Патогенетические особенности артериальной гипертонии при сахарном диабете 2-го типа и новые терапевтические возможности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Косых, Светлана Анатольевна

• Косых, Светлана Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Косых, Светлана Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патогенез артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа: роль инсулинорезистентности.

1.2. роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа. дисфункция эндотелия сосудов.

1.2.1. Оксид азота и его функции в сердечно-сосудистой системе.

1.2.2. Дисфункция эндотелия.

1.2.3. Окислительный стресс.

1.3. эндогенная протекторная система: роль белков теплового шока HSP70.

1.4. терапевтические возможности модуляции функции эндотелия сосудов.

1.5. резюме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика пациентов.

2.2. Дизайн исследования. Лабораторные и инструментальные обследования.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ.

3.1. Особенности патогенеза артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа.

3.1.1. Клинические особенности артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа.

3.1.2. Особенности патогенеза артериальной гипертензии в зависимости от длительности гипертонии.

3.1.3. Особенности патогенеза артериальной гипертензии в зависимости от степени повышения артериального деления.

3.1.4. Состояние перекисного окисления липидову больных сахарным диабетом 2 типа ассоциированным с артериальной гипертензией.

3.1.4. Функциональное состояние эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциированным с артериальной гипертензией.

3.1.5. Состояние эндогенных протекторных систем NO/HSP70 у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциированным с артериальной гипертензией.

3.2. Терапевтические возможности антигипертензивной терапии направленной на стимуляцию синтеза N0 в эндотелии сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа.

3.3. Роль эндогенной протекторной системы «NO-HSP70» в эффективности проводимой терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические особенности артериальной гипертонии при сахарном диабете 2-го типа и новые терапевтические возможности»

Сахарный диабет (СД) вследствие большой распространенности и крайне неблагоприятного влияния на прогноз больных с этим заболеванием давно находится в центре внимания ученых и врачей. Особую тревогу вызывает быстрое увеличение количества больных сахарным диабетом, которое, по расчетам специалистов, может достигнуть к 2025 году более 300 миллионов человек (около 5% населения земного шара). Предполагается, что заболеваемость сахарным диабетом будет увеличиваться как в развитых, так и в развивающихся странах [25,26]. Приблизительно 90% от всей популяции больных СД составляют больные СД типа 2 (ранее называемым инсулиннезависимым СД) и около 10% - больные СД типа 1 (инсулинзависимый СД). Более 70 - 80% больных СД 2 типа имеют артериальную гипертонию (АГ) [3,4,20,42]. Сочетание этих двух взаимосвязанных патологий несет в себе угрозу преждевременной инвалидизации и смерти больных от сердечно-сосудистых осложнений. Так при СД 2 типа без сопутствующей АГ риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта повышается в 2-3 раза, почечной недостаточности в 15-20 раз, полной потери зрения в 10-20 раз, гангрены - в 20 раз. При присоединении к СД АГ риск этих осложнений возрастает еще в 2-3 раза даже при удовлетворительном контроле метаболических нарушений [43]. Патофизиологическая роль артериальной гипертензии в столь значимом повышении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа, на сегодняшний день, представляет актуальный вопрос научных дискуссий во всем мире.

В настоящее время, при изучении патогенеза ангиопатий при СД и АГ инициирующую роль в нарушении тонуса и развитии последующих атеросклеротических изменений сосудов принадлежит дисфункции эндотелия, а именно — дефициту эндотелийзависимого вазорелаксирующего фактора (оксида азота) [6,16,19]. Оксид азота (NO), вследствие своих ауто- и паракринных функций, обладает ангио- и цитопротективным эффектом, обусловленным его способностью влиять на активность эндогенных защитных систем - простагландинов, антиоксидантов и белков теплового шока семейства HSP70 [32]. В последние годы сформировалось новое перспективное направление фундаментальных исследований, основанное на изучении эндогенных цитопротекторных механизмов, в частности, системы оксида азота (NO) - стресс-белков семейства HSP70 [24,33,60,93].

Данные исследований последних лет показали, что оценка состояния системы NO-HSP70 является весьма информативным критерием прогноза инфаркта миокарда [93] и осложнений сахарного диабета 1 типа [24]. Кроме того, оказалось, что изменение активности этой эндогенной системы может отражать эффективность проводимого лечения и может быть использована для подбора адекватной лекарственной терапии [24]. Однако, исследование роли и состояния этой важнейшей системы клеточной защиты у больных сахарным диабетом 2типа и артериальной гипертензией в мире не проводилось.

Выбор антигипертензивной терапии составляет отдельную проблему для пациентов с сахарным диабетом 2 типа, так как современные требования к гипотензивным препаратам предполагают не только высокую антигипертензивную эффективность и метаболическую нейтральность, но и способность оказывать органопротективный эффект. В этой связи наиболее перспективным подходом к назначению антигипертензивной терапии, в свете концепции дисфункции эндотелия, как ранней фазы сосудистого повреждения, является способность препарата оказывать терапевтическое воздействие на эндотелий сосудов. Данный подход к проводимой антигипертензивной терапии в настоящее время находится в стадии разработки и в нашей стране изучен недостаточно.

Решение этих вопросов позволит оптимизировать тактику лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией с целью достижения максимальной профилактики осложнений обоих заболеваний, снижения инвалидизации и смертности данной группы больных.

Цель исследования: выявить патогенетические особенности артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа для оптимизации принципов назначения антигипертензивной терапии у данной группы больных.

Задачи исследования:

1. Определить клинические и патогенетические особенности артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа по результатам комплексного обследования больных.

2. Изучить NO-продуцирующую функцию эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией.

3. Оценить состояние эндогенной протекторной системы NO-HSP70 у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией.

4. Изучить роль эндогенной протекторной системы NO-HSP70 у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией.

5. Оценить эффективность проводимой антигипертензивной терапии направленной на стимуляцию синтеза оксида азота в эндотелии сосудов при использовании селективного (3-блокатора третьего поколения с N0- модулирующей активностью небиволола.

6. Оценить эффективность проводимой антигипертензивной терапии направленной на стимуляцию синтеза оксида азота в эндотелии сосудов при использовании блокатора рецепторов к ангиотензину II эпросартана.

Научная новизна:

1. Впервые, в результате проведенного комплексного динамического исследования факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа было показано, что присоединение артериальной гипертензии к сахарному диабету ассоциируется со значительным усугублением процессов окислительного стресса.

2. Впервые, при комплексной оценке функционального состояния эндотелия выявлено снижение эндотелийзависимой релаксации и снижение уровня метаболитов оксида азота у больных СД 2 типа и АГ, что свидетельствует о нарушении NO-продуцирующей функции эндотелия у данной категории больных.

3. Впервые, было показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией имеет место не только повышение активности повреждающих факторов, но и снижение защитных свойств эндотелия.

4. Впервые, при изучении роли эндогенной протекторной системы NO-HSP70 у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией было продемонстрировано, что целенаправленное воздействие на повышение синтеза NO и HSP70 приводит к:

• выраженному антиоксидантному эффекту проводимой терапии

• эндотелийпротективному эффекту

• кардиопротективному эффекту

• способствует снижению уровня гиперинсулинемии и инсулинорезистентности

5. Впервые, была продемонстрирована высокая эффективность антигипертензивной терапии направленной на стимуляцию синтеза оксида азота в эндотелии сосудов, при этом, эффективность терапии была равнозначно высокой как при использовании селективного [З-блокатора третьего поколения с NO- модулирующей активностью небиволола, так и при назначении блокатора рецепторов к ангиотензину II эпросартана.

