diet, Nutrition and the Prevention of Chronic Diseases. Technical Report Series no. 916. WHO, Geneva, 2003.

134. Wikstrand J., Wamond I., Olsson G., Tuomilehto J. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MARHY study. JAMA 1988; 259: 1976-82.

135. Williams B. Recent hypertension trials. Implications and controversies. JACC. 2005; Vol 45 No 6: 824-826.

136. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART Study): case control study). Lancet 2004; 364: 937-52.

137. Zimmert P. Z. Challenges in diabetes epidemiology: from west to the rest. In: Kelly West Lecture//Diabetes Care 1992; 15: 232-52.

138. Zimmet P, Shaw J, Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabetic medicine, 2003, 20(9), 693-702.

139. Zusman RM: In defense of alternative antihypertensive therapy. Hypertension. 1988; 12: 327-329.