Практическая новизна:

Полученные при исследовании данные значительно расширяют представления о патогенезе артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа, демонстрируя участие эндогенной протекторной системы

NO-HSP70 в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Целенаправленное действие на повышение синтеза NO и HSP70 у данной группы больных способствует выраженному органопротективному эффекту проводимой терапии.

В целом, полученные результаты могут служить основой для разработки новых перспективных подходов к лечению СД 2 типа и АГ за счет направленного действия на системы генерации NO и синтеза HSP70. Оценка синтеза этой эндогенной системы может отражать эффективность проводимого лечения и быть использована для подбора адекватной лекарственной терапии.

Внедрение в практику:

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических и терапевтических отделений в ЦКБ №3 МПС.

Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей-курсантов на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Косых, Светлана Анатольевна

Выводы.

1. Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом 2 типа имеет ряд отличительных особенностей: преимущественно изолированный систолический характер артериальной гипертонии; нарушение суточного профиля артериального давления; высокая частота поражения органов-мишеней; частое сочетание с другими факторами риска (ожирение, гиперлипидемия, высокая активность окислительного стресса).

2. При комплексной оценке функционального состояния эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией выявлено грубое нарушении NO-продуцирующей функции эндотелия.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией имеет место значительное снижение защитного потенциала клеток эндотелия, выражающееся в снижении уровня генерации белков теплового шока семейства HSP70.

4. Целенаправленное воздействие на повышение синтеза NO и HSP70 у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией приводит к: выраженному антиоксидантному эффекту проводимой терапии, эндотелийпротективному эффекту, кардиопротективному эффекту, способствует снижению уровня гиперинсулинемии и инсулинорезистентности

5. Эффективность антигипертензивной терапии была равнозначно высокой как при использовании селективного p-блокатора третьего поколения с N0- модулирующей активностью небиволола, так и при назначении блокатора рецепторов к ангиотензину II эпросартана.

6. Антигипертензивная терапия, направленная на стимуляцию синтеза оксида азота в эндотелии сосудов оказывает эффективное многофакторное воздействие на основные звенья патогенетической цепи развития и прогрессирования специфических сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета и артериальной гипертензии, что находит свое отражение в улучшении состояния органов-мишеней (эндотелия сосудов, почек, сердца, сосудов глазного дна).

Практические рекомендации

1. При выборе гипотензивной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией следует отдавать предпочтение препаратам способных оказывать дополнительное стимулирующее влияние на синтез оксида азота в эндотелии сосудов. Данный подход способствует повышению антиоксидантной и органопротективной эффективности проводимой терапии.

2. p-блокатор третьего поколения с NO- модулирующей активностью небиволол у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией оказывает многоплановое терапевтическое воздействие на основные параметры артериального давления, обладает хорошим антиишемическим эффектом, способствует снижению уровня инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, приводит к улучшению состояния органов-мишеней. Препарат рекомендован к применению у данной категории больных и является препаратом выбора при длительном течении гипертонии, когда имеет место присоединение ИБС и концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка.

3. Блокатор рецепторов к ангиотензину II эпросартан является эффективным гипотензивным препаратом у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциированным с артериальной гипертензией. Препарат способствует улучшению показателей углеводного и липидного обменов за счет снижения уровня инсулинорезистентности, приводит к улучшению состояния органов-мишеней. Поэтому препараты этой группы можно считать терапией выбора у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией при отсутствии противопоказаний.

128

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Косых, Светлана Анатольевна, 2005 год

1. Александров А. А. Сахарный диабет: болезнь "взрывающихся" бляшек// Consilium medicum. 2001. т. 3., №10. - С.464-468.

2. Аметов А.С., Демидова Т.Ю. Инсулиннезависимый сахарный диабет и артериальная гипертензия. Патогенез. Проблемы управления. М. 2000:3-5.

3. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Казей Н.С. Метаболический синдром (учебное руководство). 1999: 23-29.

4. Аметов А.С., Черникова Н.А., Демидова Т.Ю. Антиишемическая гипотензивная активность ретардной формы дилтиазема у пациентов с артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета.// Практикующий врач 2000. - т.2,№18. - С. 26-29.

5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете.//Сахарный диабет 1999. - Т. 1, №2.

6. Балаханова Е.В., Погорелова О.А., Алиджанова Х.Г., Соболева Г.Н., Атьков О.Ю. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией.// Тер. архив. 1998, - №4. -с. 15 - 19.

7. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Гипертрофия левого желудочка у больных сахарным диабетом: факторы риска и подходы к коррекции.//Сахарный диабет 2004. - №2. - С.42-46.

8. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы -две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах.// Биохимия 1998. - т.63, №7. - С. 924-938.

9. Визир А.Д., Визир В.А., Березин А.Е. Дисфункция эндотелия и ремоделирование сосудов при артериальной гипертензии: прогностическое значение и перспективы лечения (обзор литературы).// Журн. АМН Украши. 2001. - т. 7, №3. - С. 524-535.

10. Волин М.С., Дэвидсон КА., Камински П.М. и др. Механизмы передачи сигнала оксидант-оксид азота в сосудистой ткани.// Биохимия 1998. - №7. - С. 958-965.

11. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль JI.M. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой.// Вопросы мед. химии -1987. Т.ЗЗ, вып. 1. - С. 118-122.

12. Глезер М.Г. Артериальная гипертония и сахарный диабет.// Consilium Medicum. 2004. - т.6.,№5. С.333-340.

13. Голиков П.П., Голиков А.П. Роль оксида азота в патологии // Топ. медицина. 1999. - №5. - С. 24 - 28.

14. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс. Пособие для врачей. М. 2003.

15. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия М. Универсум Паблишинг, 2000, С. 41-79.

16. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет/- М. Универсум Паблишинг, 2003.

17. Дедов И.И., Шестакова М.В., Кочемасова Т.В., Северина И.С., Барышников А.Ю. Дисфункция эндотелия в развитии сосудистыхосложнений сахарного диабета.//Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2001. - т. 87.,№ 8. - С. 1073-1084.

18. Демидова Т.Ю. Особенности патогенеза артериальной гипертензии и применения ингибиторов АКФ у больных различными клиническими формами сахарного диабета II типа./ Дис. канд. мед. наук, 1997, 170.

19. Демина Л.М. Значение окислительного метаболизма лейкоцитов крови. Кан. диссер. М.-2000.

20. Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.А., Медведева И.В. Метаболический синдром// Тер. архив 2002. т.3.,№10. - С.7-12.

21. Зимин Ю.В., Родоманченко Т.В., Бойко Т.А. и др. Инсулинемия и содержание С-пептида натощак и в ответ на нагрузку глюкозой как показателя инсулинорезистентности у больных с гипертонической болезнью.// Клин, вестн.- 1997. №4. - С. 20-23.

22. Казиханова С.А. Оптимизация методов антиоксидантной терапии диабетической полиневропатии у больных сахарным диабетом I типа.// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М. 2001.

23. Карпов Ю.А. Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом: основные направления лечения. РМЖ 2001;т.9;№24:1132-1135.

24. Карпов Ю.А. Контроль артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом 2 типа и предупреждение сосудистых осложнений. РМЖ 2002;т.10;№ 11:492-498

25. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М.,1997.

26. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия/ -М., 2000. С.42-43.

27. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Лобанкова Л.А., Толкачева В.В. Диспропорциональность суточного ритма артериального давления убольных артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2.// Артериальная гипертензия 2003. - т.9,№2. - С. 59-63.

28. Кузин А.И., Чередникова М.А., Васильев А.А., Камерер О.В. Артериальная гипертензия и сахарный диабет типа 2 у больных метаболическим синдромом: особенности влияния на липидный спектр// Артериальная гипертензия. 2003. - Т. 9, №2. - С. 67-70.

29. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке.// Биохимия 1998. - т. 63, №7. - С. 10071028.

30. Малышев И. Ю., Манухина Е. Б. Стресс, адаптация и оксид азота. Обзор// Биохимия. 1998. - Т.63. - Вып.7. - С.992-1006.

31. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. и др. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии.// Кардиология 2002. - №11. - С. 73-84.

32. Манухина Е.Б., Смирин Б.В., Малышев И.Ю. и др. Депонирование оксида азота в сердечно-сосудистой системе.// Серия биологическая. Известия РАН 2002. - №3.

33. Остроумова О.Д., Головина О.В., Ролик Н.Л. Органопротективный эффект антигипертензивных препаратов: имеет ли это значение для клинической практики?// Consilium medicum 2004.,т.6., №5: С. 344349.

34. Остроумова О.Д., Зыкова А.А., Ватутина A.M. Лечение артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом и нефропатией: современные возможности блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.// Артериальная гипертензия. 2003. -т.9.,№6. -С.191-195.

35. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии европейского общества по АГ и европейского общества кардиологов, 2003г.// Артериальная гипертензия. 2004. - т. 10., №2. - С.65-97.

36. Савин В.В. Особенности нарушений сердечного ритма и дислипидемий у больных стенокардией, протекающей на фоне инсулиннезависимого сахарного диабета// Дис.к.м.н. Тверь 1999.

37. Строков И.А., Манухина Е.Б., Бахтина Л.Ю. и др. Состояние эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией: эффект антиоксидантной терапии.//Бюл. экспер. биол. и мед. 2000.- т.130. - С. 437-441.

38. Сумароков А.В., Моисеев B.C. Клиническая кардиология. Руководство для врачей. М. Универсум Паблишинг. - 1996. - С. 182183.

39. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Кудрякова С.В. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулиннезависимого сахарного диабета. Сахарный диабет 1998.№ 1:41-44

40. Шестакова М.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: эпидемиология, патогенез и стандарты лечения. Consilium medicum 2001 ;тЗ ;№2:83-86.

41. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома?// Русский медицинский журнал 2001. -т.9., №2. - С.88-90.

42. Abe J.-I., Berk B.C. Reactive oxygen species of signal transduction in cardiovascular disease.// Trends Cardiovasc Med. 1998. - Vol. 8. - P. 5964.

43. Abergel E, Tase M, Bohlader J. Which definition for echocardiography left ventricular hypertrophy?// Am J Cardiol 1995. - Vol. 75. - P. 489-503.

44. Abergel E, Tase M, Bohlader J. Which definition for echocardiographic left ventricular hypertrophy?//Am J Cardiol 1995. - Vol. 75. - P. 489-503.

45. Alexander R. W. Hypertension and the pathogenesis of atherosclerosis. Oxidative stress and the mediation of arterial inflammatory response: a new perspective.//Hypertension 1995. - Vol. 25. - P. 155-161.

46. Alexander R.W. Theodore Cooper Memorial Lecture. Hypertension and the pathogenesis of atherosclerosis. Oxidative stress and the mediation of arterial inflammatory response: A new perspective.// Hypertension. 1995. -Vol. 25, №2.-P. 155-61.

47. Anderson A., Morgan Т., Wilcon D. Et.al. Use of sodium restriction an enalopril in person with moderate to severe hypertension// Med. J. Aust. -1987. Vol. 146.-P. 149-153.

48. Anderson TJ, Overhiser RW, Haber H, Charbonneau F. A comparative study of four anti-hypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease.// J Am Coll Cardiol. 1998. - Vol. 31, (2, suppl A). - P. 327A. Abstract.

49. Anderson W.D., Klein J.L., Alexander R.W. et al. Early atherosclerosis selectively impairs coronary artery endothelial function.// Circulation. -1992. -Vol. 86(Suppl 1). P. 611 -618.

50. Antony I, Lerebours G, Nitrenberg A. ACE inhibition restores flow-dependent and cold pressor test-induceddilatation in coronary arteries of hypertensive patients.// Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 3115 -3122.

51. Asai K., Kudej R.K., Shen Y.T. et al. Peripheral vascular endothelial dysfunction and apoptosis in old monkeys.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 1493-1499.

52. Bachmann W, Lotz N, Mehnert H (eds). Insulin/Sulphonylurea Combination Therapy in N1DDM/ 2-nd Symposium on insulin/ Sulphonylurea Combination Therapy in Type II. Diabetes. Munich, October 28-1986. P. 1-145.

53. Baron AD. Hemodynamic actions of insulin.// Am. J Physiol 1994. - Vol. 30.-E 187-E 202.

54. Baron V, Kaliman P, Gautier N, et al. The insulin receptor activation process involves localized conformational changes.// J Biol Chem. 1992. -Vol.267. - P. 23290-23294.

55. Bell G.I., Froguel P., Hishi S., Pilkis S.J., Stoffel M., Takeda J., et al. Mutations of the human glucokinase gen and diabetes mellitus.//Trends Endocrinol Metab. 1993. - Vol. 4. - P. 86-90.

56. Benjamin I., McMillan D. Stress (heat shock) proteins molecular chaperones in cardiovascular biology and disease.// Circ. Res. 1998. -Vol. 83.-P. 117-132.

57. Bergman RN, Hope ID, Yang YJ et al. Assessment of insulin sensitivity in vivo: a critical review. Diabetes Metab Rev. 1989. Vol. 5. - P. 411-429.

58. Biijstra PJ, Smits 0, Lutterman JA, Thien T. Effect of long-term angiotensin-converting enzyme inhibition on endotheliai function in patients with the insulin-resistance syndrome.// J. Cardiovasc Pharmacol. -1995.-Vol. 25.-P. 658-664.

59. Bjorcr S., Nyverg G., et. al. Beneficial effects of angiotensin converting enzyme inhibition on renal function in patients with diabetic nephropathy// Br. Med. J. 1986. - Vol. 293. - P. 471-474.

60. Bode-Boger S.M., Boger R.H., Frolich J.C. Elevated L-arginine/ dimethylarginine ratio contributes to enhanced systemic NO production by dietary L-arginine in hypercholesterolemic rabbits./ZBiochem Biophys Res Commun. 1996. - Vol. 219. - P. 598-603.

61. Bombeli Т., Karsan A, Tail IF., Harlan J.M. Apoptotic vascular endothelium cells become procoagulant// Blood 1997. - Vol. 89. - P. 2429-2442.

62. Bonora E, S Del Prato, RC Bonadonna, et al.: Total body gat content and fat topography are associated differently with in vivo glucose metabolism in non-obese and obese non-diabetic women. Diabetes 1992. - Vol. 41. -P. 1151-1159.

63. Boulanger CM. Secondary endothelial dysfunction: hypertension and heart failure.// J Mol Cell Cardiol. 1999. - Vol. 3 l(Suppl 1). - P. 39 -49.

64. Boulanger C.M., Tanner F.G., Bea M.L. et al. Oxidized low density lipoproteins induce mRNA expression and release of endotelin from human and porcine endothelium.//Circulat Res. 1992. - Vol. 70. - P. 1191-1197.

65. Bowman A/J., Chen C. PI-H., Ford G.A. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol.// Br. J. Clin. Pharmacol. 1994. - Vol. 38. P. 199-204.

66. Brands MW, Fitzgerald SM. Arterial pressure control at the onset of type I diabetes: the role of nitric oxide and the renin-angiotensin system.// Am J Hypertens -2001. Vol. 14 ,№6 (Pt2). - 126S-131S.

67. Bunag RD, Knizan-Aghas D, Iton H. Sympethetic activation by chronic insulin treatment in concious rats.// J Pharmacol Exp Ther. 1991. - Vol. 259.-P. 131-138.

68. Burns KD. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney.// Am J Kidney Dis. 2000. - Vol. 36 (Suppl 3). - P. 446-467

69. Busse R., Mulsch A., Fleming I., Hecker M. Mechanisms of nitric oxide release from the vascular endothelium.// Circulation. 1993. - Vol. 87.(Suppl V).-V18-V25.

70. Buttery L.D.K., Springall D.R., Chester A.H. et al. Inducible nitric oxide synthase is present within human atherosclerotic lesions and promotes the formation and activity of peroxynitrite.//Lab Invest. 1996. - Vol. 75. - P. 77-85.

71. Calle J., Bauersachs J., Bassenge E, Busse R. Arterial size determines the enhancement of contractile responses after suppression of endothelium-derived relaxing factor formation.// Pfliigers Arch. 1993. - Vol. 422. - P. 564-569.

72. Calver A., Collier J., Vallance P. Forearm blood flow responses to a nitric oxide synthase inhibitor in patients with treated essential hypertension.// Cardiovasc Res. 1994. - Vol. 28. - P. 1720 - 1725.

73. Cambien F., Warnet J.M., Eschwege E. at. el. Body mass, blood pressure, glucose and lipids dose plasma insulin explane their relationships?// Atheriosclerosis. - 1987. - Vol. 7. - P. 197-202.

74. Cannon R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium.// Clin Cliem. 1998. - Vol. 44. - P. 1809-1819.

75. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et. all Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis.// Lancet. 1992.-Vol. 340.-P. 1111-1115.

76. Chair H., Sowers J.R. National high blood pressure education program working group report on hypertension in diabetes// Hypertension. 1994. Vol.23.-P. 145-158.

77. Chan S.S., Monteiro H.P., Deucher G.P. et al. Functional activity of blood polymorphonuclear leukocytes as an oxidative stress biomarker in human subjects.//Free Radic Biol Med. 1998. - Vol. 24, №9. - P. 1411 - 1418.

78. Cleland SJ., Petrie JR., Ueda S., Elliott HL., Connell JM. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease//Clin Exp Pharmacol Physiol. 1998. - Mar-Apr;25(3-4) - P. 175184.

79. Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J.,Brett S.E. et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism.// J. Pharmacol. Experiment Therapeutics. 1995. - Vol. 274 (Suppl. 3).-P. 1067-1071.

80. Cockcroft J.R., Chowienczyk R., Benjamin N., Ritter J.M. Preserved endothelium-dependent vasodilatation in patients with essential hypertension.// N Engl J Med. 1994. - Vol. 330. - P. 1036 - 1040.

81. Cocroft J., Chowienczyk J., Brett S., et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for L-arginine/NO-dependent mechanism.// J. Pharmacology and experimental therapeutics. 1995. - Vol. 274. - P. 1067-1071.

82. Cohen R.A., Vanhoutte P.M. Endothelium-dependent hyperpolarization. Beyond nitric oxide and cyclic GMP.// Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 3337-3349.

83. Coper M. The role of hypertension in the development of diabetic renal disease//Medicograghia. 1991. - Vol. 13, № 5. - P. 29-32.

84. Cosentino F., SillJ.C, KatusicZS. Role of superoxide anions in the mediation of endothelium-dependent contractions.// Hypertension 1994. -Vol. 23.-P. 229-235.

85. Cosentino F., SillJ.C, KatusicZS. Role of superoxide anions in the mediation of endothelium-dependent contractions.// Hypertension 1994. -Vol. 23.-P. 229-235.

86. Creager MA, Roddy MA. Effect of captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive patients.// Hypertension. 1994. - Vol. 24. - P. 499 -505.

87. Csermely P, Schnaider T, Cheatham B, et al. Insulin" induces the phosphorylation of nucleolin: A possible mechanism of insulin-induced RNA efflux from nuclei. J Biol Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 9151-9152.

88. Currie R.W., and M. Karmazyn Improved post-ischemic ventricular recovery in the absence of changes in energy metabolism in working rat hearts following heat shock.// J. Mol. Cell. Cardiol. 1990. - Vol. 22. -P.631-636.

89. Currie R.W., R.M. Tanguay, and J.G. Kingma Heat-shock response and limitation of tissue necrosis during occlusion/ reperfusion in rabbit hearts.// Circulation 1993. - Vol. 87. - P.963-971.

90. Davidson N.C., Barr C.S., Struthers A.D. C-type natriuretic peptide. An endogenouse inhibitor of vascular angiotensin-converting enzyme activity.// Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 1155 - 1159.

91. De Fronzo R.A. Pathogenesis of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: a blanked overview // Diabetologia 1992. Vol. 35. - P. 389-397.

92. DeFronzo R.A. Pathogenesis of NIDDM// Simposium "NIDDM today". Helsing, 1990.-P. 21-27.

93. DeFronzo R.A. The effect of insulin on renal sodium metabolism// Diabetologia. 1981. - No. 21. - P. 165-171.

94. DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferranninini E: Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care 1992. - Vol. 15. - P. 318-368.

95. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R: The glucose clamp technique: A method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol -1979.-Vol. 6.-P. 214-230.

96. Del Plato S. Antihypertension effect of insulin reduction of diabetic hypertensive patients// Diabetes spertrum/ 1991. - Vol. 3, № 5. - P. 310311.

97. Deveraux R., Alonso D., Lulas E. et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings.//Am. J. Cardiol. 1986. - Vol. 57. - P. 450-458.

98. Devereux RB., Palmieri V., Liu JE. et. al. Progressive hypertrophy regression with sustained pressure reduction in hypertension: the Losartan Intervention for Endpoint Reduction study.// J. Hypertens 2002. - Vol. 20. -P. 1445-1450.

99. Dimmeler S., Zeiher A.M. Endothelial cell apoptosis in angiogenesis and vessel regression.// Circulat Res. 2000. - Vol. 87. - P. 434-444.

100. Donnelly T.J., R.E. Sievers, FX.J. Vissern, W.J. Welch, and C.L. Wolfe Heat-shock protein induction in rat hearts. A role for improved myocardial salvage after ischemia and reperfusion? // Circulation 1992. - Vol. 85. - P. 769-778.

101. Drexler H., Hornig B. Endothelial dysfunction in human disease.// J Mol Cell Cardiol. 1999.-Vol. 31(Suppl 1). -P. 51 -60.

102. Epstein M. Diabetes and hypertension: the bad companions// J. of Hypertension. 1997. Vol. 15 (suppl 2). - S55-S62.

103. Ferranini E., Natali A., Cerri M et al. Hypertension: a metabolic disorder?// Diabetes Metabol. 1989. - Vol. 15. - P. 284-291.

104. Ferranini E., Natali A., Cerri M et. al. Hypertension: a metabolic disorder?//Diabetes Metabol. 1989. - No. 15. - P. 284-291.

105. Fontbonne A.M., Eschwege E.M. Insulin and Cardiovascular disease: Paris Prospective Study//Diabetes Care. 1991. - Vol. 14, No. 6 - P. 461-469.

106. Forstermann U., BiosselJ.P., Kleinert H. Expressional control of the constitutive isoflorms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS П1).// FASEBJ 1998. - Vol. 12. - P. 773-790.

107. Fournier A., Gadia M. et. al. Blood pressure, insulin and glycemia in non-diabetic subjects// Am. J. Med. 1986. - Vol. 80. - P. 861-864.

108. Fraser R., Davies D.L. Connell M.C. Hormones and Hypertension// Clin. Endocrinol. 1989. - Vol. 31, №. 6. - P. 701-746.

109. Friedwald WT., Levy RL, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without use of preparation ultracentrifuge.// Clin. Chem. 1972. - Vol. 18. - P. 499-509.

110. FrielingsdorfF., Kaufmann P., Seller С et al. Abnormal coronary vasomotion in hypertension: role of coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - 28,Suppl. 4. - P. 935-941.

111. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endothelium-derived relaxing and contracting factors.// FASEB J. 1989. - Vol. 3. - P. 2007-2018.

112. Gabai V.L., Meriin A.B., Yaglom J.A., Volloch V.Z., Sherman M.Y. Role of Hsp70 in regulation of stress-kinase JNK: implications in apoptosis and aging.// FEBS Lett. 1998. - Vol. 438. - P. 1-4.

113. Gao Y., Nagao Т., Bond R.A., Janssens W.J., Vanhoutte P.M. Nebivolol induced endothelium-dependent relaxations of canine arteries.// Drug Investigation. 1991. - Vol. 3 (Suppl. 1). - P. 118-119.

114. Gerhard M., Roddy M.A.,Creager SJ. Aging progressively impairs endothelium-dependent vasodilatation in forearm resistance vessels of humans.//Hypertension. 1996. - Vol. 27. - P. 849 - 853.

115. Gobi G., Browning J. Howard T. et al. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction.// J Struct Biol. 1997. - Vol. 118. - P. 63-72.

116. Golay A., DeFronzo RA., Ferranini E., et al. Oxidative and non-oxidative glucose metabolism in non-obese type II (non-insulin-dependent) diabetic patients// Diabetologia 1988. Vol. 31. - P. 585-591.

117. Guigliano D., Ceriello A., Paolisso G. Oxidative stress and diabetic vascular complications.// Diabetes Care. 1996. - Vol.19. - P. 257-266.

118. Gulli G, E Ferrannini, M Stern, et al.: The metabolic profile of NIDDM is fully established in glucose-tolerant offspring of two Mexican-American NIDDM parents.// Diabetes. 1992. - Vol. 41. - P. 1575-1586.

119. Guzik T.J., West N.E.J., Black E. et al. Vascular superoxide production by NAD(P)H oxidase.//Circulat Res. 2000. - Vol. 86. - E85-E90.

120. Haffiier R, Huston H. Insulin resistance syndrome and dislipidemia// Diabetologia. 1992. Vol. 5 -P. 34-39.

121. Haffiier S.M. Prediction of NIDDM for body fat distribution and hyperinsulinemia// Perspectives hyperinsulinemia. E Standi - MMV., Munchen, 1990. - P. 32-48.

122. Haffiier S.M. Prediction of NIDDM for body fat distribution and hyperinsylinemia// Perspectives hyperinsulinenia. E Standi. - MMV., Munchen, 1990. - P. 32-48.

123. Hamet P., Moreau P., Dam Т. V. et al. The time window of apoptosis: a new concept in the therapeutic strategy for cardiovascular remodeling.// J Hypertens 1996. - Suppl 4. - S65-S70.

124. Hare J., Cotluci W.S. Role of nitric oxide in the regulation of myocardial function.//Progr Cardiovasc Res. 1995. - Vol. 28. - P. 155-166.

125. Harrison DG, Armstrong ML, Freiman PC, Heistad DD. Restoration of endothelium-dependent relaxation in dietary treatment of atherosclerosis.// J Clin Invest. 1987. - Vol. 80. - P. 1808 - 1811.

126. Hayoz D., Weber R., Brunner H.R. Prevention of vascular remodelling in cardiovascular disease.// Cardiology. 1995. - Vol. 86. - P. 18 - 29.

127. Heads R.J., Latchman D.S., Yellon D.M. Differential stress protein mRNA expression during early ischemic preconditioning in the rabbit heart and its relationship to adenosine receptor function.// J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. -Vol. 27. - P.2133-2148.

128. Hilton PJ. Na+ transport in hypertension. Diabetes Care 1991. - Vol. 14. -P. 233-239.

129. Hirooka Y, Imaizumi T,Masaki H, et al. Captopril improves impaired endothelium-dependent vasodilatation in hypertensive patients.// Hypertension. 1992. - Vol. 20. - P. 175 - 180.

130. Hohfeld J., Cyr D.M., Patterson C. From the cradle to the grave: molecular chaperones that may choose between folding and degradation.// EMBO Rep. 2001. - Vol. 2. - P. 885-890.

131. Hornig B, Kohler, Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitirs in humans.// Ciculation. 1997.-Vol. 95.-P. 1115-1118.

132. Hu Q., Corda S., Zweier J.L. et al. Hydrogen peroxide induces intracellular calcium oscillation in human aortic endothelial cells.// Circulation 1998. -Vol. 97. - P. 268-275.

133. Janka H. Effects of hypertension on diabetic vascular complication// Medicographia. 1991. - Vol. 13, № 5. - P. 22-25.

134. Jeremy J.Y., Rowe D., Emsley A.M., Newby A.C. Nitric oxide and the proliferation of vascular smooth muscle cells.// Cardiovasc Res. 1999. -Vol. 43. - P. 580-594.

135. Kannel WB. In: Left ventricular hypertrophy and its regression.// Eds. Craickshank JM, Messerli FH. London 1992. - P. 1-11.

136. Kassab S, Kato T, Wilkins C, Chen R, Hall JE,Granger JP. Renal denervation attenuates the sodium retention and hypertension associated with obesity.// Hypertension 1995. - Vol. 25(Pt 2). - P. 893-897.

137. Kawano H., Motoyama Т., Hirashima O. et al. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery.//J. Am Coll Cardiol. 1999. - Vol. 34,№ 1. - P. 146-154.

138. Khandijan EW., Turler H. Simian virus 40 and polyoma virus induce synthesis of heat shock proteins in permissive cells.// Mol. Cell. Biol. -1983.-Vol.3.-P. 1-8.

139. Kiowski W., Linder L, Nuesch R., Martina B. Effects of cilasoprii on vascular structure and function in essential hypertension.// Hypertension. -1996. Vol. 27(part 1). - P. 371 - 376.

140. Koch CA, Anderson D, Moran MF, et al.: SH2 and SH3 domains: Elements that control interactions of cytoplasmic signaling proteins. Science 1991. - Vol. 252. - P. 668-674.

141. Kriblen A., Humenn U., Philipp Th./ Antihypertensive treatment in non-insulin dependent diabetes mellitus// Pharmacolody of diabetes/ C. Mogensen, E. Standi Berlin-N-Y. - 1991. - Vol. 3. - P. 247-262.

142. Rristal В., Shurtz-Swirski R., Chezar J. et al. Participation of peripheral polymophonuclear leukocytes in the oxidative stress and inflammation in patients with essential hypertension.// Am J Hypertens. 1998. - Vol. 11, №8 (Pt 1).-P. 921 -928.

143. Kurose I., Wolf A, Cenvinka W., Grander D.N. Wicrovascular response to ischemia/reperfusion in normotensive and hypertensive rats.// Hypertension 1999.-Vol. 34-P. 212-216.

144. Landsberg L. Insulin resistance, energy balance and sympathetic nervous system activity.// Clin Exp Hypertens. 1990. - A12. - P. 817-830.

145. Landsberg L., Young JB. The influence of diet on the sympathetic nervous system. In: Muller EE., MacLeod RM., Frohman LA., et al.// Neuroendocrine pectives. 1985. Vol. 4. - P. 191-218.

146. Lasher TF. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. Basic Research.// Cardiol. 1993. - Vol 88(SI). - P. 15-24.

147. Laurent S.,Lacolley P., Brunei P. et al. Flow-dependent vasodilatation of brachial artery in essencial hypertension.// Am J Physiol. 1990. - Vol. 258 (Heart Circ Physiol 27). - H1004-H1011.

148. Levin E.R. Endothelins.// N Engl J Med. 1995. - Vol. 323. - P. 356-363.

149. Lewis M.J., Shah A.M. Endothelial modulation of myocardial contraction.// Endothelium 1994. - Vol. 1. - P. 237-243.

150. Li H., Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease.// J Pathol 2000;90:244-254.

151. Lillioja S, Mott DM, Zawadzki Ж, Young AA, Abbott WGH, Knowler WC, Bennett PH, Mollo P, Bogardus C. In vivo insulin action is a familial characteristic in non-diabetic Pima Indians. Diabetes. 1987. - Vol. 36. - P. 1329-1335.

152. Lillioja S., Bogardus C. Obesity and insulin resistance: lessons learned from the Pima Indians// Diabetes Metab Rev. 1988. Vol. 4. - P. 515-540.

153. Liyama R., Nagano M., Yo Y. et al. Impaired endothelial function with essencial hypertension assesed by ultrasonography.// Am Heart J. 1996. -Vol. 13.-P. 779-782.

154. Lowry O.H., Rosenbrrough N.J., Farr A., Rendall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent.// J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193. - P. 265-275.

155. Lozano C, Pagliaro P., Gatullo D., Marsh NA. Control of coronary blood flow by endothelial release of nitric oxide.// Clin Exp Pharmacol Physiol. -1994.-Vol. 21.-P. 783-789.

156. Luscher T.F. Receptor-mediated endothelial vascular regulation // Arzneimittelfor-schung. 1994. - 44. Suppl. ЗА. - P. 418-419.

157. Luscher T.F. The endotelium and cardiovascular disease a complex relation.//N Engl J Med. - 1994. - Vol. 330. - P. 1081 - 1083.

158. Lyons D, Webster J, Benjamin N. Effect of enalapril and quinapril on forearm vascular ACE in man.// Eur J Clin Pharmacol. 1997. - Vol. 51. -P. 373 -378.

159. Magnusson I, Tothman LD, Katz L, Shulman RG, Shulman GI Increased rate of gluconeogenesis in type II diabetes mellitus. J Clin Invest. 1992. -Vol. 90.-P. 1323-1327.

160. Manchini GB, Henry GC, Macaya C, et al. ACE inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery dtsease. The TREND Study.// Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 258 -265.

161. Mandarino L, Baker B, Rizza R, Genest J, Gerich J Infusion of insulin impairs human adipocyte glucose metabolism in vitro without decreasing adipocyte insulin receptor binding. Diabetologia 1984. - Vol. 27. - P. 358363.

162. Marnett L.J., Wright T.L., Crews B.C. et al. Regulation of prostaglandin biosynthesis by nitric oxide is revealed by targeted deletion of inducible nitric oxide synthase.//J Biol Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 13427- 13430.

163. Massague J, Pilch PF, Czech MP: Electrophoretic resolution of three major insulin receptor structures with unique subunit stoichiometrics.// Proc Natl Acad. Sci USA 1981. - Vol. 77. - P. 7137-7141.

164. Matthews DR., Hosker JP., Rudenski AS et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and b-cell functions from Fasting plasma glucose and insulin concentration in man.// Diabetologia. 1985. - Vol. 28. -P. 412-419.

165. Mattson D.L., Maeda С Y., Bachman T.D. et al. Inducible nitric oxide synthase and blood pressure.//Hypertension 1998. - Vol. 31. - P. 15-20.

166. McQuaid K.E., Keenan A.K. Endothelial barrier dysfunction and oxidative stress: roles for nitric oxide?// Exp Physiol. 1997. - Vol. 82 (Suppl 2). - P. 369 - 376.

167. Michel J.B., Levy B.I. Vascular effects of ACE inhibition by perindopril.// Drugs. 1990. - Vol. 39 (Suppl 1) - P. 39 -42.

168. Miller JA. Impact of hyperglycemia on the renin angiotensin system in early human type 1 diabetes mellitus.// J Am Soc nephrol. 1999. -Vol. 10(Suppl 8).-P. 1778-1785.

169. Modan M., Halkin H. Hyperinsulinemia or increased sympatetic drive as links for obesity and hypertension// Diabetes Care. 1991. - Vol. 14, №6. -P. 470-489.

170. Mogensen C, Hanset R. et. al. Blood pressure elevation versus abnormal albuminuria in the genesis and prediction of renal disease in diabetes// Diabetes Care. 1992. - Vol. 15, №. 9. - P. 1192-1204.

171. Mombouli J.V., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived hyperpolarizing factors(s) and the potention of kinins by converting enzyme inhibitors.// Am J. Hypertens. 1995. - Vol. 8. (Suppl 1). - 9S - 27S.

172. Muijsers R.B.R., Folkets C, Henricks PA. J. et al. Peroxyrntrite: a two-faced metabolite of nitric oxide.// Life Sci. 1997. - Vol. 60. - P. 1833-1845.

173. Mulvany M.J., Persson A.E.G., Andersen J. No persistent effect of angiotensin converting enzyme inhibitor treatment in Milan hypertensive rats despite regression of vascular structure.// J Hypertens. 1991. - Vol. 9. -P. 589-593.

174. Nakano S., Fukuda M., Hotta F et al. Reversed circadian blood pressure rhythm is associated with occurance of both fatal and non-fatal vascular events in NIDDM subjects./ZDiabetes 1998. - Vol. 47. - P. 1501-1506.

175. Namse M., Tanabe A., Takagi S., Tago К., Takano K. Insulin resistance and vascular function.//Nippon Rinsho 2000. - Feb;58(2). - P.344-347.

176. Noll G. Pathogenesis of atherosclerosis: a possible relation to infection.//Atherosclerosis 1998. - Vol. 140 (Suppl 1). - S3-S9.

177. Noll G., Luscher T.F. Influence of lipoproteins of endothelial function.//Thromb Res. 1994. - Vol. 74. - S45-S54.

178. Oddou-Stock P, Getlin M, Kobi P,et al. Comparison of two angiotensin II antagonists, valsartan and losartan in essential hypertension.// Am J Hypertens. 1997. - Vol. 10. - 84A (abstract H29).

179. Ohara Y., Peterson Т.Е., Harrison D.G. Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production.//Clin Invest 1993. - Vol. 91. - P. 2546-2551.

180. Panza J.A. Endothelial dysfunction in essential hypertension.// Clin Cardiol. 1997. - Vol. 20 (suppl 1). P.ll-33.

181. Panza J.A., Quyyumi A.A., Brush J.E. et al. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension.// N Engl J Med. 1990. - Vol. 23. -P. 22-27.

182. PanzaJ. A. Endothelial dysfunction in essential hypertension // Clin. Cardiol. 1997. - 20, Suppl. 2. - P. 11-33.

183. Patel S. Т., Kent К. C. Risk factors and their role in the diseases of the arterial wall// Semin. Vase. Surg. 1998. - Vol. 11, Suppl. 3. - P. 156-168.

184. Pedrinelli R.f DeH"Omo G., Catapano G. et al. Relationship between carotid wall thickness and forearm blood flow reserve in hypertension.// Coron Artery Dis. 1995. -Vol. 6. -P. 845 - 850.

185. Pepine CJ, Pitt B, Bertrand ME, Timmis A. Emerging role of ACE inhibitirs in vascular protection.// J Myocard Ischemia. -1995. Vol. 7 (Suppl 1).-P. 50-58.

186. Plesset J., Palm C., McLaughling CS. Induction of heat shock proteins and thermotolerance by ethanol in Saccharomyces cerevisiae.// Biochem Biophys Res Commun. 1982. - Vol. 108. - P. 1340-1345.

187. Pool P.E. The case for metabolic hypertension: is it time to restructure the hypertension paradigm?//Progr. Cardiovasc. Dis. 1993. Vol. 36. - P. 1-38.

188. Prasad A, Husain S, Mincemoyer R, Pansa A, Cannon RO, Quyyumi AA. Coronary endothelial dysfunction in humans improves with angiotensin converting enzyme inhibition.// Circulation. 1996. - Vol. 94 (Suppl 8). -P. 1-61. Abstr. 348.

189. Preic M., KelmM., Feelisch M., Strauer B.E. Impaired effectiveness of nitric oxide-donors in rresistance arteries of patients with arterial hypertension.// J Hypertens. 1996. - Vol. 14. - P. 903 - 908.

190. Randeree HA, Omar МАК, Motala AA, et al.: Effect of insulin therapy on blood pressure in NIDDM patients with secondaiy failure. Diabetes Care 1992.-Vol. 15. P.1258-1263.

191. Rao G.N., Berk B.C. Active oxygen species stimulate vascular smooth muscle cell growth and proto-oncogene expression.// Circulat Res. 1992. -Vol. 70.-P. 593-599.

192. Reaven GM. Insulin resistance in non-insulin-dependent diabetes mellitus: does it exist and can it be measured? 1983. Vol. 74. - P. 3-17.

193. Reikeras О., Gunnes P. Effects of high doses of insulin on systemic haemodynamics and regional blood flows in dogs.// Clin Physiol. 1986. -Vol. 6. - P. 129-138.

194. Resnick LM: Calcium metabolism in hypertension and allied metabolic disorders.//Diabetes Care 1991. - Vol. 14. - P. 505-520.

195. Ritossa F. A new puffing pattern induced by temperature shock and DNP in drosophila.// Experientia. 1962. - Vol. 18. - P. 571-573.

196. Rocchini A.P., Katch V., et. al. Insulin and renal sodium retention in obesity adolescents// Diabetes spectrum. 1991. - Vol. 3, № 5. - P. 321322.

197. Rossig L, Dimmeler S., Zeiher A. Apoptosis in the vascular wall and atherosclerosis.// Basic Res Cardiol. 2001. - Vol. 96. - P. 11-22.

198. Rowe J., Young J., et. al. Effect of insulin and glucose infusion on sympatetic nervous system activity in normal men// Diabetes. 1981. - Vol. 30.-P. 219-225.

199. Rumantir MS, Vaz M, Jennings G, Collier G, Kaye DM, Seals DR, Wiesner GH, Brunner-La Rocca HP, Esler MD. Neural mechanisms in human obesity-related hypertansion.// J Hypertens 1999. - Vol. 17. - P. 1125-1133.

200. Russig L., Dimmeler S., Zeiher A. Apoptosis in the vascular wall and atherosclerosis.// Basic Res. Cardiol. 2001. - Vol. 96. - P. 11-22.

201. Saad MF., Knowler WC., Pettitt DJ., et al. The natural history of impaired glucose tolerance in the Pima Indians// N Engl J Med. 1988. Vol. 319. - P. 1500-1505.

202. Sabri A., Byron K.L, Samarel A.M. et al. Hydrogen peroxide activates MAP kinases and Na+/H+ exchange in neonatel rat cardiomyocytes.// Circulat Res. 1998. - Vol. 82. - P. 1053-1062.

203. Saccomani MP., Bonadonna R., DeFronso RA. and Cobelli C. Effects of systemic hyperinsulinemia on muscle perfusion and recruitment in man.// Diabetes 1993. Vol. 42 (Suppl 1). - P. 473.

204. Salahudeen A.K., Kanji V., Reckelhoff J.F., Schmidt A.M. Pathogenesis of diabetic nephropathy: a radical approach.// Nephrol Dial Transplant. -1997.- Vol.12-P. 664-668.

205. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) //Lancet. 1994. - Vol. 344. -P. 1383-1389.

206. Schachinger V., Britten M.B., Zeiher A.M. Prognostic impact of coronaiy vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease.//Circulation 2000. - Vol. 101. - P. 1899-1906.

207. Scherrer U, Randin D, Tappy L, Vollenweider P, Jequier E, Nicod P. Body fat and sympathetic nerve activity in healthy subjects.// Circulation 1994. - Vol. 89. - P. 2634-2640.

208. Schwarz P., Diem R., Dun N.J., Forstermann U. Endogenous and exogenous nitric oxide inhibits norepinephrine release from rat heart synpathetic nerves.// Circulat Res. 1995. - Vol. 77. - P. 841-848.

209. Serio M., Potenza M.A., Vulpis V. et al. Decrease of phagocytic function in hypertensive rats.// Immunopharmacol Immunotoxicol. 1994. - Vol. 16(Suppl 2).-P. 261 -280.

210. Sessa W.C. The nitric oxide synthase family of proteins.// J Vase Res. -1994.-Vol. 31.-P. 131-143.

211. Sharifi A.M., Schiffrin E.L Apoptosis in aorta of deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats: effect of endothelin receptor antagonism.// J Hypertens 1997. - Vol. 15. - P. 1441-1448.

212. Shepherd J. Т., Katusic Z. S. Endothelium-derived vasoactive factors: I. Endothelium-dependent relaxation // Hypertension. 1991. - 18, Suppl. 5. -P. 76-85.

213. Snoeckx LH, Cornelussen RN, Van Nieuwenhoven FA, Reneman RS, Van Der Vusse GJ. Heat shock proteins and cardiovascular pathophysiology .// Physiol. Rev. 2001. - Vol. 81. - Р/ 1461-1497.

214. Solini A, DeFronso RA: Insulin resistance, hypertension and cellular ion transport systems. Acta Diabetol Lat. 1992. - Vol. 29. - P. 196-200.

215. Somers M.J., Harrison D.G. Reactive oxygen species and the control of vasomotor tone.// Curr Hypertens Rep. 1999. - Vol. L. - P. 102-108.

216. Sowers J., Epstein M. Diabetes mellitus and associated hypertension, vascular disease, and nephropathy: an update// Hypertension. 1993. Vol. 26. - P. 869-879.

217. Sowers J., Epstein M. Diabetes mellitus and hypertension: emerging therapeutic perspectives// Cardiovasc. Drug Rev. 1995. Vol. 13. - P. 149210.

218. Sowers JR, Nyby M, Stern N, et al.: Blood pressure and hormone changes associated with weight reduction in the obese. Hypertension 1982. Vol. 4. - P.686-691.

219. Sowers JR., Zemel MB. Clinical implications of hypertension in the diabetic patient.// Am J Hypertens 1990. - Vol. 3. - P. 415-424.

220. Sowers JR: At the cutting edge. Insulin resistance and hypertension.// Mol Cell Endocrinol 1990. - Vol. 74. - С 87-C 89.

221. Spraul M, Ravussin E, Fontvielle AM, Rising R, Larson DE, Anderson EA. Redused sympathetic nervous activity. A potential mechanism predisposing to body weigth gain.// J Clin Invest. 1993. - Vol. 92. - P. 1730-1735.

222. Stehouwer CDA., Lambert J. Donker AJM., van Hinsbergh VWM. Endothelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy.// Cardiovasc Res. 1997. - Vol.34. - P. 55-68.

223. Steinberg H., Brechtel G., Johnson A., Baron AD. Blood flow independently modulates insulin mediated glucose uptake (IMGU) in skeletal muscle.// Diabetes 1993. - Vol. 42 (Suppl 1 ). - P. 415.

224. Sun XJ, Crimmins DL, Myers MG Jr, et al.: Pleiotropic insulin signals are engaged by multisite phosphorylation of IRS-1. Mol Cell Biol. 1993. -Vol. 13.-P. 7418-7428.

225. Supiano MA, Hogikyan RV, Marrow LA, et al. Hypeitention and insulin resistance: role of sympathetic nervous system activity.// Am j Physiol. -1992. Vol. 363. - E935-E942.

226. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors.// Clin. Exp. Hypertens. 1996. - 18, Suppl. 3-4. - P. 323-335.

227. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L et al. Cyclooxygenase inhibition restrores nitric oxide activity in essential hypertension.// Hypertension. 1997. - Vol. 29 (Pt 2). - P. 274 - 279.

228. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Aging and endothelial function in normotensive subjects and patients with essential hypertension.// Circulation. 1995. - Vol. 91. -P. 1981 - 1987.

229. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Menopause is associated with endothelial dysfunction in women.// Hypertension. 1996. - Vol. 28. - P. 576- 582.

230. Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Hypertension causes premature aging of endotelial function in humans.// Hypertension 1997. Vol. 29. - P. 736 -749.

231. Taddei S., Viridis A., Ghiadoni L et al. Mechanisms determining aging-related impairment of endothelial function in humans.// J Hypertension. -1995 Vol. 14(Suppl 1). - S10(1B5).

232. Tanaka S., Yashiro A., Nakashima Y. et al. Plasma nitrite/nitrate level is inversely correlated with plasma low-density lipoprotein cholesterol level.// Clin Cardiol. 1997. - Vol. 20,№ 4. - P. 361-365.

233. Tataranni PA, Cizza G, Snitker S, Gucciardo F, Lotsikas A, Chrousos GP, Ravussin E. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis and sympathetic nervoussystem activities in Pima Indians and Caucasians.// Metabolism 1999. -Vol. 48. - P. 39

234. Te-Chao Fang, Wann-Chu Huang. Role of angiotensin II in hyperinsulinemia-indused hypertention in rats.// J hypertension 1998. -Vol. 16.-P. 1767- 1774.

235. Tedde R, Sechi L.A., Marigliano A, et al.: Antihypertensive effect of insulin reduction in diabetic-hypertensive patients. Am J Hypertens 1989. -Vol. 2. P.163- 170.

236. Todd J. Anderson. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans.//J Am Coll Cardiol. 1999. - Vol. 34 (Suppl 3). - P. 631-638.

237. Treasure SB, Klein JL. Weintraub WS, et al. Beneficial effecys of cholesterol-lowering therapy on the coronaiy endothelium in patients with coronary artery disease.// New Engl J Med. 1995. - Vol. 332. - P. 481 -487.

238. Treasure С. В., Manoukian S. V., Klein J. L et al. Epicardial coronaiy artery responses to acetylcholine are impaired in hypertensive patients // Circ. Res. 1992. - 71, Suppl. 4. - P. 776-781.

239. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 38 //Br. Med. J. 1998. Vol. 317. - P. 705-713.

240. Unger T. Effects of antagonists of AT 1. In: 5th Bi-Annual Meeting of the International Forum for the Evaluation of Cardiovascular Care . IFECC V. 1999.

241. Van Nueten L., Lacourciere Y., Vyssoulis J. et al. Nebivolol versus nifedipine in the treatment of essential hypertension: a double-blind, randomized, comparative trial.// Amer. J. Therapeutics. 1998. - Vol. 5. -P. 237-243.

242. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Regulatory functions of the vascular endothelium.//New Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 27-36.

243. Vanhoutte P.M. Endothelium vasculaire at tonus vasomoteur.// Rev. Med. -1995. Liege 50 (10). - P. 418-426.

244. Vanhoutte P.M. Other endothelium-derived vasoactive factors.// Circulation. 1993. - Vol. 87 (Suppl V). - V9 - VI7.

245. Vanhoutte P.M., Boulanger СМ., Mombouli J.V. Endotelium-derived relaxing factors and converting enzynne inhibition.// Am J Cardiol. 1995. - Vol. 76. -P. 3E- 12E.

246. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vascular endothelium: vasoactive mediators.// Prog. Cardiovase. Dis. 1996. - Vol. 39. - P. 229-238.

247. Vaz M, Jennings G, Turner A, Cox H, Lambert G, Esler MD. Regional sympathetic nervous activity and oxygen consuption in obese normotensive human subjects.// Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 3423-3429.

248. Vollenweider P, Randin D, Tappy L, Jequier E, Nicod D, Scherrer U. Impaired insulin-indused sympathetic neural activity and vasodilatation in skeletal muscle in obese humans.// J Clin Invest. 1994. - Vol. 93. - P. 2365-2371.

249. Warram JH, Martin ВС, Krolewski AS, Soeldner JS, Kahn CR. Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes in the offspring of diabetic parents// Ann Intern Med. 1990. -Vol. 133.-P. 909-915.

250. Weidmann P., Ferrari P. Central role of sodium in hypertension in diabetic subjects//Diabetes Care. 1992. - Vol. 3. - P. 220-232.

251. Welch C., Loscalzo J. Nitric oxide and cardiovascular system.// J Cardiovase Surg. 1994. - Vol. 9. - P. 361-371.

252. Wever R.M.F., Lischer T.F, Consentino F. et al. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase.// Circulation 1998. - Vol. 97.-P. 108-112.

253. Williams RR, Hunt SC, Huida H, et al. Sodium-lithium countertransport in erythrocytes of hypertension prone families in Utah. Am J Epidemiol -1983.-Vol. 11.-P. 338-344.

254. Wolff S.P., Dean R.T. Glucose autoxidation and protein modiflcationithe potential role of "autoxidative glycosylation"in diabetes mellitus.//Biochem J. 1987. - Vol. 245. - P. 243-250.

255. Xu Q, Hu Y, Kleindienst R, Wick G. Nitric oxide induces Heat-shock protein 70 expression in vascular smooth muscle cells via activation of heat shock factor 1.// J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100. - P. 1089-1097.

256. Zafari A.M., Ushio-Fukai M. et al. Role of NADH/NADPH oxidase-derived H202 in angiotensin H-induced vascular hypertrophy.// Hypertension 1998. - Vol. 32. - P. 488-495.